PL185421B1

PL185421B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 4-amino-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny

Info

Publication number: PL185421B1
Application number: PL94302711A
Authority: PL
Inventors: Thomas Rapold; Marcel Senn
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-03-21
Publication date: 2003-05-30
Also published as: CN1144802C; DE69405439D1; ATE157971T1; CN1275570A; CZ287169B6; EP0618200B1; KR100303593B1; CZ73994A3; ES2110206T3; US5384403A; JP3668899B2; NZ260211A; HU214018B; AU689459B2; SG46219A1; HU9400917D0; AU5914094A; DE69405439T2; NZ286194A; CA2120164A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych 4-amino-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-tr- iazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl lub t-butyl, a R2 oraz R3 oznaczaja wodory, znamienny tym, ze prowadzi sie solwolize zwiazków o wzorze 2, w którym R4 oznacza H, C1 -C4 alkil, C3 -C6 cykloalkil, C 1-C4alkil pod- stawiony przez 1-9 atomów chloru, C1 -C3 alkoksy, C1C3 -alkilotio, fenyl, piry- dyl lub fenyl lub pirydyl, które sa podsta- wione 1-3, podstawnikami dobranymi spo- sród chlorowca, metylu, etylu, metoksy, metylotio lub nitro, a R1,R2 , R3 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci gazowego chlorowodoru w srodowisku alkoholowym. WZÓR 1 WZÓR 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 4-amino-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny o wzorze 1 przez solwolizę związków o wzorze 2.

Związki o wzorze 1 są przydatne jako produkty pośrednie do produkcji środków chemicznych na potrzeby rolnictwa, zwłaszcza środków owadobójczych, jak opisano w EP-A-0314615.

Z opisu EP-A-0433218 jest znany sposób wytwarzania pochodnych aminotriazyny, zgodnie z którym związki o wzorze 2 przekształca się do związków o wzorze 1 przez zakwaszenie i odszczepienie grupy -COR4, w obecności wodnego HCl. Niedogodnością tego sposobu, zwłaszcza przy produkcji w skali przemysłowej, są niezadawalające wydajności objętościowe produktu oraz nietrwałość produktu końcowego w mieszaninie reakcyjnej. Ponadto, wadą tego sposobu jest ustalanie się w trakcie trwania reakcji niekorzystnego stanu równowagi, przy którym nie można otrzymać produktów z dużą wydajnością.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że zasadniczy wzrost wydajności, poprawę czystości produktu oraz przesunięcie stanu równowagi uzyskuje się przez zastąpienie kwasu solnego gazowym chlorowodorem. Ponadto, zapobiega się w ten sposób rozkładowi produktu końcowego w środowisku reakcji.

Pochodne 4-amino-3-ok.so-2,3.4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny o wzorze 1, w którym R, oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, t-butyl, R₂ oraz R3 oznaczają wodory, wytwarza się sposobem według wynalazku przez solwolizę związków o wzorze 2, w którym R4 oznacza H,

185 421

C,-C₄alkil, C₃-C₆cykloalkil, C,-C₄aikil podstawiony przez 1-9 atomów chloru, C,-C₃alkoksy, C_rC₃alkilotio, fenyl, pirydyl lub fenyl lub pirydyl, które są podstawione 1-3 podstawnikami dobranymi spośród chlorowca, metylu, etylu, metoksy, metylotio lub nitro, a R„ R₂, R3 mają wyżej w obecności gazowego chlorowodoru w środowisku alkoholowym.

Związki o wzorze 1, można przekształcić bezpośrednio do wolnych amin, na przykład za pomocą hydrolizy alkalicznej po zakończeniu reakcji.

Rj korzystnie oznacza metyl lub etyl, a korzystniej metyl. R4 korzystnie oznacza H lub Ο,-^Ηό, a korzystniej metyl lub etyl.

Środowisko alkoholowe może składać się z jednego lub kilku alkoholi pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych. Przykładami są metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, n-pentanol lub ich mieszaniny. Korzystny jest metanol.

Środowisko reakcji może być bezwodne lub zawierać bardzo małe ilości wody tak, że zawartość wody może wynosić 0-5% wagowo w stosunku do acetylotriazynonu o wzorze 2. Korzystne są warunki zasadniczo bezwodne, tj. o zawartości wody 0-3% wagowo, korzystniej 0-2% wagowo w stosunku do acetylotriazynonu o wzorze 2. Szczególnie korzystne są warunki bezwodne, tj. o zawartości wody 0% wagowo.

Reakcję można prowadzić w temperaturze pomiędzy 0°C a temperaturą wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Korzystny jest zakres temperatury 40-50°C.

Suchy gazowy HCl przepuszcza się w postaci pęcherzyków przez mieszaninę reakcyjną, a nieprzereagowany HCl zawraca. Warunki reakcji pozostają niekorozyjne dla naczynia reakcyjnego, z uwagi na zerową lub bardzo niską zawartość wody.

Proces według wynalazku można prowadzić w sposób periodyczny lub ciągły. Produkcja periodyczna j est korzystna.

Otrzymuje się prawie ilościową konwersję przez tworzenie i wytrącanie aminotriazynonu w postaci chlorowodorku, w połączeniu z tworzeniem estru wypieranej grupy -COR4.

Podczas realizacji wynalazku, związki o wzorze 1, na przykład chlorowodorek 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny sporządza się z wysoką wydajnością przez reakcję gazowego HCl z 6-metylo-4-acetyloamino-4,5-dihydro-1,2,4-triazyn-3(2H)-onem w metanolu, w temperaturze w przybliżeniu 45°C. Wolną 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazynę można otrzymać przez dodanie wodnego środowiska alkalicznego, na przykład NaOH.

Wyjściowe związki o wzorze 2 są dostępne w handlu lub mogą być sporządzone znanymi sposobami. Przed wytworzeniem związków o wzorze 1, korzystne jest sporządzenie in situ związków o wzorze 2, w środowisku alkoholowym tym samym lub bardzo podobnym do stosowanego w sposobie według wynalazku, unikając tym sposobem żmudnego wyodrębniania lub etapów rozdzielania.

Korzyści ze sposobu według wynalazku są następujące: w optymalnych warunkach uzyskuje się wydajność 99%, nie tworzą się produkty uboczne, uzyskuje się lepszą wydajność objętościową, uzyskuje się większe szybkości reakcji, a korozja naczynia reakcyjnego jest bardzo mała.

Pochodne o wzorze 1, otrzymane sposobem według wynalazku, stosowane są w dalszej syntezie, w reakcji z aldehydem 3-pirydynowym, który to aldehyd sporządza się przez katalityczną redukcję 3-cyjanopirydyny.

W następujących przykładach oznaczano wydajność aldehydu za pomocą HPLC lub grawimetrycznie przez utworzenie pochodnej z 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro1.2.4- triazyną, nazywaną w skrócie aminotriazynonem.

Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny o wzorze 3.

Sporządzono zawiesinę 36,9 g (0,216 mola) 6-metylo-4-acetylo-amino-4,5-dihydro1.2.4- triazyn-3-(2H)-onu w 115 g metanolu (zawiesina ta zawierała pozostałość wody z rozpuszczalnika/substancji wydzielonej odpowiadającą 0,25 mola wody na mol acetylotriazynonu). Zawiesinę ogrzano do temperatury 45°C i stała się klarownym bezbarwnym roztworem. W temperaturze pomiędzy 45 a 50°C przez roztwór ten, w ciągu 2-3 godzin przepuszczono w sumie 11,8 g (0,324 mola) pęcherzyków HCl. Po wprowadzeniu około 30% HCl mieszaninę reakcyjną zaszczepiono chlorowodorkiem 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro4

185 421

-1,2,4-triazyny. Następnie 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyna wytrącała się w sposób ciągły w postaci chlorowodorku. Po około 2 godzinach mieszania osiągnięto maksymalną konwersję 99%, mieszaninę ochłodzono do temperatury pomiędzy 10 a 13°C, przesączono i osuszono. Wyodrębniono 34,0 g chlorowodorku 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny reprezentujące 95,8% wydajności teoretycznej.

Przykład II. Wytwarzanie 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny o wzorze 4.

Sporządzono zawiesinę 39,9 g (0,234 mola) 6-metylo-4-acetyloamino-4,5-dihydro1.2.4- triazyn-3-(2H)-onu w 99 g 95% metanolu. Zawiesinę ogrzano do temperatury 45°C i stała się ona klarownym, bezbarwnym roztworem. W temperaturze pomiędzy 45 a 50°C przez roztwór ten, w ciągu 2-3 godzin przepuszczono w sumie 15,4 g (0,421 mola) pęcherzyków HCl. Po dodaniu około 30% HCl mieszaninę reakcyjną zaszczepiono chlorowodorkiem 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny, po czym 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyna wytrącała się w sposób ciągły w postaci chlorowodorku. Po około 2 godzinach mieszania osiągnięto maksymalną konwersję 99%. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 5 przez dodanie 50% roztworu NaOH. Utworzył się wolny aminotriazynon, 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyna, w ilości 29,7 g, stanowiących 14,3% wagowo roztworu. Reprezentuje to 99,2% wydajności teoretycznej.

Przykład III. Porównanie stosowania HCl wodnego w stosunku do gazowego. Sporządzono zawiesinę 6-metylo-4-acetyloamino-4,5-dihydro-1,2,4-triazyn-3-(2H)-onu w metanolu. Zawiesinę ogrzano do temperatury 45 °C i stała się klarownym, bezbarwnym roztworem. Do roztworu tego w temperaturze pomiędzy 45 a 50°C dodano w ciągu 2-3 godzin gazowy HCl (a) lub wodny HCl (b). Po dodaniu około 30% gazowego HCl (a) lub 50% wodnego HCl (b) mieszaninę reakcyjną zaszczepiono chlorowodorkiem 4-amino-6-metylo-3okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny, po czym 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro1.2.4- triazyna wytrącała się wsposób ciągły w pcc.stac^i chlorowodorku.Pooooło 2 oodzinoch mieszania osiągnięto maksymalną konwersję. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 5 przez dodanie 50% roztworu NaOH, w wyniku czego utworzyła się wolna 4-amino-6-metylo3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyna.

Odpowiednie wydajności teoretyczne były następujące:

Test	A	metanol	gazowy HCl	wodny HCl	wydajność teoretyczna
nr	mole	g	g	g	%
(a)	0,234	99	15,4		99,2
(b)	0,234	99		41,6	77,2

A^:=6-metęlo-4-acetyloamino-4,5-dihędro-1,2,4-triazyn-3-(2H)-on

Test nr (a): Test ten prowadzono z gazowym HCl. Maksymalna konwersja była wyższa od 99%. Wolna 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyna tworzyła się w ilości 29,7 g, tj. w ilości 14,3% wagowych roztworu. Oznacza to 99,2% wydajności teoretycznej.

Test nr (b): Powtórzono test (a) stosując wodny HCl. Maksymalna konwersja wyniosła 77,2%. Wolna 4-amino-6-metylo-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyna utworzyła się w ilości 23,1 g reprezentując 1(03% wagowo roztworu. Oznacza to 77,2% wydajności teoretycznej.

Przykład IV. (Skala laboratoryjna)

124,8 g 3-sęjanopirydynę, 277 g wody i 72,2 g kwasu octowego zmieszano razem w autoklawie wyposażonym w mieszadło. Dodano 14,6 g wilgotnego niklu Raneya (zawartość Ni około 60%) w 50 g wody do mieszaniny, którą, następnie uwodorniano pod stałym ciśnieniem wodoru 0,1 MPa. Gdy zostało pobrane 110% teoretycznej ilości wodoru (po około 5 godzinach), mieszadło wyłączono i reakcję przerwano azotem. Katalizator odsączono w atmosferze argonu i przemyto wodą. Po przesączeniu otrzymano 515 g roztworu produktu z 20,9% aldehydu 3-piry0ynowego według oznaczenia za pomocą HPLC. Oznacza to 85,2% wydajności teoretycznej. Zawartość alkoholu 3-pikolilywego wyniosła 0,4%, a 3-pikoliloaminy 1,5%. Stwierdzono, że wydajność aide185 421 hydu wynosi 84% po utworzeniu pochodnej z aminotriazynonem. Strata niklu z katalizatora wyniosła 115 mg co odpowiada około 1,3⁰% całkowitej zawartości niklu.

Przykład V (skala półtechniczna)

Powtórzono postępowanie stosowane w przykładzie III, z tym wyjątkiem, że stosowano 200 kg 3-cyjanopirydyny i dodano odpowiadające ilości innych reagentów (1600 krotne powiększenie skali). Po przesączeniu otrzymano 873 kg roztworu produktu z 22,0% zawartością aldehydu 3-pirydynowego (wydajność 93,3% teoretycznej). Zawartość 3-pikoliloaminy w roztworze wynosiła 1,1%, a alkoholu 3-pikolilowego 0,1%. Straty niklu z katalizatora wyniosły 0,5% całkowitej zawartości niklu.

Przykład VI. (przy stałym pH 5)

104 g 3-cyjanopirydyny i 200 g wody połączono w autoklawie z mieszadłem. 12,1 g wilgotnego niklu Raneya (zawartość Ni około 60%) w 42 g wody dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą uwodorniano w temperaturze pokojowej pod stałym ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,1 MPa. Dodano 191 g kwasu octowego w celu utrzymania stałego pH 5. Gdy zostało pobrane 110% teoretycznej ilości wodoru, mieszadło wyłączono i reakcję przerwano dodaniem do mieszaniny reakcyjnej azotu. Katalizator odsączono w atmosferze argonu i przemyto wodą Po przesączeniu otrzymano 561 g roztworu aldehydu 3-pirydynowego. Stwierdzono, że wydajność aldehydu wyniosła 84% po utworzeniu pochodnej 140,2 g roztworu z aminotriazynonem. Strata niklu z katalizatora wyniosła 42 mg, co odpowiada około 0,6% całkowitej zawartości niklu.

Przykład VII. (pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa)

Postępowano tak jak w przykładzie III, z tym wyjątkiem, że utrzymywano stałe ciśnienie wodoru na poziomie 0,5 MPa. Po przesączeniu, roztwór produktu zawierał 14% aldehydu 3-pirydylowego według oznaczenia za pomocą HPLC1 oznaczając wydajność 64%. Wydajność aldehydu wyniosła 68% po utworzeniu pochodnej z aminotriazynonem.

Przykład VIII. (przy pH 4,7 do 7)

Postępowano tak jak w przykładzie III, z tym wyjątkiem, że dodano 57,6 g kwasu octowego i 19,6 g octanu sodu. Wydajność aldehydu po utworzeniu pochodnej z aminotriazynonem wyniosła 73%. Strata niklu z katalizatora wyniosła około 0,5% wagowo całkowitej zawartości niklu.

Przykład IX. (stężenie 50% 3-cyjanopirydyny w wodzie)

Powtórzono postępowanie z przykładu III z tym wyjątkiem, że stosowano 31,2 g 3-cyjanopirydyny i 31,2 g wody. Po utworzeniu pochodnej z aminotriazynonem stwierdzono wydajność aldehydu 82%.

Przykład X. (zawracanie katalizatora)

Powtórzono postępowanie z przykładu III. Gdy zostało pobrane 110% ilości teoretycznej wodoru, reakcję przerwano zadając azotem, a roztwór po uwodornianiu przesączono przez 0,5 pm spiekaną płytkę metalową (obszar powierzchni 4,5 cm²) u podstawy reaktora. Przez dodanie 3-cyjanopirydyny, wody i kwasu octowego, ten sam katalizator stosowano kilkakrotnie, tak jak w przykładzie I. Stwierdzono, że wydajność aldehydu z pierwszych trzech cykli, w których czas uwodorniania był prawie stały, wyniosła 76% przez utworzenie pochodnej z aminotriazynonem.

185 421

^H3©^n^/NH2‘^HCI H	H_qC MHo U 1 H
WZÓR 3	WZÓR 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych 4-amino-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyny o wzorze 1, w którym R, oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl lub t-butyl, a R₂ oraz R₃ oznaczają wodory, znamienny tym, że prowadzi się solwolizę związków o wzorze 2, w którym R4 oznacza H, C_rC₄alkil, C3-C₆cykloalkil, Cj-C^alkil podstawiony przez 1-9 atomów chloru,

C]-C₃alkoksy, C,-C₃-alkilotio, fenyl, pirydyl lub fenyl lub pirydyl, które są podstawione 1-3, podstawnikami dobranymi spośród chlorowca, metylu, etylu, metoksy, metylotio lub nitro, a R„ R₂, R3 mają wyżej podane znaczenie, w obecności gazowego chlorowodoru w środowisku alkoholowym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R, oznacza metyl lub etyl, a R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R4 oznacza H lub C_rC₄alkil, a R„ R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się środowisko alkoholowe składające się z jednego lub kilku alkoholi pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się środowisko alkoholowe, które składa się z metanolu, etanolu, n-propanolu, izopropaaolu, n-butanolu, n-pentanolu lub ich mieszanin.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się środowisko reakcyjne o zawartości wody 0-5% wagowo w stosunku do acetylotriazynonu o wzorze 2, w którym znaczenia podstawników są takie jak podano w zastrz. 9.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w zasadniczo bezwodnych warunkach.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy 0°C a temperaturą wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.