JPH03504016A - アミドキシム誘導体の改良製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 染　゛キシム　　　の　　　゛ 本発明はアミドキシム誘導体を製造する改良法に関する。

本明細書中で使用した一般式において置換基の意味は特に断らない限り全体を通 して次の通りである：Ｒ１はＣｔ−＋Ｓ基を意味し、不飽和および／または環状 のアルキル、アラルキル基、あるいは任意に置換されたおよび／または縮合した 芳香族および／または複素芳香族基でよく、 Ｒ２は水素を表わすか、あるいは任意に置換された直鎖または分枝鎖または環状 および／または不飽和のＣＩ−７アルキルもしくは芳香族基を表わし、Ｒ３は任 意に置換された直鎖または分枝鎖または環状および／または不飽和のＣＩ−？ア ルキルもしくは芳香族基を表わし、あるいは Ｒ２とＢｙとは隣接窒素原子と共に、任意に他のへテロ原子（複数のことがある ）を含む５員から８員の環を形成することができ、 Ｘはハロゲンを表わす。

一般式（１）のアミドキシム誘導体の幾つかの代表例は、現在まで実用的には唯 一の糖尿病性脈管障害の治療に役立つことが知られている。他のアミドキシム誘 導体の３−ヒドロキシアゼチジン塩と反応させることにより察されるかもしれな い（英国特許第１．５８２．０２９号明細書。

米国特許第４，１８７，２２０号および第４，３０８，３９９号明細書）。

これら化合物が治療用薬剤として使用される可能性をもつためには、工業的規模 でも実施できる経済的な製造が必要である。

オキシムの〇−置換誘導体は通常アルキル化剤を用いることにより製造されるこ とは公知である／Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ。

Ｖｏｌ、Ｘ／４．　２１７〜２２０頁（１９６Ｂ）／、本発明に係る〇−置換ア ミドキシムは、アミドキシムをエポキシド（あるいはそれと機能的に等価な化合 物）と、即ち、それぞれ一般式（■） のエポキシ化合物と、あるいは一般式（Ｉｌｌ）Ｈ の１−ハロー２−ヒドロキシ−３−プロパンアミンと、あるいは一般式（Ｖ） 製造されてきた。これらの反応における溶媒として、水、メタノール、エタノー ルまたは水と水非混和性溶媒、例えばベンゼンとの混合物のようなプロトン性溶 媒が用いられた。最終生成物は抽出により単離した（最終的には薫発後）。この 抽出液を濃アルカリ性溶液で数回洗浄し、溶媒を変えた後、アルコール性塩酸で 酸性にし、注意深く結晶化させた。このようにして生成物の塩酸塩が６％から５ ０％の収率で得られた。

これら反応の再現と規模増大に当り、驚くべきことに、一般式（ＩＩ） のアミドキシムを完全には変換できないことが分かった。

約６０から７０％の反応後、反応は停止し、反応温度を上昇させかつ過剰の反応 体を使用するとタール状副生成物の量が増し生成物の単離を妨げた。

従って、本発明の目的は上記の不利益を蒙らない工業的な工場規模での方法を提 供することにある。

一般式（ＩＩＩ）のアミンは不安定であり、放置すると、一般式（Ｖ）の環状塩 に可逆的に変化するか、あるいは三量化して一般式（Ｖｌ） のジオキサン誘導体になることが文献から分かる／Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｗ、　　ＳＯＣ，ＪＬＪｌ、　　　１　２　５　７　　（１９５８）　　 ；Ａｐｐｌ、　　Ｐｏｌｙｍ。

Ｓｃ＋、１土、１４５−８　（１９６７）ｉおよびＪ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ　、±９５０．２２５７−２２７２／。

この合成に関して、前者の変換は何ら欠陥とはならない。それはアミドキシムを 塩基存在下に一般式（Ｖ）の塩と反応させることができるからである。しかし、 後者の変換は不可逆であり、合成上重要な意味をもつ程の物質損失を起こしうる 。

本発明の一つの基本原理は、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物 がそれぞれ水、アルコールおよび酸とも反応して一般式（ＩＸ） （式中、Ｒ４およびＲＳはヒドロキシル、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃ２−、アルカ ノイルまたは酸残基を表す）の副生成物を与えるという認識にある。

Ｒ４およびＲ５基の大きさにより、とりわけヒドロキシル又は低級アルコキシ基 の場合には、かなりの程度に重合も起こり、例えば一般式（ＸＩ） の化合物を生ずることがある。

本発明はこれら分解生成物の出現がカップリング反応の「停止」の原因となると いう別の認識に基づいている。

分解生成物の出現は多分ＳＮ１反応に有利で、そのため更に一層分解を促進し、 アミドキシムの反応を阻害するプロトン性の反応系をもたらす結果になる。一般 式（ＩＩＩ）、（■）、および（Ｖ）の反応体は現在までに記述された条件下で 非常に不安定であり、塩基性または酸性のいずれかの触媒作用によって副反応が 促進されることがモデル反応を用いることにより説明されている。このようにし て、一般式（ＴＶ）のエポキシドの場合、塩基性触媒作用は末端置換を有利にす るのに対して、酸触媒作用はＣ−２炭素原子上の置換を促進する。アミドキシム とのカップリング反応において、一般式（ＩＶ）のエポキシドは２から４時間以 内に完全に分解される。

上記の認識に基づき、本発明者等により認識された夾雑物の生成を抑制すること により、あるいは最終的に少量生ずるこれら夾雑物から最終生成物を分離するこ とにより、反応体が分解されず、一般式（ＩＩ）のアミドキシムの選択的カップ リングと最終生成物の形成が高められかつ促進される反応媒質または反応条件を 見出すことをまず第一に目的とした。

従って、本発明は、一般式（ｎ）のアミドキシムを塩基性物質存在下に一般式（ Ｉ［）のアミン、一般式（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）のアミンと反応させ ることによる一般式（１）のアミドキシムの製造法に関する。本製造法はアミド キシムを、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ金属アルコキシド及びジメチ ルホルムアミドもしくは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと好ましくは プロトン源の存在下で反応させ、このようにして得られたアミドキシム複合体を 、好ましくは単離せずに、一般式（Ｉｌｌ）および／または（ＩＶ）および／ま たは（Ｖ）のアミンと、ＳＮ２反応条件下０℃から１００℃の温度で、なるべく は金属塩触媒存在下で反応させ、次に必要に応じ、このようにして生成した一般 式（１）の生成物を副生成物から選択的に分離し、および／またはそれを酸を用 いて塩に、必要に応じ混合塩に変え、そしてそれを結晶化させ、あるいは必要に 応じ、それを塩基に変え、および／またはそれを再び他の酸の使用により塩に変 えることを含む。

本発明の方法の好ましい具体例によれば、一般式（Ｉ［ｌ）、（ＩＶ）および（ Ｖ）の反応体を０．０５から０．１５当量だけ過剰に使用し、また任意に触媒を 使用する。

使用するジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ、Ｎ−ジメチル−２−イミダ ゾリジノン（ＤＭＩ）は含水量１％未満のもので、例えば分解から生じた夾雑物 を含有しないものが、適当である。そうでないと、収率が低下するか、あるいは ＤＭＦまたはＤＭＩの望ましくない変換が誘発されるかもしれないからである。

複合体の生成と意図した調製は、それぞれ本発明の重要な因子である。塩基とし てアルカリ性水酸化物を用いることによりジメチルホルムアミド中５０℃で実施 した反応において、非常に多量の沈殿が観察された。この沈殿は反応が進行する につれて徐々に消失した。複合体の調製のために、それを混合物から分離する必 要はない。

溶解度条件を改善しプロトン移動を確実にするためには、混合物へプロトン源、 好ましくは第３級ブタノールを添加するのがよく、それによって収率は３％から ５％増加し、かつ反応時間が短縮される。複合体は好ましくは３０から７５°Ｃ で更に反応させるのがよい。

一般式（ＩＩＩ）、（ｍＶ）または（Ｖ）それぞれの出発アミンの純度は反応の 進行にとって重要であることが言われている。これら三つの化合物はすべて純粋 な状態で非常によく反応させることができるが、工業的規模でのこれら反応体の 精製および貯蔵は容易でなく、それらの高い反応性の故に一層困難である。それ 故、本発明の解決法と容易に結びつけるため、これら生成物の単純な製造法を開 発した。

本発明方法に従い調製されたアミドキシム複合体を、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ ）または（Ｖ）のアミン（エビクロロヒドリンを一般式（■） のアミンと、アミンの質量に対して計算したｔ：Ｏ，Ｓから１＝１．２の比で用 いる第３級ブタノールの存在下で反応させることにより調製したもの）とそれぞ れ反応させるのが適当であることが分かった。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のアミンを、請求項第１項記載の複合体と 、その調製後反応混合物から単離せずに、もう一つの溶媒としてジメチルホルム アミドを使用して反応させるのが好ましい。このようにして、一般式（１）のア ミドキシム誘導体を同一装置内で（「ワン−ボット」反応で）好収率で調製する ことができる。

しかし、この反応は前述した分解生成物の抑制効果のため長時間続く。これらの 場合、上記触媒の使用が特に好ましい。

このようにして、本発明により効率よく目標化合物を製造することが、同時に副 反応の抑制を可能にして解決された。しかし、生成物は若干量の汚染物質を伴な うので、本発明は更に、付随する望ましくない物質からの最終生成物の選択的分 離に関するものである。

生成物の選択的分離を行なうには、反応混合物を任意に溶媒で希釈し、任意に濾 過後４０から７０°Ｃで酸により中和し、次に任意に繰り返し濾過した後、混合 物を酸性にし、５０°Ｃで４から５のｐＨ値で、あるいは７０″Ｃで２から３の ｐＨ値で沈殿する塩および夾雑物（任意に触媒）を反応混合物から分離し、その 後一般式（Ｉ）のアミドキシム誘導体から酸で生成した塩を、反応混合物のｐＨ を１から３に調整することにより晶出させる。酸性にするために塩酸を用いるの が好ましい。

本発明による方法は現在まで知られた方法より簡単であり、粗製生成物として得 られる物質の純度は本質的により高い。操作の観点からすると、工業的規模に拡 大し実現させることが容易である。収率は優れており（７５から９７％）、結晶 化の母液を処理することにより更に向上させることができる。蒸発および母液の アルカリ抽出の後、前述したように酸性にすることにより溶液を再び結晶化させ ることができる。

本発明による方法を用いることにより、現在まで記述されたことのない０−（２ −ヒドロキシ−３−ピペリジノ−１−プロピル）ニコチン酸アミドキシム塩基、 融点７０〜７３°Ｃを、純粋な結晶状態で単離することに成功した。この物質の 最も重要な物理化学的特性は次の通りである。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　　：　ｖ−０−Ｃ＝Ｎ　　１６４２ｃｍ＋−’。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆｉ　３＋　　δｐｌ）Ｉｎ）　：　１．４ ８　ｍ　。

（６１（）、　ＣＨ，−ピペリジン；　　２．４２　ｒａ、　（６Ｈ）、　３　 ＸＣＩ（、Ｎ；３．３６．　ｂｒ、　　（ＬＨ）、　Ｃ１１−０；　４．０８　 ｍ、　　（３８）、　１−ＣＨｔ　。

ＯＨ：　５．２．　ｂｒ、　（２Ｈ）、ＮＨｚ　；　７．３０　ｍ（ＩＨ）、ピ リジン−５’　　；７．９２１ｍ、　　４’　、　８．６２　ｍ（ＩＨ）、　　 ６’　。

８．８８　ｍ、　　（１８）、　　２　’　　。

この物質１ｇを濃硫酸１０＋ｗｆに熔かすと黄色の均一な溶液を生ずる。

本発明はこの新規物質にも関するものである。

同様に、０−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−１−プロピル）ニコチン酸ア ミドキシム塩酸塩および臭化水素酸塩を非常に純粋な状態で得ることに成功した 。この臭化水素酸塩は現在まで全く記述されたことがない。

塩酸塩は不適当な純度でのみ発表されている。これら新規物質の分光学的性質は 次の通りである。

ＵＶスペクトル：λｗａｘ　　２７４．２３７ｎ鋤。

ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　）　　：　ｖ　−０−Ｃ＝Ｎ　　１６４９Ｃ！１− ’。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（［１Ｍ５Ｏ−ｄ、、δｐｐｍ）：　１．８０．　ｂｒ 。

（６Ｈ）、　ｃｏｔ−ピペリジン；　２．６５−３．７５　ｍ、　（６Ｈ３ＸＣ Ｌ−Ｎ）；　４．００　ｍ、　（２Ｈ）、　１−ＣＬ　；　４．４０　ｍ（ＩＨ ）、　ＣＨ−０；７．００．　ｂｒ、　（４０）、　　２　ＸＮＨ”　、　ＮＨ ｔ　；　８．００　ｄｄ、　（Ｉｔ＋）。

ピリジン−５’　　；　　８．７５　ｍ、　（ＩＨ）、　４　’　　；　　８． ９５　ｍ。

（１８）、　　６’　　；　　９．１３　ｄ、　（ＩＨ）、２’　；　１０．３ ５．　ｂｒ。

（ＩＨ）、　ＯＲ。

この物質１ｇを濃硫酸１０ｍｆに溶かすと黄色の均一な溶液を生ずる。

本発明の方法を下記の非限定的な例により詳細に説明する。

劃−」− 粉末にした水酸化ナトリウム１．０ｇ（２５ミリモル）とｔｅｒｔ−ブタノール ４．７＊ｆｆ１（５０ミリモル）を、５０ｍ１の純粋な乾燥ＤＭＦ中ニコチン酸 アミドキシム６．９ｇ（５０ミリモル）の溶液に加える。得られた懸濁液へ、７ ．８ｇ（５５ミリモル）の再蒸留したＮ−（２，３−エポキシプロピル）ピリジ ン／　Ｊ、＾蒙、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　　、ｆＬｉ１２５７−９　（１９５ Ｂ）／を５０°Ｃで加え、７０゛Ｃで攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラ フィー（ＴＬＣ）により観察する。反応が完全に終った後、溶液のｐＨを６に調 節し、清澄させ、濾過した後、濾液を酸性にしてｐＨ２，５とし、結晶化させる 。淡黄色結晶性沈殿を濾過して０−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−１−プ ロピル）ニコチン酸アミドキシムニ塩酸塩を収１１．６．５ｇ（９４％）で得た 。融点：エタノールから再結晶後２０２〜２０４　’Ｃ０第一生成物は１４．９ 　ｇの淡黄色生成物で、その純度は置換法またはＣ２−の定量に基づくと９９． １％であり、分光学的定量および窒素定量に基づくと９９．２％である。融点： ２０２〜２０４°Ｃ０収率は８５％である。

ＵＶスペクトル：λｗａｘ　　２７４．２３７ｎＩｌ。

ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ）　　：　ｖ　−０−Ｃ＝Ｎ　　１６４９Ｃ＋１−’ 。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）：　１．８０．　ｂｒ。

（６Ｈ）、　Ｃ）１．−ピペリジン：　２．６５−３７５　ｍ、　（６８３ＸＣ Ｈｔ−Ｎ）；　４．００　ｍ、　　（２）１）、　１−ＣＨｔ　；　４．４０　 ｍ（１０）、　Ｃｌ−０；７．００．　ｂｒ、　　（４８）　２　ＸＮＨ’　、 　Ｎ１３　；　８．００　ｄｄ、　　（ＩＩ）。

ピリジン−５’　　；　　８．７５　ｍ、（ＬＨ）、　　４　’　　；　　８． ９５　ｓｘ。

（ＩＨ）、　　６’　　；　　９．１３　ｄ、（１）り、　　２’　　；　　１ ０．３５．　　ｂｒ。

（１８）、ＯＨ。

この生成物１ｇを１０ｍｆｆ１の濃硫酸に溶かすと黄色の均一な溶液を生ずる。

乾燥ｔｅｒ　ｔ−ブタノール４３５＋Ｆ！およびＮ−（２，３−エポキシプロビ ル）ピペリジン６７６ｇ（４，７８５モル）を、ニコチン酸アミドキシム５９６ ｇ（４，３５モル）、純粋な乾燥ＤＭＦ４３５０ｍｆおよび水酸化ナトリウム１ ００ｇ（２，５モル）を含む混合物に加える。淡褐色懸濁液を６５°Ｃで３時間 攪拌する。反応の進行を例１記載のように観察する。混合物を酸性にしてｐＨ＝ ６とした後、これを清澄させ、濾過し、暗黄色溶液をｐＨ２，５に調節する。淡 黄色結晶性沈殿を濾過して１４８０ｇの０−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ −１−プロピル）ニコチン酸アミドキシムニ塩酸塩を純度９５％で得る。収率は ９２％である。再結晶後、第二および第三の生成物と一緒にした合計収率は、出 発物質に対し計算して８８％となる。結晶化した生成物の純度は９９．５％、融 点；２０２〜２０４°Ｃである。この生成物は例１のそれと同一である。

廿Ｌ−１ ニコチン酸アミドキシム４１．３ｇ、乾燥ＤＭＦ　７５０ｍｌ！、およびＮａＯ Ｈ６ｇを混合後、得られた複合体に４６゜６ｇのＮ−（２，３−エポキシプロビ ル）ピペリジンを加え、混合物を６５°Ｃで４時間反応させる。その間に、反応 の進行に対応してオレンジ赤の濃い懸濁液は淡褐色溶液に変わる。溶液から４０ ０ｍｊ２のＤＭＦを９０分間留去後、混合物を室温まで冷却し、５００＋／！の 乾燥イソプロパツールで希釈する。溶液のｐＨを６から７に調節後、夾雑物を濾 別し、淡黄色溶液のｐＨを塩酸の添加により２，５に調節し、ゆっくり結晶化さ せる。８１ｇのバター色の結晶性塩酸塩を得る。融点：２０２〜２０５°Ｃ０こ の生成物は前記の例に記載されたものと分析上同一である。母液から１４．５　 ｇの淡黄色結晶性生成物が第二生成物として得られる。融点：１９５〜２００° Ｃ０合計収率は９０．６％となる。

阻−土 ０−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−１−プロピル）ニコチン酸アミドキシ ムニ塩酸塩を水酸化ナトリウム溶液で処理することにより塩基を得る。Ｏ−（２ −ヒドロキシ−３−ピペリジノ−１−プロピル）ニコチン酸アミドキシムが白色 結晶性物質として純粋な状態で単離される。融点ニア０〜７３℃。

ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ）　　：　ｖ　−０−Ｃ＝Ｎ　　１６４２ｃｍ　−’ 。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆｉ３．　　δＩ）ｌ）ＩＩ）　：　１１４ ８１ｍ。

（６Ｈ）、　ｃｏｔ−ピペリジン；　　２１４２　ｍ、　（６Ｈ）、３　ＸＣＨ に　３，３６．　ｂｒ、　（ＩＨ）、　ＣＨ−０；　４，０８　ｍ＋（３Ｈ）、 １−ＣＩ（ｔ。

ＯＨ；　５．２　　ｂｒ、　（２Ｈ）ＩＮＨｚ　；　７．３０　ｅ＋、（ＩＨ） 、ピリジン　　５’　　；７，９２　　ｍ、（ＩＨ）、４’　　；　　８．６２ 　　ｍ、（ＩＨ）、６’　　；８．８８　＋ｍ、（ＩＨ）　　、　　２　’　　 。

この物質１ｇを１０ｍｆの濃硫酸に溶かすと黄色の均一な溶液が得られる。

０−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−１−プロピル）ニコチン酸アミドキシ ムを例１記載のようにしてつくるが、ただし乾燥臭化水素のエタノール溶液によ って酸性にし２０．５　ｇの０−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−１−プロ ピル）ニコチン酸アミドキシムニ臭化水素酸塩を収率９３％（第二生成物と合わ せて）で得る。

融点：１８０〜１８４°Ｃ０ 例１記載の方法に従うが、ただし乾燥塩化水素で飽和したイソプロパツール溶液 （濃度的８．５ミリモル／１１．）を用いて塩を生成させ、０−（２−ヒドロキ シ−３−ピペリジノ−１−プロピル）ニコチン酸アミドキシムニ塩酸塩を収率９ ５％で得る。

■−１ 例１記載の方法に従うが、ただしｔｅｒ　ｔ−ブタノールを使用しない。反応混 合物を７０°Ｃで６時間攪拌することにより合計収率９４％を得る。

例１記載の方法に従うが、ただしｔｅｒ　ｔ−ブタノールを使用せず、カリウム ｔｅｒ　ｔ−ブトキシド１．］２２ｇ１０ミリモル）を塩基として用いる０反応 混合物を７０℃で３時間攪拌した後、合計収率１６．６７　ｇ　（９５％）を得 る。

■−エ 例１記載の方法に従うが、ただしＤＭＦ７０ｍＡおよび水酸化ナトリウム５．０ ｇ（１２５ミリモル）を用い、反応体として１１．８ｇ（５５モル）の１−クロ ロ−２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロパン塩酸塩（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆａｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ、土５，１１９）を加える。反応混合物を７０°Ｃで６ 時間攪拌した後、生成物を合計収量１６．７ｇ（９５％）で得る。

■−上北 例１記載の方法に従うが、ただし粉末水酸化ナトリウム３．２ｇ（８０ミリモル ）およびｔｅｒ　ｔ−ブタノール７．５ｍ１２を使用し、反応体として９．８ｇ （５５ミリモル）の１．１−ペンタメチレン−３−ヒドロキシアゼチジニウムク ロリド（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＊、３３　（２）　５２３）を加える。

この懸濁液を７０°Ｃで３時間攪拌した後、０−（２−ヒドロキシ−３−ピペリ ジノ−１−プロピル）ニコチン酸アミドキシムニ塩酸塩を合計収量１５．８ｇ（ ９０％）で得る。

側ニーＬ１ 例１記載の方法に従うが、ただし触媒として酸化アルミニウム１．０ｇ（１０ミ リモル）を用いる。再結晶後、生成物を収量１４．９ｇ（８５％）で得る。融点 ：２０６〜２０９°Ｃ０ 劃−」−亀 例１記載の方法に従うが、ただし触媒として酸化第二スズ１．５ｇ（１０ミリモ ル）を用いる。再結晶後、生成物を収量１４．７ｇ（８４％）で得る。融点２０ ７〜２１０℃。

■−上土 例１記載の方法に従うが、ただし酸アミドキシム成分として９．３ｇ（５０ミリ モル）の２−アミノ−５−クロロベンズアミドキシムを使用し、酸性にした後反 応混合物を減圧下で濃縮させる。濃厚な油状残留物を５０＋＋１の熱イソプロパ ツールに溶かし、結晶化させて収量１５．Ｏｇを得る。融点：１８９〜１９０° Ｃ 劃−土ｉ ４．７　側　（５，５ｍｌ　；　５５ミリモル）のピペリジンを、ｔｅｒ　ｔ− ブタノール５．２ｍｆｆ１中エピクロロヒドリン５．１ｇ（４，３ｍｌ　；　５ ５ミリモル）の溶液へ、水冷下激しく攪拌しながら２０分間で加える。反応混合 物を室温で１時間攪拌してから、純粋な乾燥ＤＭＦ５０ｍ！！、、ニコチン酸ア ミドキシム６．９ｇ（５０ミリモル）、および粉末水酸化ナトリウム３．２ｇ（ ８０ミリモル）を加える。この懸濁系を７０°Ｃで１２時間攪拌した後、反応混 合物を例１記載のように処理して１３．２ｇ（７５％）の０−（３−アミノ−２ −ヒドロキシプロピル）ニコチン酸アミドキシム５０ミリを得る。

例」」］巴虻例ユ」− 一般式（Ｉ）の０−アルキル化酸アミドキシム誘導体の一般的製造法。

方法へ 一般式（Ｉ［）の酸アミドキシム５０ミリモルを純粋な乾燥ＤＭＦ５０＋＋／！ に溶かし、次に塩基性触媒２５ミリモル、ｔｅｒ　ｔ−ブタノール４．７＋／！ （５０ミリモル）、そして最後に一般式（ＴＶ）の１−（２，３−エポキシプロ ビル）アミン５５ミリモルを加える。

反応が完全に停止するまで７０°Ｃで攪拌した後、混合物を例１記載のように酸 性にし、次に一般式（Ｈの生成物を単離する。

方抜旦 方法Ａで述べた方法に従うが、ただし反応混合物を例１４記載のように酸性にし 、そして濃縮させ、得られた生成物を溶媒から結晶化させる。

去汰旦 方法Ａで述べた方法に従うが、ただし例４記載のようにして遊離塩基を遊離させ 、次に溶媒から結晶化させるか油状物として単離する。

国際調査報告 Ｐａｇｅ２ ａｇｅ３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１はＣ２−１５基を意味し、不飽和および／または環状のアルキル、アラルキ ル基、あるいは任意に置換されたおよび／または縮合した芳香族および／または 複素芳香族基でよく、 Ｒ２は水素を表わすか、あるいは任意に置換された直鎖または分枝鎖または環状 および／または不飽和のＣ１−７アルキルもしくは芳香族基を表わし、Ｒ３は任 意に置換された直鎖または分枝鎖または環状および／または不飽和のＣ１−７ア ルキルもしくは芳香族基を表わし、あるいは Ｒ２とＲ３とは隣接窒素原子と共に、任意に他のヘテロ原子（複数のことがある ）を含む５員から８員の環を形成することができ、 Ｘはハロゲンを表わす〕 のアミドキシム誘導体およびそれらの塩を、一般式（ＩＩ）：▲数式、化学式、 表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１は上で定義した通りである）のアミドキ シムをアルカリ性物質の存在下で反応させ、その生成物を酸で塩に変換し、ある いはその塩を塩基に変換することにより製造する方法において、前記アミドキシ ムをアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ金属アルコキシドおよびジメチルホ ルムアミドもしくは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと、好ましくはプ ロトン源の存在下で反応させ、このようにして得られるアミドキシム複合体を、 好ましくは単離しないで、一般式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）および／または（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）および／または（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義し た通りである）のアミンと、ＳＮ２反応条件下、０℃から１００℃の温度で、な るべくは金属塩触媒の存在下で反応させ、次に必要に応じ、このようにして生成 した一般式（Ｉ）の生成物を副生成物から選択的に分離し、および／またはそれ を酸を用いて塩に、必要に応じ混合塩に変え、そしてそれを結晶化させ、あるい は必要に応じ、それを塩基に変え、および／またはそれを再び他の酸の使用によ り塩に変えることを含む上記方法。
2. ２．プロトン源として第３級ブタノールを用いることを含む請求項第１項記載の 方法。
3. ３．複合体をアミンと３０℃から７５℃の温度で反応させることを含む、請求項 第１項または第２項に記載の方法。
4. ４．金属塩触媒として、酸化アルミニウム、酸化スズ，ジブチル酸化スズまたは これらの有機錯体を使用することを含む、請求項第１項から第３項までのいずれ かに記載の方法。
5. ５．一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前に定義した通りである）の 生成物の選択的分離を行なうために、反応混合物を溶媒で任意に希釈し、次に任 意に濾過した後、４０から７０℃において酸で中和し、次に混合物を酸性にし、 ５０℃で４から５のｐＨ値において、あるいは７０℃で２から３のｐＨ値におい て沈殿する塩および來雑物を混合物から分離し、反応混合物のｐＨ値を１から３ に調整することにより一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前に定義し た通りである）のアミドキシム誘導体の酸付加塩を晶出させることを含む、請求 項第１項から第４項までのいずれかに記載の方法。
6. ６．酸性にするために塩酸を使用することを含む、請求項第１項から第５項に記 載の方法。
7. ７．エピクロロヒドリンを一般式（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りである）のアミンと、計 算した１：０．８から１：１．２の比で用いる第３級ブタノールの存在下で反応 させることにより調製した一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）の、または一般式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の、または一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）のアミンのそれぞれ（式中のＲ２，Ｒ ３およびＸは上で定義した通りである）と、請求項第１項記載のようにして調製 したアミドキシム複合体とを反応させることを含む、請求項第１項記載の方法 および／または（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）および／または（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式中Ｒ２およびＲ３は上に定義した通 りであるＳＮ２反応条件下、０℃から１００℃の温度で、なるべくは金属塩触媒 の存在下で、次に必要に応じ、このようにして生成した一般式（Ｉ）の生成物を 副生成物から選択的に分離し、および／またはそれを酸を用いて塩に、必要に応 じ混合塩に変え、そして塩を結晶化させ、あるいは必要に応じ、塩を塩基に変え 、および／またはそれを再び他の酸の使用により塩に変えること。 アミンの質量に対して。
8. ８．一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）（式中、Ｒ２，Ｒ３、およびＸは 上で定義した通りである）のアミンを、それぞれこれらの調製後、反応混合物か ら単離せずに、もう一つの溶媒としてジメチルホルムアミドを使用することによ り、請求項第１項記載のようにして調製した複合体と反応させることを含む、請 求項第７項記載の方法。
9. ９．１０ｍｌの濃硫酸に１ｇの量で溶かしたとき黄色の均一な溶液を与えること 、および ＵＶスペクトル：λｍａｘ２７４．２３７ｎｍ、ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：ν −Ｏ−Ｃ＝Ｎ１６４９ｃｍ−１、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ−ｄ■，δｐ ｐｍ）：１．８０，ｈｒ，（６Ｈ），ＣＨ２−ピペリジン；２．６５−３．７５ ｍ，（６Ｈ，３×ＣＨ２−Ｎ）；４．００ｍ，（２Ｈ），１−ＣＨ２；４．４０ ｍ（１Ｈ），ＣＨ−０；７．００，ｈｒ，（４Ｈ），２×ＮＨ＋，ＮＨ２；８． ００ｄｄ，（１Ｈ），ピリジン−５′；８．７５ｍ，（１Ｈ），４′；８．９５ ｍ，（１Ｈ），６′；９．１３ｄ，（１Ｈ），２′；１０．３５，ｈｒ，（１Ｈ ），ＯＨ を特徴とする純粋な０−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−１−プロピル）ニ コチン酸アミドキシム塩酸塩および臭化水素酸塩。
10. １０．７０から７３℃の融点を示し、１０ｍｌの濃硫酸に１ｇの量で溶かしたと き黄色の均一な溶液を与え、そして下記の分光学的特性： ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：ν−Ｏ−Ｃ＋Ｎ１６４２ｃｍ−１、１Ｈ−ＮＭＲス ペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４８ｍ，（６Ｈ），ＣＨ２−ピペリジ ン；２．４２ｍ（６Ｈ），３×ＣＨ２Ｎ；３．３６，ｂｒ，（１Ｈ），ＣＨ−０ ；４．０８ｍ，（３Ｈ），１−ＣＨ２，０Ｈ；５．２，ｂｒ，（２Ｈ），ＮＨ２ ；７．３０ｍ（１Ｈ），ピリジン−５′；７．９２ｍ，４′，８，６２ｍ（１Ｈ ），６′，８，８８ｍ，（１Ｈ），２′ を有することを特徴とする純粋な結晶性０−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ −１−プロピル）ニコチン酸アミドキシム塩基。