NO177821B - Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177821B NO177821B NO903921A NO903921A NO177821B NO 177821 B NO177821 B NO 177821B NO 903921 A NO903921 A NO 903921A NO 903921 A NO903921 A NO 903921A NO 177821 B NO177821 B NO 177821B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amidoxime
- general formula
- formula
- reaction
- salt
- Prior art date
Links
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical class C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 7
- LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1CC(O)COC(=O)C1=CC=CN=C1 LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEFMCSNVSCZVBA-UHFFFAOYSA-N OC1N(CCCC1)CCCOC(C1=CN=CC=C1)=O Chemical compound OC1N(CCCC1)CCCOC(C1=CN=CC=C1)=O XEFMCSNVSCZVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 10
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CC1CO1 JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical class CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YMUIALJGRCXTBP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(O)CN1CCCCC1 YMUIALJGRCXTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJARKRSGJAYGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound O\N=C(/N)C1=CC(Cl)=CC=C1N WNJARKRSGJAYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011549 displacement method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
- Networks Using Active Elements (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen angår en forbedret. fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater av generell formel (I),. hvori R^" betegner en C-gruppe som. kan være umettet og/eller cyklisk alkyl,. aralkylgruppe eller eventuelt substituert og/eller kondensert aromatisk og/eller. heteroaromatisk gruppe; Rbetegner. hydrogen eller en eventuelt substituert. rettkjedet eller forgrenet eller cyklisk. og/eller umettet C_alkyl eller aromatisk gruppe; R^ betegner en eventuelt substituert rettkjedet eller forgrenet eller. cyklisk og/eller umettet C. --alkyl eller. 2 3. aromatisk gruppe; eller R og R sammen. med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en 5- til 8-leddet ring eventuelt inneholdende andre heteroatomer; og X betegner halogen og deres salter, ved omsetning av et amidoxim av generell formel (II) hvori Rer som ovenfor definert, i nærvær av en alkalisk substans,. omdannelse av produktet til et salt med en syre eller omdannelse av saltet til en base, som omfatter omsetning av amidoximet med et alkalimetallhydroxyd eller alkalimetallalkoxyd og dimethylformamid eller 1,3-dimethy1-2-imidazolidinon, fortrinnsvis i nærvær av en protonkilde, omsetning av det således erholdte amidoximkompleks fortrinnsvis uten isolering med et amin av generell formel (III) . Oppfinnelsen angår også ren 0-(2-hydroxy-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim-hydroklorid og hydrobromid og 0-(2-hydroxy-3-piperi-dino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoximbase.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater av generell formel I,
hvori:
R<1> betegner en eventuelt substituert fenyl-, eller en
eventuelt substituert C7_13-fenylalkyl-, eller en eventuelt substituert pyridylgruppe;
R<2> betegner hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet
C^-alkylgruppe, og
R<3> betegner en rettkjedet eller forgrenet C-^-alkylgruppe eller C5.8-cykloalkylgruppe, eller hvor R2 og R<3> sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en 5- til 8-leddet ring eventuelt inneholdende andre heteroatom(er),
og deres salter
ved
(A) omsetning av et amidoxim av generell formel II,
hvori R<1> er som ovenfor definert,
med et alkalimetallhydroxyd eller et alkalimetallalkoxyd i nærvær av et organisk løsningsmiddel,
(B) omsetning av amidoximkomplekset erholdt i trinn A (Bl) med et amin av generell formel III
(B2) og/eller et amin av generell formel IV
hvori R<2> og R<3> er som ovenfor definert og X er et halogenatom,
under SN2-reaksjonsbetingelser ved en temperatur på mellom 0 og 100°C,
og
(C) isolering av det erholdte amidoximderivat av formel I,
(D) og eventuelt
omdannelse av amidoximderivatet av formel I med én eller
flere syrer til det tilsvarende salt eller saltblandinger, og eventuelt omdannelse av saltene til den fri base, og eventuelt omdannelse av den fri base med en annen syre til det tilsvarende salt, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at dimethylformamid anvendes som organisk løsningsmiddel i trinn A.
Det er kjent at flere representanter for amidoxim-derivatene av generell formel (I) er anvendbare for behandling av diabetisk angiopati som hittil er praktisk talt unik. Andre amidoximderivater utviser også en blodtrykksnedsettende virkning, og muligens kan en alfa-blokkerende effekt også observeres (britisk patentskrift 1.582.029, US patentskrifter 4.187.220 og 4.308.399). Muligheten for anvendelse av disse i forbindelser som terapeutiske legemidler krever en økonomisk fremstilling som også kan utføres i industriell målestokk.
Det er kjent at 0-substituerte derivater av oximer vanligvis fremstilles ved anvendelse av alkyleringsmidler (Houben Weyl, bind X/4, s. 217-220 (1968)). De 0-substituerte i amidoximer i henhold til foreliggende oppfinnelse er blitt fremstilt ved omsetning av amidoximer med epoxyder (eller deres funksjonelle ekvivalenter), dvs. med epoxyforbindelser av generell formel (IV) eller med l-halo-2-hydroxy-3-propanaminer av generell formel
(III)
eller med 3-hydroxyazetidinsalter av generell formel (V)
Protiske løsningsmidler slik som vann, methanol, ethanol eller blandinger av vann med et vannublandbart løs-ningsmiddel, f.eks. benzen, anvendes som løsningsmidler i disse reaksjoner. De sluttelige produkter isoleres ved ekstraksjon (eventuelt etter fordampning), og ekstraktet vaskes flere ganger med en konsentrert alkalisk løsning, og etter løsningsmiddelutbytning ble den surgjort med alkoholisk saltsyre og omhyggelig krystallisert. Hydrokloridene av produktene ble erholdt i utbytter på mellom 6 og 50% på denne måte.
Ved reproduksjon og målestokkøkning av disse reaksjoner ble det overraskende funnet at amidoximene av generell formel (II) ikke fullstendig kunne omdannes. Etter en omsetning på 60 til 70% stoppet reaksjonen, og både en økning i reaksjonstempera-tur eller anvendelse av et overskudd av reaktant økte mengden av tjæreaktige biprodukter som inhiberte isoleringen av produktet.
Målet med foreliggende oppfinnelse er således å til-veiebringe en industriell fremgangsmåte som er fri for de ovenfor angitte ulemper.
Det er kjent fra litteraturen (J. Am. Chem. Soc. 80, 1257 (1958); Appl. Polym. Sei. 11, 145-8 (1967) og J. Chem. Soc. 1950, 2257-2272) at aminer av generell formel (III) er ustabile, idet de ved henstand reversibelt omdannes til et cyklisk salt av generell formel (V) eller dimeriserer til et dioxanderivat av generell formel (VI)
Når det gjelder syntesen, vil den førstnevnte omdannelse ikke bety noen ulempe da amidoximer kan reageres med salter av generell formel (V) i nærvær av en base. Imidlertid er den sistnevnte omdannelse irreversibel som kan forårsake et signifikant substanstap i syntesen.
En basis for foreliggende oppfinnelse består i den erkjennelse at forbindelsene av generell formel (III), (IV) eller (V) også reagerer med vann, alkoholer og syrer under dannelse av biprodukter av generell formel (IX)
hvori R 4 og R 5 betegner hydroxyl, C^_^-alkoxy, C2_g-alkanoyl eller syrerest. 4 5 Avhengig av dimensjonene av R - og R -gruppene, i særdeleshet når dét gjelder en hydroxyl- eller lavere alkoxy-gruppe, kan polymerisering i signifikant grad også finne sted som kan lede til forbindelser av generell formel (XI)
Foreliggende oppfinnelse er basert på den andre erkjennelse at tilsynekomst av disse spaltningsprodukter er ansvarlig for "stopping" av koplingsreaksjonen. Tilsynekomsten av spaltningsprodukter er sannsynligvis fordelaktig for SNl-reaksjoner og resulterer derfor i et protisk system som aktiverer ytterligere spaltning og inhibering av reaksjonen av amidoxim. Det er blitt angitt under anvendelse av modellreak-sjoner at reaktantene av generell formel (III), (IV) og (V)
er meget ustabile under de hittil beskrevne betingelser og at bireaksjoner aktiveres enten ved basisk eller sur katalyse. Når det gjelder epoxydet av generell formel (IV), favoriserer således basisk katalyse en terminal substitusjon, mens en sur katalyse aktiverer substitusjonen på C-2-carbonatomet. I koplingsreaksjonen med amidoxydet spaltes epoxydet av generell formel (IV) fullstendig innen 2 til 4 timer.
Basert på de ovenfor angitte erkjennelser var det i første rekke ønskelig å finne et reaksjonsmedium eller reak-sjonsbetingelser hvori reaktantene ikke spaltes og den selek-tive kopling av amidoximet av generell formel (II) og dannelsen av sluttproduktet aktiveres og akselereres enten ved undertrykkelse av dannelse av forurensninger erkjent av søkeren eller ved separering av det sluttelige produkt fra disse forurensninger som muligens dannes i små mengder.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av amidoximer av generell formel (I) ved
(A) omsetning av et amidoxim av generell formel II,
hvori R<1> er som ovenfor definert,
med et alkalimetallhydroxyd eller et alkalimetallalkoxyd
i nærvær av et organisk løsningsmiddel,
(B) omsetning av amidoximkomplekset erholdt i trinn A med en aminoforbindelse under SN2-reaksjonsbetingelser ved en
temperatur på mellom 0 og 100"C,
og
(C) isolering av det erholdte amidoximderivat av formel (I),
(D) og eventuelt
omdannelse av amidoximderivåtet av formel I med én eller
flere syrer til det tilsvarende salt eller saltblandinger, og eventuell omdannelse av saltene til den fri base, og eventuell omdannelse av den fri base med en annen syre til det tilsvarende salt, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at
dimethylformamid anvendes som organisk løsningsmiddel i
trinn A, og
en forbindelse av formel V,
hvori R2 og R<3> er som ovenfor definert, og X er et halogenatom,
anvendes som aminoforbindelser i trinn B.
I henhold til en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes reaktantene av generell formel (III), (IV) og (V) i et overskudd på 0,05 til 0,15 ekvivalenter, og eventuelt anvendes en katalysator.
Det er hensiktsmessig å anvende dimethylformamid (DMF) med et vanninnhold på 1 % eller mindre som er fritt for forurensninger som oppstår eksempelvis fra spaltning, da utbyttet ellers kan bli svekket eller en uønsket omdannelse av DMF eller DMI kan fremkalles.
Dannelsen og den tilsiktede fremstilling av komplekset er vesentlige faktorer ved foreliggende oppfinnelse. En meget signifikant mengde av bunnfallet ble observert i reaksjonen utført i dimethylformamid ved 50°C under anvendelse av alkalihydroxyd som base. Dette bunnfall forsvant gradvis ettersom reaksjonen forløp. For fremstilling av komplekset er det ikke nødvendig å separere dette fra blandingen. For forbedring av løselighetsbetingelsene og for å sikre proton-omdannelse foretrekkes det å tilsette en protonkilde, fortrinnsvis tertiær butanol, til blandingen, hvorved utbyttet økes med 3 til 5% og reaksjonstiden nedsettes. Komplekset reageres ytterligere fortrinnsvis ved 30 til 75°C.
Det er blitt angitt at renheten av utgangsaminet av generell formel (III), (IV) eller (V) er viktig for reaksjons-forløpet. Alle disse tre forbindelser kan meget vel omsettes i ren tilstand, mens rensing og lagring av disse reaktanter kan bare vanskelig løses i industriell målestokk på grunn av deres høye reaktivitet. En enkel metode for fremstilling av disse produkter ble derfor utviklet for å oppnå en lett forbindelse med løsningen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er blitt funnet at det er hensiktsmessig å omsette amidoximkomplekset fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, med et amin av generell formel (III), (IV) eller (V) som er blitt fremstilt ved omsetning av epiklorhydrin med et amin av generell formel (VII)
i nærvær av tertiær butanol i et forhold på 1:0,8 til 1:1,2 beregnet for massen av aminet.
Fortrinnsvis omsettes aminene av formel (III), (IV) eller (V) med komplekset i henhold til krav 1 uten isolering fra reaksjonsblandingen etter deres fremstilling under anvendelse av dimethylformamid som ytterligere løsningsmiddel. På denne måte kan amidoximderivatet av generell formel (I) fremstilles i godt utbytte i samme anlegg (i "one-pot" reak-sjon) : Imidlertid varer reaksjonen i lengre tid på grunn av den inhiberende effekt av spaltningsproduktene som diskutert ovenfor. I disse tilfeller er anvendelsen av katalysatorene nevnt ovenfor, særlig foretrukket.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er fremstilling av målforbindelsene med en god effektivitet blitt løst samtidig med den mulige undertrykkelse av bireaksjoner. Da imidlertid produktet er ledsaget av en viss mengde forurens-ende substanser, angår oppfinnelsen ytterligere en selektiv separering av sluttproduktet fra de ledsagende uønskede substanser.
For selektiv separering av produktet fortynnes eventuelt reaksjonsblandingen med et løsningsmiddel, nøytraliseres med syre ved 40 til 70°C eventuelt etter filtrering, hvorpå etter eventuell gjentatt filtrering blandingen surgjøres, saltene og forurensningene (eventuelt katalysatoren) utfelles ved en pH-verdi på 4 til 5 ved 50°C eller ved en pH-verdi på 2 til 3 ved 70°C og separeres fra reaksjonsblandingen, hvorpå saltet dannet fra amidoximderivatet av generell formel (I) med en syre, krystalliseres ved justering av pH på reaksjonsblandingen til 1 til 3. Saltsyre anvendes fortrinnsvis for sur-gjøringen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er mer enkel enn de hittil kjente, og renheten av substansene erholdt som rå-produkter, er vesentlig høyere. Med hensyn til operasjonene er disse lette å forøke til en industriell målestokk og å utføre. Utbyttene er glimrende (75 til 97%) og kan ytterligere forbedres ved opparbeidelse av moderlutene fra krys-talliseringen. Etter fordampning og alkalisk ekstraksjon av moderluten kan løsningen igjen krystalliseres ved surgjøring som beskrevet ovenfor.
Ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gikk det med hell an å isolere i ren krystallinsk tilstand 0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim-base, smp.: 70-73°C, som tidligere ikke er blitt beskrevet.
De viktigste fysiokjemiske karakteristika av denne substans
er som følger.
IR-spektrum (KBr): V -0-C=N 1642 cm"<1>
<1>H-NMR-spektrum (CDC13> <<T>ppm): 1,<4>8 m, (<6H>), <CH>2~
piperidin; 2,42 m, (6H), 3xCH2N; 3,36, br, (1H),
CH-0; 4,08 m, (3H), 1-CH2, OH; 5,2, br, (2H) , NH2;
7,30 m (1H), pyridin-5'; 7,92 m, 4', 8,62 m (1H), 6', 8,88 m, (1H), V . 1 g av denne substans ble oppløst i 10 ml konsentrert svovelsyre som ga en gul, homogen løsning.
På lignende måte ble det med hell oppnådd i meget ren tilstand O-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amid-oximhydroklorid- og hydrobromidsalter. Hydrobromidet er hittil ikke blitt beskrevet, mens hydrokloridet er blitt publisert bare i en uegnet renhet. De spektroskopiske karakteristika av disse nye substanser er som følger.
UV-spektrum: ^ maks 274,237 nm
IR-spektrum (KBr): *y -0-C=N 1649 cm"<1>
<1>H-NMR-spektrum (DMS0-d6, S ppm): 1,80, br, (6H), CH2~
-piperidin; 2,65-3,75 m, (6H 3xCH2-N); 4,00 m, (2H), 1-CH2; 4,40 m (1H), CH-0; 7,00, br, (4H), 2xNH<+>, NH2; 8,00 dd, (1H), pyridin-5'; 8,75 m, (1H), 4'; 8,95 m, (1H), 6'; 9,13 d, (1H), 2'; 10,35, br, (1H), 0H. 1 g i 10 ml konsentrert svovelsyre gir en gulaktig, homogen løsning.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres i detalj i de etterfølgende ikke begrensende eksempler.
Eksempel 1
1,0 g (25 mmol) pulverformet natriumhydroxyd og 4,7 ml (50 mmol) tert.-butnol ble tilsatt til løsningen av 6,9 g (50 mmol) niktotinsyre-amidoxim i 50 ml rent, tørt DMF. Til den resulterende suspensjon ble det tilsatt 7,8 g (55 mmol) redestillert N-(2,3-epoxypropyl)-pyridin (J. Am. Chem. Soc. 80, 1257-9 (1958)) ved 50°C, og blandingen ble omrørt ved 70°C. Reaksjonsforløpet ble observert ved tynnskiktskromatografi (TLC). Etter fullstendig avslutning av reaksjonen ble pH på oppløsningen justert til 6, og etter klargjøring og filtrer-
ing av denne ble filtratet surgjort til pH 2,5 og krystallisert. Det lysegule, krystallinske bunnfall ble filtrert under dannelse av 0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim-dihydroklorid i 16,5 g (94%) utbytte; smp.: 202-204°C etter omkrystallisering fra ethanol. Den første dannelse er 14,9 g av lysegult produkt som har en renhet på 99,1%
basert på fortrengningsmetoden eller på bestemmelse av Cl~, og 99,2% basert på spektrofotometri og nitrogenbestemmelse,
smp.: 202-204°C. Utbyttet er 85%.
UV-spektrum: ^-molr 274,237 nm
IR-spektrum (KBr): V -0-C=N 1649 cm"1
1H-NMR-spektrura (DMS0-dé, 6ppm): 1,80, br, (6H),
CH2-piperidin? 2,65-375 m, (6H, 3xCH2-N); 4,00 m,
(2H), 1-CH2; 4,40 m, (1H), CH-0; 7,00, br, (4H)
2xNH<+>, NH2; 8,00 dd, (1H), pyridin-5'; 8,75 m, (1H),
4<>>; 8,95 m, (1H), 6'; 9,13 d, (1H), 2'; 10,35, br.
(1H), 0H.
1 g av produktet oppløst i 10 ml konsentrert svovelsyre gir en gulaktig, homogen løsning.
Eksempel 2
435 ml tørr tert.-butanol og 676 g (4,785 mol) N-(2,3-epoxypropyl)-piperidin ble tilsatt til blandingen inneholdende 596 g (4,35 mol) nikotinsyre-amidoxim, 4350 ml tørt DMF og 100 g (2,5 mol) natriumhydroxyd. Den blekbrune suspensjon ble omrørt ved 65°C i 3 timer. Reaksjonsforløpet ble observert som beskrevet i eksempel 1. Etter surgjøring av blandingen til pH 6 ble den klaret, filtrert, og den mørke-gule løsning ble justert til pH 2,5. Det blekgule, krystallinske bunnfall ble filtrert under dannelse av 1480 g 0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim-dihydro-klorid i en renhet på 95%. Utbyttet er 92%. Etter omkrystallisering utgjorde det totale utbytte med den andre og tredje produktdannelse 88% beregnet for utgangssubstansene. Renheten av det krystallinske produkt er 99,5%, smp.: 202-204°C. Produktet er identisk med det i eksempel 1.
Eksempel 3
Etter blanding av 41,3 g nikotinsyre-amidoxim, 750 ml tørt DMF og 6 g NaOH ble 46,6 g N-(2,3-epoxypropy1)-piperidin tilsatt til det erholdte kompleks, og blandingen ble omsatt ved 65°C i 4 timer. I mellomtiden ble den orangerøde, tykke suspensjon omdannet til en lysebrun løsning svarende til reak-sjonsforløpet. Etter avdestillering av 400 ml DMF fra løs-ningen i løpet av 90 minutter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 500 ml tørr isopropanol. Etter justering av pH på løsningen til 6 til 7 og deretter filtrering av forurensninger ble pH på den lysegule løsning justert til 2,5 ved tilsetning av saltsyre og fikk langsomt krystallisere. 81 g smørfarget, krystallinsk hydroklorid ble erholdt med smp.: 202-205°C. Dette produkt er analytisk identisk med de som er beskrevet i de foregående eksempler. Fra moder-væsken ble 14,5 g lysegult, krystallinsk produkt erholdt som produktdannelse 2, smp.: 195-200°C. Det totale utbytte utgjorde 90,6%.
Eksempel 4
Ved behandling av 0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim-dihydroklorid med natriumhydroxy-løsning ble basen erholdt, og som en hvit, krystallinsk substans ble 0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim isolert i ren tilstand, smp.: 70-73°C.
IR-spektrum (KBr): y -0-C=N- 1642 cm"<1>
<1>H-NMR-spektrum (CDCl-j, cf ppm):l,46m, (6H), CH2~piperidin; 2,42 m,
(6H), 3xCH2N; 3,36, br, QH), CH-0; 4,08 m, (3H), l-O^, CH; 5,2 br, (2H), Ni,; 7,30 m, OK), pyridin-5'; 7,92 m, (1H), 4'; 8,62 m, (]H), 6'; 8,83 m, (1H), 2'.' 1 g av denne substans oppløst i 10 ml konsentrert svovelsyre gir en gulaktig, homogen løsning.
Eksempel 5
0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at surgjøringen ble utført med en ethanolisk løsning av tørt hydrogenbromid, under dannelse av 20,5 g 0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim-dihydrobromid i
et utbytte på 93% (sammen med andre produktdannelse), smp.: 180-184°C.
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, bortsett fra at saltet ble dannet ved anvendelse av en iso-propanolisk løsning mettet med tørt hydrogenklorid (med en konsentrasjon på ca. 8,5 mmol/ml) under dannelse av 0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim-dihydro-klorid i et utbytte på 95%.
Eksempel 7
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, bortsett fra at ikke noe tert.-butanol ble anvendt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved 70°C under dannelse av et totalutbytte på 94%.
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, bortsett fra at ikke noe tert.-butanol ble anvendt og at 1,12 g (10 mmol) kalium-tert.-butoxyd ble anvendt som base. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved 70°C i 3 timer ble et totalutbytte på 16,67 g (95%) erholdt.
Eksempel 9
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, bortsett fra at 70 ml DMF, 5,0 g (125 mmol) natriumhydroxyd ble anvendt, og som reaktant ble det tilsatt 11,8 g (55 mol) l-klor-2-hydroxy-3-piperidinopropan-hydroklorid (Monatshefte fiir Chemie, 15, 119) . Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved 70°C i 6 timer ble produktet erholdt i et totalutbytte på 16,7 g (95%) .
Eksempel 10
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, bortsett fra at 3,2 g (80 mmol) pulverformet natriumhydroxyd, 7,5 ml tert.-butanol ble anvendt, og som reaktant ble det tilsatt 9,8 g (55 mmol) 1,l-pentamethylen-3-hydroxyazetidinium-klorid (J. Org. Chem. 33_ (2) , 523) . Etter omrøring av suspensjonen ved 70°C i 3 timer ble 0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim-dihydroklorid erholdt i et totalutbytte på 15,8 g (90%).
Eksempel 11
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, bortsett fra at 1,0 g (10 mmol) aluminiumoxyd ble anvendt som katalysator. Etter omkrystallisering ble produktet erholdt i et utbytte på 14,9 g (85%), smp.: 206-209°C.
Eksempel 12
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, bortsett fra at 1,5 g (10 mmol) tinnoxyd ble anvendt som katalysator. Etter omkrystallisering ble produktet erholdt i et utbytte på 14,7 g (84%), smp.: 207-210°C.
Eksempel 13
lg (3,6 mmol) 0-(2-hydroxy-3-piperidino-l-propyl)-nikotinsyre-amidoxim fremstilt ifølge eksempel 3, ble oppløst i 60 ml ethylacetat, og 890 mg (7,2 mmol) nikotinsyre ble tilsatt. Etter kokning i 30 minutter fikk blandingen krystallisere under avkjøling, og det hvite, krystallinske bunnfall ble filtrert under dannelse av 0,95 g av nikotinsaltet, sm.p.: 109 - 111°C.
Eksempel 14
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, bortsett fra at 9,3 g (50 mmol) 2-amino-5-klorbenzamidoxim ble anvendt som syre-amidoximkomponent, og etter surgjøring ble reaksjonsblandingen fordampet under redusert trykk. Det tykke, oljeaktige residuum ble oppløst i 50 ml varm isopropanol og fikk krystallisere under dannelse av 15,0 g, smp.: 189-190°C.
Eksempel 15
4,7 g (5,5 ml; 55 mmol) piperidin ble tilsatt i løpet av 20 minutter til en løsning av 5,1 g (4,3 ml; 55 mmol) epiklorhydrin i 5,2 ml tert.-butanol under avkjøling med vann under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvorpå 50 ml rent, tørt DMF, 6,9 g
(50 mmol) nikotinsyre-amidoxim og 3,2 g (80 mmol) pulverformet natriumhydroxyd ble tilsatt. Etter omrøring av suspensjonen ved 70°C i 12 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, under dannelse av 13,2 g (75%) 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-nikotinsyre-amidoxim-dihydroklorid.
Eksempel 16 til 26
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 0-alkylerte syre-amidoximderivater av generell formel (I).
Metode A
50 mmol av et syre-amidoxim av generell formel (II) ble oppløst i 50 ml rent, tørt DMF, hvorpå 25 mmol av en basisk katalysator, 4,7 ml (50 mmol) tert.-butanol og slutte-lig 55 mmol av et 1-(2,3-epoxypropyl)-amin av generell formel (IV) ble tilsatt.
Etter omrøring ved 70°C inntil fullstendig avslutning av reaksjonen ble blandingen surgjort som beskrevet i eksempel 1, hvorpå produktet av generell formel (I) ble isolert.
Metode B
Fremgangsmåten beskrevet under metode A, ble fulgt, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble surgjort og fordampet som beskrevet i eksempel 14, og produktet ble krystallisert fra et løsningsmiddel.
Metode C
Fremgangsmåten beskrevet under metode A, ble fulgt, bortsett fra at den frie base ble frigjort som beskrevet i eksempel 4, og deretter krystallisert fra et løsningsmiddel eller isolert som en olje.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater av generell formel I,
hvori: R<1> betegner en eventuelt substituert fenyl-, eller en
eventuelt substituert C7_13-fenylalkyl-, eller en eventuelt substituert pyridylgruppe; R<2> betegner hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet
C1.7-alkylgruppe, og R<3> betegner en rettkjedet eller forgrenet C-^-alkylgruppe
eller C5_8-cykloalkylgruppe, eller hvor R2 og R<3> sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en 5- til 8-leddet ring eventuelt inneholdende andre heteroatom(er), og deres salter ved (A) omsetning av et amidoxim av generell formel II,
hvori R<1> er som ovenfor definert,
med et alkalimetallhydroxyd eller et alkalimetallalkoxyd i nærvær av et organisk løsningsmiddel, (B) omsetning av amidoximkomplekset erholdt i trinn A
(Bl) med et amin av generell formel III (B2) og/eller et amin av generell formel IV
hvori R<2> og R<3> er som ovenfor definert og X er et halogenatom,
under SN2-reaksjonsbetingelser ved en temperatur på mellom 0 og 100°C, og (C) isolering av det erholdte amidoximderivat av formel I, (D) og eventuelt
omdannelse av amidoximderivatet av formel I med én eller flere syrer til det tilsvarende salt eller saltblandinger, og eventuelt omdannelse av saltene til den fri base, og eventuelt omdannelse av den fri base med en annen syre til det tilsvarende salt,karakterisert ved at dimethylformamid anvendes som organisk løsningsmiddel i trinn A.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater av generell formel I,
hvori
R<1>, R2 og R3 er som angitt i krav 1, og deres salter,
ved (A) omsetning av et amidoxim av generell formel II,
hvori R<1> er som ovenfor definert,
med et alkalimetallhydroxyd eller et alkalimetallalkoxyd i nærvær av et organisk løsningsmiddel, (B) omsetning av amidoximkomplekset erholdt i trinn A med en aminoforbindelse under SN2-reaksjonsbetingelser ved en temperatur på mellom 0 og 100°C,
og (C) isolering av det erholdte amidoximderivat av formel (I), (D) og eventuelt
omdannelse av amidoximderivatet av formel I med én eller flere syrer til det tilsvarende salt eller saltblandinger, og eventuell omdannelse av saltene til den fri base, og eventuell omdannelse av den fri base med en annen syre til det tilsvarende salt,
karakterisert ved at
dimethylformamid anvendes som organisk løsningsmiddel i
trinn A,
og
en forbindelse av formel V,
hvori R<2> og R<3> er som ovenfor definert, og X er et halogenatom,
anvendes som aminoforbindelser i trinn B.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at reaksjonen i trinn A utføres i nærvær av en protonkilde.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at tertiært butanol anvendes som protonkilde i trinn A.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,
karakterisert ved at amidoximkomplekset erholdt i trinn A anvendes i trinn B uten isolering.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5,
karakterisert ved at omsetningen av amidoximkomplekset med aminet i trinn B utføres ved en temperatur på 30-75°C.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,
karakterisert ved at omsetningen av amidoximkomplekset med aminet i trinn B utføres i nærvær av en metall-sal tkatalysator .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at aluminiumoxyd, tinnoxyd, dibutyltinnoxyd eller organiske komplekser derav anvendes som metallsaltkatalysatorer.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8,
karakterisert ved at amidoximderivatet av formel I selektivt separeres for biprodukter.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved de følgende trinn for selektiv separering av amidoximderivatet av formel I: nøytralisering av reaksjonsblandingen med en syre ved en
temperatur på fra 40 til 70°C,
eventuelt etter fortynning av reaksjonsblandingen med et løsningsmiddel, og/eller etter filtrering,
surgjøring av den erholdt blanding,
justering til en pH-verdi på fra 4 til 5 ved 50°C eller en pH-verdi på fra 2 til 3 ved 706 C, og separering av de utfelte salter og forurensninger fra blandingen,
og
krystallisering av saltet av amidoximderivatet av formel I dannet med en syre, ved justering av pH-verdien på blandingen til en verdi på fra 1 til 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8970A HUT54347A (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Improved process for producing amidoximes |
| PCT/HU1990/000003 WO1990008131A1 (en) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Improved process for the preparation of amidoxime derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903921L NO903921L (no) | 1990-09-07 |
| NO903921D0 NO903921D0 (no) | 1990-09-07 |
| NO177821B true NO177821B (no) | 1995-08-21 |
| NO177821C NO177821C (no) | 1995-11-29 |
Family
ID=10947753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903921A NO177821C (no) | 1989-01-10 | 1990-09-07 | Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5239077A (no) |
| EP (1) | EP0406386B1 (no) |
| JP (1) | JPH03504016A (no) |
| AT (1) | ATE132485T1 (no) |
| AU (1) | AU639223B2 (no) |
| BG (1) | BG60267B2 (no) |
| CA (1) | CA2024808A1 (no) |
| DE (1) | DE69024546T2 (no) |
| ES (1) | ES2082847T3 (no) |
| FI (1) | FI904393A0 (no) |
| HU (1) | HUT54347A (no) |
| NO (1) | NO177821C (no) |
| RU (1) | RU2074854C1 (no) |
| WO (1) | WO1990008131A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| US6458371B1 (en) * | 1995-12-22 | 2002-10-01 | Medgene, Limited | Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin |
| HU220971B1 (hu) * | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
| UA65635C2 (uk) * | 1998-09-03 | 2004-04-15 | Н-Гене Кутато Кфт. | НЕНАСИЧЕНІ ПОХІДНІ ГІДРОКСИМОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО МАЮТЬ ВЛАСТИВОСТІ ІНГІБІТОРІВ NAD<sup>+</sup>-ADP-РИБОЗИЛТРАНСФЕРАЗИ |
| WO2001070674A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-09-27 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Propenecarboxylic acid amidoxime derivatives, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU2003202104B8 (en) | 2002-01-11 | 2008-10-02 | Cytrx Corporation | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) * | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US20080227813A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-09-18 | Jack Raymond Barber | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| US20230416224A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-12-28 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7503311A (nl) * | 1975-03-20 | 1976-09-22 | Philips Nv | Verbindingen met antidepressieve werking. |
| HU177578B (en) * | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
| US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| US4308399A (en) * | 1977-08-30 | 1981-12-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| DE2927117A1 (de) * | 1979-07-05 | 1981-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von o-substituierten ketoximen |
| DE3473593D1 (en) * | 1983-04-04 | 1988-09-29 | Allied Corp | Process for the production of o-substituted oximes |
| DE3620166A1 (de) * | 1986-06-14 | 1987-12-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern |
-
1989
- 1989-01-10 HU HU8970A patent/HUT54347A/hu unknown
-
1990
- 1990-01-10 CA CA002024808A patent/CA2024808A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-10 US US07/602,287 patent/US5239077A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-10 WO PCT/HU1990/000003 patent/WO1990008131A1/en active IP Right Grant
- 1990-01-10 RU SU904831212A patent/RU2074854C1/ru active
- 1990-01-10 JP JP2501643A patent/JPH03504016A/ja active Pending
- 1990-01-10 DE DE69024546T patent/DE69024546T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-10 AU AU48237/90A patent/AU639223B2/en not_active Ceased
- 1990-01-10 AT AT90901653T patent/ATE132485T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-10 EP EP90901653A patent/EP0406386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-10 ES ES90901653T patent/ES2082847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-06 FI FI904393A patent/FI904393A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 NO NO903921A patent/NO177821C/no unknown
- 1990-09-07 BG BG92805A patent/BG60267B2/xx unknown
-
1993
- 1993-02-19 US US08/019,603 patent/US5278309A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1990008131A1 (en) | 1990-07-26 |
| NO903921L (no) | 1990-09-07 |
| NO177821C (no) | 1995-11-29 |
| BG60267B1 (bg) | 1994-03-31 |
| CA2024808A1 (en) | 1990-07-11 |
| AU639223B2 (en) | 1993-07-22 |
| US5239077A (en) | 1993-08-24 |
| EP0406386A1 (en) | 1991-01-09 |
| NO903921D0 (no) | 1990-09-07 |
| HUT54347A (en) | 1991-02-28 |
| FI904393A0 (fi) | 1990-09-06 |
| EP0406386B1 (en) | 1996-01-03 |
| RU2074854C1 (ru) | 1997-03-10 |
| JPH03504016A (ja) | 1991-09-05 |
| ES2082847T3 (es) | 1996-04-01 |
| ATE132485T1 (de) | 1996-01-15 |
| DE69024546T2 (de) | 1996-08-29 |
| AU4823790A (en) | 1990-08-13 |
| US5278309A (en) | 1994-01-11 |
| DE69024546D1 (de) | 1996-02-15 |
| BG60267B2 (en) | 1994-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU738511A3 (ru) | Способ получени метотрексата | |
| NZ554119A (en) | Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| NO177821B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater | |
| KR100742482B1 (ko) | 피리딘-1-옥시드 유도체 및 이의 약제학적으로 유효한화합물로의 변환방법 | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| JP3135170B2 (ja) | アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類 | |
| NO177567B (no) | Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer | |
| NO312027B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider | |
| CN110483388B (zh) | 一种烟酸衍生物的制备方法 | |
| JPS6296481A (ja) | Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法 | |
| CN112979555A (zh) | 一种合成西咪替丁的工艺 | |
| CN112920005B (zh) | 一种(r)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸的制备方法 | |
| KR100211504B1 (ko) | 2-클로로피리딘의 제조방법 | |
| MXPA02007060A (es) | Procedimiento para la obtencion de compuestos heterociclicos. | |
| KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. | |
| KR100616098B1 (ko) | 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조방법 | |
| EP0260102B1 (en) | Chemical process | |
| US6506907B1 (en) | Process | |
| KR20000018793A (ko) | 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조방법 | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene | |
| CN117777122A (zh) | 一种砜吡草唑的合成方法 | |
| KR100807336B1 (ko) | 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법 | |
| HU211283A9 (hu) | Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik. | |
| KR20210104730A (ko) | 이소퀴놀린술포닐클로라이드 산부가염 및 그 제조 방법 |