HUT54347A - Improved process for producing amidoximes - Google Patents
Improved process for producing amidoximes Download PDFInfo
- Publication number
- HUT54347A HUT54347A HU8970A HU7089A HUT54347A HU T54347 A HUT54347 A HU T54347A HU 8970 A HU8970 A HU 8970A HU 7089 A HU7089 A HU 7089A HU T54347 A HUT54347 A HU T54347A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amidoxime
- formula
- process according
- optionally
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical class C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 3
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical group O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract description 9
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 abstract description 9
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1CC(O)COC(=O)C1=CC=CN=C1 LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 3-substituted-amino-2-hydroxy-1-chloropropane Chemical class 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CC1CO1 JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- YMUIALJGRCXTBP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(O)CN1CCCCC1 YMUIALJGRCXTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WNJARKRSGJAYGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound O\N=C(/N)C1=CC(Cl)=CC=C1N WNJARKRSGJAYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- RMKMLGNODBCADY-UHFFFAOYSA-N NCC(O)COC(=O)C1=CC=CN=C1 Chemical compound NCC(O)COC(=O)C1=CC=CN=C1 RMKMLGNODBCADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
- Networks Using Active Elements (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás az I általános kepletü amidoxim származékok előállítására.
Az általános képletekben a szubsztituensek a következő:
jelentése mindig ^7
- R·1· jelentése 2-15 szénatomos csoport, amely lehet telí-
tetlen és/vagy ciklikus alkil-, aralkil-, vagy
- kívánt esetben szubsztituált, és/vagy kondenzált aromás és/vagy heteroaromás csoport,
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos, kívánt esetben szubsztituált egyenes, elágazó vagy ciklikus és/vagy telítetlen alkil --vagy aromás csoport,
- RJ jelentése 1-7 szénatomos, kívánt esetben szubsztitu-
ált egyenes, elágazó vagy ciklikus és/vagy telítetlen alkil vagy aromás csoport, továbbá
3
- R és R-'a szomszédos nitrogénnel együtt 5-8 tagú, adott esetben további heteroatomot is tartalmazó gyűrűt zárhat be
- R^ és R^ jelentése OH, 1-4 szénatomos alkoxi, 2-8 szén- atomos aciloxi- vagy savmaradék csoport
- X jelentése halogénatom.
Ismert, hogy az I általános képletű vegyületek több képvise lője igen erős biológiai hatással rendelkezik.
Nagy részük az egészséges erek adrenerg reakcióit nem vagy csak kis mértékben befolyásolja , ugyanakkor a diabetes mellitus következtében elváltozott adrenerg receptorokra erős hatást fejt ki. Ez elsősorban a szelektív béta blokkoló hatás fellépésében nyilvánul meg, ezért a vegyületek a gyakorlatban eddig egyedülálló módon a diabetes angiopátia ke-
zelésére előnyösen felhasználhatóak. A vegyületcsoport néhány tagja vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkezik, esetenként alfa-blokkoló hatás is észlelhető /177578 számú magyar szabadalmi leírás/.
A vegyületek gyógyszerként! alkalmazásának lehetősége megkívánja nagyüzemben is kivitelezhető gazdaságos előállításukat.
Általában oximok O-szubsztituált származékait alkilező szerekkel állítják elő. /Houben Weyl X/4, 217-220 /1968/
A kémiailag hasonló amidoximok O-szubsztituált vegyületeit a már idézett 177578 sz. szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel amidoximok és epoxidok /vagy azok funkciós ekvivalent készítették., seinek/ reakcióival ‘ Ezek az eljárások azonban számos hátránnyal rendelkeztek: A IV általános képletű epoxivegyületek illetve a kémiailag velük analóg III általános képletű l-halo-2-hidroxi-3-propán-aminok vagy a V általános képletű 3-hidroxi-azetidin sók a megadott körülmények között csak rossz kitermeléssel, számos technikai nehézséggel reagáltathatóak. Az eljárás szerint a VII általános képletű aminokat szobahőmérsékleten epiklórhidrinnel reagáltatták, majd az összesen hatórás kevertetés után kapott III általános képletű 3-szubsztituált-amino-2-hidroxi-l-klór-propánt 0,6 ekvivalens II általános képletű amidoxim és bázis vizes vagy alkoholos oldatával reagáltatták. A reakciók oldószere prótikus oldósze.r volt: viz, metanol, etanol, vagy viz keveréke valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel pl. benzollal.
Az I általános képletű végtermékeket /esetleges bepárlást követően/ extrakcióval izolálták, tömény lúg oldattal többször át
• 9 mosták, majd, oldószer váltást követően sósavas alkohollal savanyították és óvatosan kristályosították. A módszerrel 6 és 50 % közötti kitermeléssel kapták a termékek sósavas sóját,
A reakciók reprodukálásánál és méretnövelésénél azt a meglepő tényt tapasztaltuk, hogy a II általános képletű amidoxim nem vihető teljes mértékben reakcióba. Körülbelül 60-70 %-os reagálás után a reakció leáll, mind a reakció hőmérsékletének emelése-, mind reagens-felesleg alkalmazása a kátrányos melléktermékek mennyiségét növeli, és ez a ter mék izolálását ‘meggátolja.
A reakcióelegyek minden esetben fekete, viszkózus-kátrányos anyagok voltak és az extrakció csak nehezen volt végrehajtható. /Nagyobb méretekben, és készülékekben a fázishatár nem volt megfigyelhető/. Nehézkes a nagy mennyiségű tűz és robbanásveszélyes oldószer alkalmazása, mozgatása, valamint az anyagok - lehűtéskor legtöbbször olajosán kivált - sójá nak leválasztása és kiszűrése.Maga a termék mikrokristályos formában vált ki, a krémszerü anyagmassza laborabóriumi körülmények között sem volt szűrhető, kimosható; a vegyületek nagy része higroszkopós volt, igy szűrés közben elfolyósodtak stb.
Elvileg előállithatóak a vegyületek 2-fenil-3-szubsztituált-5-klórmetil-oxazolidinek és amidoximok kapcsolásával is. Ez a módszer csupán 20-30 % kitermeléssel válósitható meg, és külön gondot jelent a reagens előállítása is, ami miatt a vegyületek ipari gyártása igy semmiképpen nem gazda ságos.
·./ /
Célul tűztük ki olyan üzemi eljárás kidolgozását, amely mentes a fenti hátrányoktól.
Irodalomból ismert/JACHS; 1958, 80, 1257-59; Appl. Polym Sci,
1967, 11, 145-8; J.Chem.Soc; 1950, 2257-2272./, hogy a III általános képletű aminok instabilak. Állás közben reverzibilisen a V képletű ciklikus belső sóvá alakulnak, vagy a
VI általános képletű dioxán származékká dimerizálódnak»
Az első átalakulás a szintézis szempontjából nem okoz hátrányt, mivel amidoximokkal az V belső só bázis jelenlétében szintén reakcióba vihető.
A második átalakulás azonban irreverzibilis, igy a szintézis folyamán jelentős anyagveszteséget okozhat.
Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy a III illetve a IV és V általános képletű vegyületek prótikus oldószerrel reagálnak, igy vízzel, alkoholokkal és savakkal is. Ekkor a IX általános képletű melléktermékek keletkeznek.
Meg kell említeni, hogy az R és R csoportok méretétől függően, - különösen OH illetve rövid alkoxi csoport esetén - a még elreagálatlan reagenssel reagálva jelentős mértékű polimerizációs reakció is felléphet. így különböző polimerizációs fokú vegyületek igen széles skálája jelenik meg, amelyből példaként a XI általános képletű vegyületet mutatjuk be.
További fontos felismerésünk, hogy a kapcsolási reakció leállásáért ezeknek a bomlástermékeknek a megjelenése felelős. Megállapítottuk, hogy a bomlástermékek megjelenése feltehetően az SIíl reakcióknak kedvező, ezáltal további bomlást is segítő prótikus rendszert eredményez, ami az amidoxim reagá··«
- 5 lását megakadályozza. /Megjegyzendő, hogy a megadott körülmények között bizonyos fokú bomlást a II képletű amidoxim is szenved, azonban ez a reagensek mellékreakcióihoz mérten nem számottevő. Mindemellett a bomlás tényét kevés ammónia felszabadulása jelzi./
A felismerés birtokában modell reakciókat végeztünk a reakció partnerekkel és megállapítottuk, hogy a korábban leirt körül- mények között az I általános képletű végtermék és a II általános képletű amidoxim relatíve stabil, mig a III, IV, és V általános képle;tü reagensek igen bomlékonyak. A mellékreakciókat mind, a bázis, mind a savkatalizis elősegíti. így a IV általános képletű epoxid esetén a báziskatalizis a terminális szubsztitúciónak, mig a savkatalizis a második szénatomon történő szubsztitúciónak kedvez.
Megállapítottuk, hogy az amidoximmal történő kapcsolás körülményei között a IV általános képletű epoxid 2-4 óra alatt teljesen elbomlik.
Fenti felismerések birtokában közvetlen feladatként olyan reakcióközeg illetve rakciófeltétel megkeresésére törekedtünk, amely nem okozza a reagensek bomlását, és szelektíven a II általános képletű amidoxim kapcsolását és a végtermék kialakulását segíti, gyositja - az általunk felismert szennyezők keletkezésének visszaszorításával vagy - ha kis mennyiségben keletkeztek - a végtermék ezektől való elválasztásával.
A találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű amidoxim
származékok igen tiszta formában, technológiailag egyszerűen, nagyon jó kitermeléssel való előállítására, a II általános
olymódon, hogy az amidoximot alkálihidroxiddal vagy alkáli alkoholáttal és dimetilformamiddal vagy 1,3-dimetil-2-imidazolidinonnal reagáltatjuk - előnyösen protonforrás jelenlétében - majd az igy kapott amidoximkomplexet - előnyösen izo-
sékleten reagáltatjuk III és/vagy IV és/vagy V általános képletü aminnal előnyösen fémsó-katalizátor jelenlétében majd a keletkezett I általános képletéi terméket - kívánt esetben
sókká, - kívánt esetben vegyes sókká alakítjuk és kristályosítjuk, illetve kívánt esetben bázissá alakítjuk és/vagy más savakkal újból sóvá alakítjuk.
Előnyösen úgy járunk el, hogy az alkalmazott III, IV, V általános képletű reagenseket 0,05-0,15 ekvivalens feleslegben alkalmazzuk és adott esetben katalizátor jelenlétében dolgozunk.
A reakciók fő paramétereinek részletes vizsgálatakor megállapítottuk, hogy célszerű 1 % vagy annál is kisebb víztartalmú egyéb pl.-bomlásból származó szennyezésektől is mentes dimetil-formamid /DI.1F/ vagy N,N-dimetil-2-imidazolidinon /EMI/ alkalmazása.
A víztartalom 1-2 t;-5-os növekedése az izolálható végtermék kitermelését 3-9 t%-kal rontja.'
Bizonyos szennyezők nemcsak a reagensek bomlását katalizálják, hanem a reakció körülményei között a DHF vagy Didi nem kívánatos átalakulását is elősegítik.
A komplex keletkezése illetve célzott előállítása egyik lényeges mozzanata találmányunknak.
/
Dimetil-formamidban végzett reakcióban, alkáli-hidroxid bázis alkalmazása mellett, 50 °C-nál igen jelentős mennyiségű csapadék kiválását észleltük, ami a reakció előrehaladtával fokozatosan eltűnt. Sz a csapadék néhány százalék viz jelenlétekor, vagy ha bázisként kálium-tercier-butilátot alkalmaztunk, nem jelentkezett.
A komplex izolálása az elegyből nem szükséges.
Oldhatósági viszonyok javítása, valamint proton transzfer biztosítása érdekében előnyösnek találtuk, ha az elegybe protonforrást - előnyösen kevés tercier butanolt - is adtunk.
Ekkor a kitermelés 3-5 %-os emelkedést és a reakcióidő rövidülését tapasztaltuk.
A komplex továbbreagáltatása találmányunk értelmében 30-75 C°-on előnyös.
Fémsó-katalizátorként aluminium-oxidot, ón-oxidot, dibutil-ón-oxidot, illetve ezek szerves komplexeit alkalmazhatjuk, így nem csak a reakcióidő csökkenthető, hanem a képződő termék tisztasága is növelhető.
Megállapítottuk, hogy a reakció lefutása szempontjából fontos a kiindulási III, IV illetve V képletű aminok tisztasága is. Tiszta állapotban mindhárom vegyület kiválóan reagáltatható, azonban a reagensek tisztítása és eltartása éppen a nagyfokú reakcióképességük miatt ipari méretekben nehezen oldható meg.
Ezért kidolgoztuk ezen termékek előállításának egyszerű módszerét is úgy, hogy azt könnyen lehessen kapcsolni a találmányunk szerinti megoldáshoz.
Azt találtuk, hogy előnyös, ha a találmányunk szerint előállított amidoxim-komplexet olyan III, IV illetve V általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelyet epiklórhidrin és VII általános képletű amin reakciójával, az amin tömegére számított 1:0,8 - 1,2 tercier butanol jelenlétében állítottunk elő.
Előnyös, ha a III, IV illetve V általános képletű aminokat előállításuk után a reakcióelegyből való izolálás nélkül reagáltatjuk az 1. igénypont szerinti komplexszel, további oldószerként dimetil-formamidot alkalmazva. így egyetlen készülékben is jó kitermeléssel állíthatjuk elő az I amidoxim származékot.
• ·
A reakció azonban - a már ismertetett bomlástermékek inhibeáló hatása ma tt - hosszabb időt vesz igénybe. Az említett katalizátorok alkalmazása ilyen esetben különösen előnyös.
Találmányunk értelmében megoldottuk tehát a célvegyület jó hatásfokkal való előállítását, a mellékreakciók lehető visszaszorítása mellett. Mivel azonban bizonyos mennyiségű szennyező anyag is kiséri a terméket, találmányunk kiterjed a végterméknek a kisérő, nemkívánatos anyagoktól való szelektív elválasztására is.
A termék szelektív elválasztására - adott esetben a reakcióelegyet oldószerrel hígítjuk majd 40-70 C° hőmérsékleten
- adott esetben szűrés után - savval semlegesítjük, majd az elegyet - adott esetben újabb szűrés után - megsavanyitjuk, az ekkor - mégpedig 50 C°-on pH=4-5 értéken illetve 70 C°-on pH=2-3 értéken - kicsapódó sókat és szennyezéseket ( - adott esetben a katalizátort - ) a reakcióelegytől elkülönítjük, majd az I általános képletű amidoxim-szármázék savval képezett sóját a reakcióelegy pH-jának 1-3 értékre állításával kristályosítjuk.
Előnyös, ha a savanyításhoz sósavat használunk.
A találmányunk szerinti eljárás egyszerűsége is felülmúlja az eddig ismerteket, a nyerstermékként kapott anyagok tisztasága is lényegesen meghaladja azokét. Műveleti szempontból iparilag könnyen méretnövelhető és megvalósítható. A kitermelések kitűnőek (75-97 %) a kristályosítás anyalugjának átdol/
gozásával tovább javithatóak. Az anyalug bepárlása és lúgos extrakciós feldolgozása után az oldat, a már ismertetett módon megsavanyitva, újból kristályosítható.
Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük.
1. példa
6,9 g /50 mmol/ nikotinsavamidoximot feloldottunk 50 cm^ tiszta száraz dimetilformamidban, majd 1,0 g /25 mmol/ poritott nátriumhidroxidot és 4,7 cm /50 mmol/ tere.-butanolt adtunk hozzá. A keletkezett szuszpenzióhoz 50 °C-on /jó keverés közben/ beadtunk 7,8 g /55 mmol/ ismert módon előállított, frissen desztillált N-/2,3-epoxipropil/-piperidint /J.A.C.S. 80, 1257-9 /1958//. A reakcióelegyet 4 órán át 70 °C-on kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkomatográfiával Kieselgel 60 P-254 lapon ellenőriztük. Eluensként metanol /aceton/ etilacetát 1:1:1 arányú ejqgyet alkalmaztunk. Az előhívás jódgözzel és UV-fénnyel történt. A kiindulási nikotinsavamidoxim E^-értéke = 0,77, N-/2,3-epoxipropil/-piperidin R^=O,49, a termék Rf értéke= 0,10. A reakció teljes lejátszódása után az oldat pH-ját sósavas etanol oldat hozzáadásával 6-os értékre állítottuk.
0,1 g csontszenes derítés után az oldatot szűrtük, majd a szürletet további sósavas etanol adagolásával pH=2,5-ös értékig savanyítottuk. 1 éjszakán át kristályosítottuk, majd a halványsárga kristályos anyagot leszűrtük.
16,5 g /94%/ 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsavamidoxim-dihidrokioridot kaptunk.
A nyers terméket op.: 202-204 C° etanolból átkristályositottuk.
Első generációban 14,9 g halványsárga anyagot kaptunk.
Op.: 202-204 °C.
A termék hatóanyagtartalma: spektrofotometriás mérés szerint 99,2 %.
kiszoritásos alapon 99,1 >5, Cl alapján 99,1 %,
N alapján 99,2 %.
A kiindulási anyagokra számított kitermelés 85 %
UV: max= 274,237 nm
IR /KBr/: V -O-C=N- -1649 cm1 •’-H-lJMR /Dg-DMSO/, P /ppm/:
1.80, széles, /6H/, CH2-piperidin; 2,65-3,75 m, /6H,3xCH2-N; 4.00 m,/2H/, 1-CH2; 4,40 m, /1H/, CH-O;
7.00, széles, /4H/, 2zNH+,NH2; 8.00 dd, /11-1/ piridin-5’;
8,75 m, /1H/, 4’; 8,95 m, /1H/, 6’;. 9,13 d, /1H/, 2’;
10.35, széles /1H/, OH.
2. nélcLa
Egy 10 1-es füthető keverés készülékbe bemértünk 596 g /4,35 mól/ nikotinsav-amidoximot 4350 ml száraz tiszta dimetil-formamidot és 100 g (2,5 mól) nátrium-hidroxidót, majd hozzáadtunk 435 ml száraz tercier-butanolt és 676 g /4.785 mól/ frissen desztillált N-/2,3-epoxi-propio/-piperidint.
Az elegyet jó kevertetés mellett fokozatosan 65 °C-ra mele gítettük, és a világosbarna szuszpenziót 3 órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük.
A reakció lejátszódását az 1.
példában megadott módon ellenőriztük. 4 óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, majd az elegy pH-ját sósavas etanollal 6-ra állítottuk. A savanyításkor felforrósodott oldatot 10 g csontszénnel derítettük és leszűrtük. A kapott sötétsárga oldat pH-ját 2,5-re állítottuk, és kristályosítottuk. A kivált halványsárga kristályokat leszűrtük.
A termék 1480 g, 95 A hatóanyagtartalmu 0-(3-piperidimo-2· hidroxi-l-propil)-nikotinsav-amidozim-di-hidroklorid.· A hatóanyagra számított kitermelés 92 ;5.
Az anyagot 7 1 96 ;5-os forró etanolból átkristályositottuk.
Átkristályositás után a második és harmadik generációkkal együtt a kiindulási anyagokra számított kitermelés 83 %, hatóanyagtartalom 99,5 %.0P:202-204 °C<, A termék az első példában megadott anyaggal azonos.
3. példa
1-es mágneseskeverős készülékbe bemértünk 41,3 g nikotinsav- amidoximot, 750 ml száraz dimetil-formamidot, és 6 g nátrium-hidroxidot, majd a kapott komplexhez 46,6 g frissen desztillált II—/2,3-epoxi-propio/-piperidint adtunk, és az elegyet 65 °C-on 4 órán át reagáltattuk. Ezalatt a kezdeti narancspiros, sürii szuszpenzió a reakció előrehaladásának megfelelően világosbarna oldattá alakult. Az oldatból 1,5 óra alatt 400 ml dimetil-formamidot kidesztiláltunk, majd az elegyet szobahőmérséklet re hütöttük és 500 ml száraz izopropranollal hígítottuk. Az oldat plí-ját 40 ml koncentrált vizes sósav oldattal 6-7 értékre állítottuk, majd a kivált szennyezéseket kiszűrtük. A világossárga oldat pH-ját további 27 ml sósav beadásával 2.5-re állítottuk és lassan kristályosítottuk. I generációban 81 g vajszínű kristályos anyagot kaptunk. Op 202-205 °C.
A kapott termék analitikailag megegyezett az előző példákban leirt termékkel.
Az anyalugot vákumban 100 ml-re pároltuk, majd 100 ml száraz izopropanol hozzáadása után újból kristályosítottuk, igy II. generációban 14,5 g halványsárga kristályos anyagot kaptunk. Op 195-200 °C. Összesített kitermelés 90,6 5.
4.Példa:
Az 1.példa szerint előállított O-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsav-amidoxim-dihidrokloridból 2o%-os nátriumhidroxid oldattal felszabadítottuk a szabad bázist oly módón, hogy az anyagot etilacetátban szuszpendáltuk és vizes nátrium-hidroxid. oldattal pH=13-ig lúgositottuk. A szerves fázist leválasztottuk,a vizes fázist etilacetáttal mostuk, majd az egyesitett szerves fázisokat szárítás és szűrés után vákuumban bepároltuk. 11,1 g /94 %/ halványbarna viszkózus olajat kaptunk.
Az 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsav-amid=oximot dietiléter/etil-acetáí 1:1 elegyéből kristályosítottuk.
Op: 7o-73°c
IR /KBr/: -0-C=N- = 1642 cm”1 ^H-NMR /CDCL3/, ff/ppm/:
1,48 m, /6H/, CH2-piperidin;2.42.m,/6H/, 3xCH2NI3.36,széles, /1H/, CH-0J4.08 m, /3H/,1-CH2, OHÍ5.2,széles, /2H/, NH2I 7.3o m, /1H/, piridin 5'; 7,92 m, /1H/, 4*; 8.62 m, /1H/, 6'* 8.88 m, /1H/, 2’
9 • · ·
Az O-/3-piperidino-2-hidroxi- l-propil/-nikotinsavamídoximot az első példánál megadott módon állítottuk elő, azzal a kü lönbséggel, hogy a savanyítást száraz hidrogénbromid etanolos oldatával végeztük.
2o,5 g 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsavamidoxim-dihidrogénbromidot kaptunk.
Kitermelés: /2,generációval együtt/:93 % Op:18o-184°C.
c
6.Példa:
Az 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsavamidoxim dihidroklorid előállítását az 1 példában megadott módón végeztük el, azzal a különbséggel,hogy a sóképzés telített száraz sósavas izopropanol oldattal /konc.kb.8,5 mmol /cm / történt.
Kitermelés: 95 %.
7.Példa :
Az 1 példánál megadott módón jártunk el azzal a .különbséggel, hogy nem alkalmaztunk tere.butanolt.A reakcióelegyet 6 órán keresztül 7o°C-on kevertettük.
összkitermelés: 94 %.
Q. Példa:
Az 1 példáná1.megadott módon jártunk el, azzal a különbséggel, hogy az 0-/3-piperidino-2-hldroxi-l-propil/-nikotinsavamidoxim dihidrokloridját a pH folyamatos ellenőrzése és a gázáram mérése közben közvetlen sósav-gáz bevezetéssel állítottuk elő. összkitermelés: 94 %.
Az 1 példánál megadott módón jártunk el azzal a különbséggel hogy 4oo mg /lommol/ porított nátrium-hidroxidct alkalmaztunk.
A képződött szuszpenzic; 24 órán keresztül 7o°C-on kevertettük.Kitermelés :85 %.
10. Példa:
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy nem alkalmaztunk terc.-butanolt és bázisként 1,12 g /lo mmol/kálium-terc.-butilátot használtunk fel.
A reakcióelegyet 3 órán keresztül 7o°C-on kevertettük. üsszkitermelés J. 95 %.
11. PÉlda:
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy 7o cm^ dimetil-formamidot, 5,0 g /125 mmol/ nát rium-hidroxidot alkalmaztunk és reagensként 11.8 g /55 mmol/ ismert módón előállított 3-piperidino-2-hidroxi-l-klorpropán hidrokloridját /Monatshefte für Chemie 15 , 119/adtunk be. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 7o°C-on kevertettük.
üsszkitermelés: 95 %.
12. PÉlda:
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy 3,2 g /80 mmol/porított nátrium-hidroxidot, 7,5 cm^ tere, butanolt alkalmaztunk és reagensként 9,8 g /55 mmol/ ismert módón előállított 1.1-pentametilén-3-hidroxi-azetidinium-kloridot /3.Org.Chem.33 /2/,523/ adagoltunk be.A keletkezett szuszpenziot 3 órán keresztül 7o°C-on kevertettük.
Üsszkitermelés: 9o %
13.Példa:
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy 1,0 g /lo mmol/ aluminiumoxidot alkalmaztunk katalizátorként.
Kitermelés átkristályosítás után 85 %.
Op: 2o6-2o9°C.
14.Példa:
- — — <—- —
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal akülönbséggel, hogy 1,5 g /lo mmol/ On-/IV/-oxidot alkalmaztunk katalizátorként. ;
Kitermelés átkristályosítás után: 84 %.
Op: 2o7-21o°C.
15.Példa:
l.g /3,6 mmol/ a 3. példaszerint előállított 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsavamidoximot feloldottunk 6o cm^ etil-acetátban,majd 89o mg /7,2 mmol/ nikotinsavat adtunk hozzá.Az elegyet 3o percen keresztül forráshőmérsékleten tartottuk, hidegen kristályosítottak, majd a kivált fehér kristályokat leszűrtük.
Op:lo9-lll°C.
16,Példa:
Savamidoxim komponensként 9,3 g /5o mmol/2-amino-5-klorbenzamidoximot alkalmazva az 1 példában leirt módón állítottuk elő az 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-2amino-5-klór-benzamidoxim dihidrokloridot azzal a külünbséggel, hogy a reakcióelegyet savanyítás után vákumban bepároltuk.A kapott sűrű olajat 5o cm^izopropanolban forrón oldottuk,majd kristályosítottuk. Op: 189-19o°C.
·« ·«·· ···· • » · · • ·· · ·
17. Példa;
5.1 g /55 mmol, 4,3 cm^/ epiklórhidrin 5,2 cm^ tere.butilalkoholos oldatához külső vizes hűtés és jó keverés közben 2o perc alatt beadagoltunk 4,7 g / 55 mmol!
5,5 cm3 / piperidint. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 5o cm3 száraz tiszta dimetil/
-formamidot, 6,9 g / 5o mmol / nikotinsavamidoximot és 3,2 g / 8o mmol / porított nátrium-hidroxxdot adtunk hozzá. Az igy kapott szuszpenziót 12 órán keresztül 7o°c-on kevertettük. A reakcióelegyet az 1. példában leirt módon dolgoztuk fel. 13,2 g 0-/3-amino-2-hidroxi-propil/-nikotinsavamidoxim dihidrokloridot kaptunk.
Kitermelés: 75 %.
·· ·«·· ···· ··· · · · * · · · · · ·· · ·· ·«·
18.Példa . .
Általános eljárás I képletű O-alkilezett savamldoxin származékok előállítására:
A módszer:
5o mmol II általános képletű savamidoximot feloldottunk 5o cm3 tiszta száraz dimetil-formamidban, majd mmol bázikus katalizátort, 4,7 cm3 /5o mmol/terc. végül butanolt 55 mmol IV általános képletű 1-/2,3-epoxipropil/-amint adtunk hozzá.
A reakcióelegyet a reakció lejátszódásáig 7o°C-on kevertettük, majd az 1.példánál megadott módon savanyítottuk és izoláltuk az I általános képletű 0-/3-szubsztituált amino-2-hidroxi-propil/ savamidoxim hidrokloridját.
B. módszer:
Az A módszernél megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy a terméket a 16-os példában a megadott módon a reakcióelegy megsavanyitása és bepárlása után megfelelő oldószerből kristályosítottuk.
C. módszer;
Az A módszernél megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy a 4.példa szerint felszabadítottuk a szabad bázist.Az oxim étert megfelelő oldószerből kristályosítottuk vagy o-lajként izoláltuk.
«
- 20 ···· ···· • ·
X ο ο
X ··
CL Ο ο ο co
I αο
£ | |||||
ο | ο | ιη | |||
Ο | ο | ω | |||
Ο | UD | ο | b· | ο | |
ο | r4 | σ> | b. | η | |
CO | r4 | 05 | •Η | σ> | |
1 | 1 | I | 1 | I | |
b> | Ο | ej | ιη | ο | |
r4 | σ> | b. | 05 | ||
^4 | Γ—< |
Φ | |
43 | Φ |
4-» | U |
Η | Φ |
ω | Ν |
Ο | η |
>--ο | |
r—4 | Ό |
·© | ι—I |
4-> ω τ4 U Δί | ο |
f-4 | r-f | e-l | r—ί | ||
X ο | τΗ | ο | U | ||
«—1 C | U | 1- | C | ο | |
Ο φ | *-» | 4~· | φ· | 4-* | |
C CL | τΗ | τΗ | 4-< | •Φ | |
φ Ο | C | C | 0) | U. | r4 |
4-> ΐ- | Ο | Ο | • | ζ | Ή |
ω ο. | t-> | 4-> | Ν | Q | 4-* |
ο | ο | Φ | Φ | Φ | |
Ν | ο | Ο | -Ο | •Η | |
Η | φ | φ | Φ |
<—< φ •φ Ν > Ο
ίΟ α -α Δί Ν
I «Ο X
Ό © ©.-Η L. Ο -Ο -Ο t--H X
Ο ej θ'
ι e «- ·© Ο Ν ω ©
ο | Ό | Ο | |
φ | Φ | ω | |
γ-1 | γ—1 | ^4 | |
Ο | ω | ο | |
X | X | - | X |
m | m | m |
•ο | Ό | |
φ | Φ | ω •r4 |
rH | r-H | Ν |
ω | ο | •φ |
X | X | -Ο |
£0 | < | Ο |
X | X | X | X | X | X |
ο | ο | ο | ο | ,ο | ο |
φ | φ | φ | φ | φ | φ |
ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ |
/ | ||
ω | ιη | ej |
r-4 | CJ | |
ν |
CM κ>
tn νθ
-«•rtfr.” —.^· ·........- '-· ·. · o o | Q O | o | O s -. 6. o | |||
o | u | |||||
....... . | r-4 | CM | CM | O | ||
CM | H | lO | o | |||
CM | CM | rH | σ» | CM | ||
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
σ> | V | rs | CM | |||
... | r-4 | o | • | in | Ch | O |
CM | CM | f< | - | CM | ||
rH | ||||||
o | •H | u | ||||
c | U | <D | ||||
<s | ||||||
CL | H | *0 | • | |||
O | c | |||||
U_ | t_ | o | o | u. | ||
Z | Q. | • | 4-» | u | z | |
Q | O | <D | 4-* | Q | ||
N | o | 0 | ||||
•rl | to | CL |
Ό | •o | Ό | • | Ό | ||
r | m | co | CO | co •H | 0 | |
<-K | r—( | r—l | N | r—< | ||
CJ | o | ω | KO | o | ||
z | z | z | JD | z | ||
< | l | m | m | Ü | m |
z | z | |||
o | z | o | D | □ |
co | o | a | m | m |
z | ro | z | 4-» | |
z | o | o | ||
XZ | ||||
m | CD | CD | l CM | Κ» |
CM | r-< | i | ro | CM |
ÖO© á’ 5 tCO σ\ •·
ΟH
Claims (8)
- r4r4
79-89 90.1.5. . : - 22 - Szabadalmi igényoontok 1. Eljárás az I általános képletű, ahol - R~ jelentése 2-15 szénatomos csoport, amely lehet telí- tetlen és/vagy ciklikus alkil-, aralkil-, vagy- kívánt esetben szubsztituált, és/vagy kondenzált aromás és/vagy heteroaromás csoport,- R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos, kívánt esetben szubsztituált egyenes, elágazó vagy ciklikus és/vagy telítetlen alkil - vagy aromás csoport,- R^ jelentése 1-7 szénatomos, kívánt esetben szubsztitu- ált egyenes, elágazó vagy ciklikus és/vagy telítetlen alkil vagy aromás csoport, továbbá- R2 és R^ a szomszédos nitrogénnel együtt 5-8 tagú, adott esetben további heteroatomot is tartalmazó gyűrűt zárhat be amidoxim-szármázékok és sóik előállítására a II általános képletű amidoximnak - jelentése a fenti - bázikus kémhatásu anyag jelenlétében való reagáltatásával, a termék savval sóvá, illetve sóból bázissá alakításával, azzal jellemezve , hogy az amidoximot alkálihidroxiddal vagy alkáli alkoholáttal és dimetilformamiddal vagy 1,3-dimetil-2-imidazolidinonnal reagáltatjuk - előnyösen protonforrás jelenlétében - majd az igy kapott amidoximkomplexet - előnyösen izolálás rélkül - SII2 reakciókörülmények között 0-100 C° hőmérsékleten reagáltatjuk III és/vagy IV és/vagy V általános képletű aminnal- R2 és R^ jelentése a fentiX jelentése halogénatom- 23 előnyösen fémsó-katalizátor jelenlétében majd a keletkezett I általános képletű terméket - kívánt esetben - a melléktermékektől szelektíven elválasztjuk, és/vagy savakkal sókká, - kívánt esetben vegyes sókká, - alakítjuk és kristályosítjuk, illetve kívánt esetben bázissá alakítjuk és/vagy más savakkal újból sóvá alakítjuk. - 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy protonforrásként tercier butanolt alkalmazunk.
- 3. Az 1-2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a komplexet 30-75 C° hőmérsékleten reagáltatjuk az aminnal.
- 4. Az 1-3· igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy fémsó-katalizátorként aluminiumoxidot, ón-oxidot, dibutil-ón-oxidot, illetve ezek szerves komplexeit alkalmazzuk.
- 5. Az 1-4. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű termék- r\ R^, R^ jelentése a fenti - szelektív elválasztására - adott esetben a reakcióelegyet oldószerrel hígítjuk -, majd 40-70 C° hőmérsékleten- adott esetben szűrés után - savval semlegesítjük, majd az elegyet megsavanyitjuk, az ekkor-mégpedig 50 C°-on pH=4-5 értéken illetve 70 C°-on pH=2-3 értéken - kicsapódó sókat és szennyezéseket a reakcióelegytől elkülönítjük, majd az I általános képletű amidoxim-származék- R^ és R^ jelentése a fenti - a reakcióelegy pH-jának 1-3 értékre állításával savval képezett sóját kristályosítjuk.
- 6o Az 1. és 5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a savanyításhoz sósavat használunk .I
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy az 1. igénypont szerint előállított ami doxim-kompl ezret olyan III, IV illetve V- általános képletü aminnal reagáltatjuk- R^ és R^ és X jelentése a fenti - amelyet epiklórhidrin és VII általános képletű amin- R és R^ jelentése a fenti reakciójával, az amin tömegére számított 1:0,8-1,2 tömegű tercier butanol jelenlétében állítottunk elő.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jelle- mezve , hogy a III, IV illetve V általános képletű aminokat2 3- R , R és' X jelentese a fenti előállításuk után a reakcióelegyből való izolálás nélkül reagáltatjuk az 1. igénypont szerinti komplexszel, további oldószerként dimetilformamidót alkalmazva.
Priority Applications (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU8970A HUT54347A (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Improved process for producing amidoximes |
PCT/HU1990/000003 WO1990008131A1 (en) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Improved process for the preparation of amidoxime derivatives |
AT90901653T ATE132485T1 (de) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Verfahren zur herstellung von amidoxim-derivaten |
EP90901653A EP0406386B1 (en) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Improved process for the preparation of amidoxime derivatives |
JP2501643A JPH03504016A (ja) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | アミドキシム誘導体の改良製造法 |
AU48237/90A AU639223B2 (en) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Improved process for the preparation of amidoxime derivatives |
CA002024808A CA2024808A1 (en) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Process for the preparation of amidoxime derivatives |
US07/602,287 US5239077A (en) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Highly pure amidoximes |
ES90901653T ES2082847T3 (es) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Procedimiento mejorado para la preparacion de derivados de amidoximas. |
DE69024546T DE69024546T2 (de) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Verfahren zur herstellung von amidoxim-derivaten |
SU904831212A RU2074854C1 (ru) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты |
FI904393A FI904393A0 (fi) | 1989-01-10 | 1990-09-06 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av amidoximderivat. |
BG092805A BG60267B1 (bg) | 1989-01-10 | 1990-09-07 | Метод за получаване на производни на амидоксим |
NO903921A NO177821C (no) | 1989-01-10 | 1990-09-07 | Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater |
US08/019,603 US5278309A (en) | 1989-01-10 | 1993-02-19 | Highly pure amidoximes |
HU9500220P HU211283A9 (hu) | 1989-01-10 | 1995-06-16 | Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU8970A HUT54347A (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Improved process for producing amidoximes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT54347A true HUT54347A (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=10947753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU8970A HUT54347A (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Improved process for producing amidoximes |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5239077A (hu) |
EP (1) | EP0406386B1 (hu) |
JP (1) | JPH03504016A (hu) |
AT (1) | ATE132485T1 (hu) |
AU (1) | AU639223B2 (hu) |
BG (1) | BG60267B1 (hu) |
CA (1) | CA2024808A1 (hu) |
DE (1) | DE69024546T2 (hu) |
ES (1) | ES2082847T3 (hu) |
FI (1) | FI904393A0 (hu) |
HU (1) | HUT54347A (hu) |
NO (1) | NO177821C (hu) |
RU (1) | RU2074854C1 (hu) |
WO (1) | WO1990008131A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
HU222994B1 (hu) | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
US6458371B1 (en) * | 1995-12-22 | 2002-10-01 | Medgene, Limited | Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin |
HU220971B1 (hu) * | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
UA65635C2 (uk) | 1998-09-03 | 2004-04-15 | Н-Гене Кутато Кфт. | НЕНАСИЧЕНІ ПОХІДНІ ГІДРОКСИМОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО МАЮТЬ ВЛАСТИВОСТІ ІНГІБІТОРІВ NAD<sup>+</sup>-ADP-РИБОЗИЛТРАНСФЕРАЗИ |
CN1232503C (zh) | 2000-03-20 | 2005-12-21 | N基因研究实验室公司 | 丙烯羧酸偕胺肟衍生物,其制备方法及其药物组合物 |
NZ533795A (en) | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
HUP0303584A3 (en) * | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
WO2022106614A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Orphazyme A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7503311A (nl) * | 1975-03-20 | 1976-09-22 | Philips Nv | Verbindingen met antidepressieve werking. |
HU177578B (en) * | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
US4308399A (en) * | 1977-08-30 | 1981-12-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
DE2927117A1 (de) * | 1979-07-05 | 1981-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von o-substituierten ketoximen |
EP0121701B1 (en) * | 1983-04-04 | 1988-08-24 | Allied Corporation | Process for the production of o-substituted oximes |
DE3620166A1 (de) * | 1986-06-14 | 1987-12-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern |
-
1989
- 1989-01-10 HU HU8970A patent/HUT54347A/hu unknown
-
1990
- 1990-01-10 DE DE69024546T patent/DE69024546T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-10 JP JP2501643A patent/JPH03504016A/ja active Pending
- 1990-01-10 CA CA002024808A patent/CA2024808A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-10 RU SU904831212A patent/RU2074854C1/ru active
- 1990-01-10 AU AU48237/90A patent/AU639223B2/en not_active Ceased
- 1990-01-10 EP EP90901653A patent/EP0406386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-10 AT AT90901653T patent/ATE132485T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-10 WO PCT/HU1990/000003 patent/WO1990008131A1/en active IP Right Grant
- 1990-01-10 US US07/602,287 patent/US5239077A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-10 ES ES90901653T patent/ES2082847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-06 FI FI904393A patent/FI904393A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 NO NO903921A patent/NO177821C/no unknown
- 1990-09-07 BG BG092805A patent/BG60267B1/bg unknown
-
1993
- 1993-02-19 US US08/019,603 patent/US5278309A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO177821C (no) | 1995-11-29 |
ES2082847T3 (es) | 1996-04-01 |
AU639223B2 (en) | 1993-07-22 |
WO1990008131A1 (en) | 1990-07-26 |
DE69024546T2 (de) | 1996-08-29 |
NO903921D0 (no) | 1990-09-07 |
BG60267B2 (en) | 1994-03-31 |
JPH03504016A (ja) | 1991-09-05 |
BG60267B1 (bg) | 1994-03-31 |
US5239077A (en) | 1993-08-24 |
FI904393A0 (fi) | 1990-09-06 |
AU4823790A (en) | 1990-08-13 |
RU2074854C1 (ru) | 1997-03-10 |
EP0406386B1 (en) | 1996-01-03 |
CA2024808A1 (en) | 1990-07-11 |
NO903921L (no) | 1990-09-07 |
EP0406386A1 (en) | 1991-01-09 |
ATE132485T1 (de) | 1996-01-15 |
NO177821B (no) | 1995-08-21 |
DE69024546D1 (de) | 1996-02-15 |
US5278309A (en) | 1994-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111662325B (zh) | 一种制备l-草铵膦的方法 | |
HUT54347A (en) | Improved process for producing amidoximes | |
JPS61251650A (ja) | (z)−1−フエニル−1−ジエチルアミノカルボニル−2−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 | |
JPS6121476B2 (hu) | ||
JPS6121475B2 (hu) | ||
US20030088094A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
US5382689A (en) | Process for preparation of bevantolol hydrochloride | |
SU725562A3 (ru) | Способ получени малеиновокислой соли 2-фенил-6-/1-окси-2трет.бутиламиноэтил/4н-пиридо/3,2- /-1,3диоксина | |
EP0047674A1 (en) | Novel process for preparing isoindolin derivatives | |
JPS6343382B2 (hu) | ||
WO2008035189A1 (en) | A method for the purification of lansoprazole | |
JPS61183263A (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
WO1999055660A1 (en) | Process for the preparation of aceclofenac | |
JPH06340623A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
KR910000481B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
JPH04368377A (ja) | 4−アミノ−3−ヒドロキシフタリドおよびその製造法 | |
JPH01197478A (ja) | N―(2―クロロベンジル)―2―(2―チエニル)エチルアミンの製法 | |
RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
JPH10316605A (ja) | 3−置換−1−プロパノールの製造方法 | |
JP2018131415A (ja) | L−カルノシン誘導体またはその塩の製造方法 | |
HU211283A9 (hu) | Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik. | |
JPS5855476A (ja) | 1−置換−2−ピペリジノプロパンの製造法 | |
JPS62273950A (ja) | 4−アルコキシ−3−ピロリン−2−オン−1−イル−酢酸アミド、その製造および使用 | |
JPS62174061A (ja) | N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−キノキサリンカルボキシアミド−1,4−ジオキシドの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |