HUT54347A - Improved process for producing amidoximes - Google Patents

Improved process for producing amidoximes Download PDF

Info

Publication number
HUT54347A
HUT54347A HU8970A HU7089A HUT54347A HU T54347 A HUT54347 A HU T54347A HU 8970 A HU8970 A HU 8970A HU 7089 A HU7089 A HU 7089A HU T54347 A HUT54347 A HU T54347A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amidoxime
formula
process according
optionally
acid
Prior art date
Application number
HU8970A
Other languages
English (en)
Inventor
Bela Bertok
Istvan Szekely
Angelika Thurner
Eva Somfai
Sandor Botar
Antal Gajary
Kalman Takacs
Lajos Nagy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU8970A priority Critical patent/HUT54347A/hu
Priority to US07/602,287 priority patent/US5239077A/en
Priority to ES90901653T priority patent/ES2082847T3/es
Priority to EP90901653A priority patent/EP0406386B1/en
Priority to JP2501643A priority patent/JPH03504016A/ja
Priority to AU48237/90A priority patent/AU639223B2/en
Priority to CA002024808A priority patent/CA2024808A1/en
Priority to PCT/HU1990/000003 priority patent/WO1990008131A1/en
Priority to AT90901653T priority patent/ATE132485T1/de
Priority to DE69024546T priority patent/DE69024546T2/de
Priority to SU904831212A priority patent/RU2074854C1/ru
Priority to FI904393A priority patent/FI904393A0/fi
Priority to BG092805A priority patent/BG60267B1/bg
Priority to NO903921A priority patent/NO177821C/no
Publication of HUT54347A publication Critical patent/HUT54347A/hu
Priority to US08/019,603 priority patent/US5278309A/en
Priority to HU9500220P priority patent/HU211283A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)

Description

A találmány tárgya javított eljárás az I általános kepletü amidoxim származékok előállítására.
Az általános képletekben a szubsztituensek a következő:
jelentése mindig ^7
- R·1· jelentése 2-15 szénatomos csoport, amely lehet telí-
tetlen és/vagy ciklikus alkil-, aralkil-, vagy
- kívánt esetben szubsztituált, és/vagy kondenzált aromás és/vagy heteroaromás csoport,
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos, kívánt esetben szubsztituált egyenes, elágazó vagy ciklikus és/vagy telítetlen alkil --vagy aromás csoport,
- RJ jelentése 1-7 szénatomos, kívánt esetben szubsztitu-
ált egyenes, elágazó vagy ciklikus és/vagy telítetlen alkil vagy aromás csoport, továbbá
3
- R és R-'a szomszédos nitrogénnel együtt 5-8 tagú, adott esetben további heteroatomot is tartalmazó gyűrűt zárhat be
- R^ és R^ jelentése OH, 1-4 szénatomos alkoxi, 2-8 szén- atomos aciloxi- vagy savmaradék csoport
- X jelentése halogénatom.
Ismert, hogy az I általános képletű vegyületek több képvise lője igen erős biológiai hatással rendelkezik.
Nagy részük az egészséges erek adrenerg reakcióit nem vagy csak kis mértékben befolyásolja , ugyanakkor a diabetes mellitus következtében elváltozott adrenerg receptorokra erős hatást fejt ki. Ez elsősorban a szelektív béta blokkoló hatás fellépésében nyilvánul meg, ezért a vegyületek a gyakorlatban eddig egyedülálló módon a diabetes angiopátia ke-
zelésére előnyösen felhasználhatóak. A vegyületcsoport néhány tagja vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkezik, esetenként alfa-blokkoló hatás is észlelhető /177578 számú magyar szabadalmi leírás/.
A vegyületek gyógyszerként! alkalmazásának lehetősége megkívánja nagyüzemben is kivitelezhető gazdaságos előállításukat.
Általában oximok O-szubsztituált származékait alkilező szerekkel állítják elő. /Houben Weyl X/4, 217-220 /1968/
A kémiailag hasonló amidoximok O-szubsztituált vegyületeit a már idézett 177578 sz. szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel amidoximok és epoxidok /vagy azok funkciós ekvivalent készítették., seinek/ reakcióival ‘ Ezek az eljárások azonban számos hátránnyal rendelkeztek: A IV általános képletű epoxivegyületek illetve a kémiailag velük analóg III általános képletű l-halo-2-hidroxi-3-propán-aminok vagy a V általános képletű 3-hidroxi-azetidin sók a megadott körülmények között csak rossz kitermeléssel, számos technikai nehézséggel reagáltathatóak. Az eljárás szerint a VII általános képletű aminokat szobahőmérsékleten epiklórhidrinnel reagáltatták, majd az összesen hatórás kevertetés után kapott III általános képletű 3-szubsztituált-amino-2-hidroxi-l-klór-propánt 0,6 ekvivalens II általános képletű amidoxim és bázis vizes vagy alkoholos oldatával reagáltatták. A reakciók oldószere prótikus oldósze.r volt: viz, metanol, etanol, vagy viz keveréke valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel pl. benzollal.
Az I általános képletű végtermékeket /esetleges bepárlást követően/ extrakcióval izolálták, tömény lúg oldattal többször át
• 9 mosták, majd, oldószer váltást követően sósavas alkohollal savanyították és óvatosan kristályosították. A módszerrel 6 és 50 % közötti kitermeléssel kapták a termékek sósavas sóját,
A reakciók reprodukálásánál és méretnövelésénél azt a meglepő tényt tapasztaltuk, hogy a II általános képletű amidoxim nem vihető teljes mértékben reakcióba. Körülbelül 60-70 %-os reagálás után a reakció leáll, mind a reakció hőmérsékletének emelése-, mind reagens-felesleg alkalmazása a kátrányos melléktermékek mennyiségét növeli, és ez a ter mék izolálását ‘meggátolja.
A reakcióelegyek minden esetben fekete, viszkózus-kátrányos anyagok voltak és az extrakció csak nehezen volt végrehajtható. /Nagyobb méretekben, és készülékekben a fázishatár nem volt megfigyelhető/. Nehézkes a nagy mennyiségű tűz és robbanásveszélyes oldószer alkalmazása, mozgatása, valamint az anyagok - lehűtéskor legtöbbször olajosán kivált - sójá nak leválasztása és kiszűrése.Maga a termék mikrokristályos formában vált ki, a krémszerü anyagmassza laborabóriumi körülmények között sem volt szűrhető, kimosható; a vegyületek nagy része higroszkopós volt, igy szűrés közben elfolyósodtak stb.
Elvileg előállithatóak a vegyületek 2-fenil-3-szubsztituált-5-klórmetil-oxazolidinek és amidoximok kapcsolásával is. Ez a módszer csupán 20-30 % kitermeléssel válósitható meg, és külön gondot jelent a reagens előállítása is, ami miatt a vegyületek ipari gyártása igy semmiképpen nem gazda ságos.
·./ /
Célul tűztük ki olyan üzemi eljárás kidolgozását, amely mentes a fenti hátrányoktól.
Irodalomból ismert/JACHS; 1958, 80, 1257-59; Appl. Polym Sci,
1967, 11, 145-8; J.Chem.Soc; 1950, 2257-2272./, hogy a III általános képletű aminok instabilak. Állás közben reverzibilisen a V képletű ciklikus belső sóvá alakulnak, vagy a
VI általános képletű dioxán származékká dimerizálódnak»
Az első átalakulás a szintézis szempontjából nem okoz hátrányt, mivel amidoximokkal az V belső só bázis jelenlétében szintén reakcióba vihető.
A második átalakulás azonban irreverzibilis, igy a szintézis folyamán jelentős anyagveszteséget okozhat.
Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy a III illetve a IV és V általános képletű vegyületek prótikus oldószerrel reagálnak, igy vízzel, alkoholokkal és savakkal is. Ekkor a IX általános képletű melléktermékek keletkeznek.
Meg kell említeni, hogy az R és R csoportok méretétől függően, - különösen OH illetve rövid alkoxi csoport esetén - a még elreagálatlan reagenssel reagálva jelentős mértékű polimerizációs reakció is felléphet. így különböző polimerizációs fokú vegyületek igen széles skálája jelenik meg, amelyből példaként a XI általános képletű vegyületet mutatjuk be.
További fontos felismerésünk, hogy a kapcsolási reakció leállásáért ezeknek a bomlástermékeknek a megjelenése felelős. Megállapítottuk, hogy a bomlástermékek megjelenése feltehetően az SIíl reakcióknak kedvező, ezáltal további bomlást is segítő prótikus rendszert eredményez, ami az amidoxim reagá··«
- 5 lását megakadályozza. /Megjegyzendő, hogy a megadott körülmények között bizonyos fokú bomlást a II képletű amidoxim is szenved, azonban ez a reagensek mellékreakcióihoz mérten nem számottevő. Mindemellett a bomlás tényét kevés ammónia felszabadulása jelzi./
A felismerés birtokában modell reakciókat végeztünk a reakció partnerekkel és megállapítottuk, hogy a korábban leirt körül- mények között az I általános képletű végtermék és a II általános képletű amidoxim relatíve stabil, mig a III, IV, és V általános képle;tü reagensek igen bomlékonyak. A mellékreakciókat mind, a bázis, mind a savkatalizis elősegíti. így a IV általános képletű epoxid esetén a báziskatalizis a terminális szubsztitúciónak, mig a savkatalizis a második szénatomon történő szubsztitúciónak kedvez.
Megállapítottuk, hogy az amidoximmal történő kapcsolás körülményei között a IV általános képletű epoxid 2-4 óra alatt teljesen elbomlik.
Fenti felismerések birtokában közvetlen feladatként olyan reakcióközeg illetve rakciófeltétel megkeresésére törekedtünk, amely nem okozza a reagensek bomlását, és szelektíven a II általános képletű amidoxim kapcsolását és a végtermék kialakulását segíti, gyositja - az általunk felismert szennyezők keletkezésének visszaszorításával vagy - ha kis mennyiségben keletkeztek - a végtermék ezektől való elválasztásával.
A találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű amidoxim
származékok igen tiszta formában, technológiailag egyszerűen, nagyon jó kitermeléssel való előállítására, a II általános
olymódon, hogy az amidoximot alkálihidroxiddal vagy alkáli alkoholáttal és dimetilformamiddal vagy 1,3-dimetil-2-imidazolidinonnal reagáltatjuk - előnyösen protonforrás jelenlétében - majd az igy kapott amidoximkomplexet - előnyösen izo-
sékleten reagáltatjuk III és/vagy IV és/vagy V általános képletü aminnal előnyösen fémsó-katalizátor jelenlétében majd a keletkezett I általános képletéi terméket - kívánt esetben
sókká, - kívánt esetben vegyes sókká alakítjuk és kristályosítjuk, illetve kívánt esetben bázissá alakítjuk és/vagy más savakkal újból sóvá alakítjuk.
Előnyösen úgy járunk el, hogy az alkalmazott III, IV, V általános képletű reagenseket 0,05-0,15 ekvivalens feleslegben alkalmazzuk és adott esetben katalizátor jelenlétében dolgozunk.
A reakciók fő paramétereinek részletes vizsgálatakor megállapítottuk, hogy célszerű 1 % vagy annál is kisebb víztartalmú egyéb pl.-bomlásból származó szennyezésektől is mentes dimetil-formamid /DI.1F/ vagy N,N-dimetil-2-imidazolidinon /EMI/ alkalmazása.
A víztartalom 1-2 t;-5-os növekedése az izolálható végtermék kitermelését 3-9 t%-kal rontja.'
Bizonyos szennyezők nemcsak a reagensek bomlását katalizálják, hanem a reakció körülményei között a DHF vagy Didi nem kívánatos átalakulását is elősegítik.
A komplex keletkezése illetve célzott előállítása egyik lényeges mozzanata találmányunknak.
/
Dimetil-formamidban végzett reakcióban, alkáli-hidroxid bázis alkalmazása mellett, 50 °C-nál igen jelentős mennyiségű csapadék kiválását észleltük, ami a reakció előrehaladtával fokozatosan eltűnt. Sz a csapadék néhány százalék viz jelenlétekor, vagy ha bázisként kálium-tercier-butilátot alkalmaztunk, nem jelentkezett.
A komplex izolálása az elegyből nem szükséges.
Oldhatósági viszonyok javítása, valamint proton transzfer biztosítása érdekében előnyösnek találtuk, ha az elegybe protonforrást - előnyösen kevés tercier butanolt - is adtunk.
Ekkor a kitermelés 3-5 %-os emelkedést és a reakcióidő rövidülését tapasztaltuk.
A komplex továbbreagáltatása találmányunk értelmében 30-75 C°-on előnyös.
Fémsó-katalizátorként aluminium-oxidot, ón-oxidot, dibutil-ón-oxidot, illetve ezek szerves komplexeit alkalmazhatjuk, így nem csak a reakcióidő csökkenthető, hanem a képződő termék tisztasága is növelhető.
Megállapítottuk, hogy a reakció lefutása szempontjából fontos a kiindulási III, IV illetve V képletű aminok tisztasága is. Tiszta állapotban mindhárom vegyület kiválóan reagáltatható, azonban a reagensek tisztítása és eltartása éppen a nagyfokú reakcióképességük miatt ipari méretekben nehezen oldható meg.
Ezért kidolgoztuk ezen termékek előállításának egyszerű módszerét is úgy, hogy azt könnyen lehessen kapcsolni a találmányunk szerinti megoldáshoz.
Azt találtuk, hogy előnyös, ha a találmányunk szerint előállított amidoxim-komplexet olyan III, IV illetve V általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelyet epiklórhidrin és VII általános képletű amin reakciójával, az amin tömegére számított 1:0,8 - 1,2 tercier butanol jelenlétében állítottunk elő.
Előnyös, ha a III, IV illetve V általános képletű aminokat előállításuk után a reakcióelegyből való izolálás nélkül reagáltatjuk az 1. igénypont szerinti komplexszel, további oldószerként dimetil-formamidot alkalmazva. így egyetlen készülékben is jó kitermeléssel állíthatjuk elő az I amidoxim származékot.
• ·
A reakció azonban - a már ismertetett bomlástermékek inhibeáló hatása ma tt - hosszabb időt vesz igénybe. Az említett katalizátorok alkalmazása ilyen esetben különösen előnyös.
Találmányunk értelmében megoldottuk tehát a célvegyület jó hatásfokkal való előállítását, a mellékreakciók lehető visszaszorítása mellett. Mivel azonban bizonyos mennyiségű szennyező anyag is kiséri a terméket, találmányunk kiterjed a végterméknek a kisérő, nemkívánatos anyagoktól való szelektív elválasztására is.
A termék szelektív elválasztására - adott esetben a reakcióelegyet oldószerrel hígítjuk majd 40-70 C° hőmérsékleten
- adott esetben szűrés után - savval semlegesítjük, majd az elegyet - adott esetben újabb szűrés után - megsavanyitjuk, az ekkor - mégpedig 50 C°-on pH=4-5 értéken illetve 70 C°-on pH=2-3 értéken - kicsapódó sókat és szennyezéseket ( - adott esetben a katalizátort - ) a reakcióelegytől elkülönítjük, majd az I általános képletű amidoxim-szármázék savval képezett sóját a reakcióelegy pH-jának 1-3 értékre állításával kristályosítjuk.
Előnyös, ha a savanyításhoz sósavat használunk.
A találmányunk szerinti eljárás egyszerűsége is felülmúlja az eddig ismerteket, a nyerstermékként kapott anyagok tisztasága is lényegesen meghaladja azokét. Műveleti szempontból iparilag könnyen méretnövelhető és megvalósítható. A kitermelések kitűnőek (75-97 %) a kristályosítás anyalugjának átdol/
gozásával tovább javithatóak. Az anyalug bepárlása és lúgos extrakciós feldolgozása után az oldat, a már ismertetett módon megsavanyitva, újból kristályosítható.
Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük.
1. példa
6,9 g /50 mmol/ nikotinsavamidoximot feloldottunk 50 cm^ tiszta száraz dimetilformamidban, majd 1,0 g /25 mmol/ poritott nátriumhidroxidot és 4,7 cm /50 mmol/ tere.-butanolt adtunk hozzá. A keletkezett szuszpenzióhoz 50 °C-on /jó keverés közben/ beadtunk 7,8 g /55 mmol/ ismert módon előállított, frissen desztillált N-/2,3-epoxipropil/-piperidint /J.A.C.S. 80, 1257-9 /1958//. A reakcióelegyet 4 órán át 70 °C-on kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkomatográfiával Kieselgel 60 P-254 lapon ellenőriztük. Eluensként metanol /aceton/ etilacetát 1:1:1 arányú ejqgyet alkalmaztunk. Az előhívás jódgözzel és UV-fénnyel történt. A kiindulási nikotinsavamidoxim E^-értéke = 0,77, N-/2,3-epoxipropil/-piperidin R^=O,49, a termék Rf értéke= 0,10. A reakció teljes lejátszódása után az oldat pH-ját sósavas etanol oldat hozzáadásával 6-os értékre állítottuk.
0,1 g csontszenes derítés után az oldatot szűrtük, majd a szürletet további sósavas etanol adagolásával pH=2,5-ös értékig savanyítottuk. 1 éjszakán át kristályosítottuk, majd a halványsárga kristályos anyagot leszűrtük.
16,5 g /94%/ 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsavamidoxim-dihidrokioridot kaptunk.
A nyers terméket op.: 202-204 C° etanolból átkristályositottuk.
Első generációban 14,9 g halványsárga anyagot kaptunk.
Op.: 202-204 °C.
A termék hatóanyagtartalma: spektrofotometriás mérés szerint 99,2 %.
kiszoritásos alapon 99,1 >5, Cl alapján 99,1 %,
N alapján 99,2 %.
A kiindulási anyagokra számított kitermelés 85 %
UV: max= 274,237 nm
IR /KBr/: V -O-C=N- -1649 cm1 •’-H-lJMR /Dg-DMSO/, P /ppm/:
1.80, széles, /6H/, CH2-piperidin; 2,65-3,75 m, /6H,3xCH2-N; 4.00 m,/2H/, 1-CH2; 4,40 m, /1H/, CH-O;
7.00, széles, /4H/, 2zNH+,NH2; 8.00 dd, /11-1/ piridin-5’;
8,75 m, /1H/, 4’; 8,95 m, /1H/, 6’;. 9,13 d, /1H/, 2’;
10.35, széles /1H/, OH.
2. nélcLa
Egy 10 1-es füthető keverés készülékbe bemértünk 596 g /4,35 mól/ nikotinsav-amidoximot 4350 ml száraz tiszta dimetil-formamidot és 100 g (2,5 mól) nátrium-hidroxidót, majd hozzáadtunk 435 ml száraz tercier-butanolt és 676 g /4.785 mól/ frissen desztillált N-/2,3-epoxi-propio/-piperidint.
Az elegyet jó kevertetés mellett fokozatosan 65 °C-ra mele gítettük, és a világosbarna szuszpenziót 3 órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük.
A reakció lejátszódását az 1.
példában megadott módon ellenőriztük. 4 óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, majd az elegy pH-ját sósavas etanollal 6-ra állítottuk. A savanyításkor felforrósodott oldatot 10 g csontszénnel derítettük és leszűrtük. A kapott sötétsárga oldat pH-ját 2,5-re állítottuk, és kristályosítottuk. A kivált halványsárga kristályokat leszűrtük.
A termék 1480 g, 95 A hatóanyagtartalmu 0-(3-piperidimo-2· hidroxi-l-propil)-nikotinsav-amidozim-di-hidroklorid.· A hatóanyagra számított kitermelés 92 ;5.
Az anyagot 7 1 96 ;5-os forró etanolból átkristályositottuk.
Átkristályositás után a második és harmadik generációkkal együtt a kiindulási anyagokra számított kitermelés 83 %, hatóanyagtartalom 99,5 %.0P:202-204 °C<, A termék az első példában megadott anyaggal azonos.
3. példa
1-es mágneseskeverős készülékbe bemértünk 41,3 g nikotinsav- amidoximot, 750 ml száraz dimetil-formamidot, és 6 g nátrium-hidroxidot, majd a kapott komplexhez 46,6 g frissen desztillált II—/2,3-epoxi-propio/-piperidint adtunk, és az elegyet 65 °C-on 4 órán át reagáltattuk. Ezalatt a kezdeti narancspiros, sürii szuszpenzió a reakció előrehaladásának megfelelően világosbarna oldattá alakult. Az oldatból 1,5 óra alatt 400 ml dimetil-formamidot kidesztiláltunk, majd az elegyet szobahőmérséklet re hütöttük és 500 ml száraz izopropranollal hígítottuk. Az oldat plí-ját 40 ml koncentrált vizes sósav oldattal 6-7 értékre állítottuk, majd a kivált szennyezéseket kiszűrtük. A világossárga oldat pH-ját további 27 ml sósav beadásával 2.5-re állítottuk és lassan kristályosítottuk. I generációban 81 g vajszínű kristályos anyagot kaptunk. Op 202-205 °C.
A kapott termék analitikailag megegyezett az előző példákban leirt termékkel.
Az anyalugot vákumban 100 ml-re pároltuk, majd 100 ml száraz izopropanol hozzáadása után újból kristályosítottuk, igy II. generációban 14,5 g halványsárga kristályos anyagot kaptunk. Op 195-200 °C. Összesített kitermelés 90,6 5.
4.Példa:
Az 1.példa szerint előállított O-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsav-amidoxim-dihidrokloridból 2o%-os nátriumhidroxid oldattal felszabadítottuk a szabad bázist oly módón, hogy az anyagot etilacetátban szuszpendáltuk és vizes nátrium-hidroxid. oldattal pH=13-ig lúgositottuk. A szerves fázist leválasztottuk,a vizes fázist etilacetáttal mostuk, majd az egyesitett szerves fázisokat szárítás és szűrés után vákuumban bepároltuk. 11,1 g /94 %/ halványbarna viszkózus olajat kaptunk.
Az 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsav-amid=oximot dietiléter/etil-acetáí 1:1 elegyéből kristályosítottuk.
Op: 7o-73°c
IR /KBr/: -0-C=N- = 1642 cm”1 ^H-NMR /CDCL3/, ff/ppm/:
1,48 m, /6H/, CH2-piperidin;2.42.m,/6H/, 3xCH2NI3.36,széles, /1H/, CH-0J4.08 m, /3H/,1-CH2, OHÍ5.2,széles, /2H/, NH2I 7.3o m, /1H/, piridin 5'; 7,92 m, /1H/, 4*; 8.62 m, /1H/, 6'* 8.88 m, /1H/, 2’
9 • · ·
Az O-/3-piperidino-2-hidroxi- l-propil/-nikotinsavamídoximot az első példánál megadott módon állítottuk elő, azzal a kü lönbséggel, hogy a savanyítást száraz hidrogénbromid etanolos oldatával végeztük.
2o,5 g 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsavamidoxim-dihidrogénbromidot kaptunk.
Kitermelés: /2,generációval együtt/:93 % Op:18o-184°C.
c
6.Példa:
Az 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsavamidoxim dihidroklorid előállítását az 1 példában megadott módón végeztük el, azzal a különbséggel,hogy a sóképzés telített száraz sósavas izopropanol oldattal /konc.kb.8,5 mmol /cm / történt.
Kitermelés: 95 %.
7.Példa :
Az 1 példánál megadott módón jártunk el azzal a .különbséggel, hogy nem alkalmaztunk tere.butanolt.A reakcióelegyet 6 órán keresztül 7o°C-on kevertettük.
összkitermelés: 94 %.
Q. Példa:
Az 1 példáná1.megadott módon jártunk el, azzal a különbséggel, hogy az 0-/3-piperidino-2-hldroxi-l-propil/-nikotinsavamidoxim dihidrokloridját a pH folyamatos ellenőrzése és a gázáram mérése közben közvetlen sósav-gáz bevezetéssel állítottuk elő. összkitermelés: 94 %.
Az 1 példánál megadott módón jártunk el azzal a különbséggel hogy 4oo mg /lommol/ porított nátrium-hidroxidct alkalmaztunk.
A képződött szuszpenzic; 24 órán keresztül 7o°C-on kevertettük.Kitermelés :85 %.
10. Példa:
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy nem alkalmaztunk terc.-butanolt és bázisként 1,12 g /lo mmol/kálium-terc.-butilátot használtunk fel.
A reakcióelegyet 3 órán keresztül 7o°C-on kevertettük. üsszkitermelés J. 95 %.
11. PÉlda:
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy 7o cm^ dimetil-formamidot, 5,0 g /125 mmol/ nát rium-hidroxidot alkalmaztunk és reagensként 11.8 g /55 mmol/ ismert módón előállított 3-piperidino-2-hidroxi-l-klorpropán hidrokloridját /Monatshefte für Chemie 15 , 119/adtunk be. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 7o°C-on kevertettük.
üsszkitermelés: 95 %.
12. PÉlda:
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy 3,2 g /80 mmol/porított nátrium-hidroxidot, 7,5 cm^ tere, butanolt alkalmaztunk és reagensként 9,8 g /55 mmol/ ismert módón előállított 1.1-pentametilén-3-hidroxi-azetidinium-kloridot /3.Org.Chem.33 /2/,523/ adagoltunk be.A keletkezett szuszpenziot 3 órán keresztül 7o°C-on kevertettük.
Üsszkitermelés: 9o %
13.Példa:
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy 1,0 g /lo mmol/ aluminiumoxidot alkalmaztunk katalizátorként.
Kitermelés átkristályosítás után 85 %.
Op: 2o6-2o9°C.
14.Példa:
- — — <—- —
Az 1 példánál megadott módon jártunk el azzal akülönbséggel, hogy 1,5 g /lo mmol/ On-/IV/-oxidot alkalmaztunk katalizátorként. ;
Kitermelés átkristályosítás után: 84 %.
Op: 2o7-21o°C.
15.Példa:
l.g /3,6 mmol/ a 3. példaszerint előállított 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-nikotinsavamidoximot feloldottunk 6o cm^ etil-acetátban,majd 89o mg /7,2 mmol/ nikotinsavat adtunk hozzá.Az elegyet 3o percen keresztül forráshőmérsékleten tartottuk, hidegen kristályosítottak, majd a kivált fehér kristályokat leszűrtük.
Op:lo9-lll°C.
16,Példa:
Savamidoxim komponensként 9,3 g /5o mmol/2-amino-5-klorbenzamidoximot alkalmazva az 1 példában leirt módón állítottuk elő az 0-/3-piperidino-2-hidroxi-l-propil/-2amino-5-klór-benzamidoxim dihidrokloridot azzal a külünbséggel, hogy a reakcióelegyet savanyítás után vákumban bepároltuk.A kapott sűrű olajat 5o cm^izopropanolban forrón oldottuk,majd kristályosítottuk. Op: 189-19o°C.
·« ·«·· ···· • » · · • ·· · ·
17. Példa;
5.1 g /55 mmol, 4,3 cm^/ epiklórhidrin 5,2 cm^ tere.butilalkoholos oldatához külső vizes hűtés és jó keverés közben 2o perc alatt beadagoltunk 4,7 g / 55 mmol!
5,5 cm3 / piperidint. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 5o cm3 száraz tiszta dimetil/
-formamidot, 6,9 g / 5o mmol / nikotinsavamidoximot és 3,2 g / 8o mmol / porított nátrium-hidroxxdot adtunk hozzá. Az igy kapott szuszpenziót 12 órán keresztül 7o°c-on kevertettük. A reakcióelegyet az 1. példában leirt módon dolgoztuk fel. 13,2 g 0-/3-amino-2-hidroxi-propil/-nikotinsavamidoxim dihidrokloridot kaptunk.
Kitermelés: 75 %.
·· ·«·· ···· ··· · · · * · · · · · ·· · ·· ·«·
18.Példa . .
Általános eljárás I képletű O-alkilezett savamldoxin származékok előállítására:
A módszer:
5o mmol II általános képletű savamidoximot feloldottunk 5o cm3 tiszta száraz dimetil-formamidban, majd mmol bázikus katalizátort, 4,7 cm3 /5o mmol/terc. végül butanolt 55 mmol IV általános képletű 1-/2,3-epoxipropil/-amint adtunk hozzá.
A reakcióelegyet a reakció lejátszódásáig 7o°C-on kevertettük, majd az 1.példánál megadott módon savanyítottuk és izoláltuk az I általános képletű 0-/3-szubsztituált amino-2-hidroxi-propil/ savamidoxim hidrokloridját.
B. módszer:
Az A módszernél megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy a terméket a 16-os példában a megadott módon a reakcióelegy megsavanyitása és bepárlása után megfelelő oldószerből kristályosítottuk.
C. módszer;
Az A módszernél megadott módon jártunk el azzal a különbséggel, hogy a 4.példa szerint felszabadítottuk a szabad bázist.Az oxim étert megfelelő oldószerből kristályosítottuk vagy o-lajként izoláltuk.
«
- 20 ···· ···· • ·
X ο ο
X ··
CL Ο ο ο co
I αο
£
ο ο ιη
Ο ο ω
Ο UD ο b· ο
ο r4 σ> b. η
CO r4 05 •Η σ>
1 1 I 1 I
b> Ο ej ιη ο
r4 σ> b. 05
^4 Γ—<
Φ
43 Φ
4-» U
Η Φ
ω Ν
Ο η
>--ο
r—4 Ό
·© ι—I
4-> ω τ4 U Δί ο
f-4 r-f e-l r—ί
X ο τΗ ο U
«—1 C U 1- C ο
Ο φ *-» 4~· φ· 4-*
C CL τΗ τΗ 4-< •Φ
φ Ο C C 0) U. r4
4-> ΐ- Ο Ο • ζ Ή
ω ο. t-> 4-> Ν Q 4-*
ο ο Φ Φ Φ
Ν ο Ο -Ο •Η
Η φ φ Φ
<—< φ •φ Ν > Ο
ίΟ α -α Δί Ν
I «Ο X
Ό © ©.-Η L. Ο -Ο -Ο t--H X
Ο ej θ'
ι e «- ·© Ο Ν ω ©
ο Ό Ο
φ Φ ω
γ-1 γ—1 ^4
Ο ω ο
X X - X
m m m
•ο Ό
φ Φ ω •r4
rH r-H Ν
ω ο •φ
X X -Ο
£0 < Ο
X X X X X X
ο ο ο ο ,ο ο
φ φ φ φ φ φ
ζ ζ ζ ζ ζ ζ
/
ω ιη ej
r-4 CJ
ν
CM κ>
tn νθ
-«•rtfr.” —.^· ·........- '-· ·. · o o Q O o O s -. 6. o
o u
....... . r-4 CM CM O
CM H lO o
CM CM rH σ» CM
1 1 1 1 1
σ> V rs CM
... r-4 o • in Ch O
CM CM f< - CM
rH
o •H u
c U <D
<s
CL H *0 •
O c
U_ t_ o o u.
Z Q. • 4-» u z
Q O <D 4-* Q
N o 0
•rl to CL
Ό •o Ό • Ό
r m co CO co •H 0
<-K r—( r—l N r—<
CJ o ω KO o
z z z JD z
< l m m Ü m
z z
o z o D □
co o a m m
z ro z 4-»
z o o
XZ
m CD CD l CM Κ»
CM r-< i ro CM
ÖO© á’ 5 tCO σ\ •·
ΟH

Claims (8)

  1. r4r4
    79-89 90.1.5. . : - 22 - Szabadalmi igényoontok 1. Eljárás az I általános képletű, ahol
    - R~ jelentése 2-15 szénatomos csoport, amely lehet telí- tetlen és/vagy ciklikus alkil-, aralkil-, vagy
    - kívánt esetben szubsztituált, és/vagy kondenzált aromás és/vagy heteroaromás csoport,
    - R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos, kívánt esetben szubsztituált egyenes, elágazó vagy ciklikus és/vagy telítetlen alkil - vagy aromás csoport,
    - R^ jelentése 1-7 szénatomos, kívánt esetben szubsztitu- ált egyenes, elágazó vagy ciklikus és/vagy telítetlen alkil vagy aromás csoport, továbbá
    - R2 és R^ a szomszédos nitrogénnel együtt 5-8 tagú, adott esetben további heteroatomot is tartalmazó gyűrűt zárhat be amidoxim-szármázékok és sóik előállítására a II általános képletű amidoximnak - jelentése a fenti - bázikus kémhatásu anyag jelenlétében való reagáltatásával, a termék savval sóvá, illetve sóból bázissá alakításával, azzal jellemezve , hogy az amidoximot alkálihidroxiddal vagy alkáli alkoholáttal és dimetilformamiddal vagy 1,3-dimetil
    -2-imidazolidinonnal reagáltatjuk - előnyösen protonforrás jelenlétében - majd az igy kapott amidoximkomplexet - előnyösen izolálás rélkül - SII2 reakciókörülmények között 0-100 C° hőmérsékleten reagáltatjuk III és/vagy IV és/vagy V általános képletű aminnal
    - R2 és R^ jelentése a fenti
    X jelentése halogénatom
    - 23 előnyösen fémsó-katalizátor jelenlétében majd a keletkezett I általános képletű terméket - kívánt esetben - a melléktermékektől szelektíven elválasztjuk, és/vagy savakkal sókká, - kívánt esetben vegyes sókká, - alakítjuk és kristályosítjuk, illetve kívánt esetben bázissá alakítjuk és/vagy más savakkal újból sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy protonforrásként tercier butanolt alkalmazunk.
  3. 3. Az 1-2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a komplexet 30-75 C° hőmérsékleten reagáltatjuk az aminnal.
  4. 4. Az 1-3· igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy fémsó-katalizátorként aluminiumoxidot, ón-oxidot, dibutil-ón-oxidot, illetve ezek szerves komplexeit alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű termék
    - r\ R^, R^ jelentése a fenti - szelektív elválasztására - adott esetben a reakcióelegyet oldószerrel hígítjuk -, majd 40-70 C° hőmérsékleten
    - adott esetben szűrés után - savval semlegesítjük, majd az elegyet megsavanyitjuk, az ekkor-mégpedig 50 C°-on pH=4-5 értéken illetve 70 C°-on pH=2-3 értéken - kicsapódó sókat és szennyezéseket a reakcióelegytől elkülönítjük, majd az I általános képletű amidoxim-származék
    - R^ és R^ jelentése a fenti - a reakcióelegy pH-jának 1-3 értékre állításával savval képezett sóját kristályosítjuk.
  6. 6o Az 1. és 5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a savanyításhoz sósavat használunk .
    I
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy az 1. igénypont szerint előállított ami doxim-kompl ezret olyan III, IV illetve V- általános képletü aminnal reagáltatjuk
    - R^ és R^ és X jelentése a fenti - amelyet epiklórhidrin és VII általános képletű amin
    - R és R^ jelentése a fenti reakciójával, az amin tömegére számított 1:0,8-1,2 tömegű tercier butanol jelenlétében állítottunk elő.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jelle- mezve , hogy a III, IV illetve V általános képletű aminokat
    2 3
    - R , R és' X jelentese a fenti előállításuk után a reakcióelegyből való izolálás nélkül reagáltatjuk az 1. igénypont szerinti komplexszel, további oldószerként dimetilformamidót alkalmazva.
HU8970A 1989-01-10 1989-01-10 Improved process for producing amidoximes HUT54347A (en)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8970A HUT54347A (en) 1989-01-10 1989-01-10 Improved process for producing amidoximes
PCT/HU1990/000003 WO1990008131A1 (en) 1989-01-10 1990-01-10 Improved process for the preparation of amidoxime derivatives
AT90901653T ATE132485T1 (de) 1989-01-10 1990-01-10 Verfahren zur herstellung von amidoxim-derivaten
EP90901653A EP0406386B1 (en) 1989-01-10 1990-01-10 Improved process for the preparation of amidoxime derivatives
JP2501643A JPH03504016A (ja) 1989-01-10 1990-01-10 アミドキシム誘導体の改良製造法
AU48237/90A AU639223B2 (en) 1989-01-10 1990-01-10 Improved process for the preparation of amidoxime derivatives
CA002024808A CA2024808A1 (en) 1989-01-10 1990-01-10 Process for the preparation of amidoxime derivatives
US07/602,287 US5239077A (en) 1989-01-10 1990-01-10 Highly pure amidoximes
ES90901653T ES2082847T3 (es) 1989-01-10 1990-01-10 Procedimiento mejorado para la preparacion de derivados de amidoximas.
DE69024546T DE69024546T2 (de) 1989-01-10 1990-01-10 Verfahren zur herstellung von amidoxim-derivaten
SU904831212A RU2074854C1 (ru) 1989-01-10 1990-01-10 Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты
FI904393A FI904393A0 (fi) 1989-01-10 1990-09-06 Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av amidoximderivat.
BG092805A BG60267B1 (bg) 1989-01-10 1990-09-07 Метод за получаване на производни на амидоксим
NO903921A NO177821C (no) 1989-01-10 1990-09-07 Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater
US08/019,603 US5278309A (en) 1989-01-10 1993-02-19 Highly pure amidoximes
HU9500220P HU211283A9 (hu) 1989-01-10 1995-06-16 Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8970A HUT54347A (en) 1989-01-10 1989-01-10 Improved process for producing amidoximes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT54347A true HUT54347A (en) 1991-02-28

Family

ID=10947753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8970A HUT54347A (en) 1989-01-10 1989-01-10 Improved process for producing amidoximes

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5239077A (hu)
EP (1) EP0406386B1 (hu)
JP (1) JPH03504016A (hu)
AT (1) ATE132485T1 (hu)
AU (1) AU639223B2 (hu)
BG (1) BG60267B1 (hu)
CA (1) CA2024808A1 (hu)
DE (1) DE69024546T2 (hu)
ES (1) ES2082847T3 (hu)
FI (1) FI904393A0 (hu)
HU (1) HUT54347A (hu)
NO (1) NO177821C (hu)
RU (1) RU2074854C1 (hu)
WO (1) WO1990008131A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
US6458371B1 (en) * 1995-12-22 2002-10-01 Medgene, Limited Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin
HU220971B1 (hu) * 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
HU9701081D0 (en) 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
UA65635C2 (uk) 1998-09-03 2004-04-15 Н-Гене Кутато Кфт. НЕНАСИЧЕНІ ПОХІДНІ ГІДРОКСИМОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО МАЮТЬ ВЛАСТИВОСТІ ІНГІБІТОРІВ NAD<sup>+</sup>-ADP-РИБОЗИЛТРАНСФЕРАЗИ
CN1232503C (zh) 2000-03-20 2005-12-21 N基因研究实验室公司 丙烯羧酸偕胺肟衍生物,其制备方法及其药物组合物
NZ533795A (en) 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) * 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2008039514A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Cytrx Corporation Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration
WO2022106614A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Orphazyme A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7503311A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
HU177578B (en) * 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
DE2927117A1 (de) * 1979-07-05 1981-01-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung von o-substituierten ketoximen
EP0121701B1 (en) * 1983-04-04 1988-08-24 Allied Corporation Process for the production of o-substituted oximes
DE3620166A1 (de) * 1986-06-14 1987-12-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern

Also Published As

Publication number Publication date
NO177821C (no) 1995-11-29
ES2082847T3 (es) 1996-04-01
AU639223B2 (en) 1993-07-22
WO1990008131A1 (en) 1990-07-26
DE69024546T2 (de) 1996-08-29
NO903921D0 (no) 1990-09-07
BG60267B2 (en) 1994-03-31
JPH03504016A (ja) 1991-09-05
BG60267B1 (bg) 1994-03-31
US5239077A (en) 1993-08-24
FI904393A0 (fi) 1990-09-06
AU4823790A (en) 1990-08-13
RU2074854C1 (ru) 1997-03-10
EP0406386B1 (en) 1996-01-03
CA2024808A1 (en) 1990-07-11
NO903921L (no) 1990-09-07
EP0406386A1 (en) 1991-01-09
ATE132485T1 (de) 1996-01-15
NO177821B (no) 1995-08-21
DE69024546D1 (de) 1996-02-15
US5278309A (en) 1994-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111662325B (zh) 一种制备l-草铵膦的方法
HUT54347A (en) Improved process for producing amidoximes
JPS61251650A (ja) （ｚ）−１−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法
JPS6121476B2 (hu)
JPS6121475B2 (hu)
US20030088094A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US5382689A (en) Process for preparation of bevantolol hydrochloride
SU725562A3 (ru) Способ получени малеиновокислой соли 2-фенил-6-/1-окси-2трет.бутиламиноэтил/4н-пиридо/3,2- /-1,3диоксина
EP0047674A1 (en) Novel process for preparing isoindolin derivatives
JPS6343382B2 (hu)
WO2008035189A1 (en) A method for the purification of lansoprazole
JPS61183263A (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
WO1999055660A1 (en) Process for the preparation of aceclofenac
JPH06340623A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
KR910000481B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
US20030135043A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JPH04368377A (ja) ４−アミノ−３−ヒドロキシフタリドおよびその製造法
JPH01197478A (ja) Ｎ―（２―クロロベンジル）―２―（２―チエニル）エチルアミンの製法
RU2032681C1 (ru) Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена
JPH10316605A (ja) ３−置換−１−プロパノールの製造方法
JP2018131415A (ja) Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の製造方法
HU211283A9 (hu) Nagy tisztaságú amidoximok Az átmeneti oltalom az 1. igénypontra vonatkozik.
JPS5855476A (ja) １−置換−２−ピペリジノプロパンの製造法
JPS62273950A (ja) ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アミド、その製造および使用
JPS62174061A (ja) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキシドの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment