JPS62174061A - Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は動物用薬剤の製法に関するものである。更に詳
しくは動物の体重増加および食餌消費を促進する作用を
有する、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−
２−キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキシ
ドの製造方法に関するものである。

従来の技術 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノ
キサリンカルボキシアミド−１，４−Ｎ−ジオキシドは
従米次の２つの反応経路によって製造されている。

（１’Ｉ）　　　　　　　　　　（ｆＶ）０　■ （Ｖ）　　　　　　　　　（Ｖｌｌ） ０（Ｉｌｌ） この反応経路による製法は、特開昭５５−７３６６３に
述べられている。

（印　０（■） ■ ｏ　　　　　＜ｒｎ＞ この反応経路による方法は特公昭４５−２４．９８８に
述べられている。

発明が解決しようとする問題点 前記した公知の方法は、工業的にそれぞれ大きな欠点を
有している。まずσ）の反応式（１）　−（２）による
方法においては特開昭５５−７３６６３に述べられてい
るごとく、純度の良い目的化合物（■）ヲ得るには、中
間生成物Ｍを単離しなければならないがこのような操作
は工業的に煩雑であるばかりでなく中間生成物Ｍは高い
変異原生を有することから、単離すること自体安全衛生
」−好ましいことでない。

又■の反応式（３）による方法においてはまずエタノー
ルアミンとジケテンを反応させて化合物（１）を合成し
、次いで同じ反応系内で（Ｉ）とベンゾフロキサンを反
応させて、所望の化合物（■［）を得ている。しかし本
発明者が特公昭４５−２４、９８８に記載の方法に基き
追試してみると次のような欠点を有することが明らかと
なった。

即ち。

信）　　エタノールアミンのメタノール溶液にジケテン
をモル比］：１．２で加えて反応させると両者は、非常
に激しい発熱を伴って反応し。

副反応物の生成がみられ、目的化合物（■）の純度は悪
く又収率も低いものであった。

（ロ）　ベンゾフロキサンＭと化合物（１）との反応に
おいてアンモニア又は第１アミン等の塩基を触媒として
１〜３当モル倍使用せねばならず反応工程上煩雑である
し又廃液も悪くなり総じて、経済的に有利な方法とはい
えない。

等である。

問題点を解決するための手段 −５＝ 本発明者は前記したような問題点を解決すべく鋭意研究
した結果本発明に至った。即ち本発明は、エタノールア
ミンにジケテンをモル比１．３〜５　ｏ　：　１（エタ
ノールアミン：ジケテン）で反応させて式 ％式％ で表される化合物ケ生成せしめ次いで該化合物ン分離す
ることなく同じ反応液中で式 で表される化合物を反応せしめることを特徴とする式 で表されるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル
−２−キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキ
シドの製造方法を提供するものである。

本発明の方法における反応経路は次のように表される。

（ＶＴ）　　　　　　　（Ｖｌｌ） 〔ＣＦＩ３ＣＯＣＨ２ＣＯＮＩ（ＣＩ−Ｉ２ＣＩ−Ｉ２
０Ｉ−■　〕（Ｉ１ （上式において［ＣＨ３Ｃ０ＣＨ□Ｃ０ＮＴ、、１Ｃ）
Ｉ２ＣＨ２０Ｉ−１］は結晶として単離しないことを示
す） 各反応工程について詳細に説明する。

本発明においてはエタノールアミンに対スる溶解性が高
いという理由から脂肪族アルコール系溶媒を溶媒として
用いるのが好都合であり。

脂肪族アルコール系溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、プロパツール、イソプロパツール、ローブタノール
、　　１ｓｏ−ブタノール等が好ずしく殊にメタノール
がよい結果を与える。

又ジケテンは不活性有機溶媒に溶解して徐々に加えるの
が反応熱を制御する上から好都合であるが、そのまま加
えても良い。不活性な有機溶媒トしてはベンゼン、トル
エン、キシレン、モノクロルベンゼン、０−ジクロルベ
ンゼン、クロロホルム、アセトニトリルＴＨＦなどがそ
の例として挙げられる。これらのうちトルエン又はモノ
クロルベンゼンを使用すると殊によい結果を与える。

ジケテン（Ｖｌ）とエタノールアミン（Ｖｌｌ）の反応
は−１０〜２０℃で行うのが好ましく、より好ｆしくは
、−５〜１０℃で行うのが良い。反応温度が２０℃以上
となると、副反応物の生成が犬となり、目的化合物（Ｉ
Ｉ）の純度と収率の低下ケきたす。一方、−１０℃以下
の反応温度では反応速度が小さくなるだけで何の良効果
ももたらさない。

エタノールアミンは、ジケテンに対し、１．３〜５０倍
モル用いられ、より好ましくは、１．５〜４．０倍モル
用いられる。エタノールアミンの使用量を１３倍モル未
満にすると、例えば溶媒の脂肪族アルコールとジケテン
の間で前記化合物（ＩＶ）に相当するエステルが生成し
、目的物の中に、安全衛生上問題となる　前記化合物Ｍ
に相当するエステル誘導体が混入しやすぐなるというよ
うな弊害がある。又エタノールアミンの使用量を５倍モ
ルより多く用いることは原料費がかさむばかりでなく目
的物の収率低下を招く。

反応はまず望ましくは前記したような溶媒に溶解された
エタノールアミンにジケテン（望ましくはその溶液）を
滴下法等によって一１０〜２０℃において加えたのち同
温度で０５〜３時間攪拌を行って反応を終了し、中間生
成物（１）　’Ｙえる。次いで中間生成物（■）を単離
することなくこのものを含んだ反応液に（印をそのまま
、又は不活性有機溶媒に溶解された溶液の状態で加えて
ｍと（ｎの反応ケ行う。（なお中間生成物（１）を含ん
だ反応液は長時間放置せずすみやかに次の反応に５つる
のが好ましい。） 中間生成物（１）と（Ｉｌ）の反応における反応温度は
１０〜６０℃、より好ましくは２０〜５０℃である。１
０℃以下では反応速度が極端に遅くなり工業的にも意味
が無い、又６０℃以上とすると精製の困難な不明成分を
多量に副生ずる。又反応時間は５〜２０時間である。又
（扛の使用量はジケテン（ＶＴ）に対して０８〜１．５
倍モル好ましくは０９〜１．１倍モルであり、（ＩＴ）
は乾燥品又は５〜２５％含水品も使用できる。反応終了
後は、通常スラリー状となっている反応＊Ｗヌノチェ等
で濾過し、脂肪族アルコール糸溶媒で洗浄する。このよ
うにして純度の宣い目的化合物（ｍ）を収車よ〈得るこ
とができろ。

本発明の方法によって得らねる目的化合物（■１）は動
物用薬剤として使用するに十分な純度を有しているが必
要に応じて再結晶法等によって精製してさらに純度をあ
げろことも出来る。

本発明の方法によれば安全衛生−１＝好ましくないＭの
ような中間生成物ケえることがなぐ又エタノールアミン
をジケテンに対して１．３〜５０倍モル使用することに
よって中間生成物（Ｔ））のみを選択的に生成せしめる
ことができその結果、目的物（ｍ）の収率が飛躍的に向
上し有害な不純物が目的物中に混入してくるおそれも小
さくなった。又反応液中に残留しているエタノールアミ
ンは中間生成物（１）とベンゾフロキサンｃ印との反応
における触媒として作用するのでｆＴ）と卸との反応に
おいて新たに塩基（触媒）を加えろ必要がないという点
からも本発明の方法は操作が簡便であり工業的方法とし
て極めて有利な方法である。

実施例 本発明を実施例によって詳細に説明する。

実施例１゜ エタノールアミンｃ＋、７６ｇ（ｏ１６モル）をメタノ
ール２０ｍ１に溶解したのち、この溶液を５℃以下まで
冷却した。その後、ジケテン９．２４．　ｇ　（０，１
１モル）をモノクロルベンゼン］Ｏｍｌに溶解した溶液
を２〜６℃で１時間かけて滴下し、滴下終了後反応混合
物を２５〜３０℃で２時間攪拌した。

次いで、同温度にてベンゾフロキサン１３６ｇ（０１モ
ル）を添加した。反応液が５〜１０℃低下するが、その
まま加熱昇温していくと、３０〜３５℃でベンゾフロキ
サンが浴解し約４０℃より発熱が始まった。４０〜４５
℃で１０時間反応せしめて反応終了後、反応液の温度を
３０℃まで冷却した。析出した結晶を戸別し、得られた
ケーキをメタノールにて十分に洗浄し、真空乾燥すると
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノ
キサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキシドの淡黄
色粉末２２．９ｇ（理論値の８７．０％。

ＬＣ純度９７５％）が得られた。

実施例２゜ 実施例１において、ジケテンを溶解する溶媒としてモノ
クロルベンゼンのかわりにトルエンを使用すること以外
は、実施例１と同様の操作を行うことにより、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノキサリン
カルボキシアミド−１，４−ジオキシドの淡黄色粉末２
２．９ｇ（理論値の８７，０％、ＬＣ純度９７．０％）
が得られた。

実施例３ −１：　夕／　−ル”Ｙミソ１０．９８ｇ（０，１８モ
ル）Ｙ−ｃタノール２０ｍ１に溶解したのち、この溶液
を５℃以下まで冷却した。

ジケテン９．２４ｇ（０，１１モル）ヲモノクロルベン
ゼン１０ｍ１に溶解した溶液を２〜６℃で１時間かけて
滴下し、滴下終了後、反応混合物を２５〜３０℃で２時
間攪拌した。次いで同温度にてベンゾフロキサン１３．
６　ｇ　（０，１モル）を添加し、加熱昇温し、４０〜
４５℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液の温度を
３０℃まで冷却し、析出した結晶を戸別した。得られた
ケーキをメタノールにて十分に洗浄し、真空乾燥すると
、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キ
ノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキシドの淡
黄色粉末２２．５ｇ、（理論値の８５．５％、ＬＣ純度
９８．０％）が得られた。

１３一 実施例４゜ エタノールアミン１２．０７ｇ（０，１９８モル）をメ
タノール２０ｍ１に溶解し、次いで同溶液にジケテン９
．２４．　ｇ　（０，１１モル）をモノクロルベンゼン
１０ｍ１に溶解した溶液を２〜６℃で滴下した。滴下終
了後、反応混合物を２５〜３０°Ｃで２時間攪拌したの
ち同温度にてベンゾフロキサン１３．６ｇ処処理性うこ
とによりＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−
２−キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキシ
ドの淡黄色粉末２２．５　ｇ（理論値の８５．５％、Ｌ
Ｃ純度９８．５％）が得られた。

実施例５ エタノールアミン１’３．４　ｇ　（０，２２モル）を
メタノール４５ｍ１に溶解し、次いで同溶液にジケテン
９．２４ｇ（０，１１モル）を５〜８℃で滴下した。滴
下終了後、反応混合液を２５〜３０℃で１時間攪拌した
のち同温度にてベンゾフロキサン１３．６ｇ（０，１０
モル）を添加した。加熱昇温し、４０〜４５℃で４時間
攪拌した。反応終了後、反応液の温度を３０℃まで冷却
し、析出した結晶を戸別した。得ら牙またケーキをメタ
ノールにて十分に洗浄し、真空乾燥すると、Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノキサリンカ
ルボキシアミド−１，４−ジオキシドの淡黄色粉末２３
３ｇ（理論値の８７．０％、ＬＣ純度９９．０％）が得
られた。

実施例６゜ 実施例５において、使用するエタノールアミン量を１９
．５ｇ（０，３２モル）とすること以外は、実施例５と
同様の操作を行うことにより、Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−メチル−２−キノキサリンカルボキシアミ
ド−１，４−ジオキシドの淡黄色粉末２３６ｇ（理論値
の８９．７％％ＬＣ純度９９．５％〕が得られた。

実施例７ エタノールアミン２４．４　ｇ　（０，４０モル）ヲメ
タノール８５ｍ１に溶解し、次いで同溶液にジケテン９
．２４　ｇ　（０，１１モル）を５〜８℃で滴下した。

滴下終了後、反応混合液を２５〜３０°Ｃで１時間攪拌
したのち４０〜４５℃でペンゾフロキザン１３．６ｇ（
０１０モル）をジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解し
た溶液を１時間で滴下した。滴下後、４５℃で４時間接
伴後、３０℃チで冷却し、析出した結晶を戸別した。次
いで、メタノールにて充分に洗浄することにより、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノキサ
リンカルボキシアミド−１，４−ジオキシドの淡黄色粉
末２０．１ｇ（理論値の８５．１％、ＬＣ純度９９５％
）を得た。

実施例８゜ 実施例７において使用するエタノールアミン量を３３．
５ｇ（０，５５モル）メタノール量を１００…１とする
こと以外は、実施例７と同様の操作を行うことにより、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノ
キサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキシドの淡黄
色粉末２１．０ｇ（理論値の８００％、ＬＣ純度９９．
５％）が得られた。

発明の効果 安全衛生上問題になるような副生成物の混入のおそれの
ない高純度のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチ
ル−２−キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオ
キシドを簡便な方法でしかも高収率で得ることが出来る
ようになった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）エタノールアミンにジケテンをモル比１．３〜５
   ．０：１（エタノールアミン：ジケテン）で反応させて
   式 ＣＨ＿３ＣＯＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ（
   I ）で表される化合物を生成せしめ次いで該化合物を
   分離することなく同じ反応液中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表される化合物を反応せしめることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表されるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル
   −２−キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキ
   シドの製造方法