NO116853B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO116853B NO116853B NO157264A NO15726465A NO116853B NO 116853 B NO116853 B NO 116853B NO 157264 A NO157264 A NO 157264A NO 15726465 A NO15726465 A NO 15726465A NO 116853 B NO116853 B NO 116853B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- yield
- mol
- solid
- dark
- melting point
- Prior art date
Links
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 9
- -1 azide salt Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- CIGSCDLAXLXDQV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CIGSCDLAXLXDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVXQOJRYRAKLO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 UUVXQOJRYRAKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTPTQNQXVVRDB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 CUTPTQNQXVVRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNCTSYEIOXVCV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylpiperazin-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CN(CC#N)CCN1C1=CC=CC=C1 ONNCTSYEIOXVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXUJUPSPCFJME-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propanenitrile Chemical compound C1CN(CCC#N)CCN1C1=CC=CC=C1 KTXUJUPSPCFJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVUCSKROBTQJE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCC#N)CC1 BRVUCSKROBTQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMXPQPJYDDIJA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butanenitrile Chemical compound C1CN(CCCC#N)CCN1C1=CC=CC=C1 CCMXPQPJYDDIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRPHRDCYXUHDU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butanenitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCC#N)CC2)=C1 BXRPHRDCYXUHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVCVFYHGNJBOB-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.FC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CCC2=NN=NN2)CC1 Chemical compound Cl.Cl.FC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CCC2=NN=NN2)CC1 FKVCVFYHGNJBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTHMUYLNLEJRS-UHFFFAOYSA-N zolertine Chemical compound C1CN(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC=1N=NNN=1 XTTHMUYLNLEJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive tetrazolderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av tetrazolderivater. En av dens mer spe-sielle sider angår fremstillingen av piperazylal-kylderivater av tetrazoler med verdifulle farma-kologiske egenskaper.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan betegnes med strukturformelen:
hvor R er fenyl eller fenyl substituert med halo-gen eller trihalogenmetyl, og n er et helt tall fra
1 til 4. Representative for disse forbindelser er
5-[2-(4-fenyl-l-piperazyl)-ethyl]-tetrazol som representeres av ovenstående formel når R er fenyl og n er 2.
Forbindelsene kan fremstilles ifølge oppfinnelsen i form av forskjellige salter, f. eks. salter av mineralsyre, såsom hydrokloridet. Tetrazol-forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også iso-leres som salter av forskjellige organiske syrer, såsom oxalatet eller maleatet eller som interne salter. I alminnelighet anvendes salter som er farmakologisk godtagbare.
Forbindelsene kan ifølge oppfinnelsen be-kvemt fremstilles ved å omsette det passende ni-tril med et azidsalt av en énverdig kation, såsom lithiumazid, natriumazid, kaliumazid, ammoniumazid, eller et substituert ammoniumazid. Denne reaksjon kan illustreres av følgende lig-ning:
hvor R og n er som ovenfor angitt.
Ved utførelse av reaksjonen ved fremstilling av tetrazolene ifølge oppfinnelsen, er det ønske-lig å anvende et passende oppløsningsmiddel og katalysator. Som oppløsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst organisk oppløsningsmid-del som vil lette reaksjonen, dvs. et hvilket som helst ioniserende oppløsningsmiddel hvori reak-tantene er oppløselige. Dimethylformamid, f. eks. er et egnet oppløsningsmiddel. Som katalysator er det fordelaktig å anvende en ammoniumfor-bindelse, såsom ammoniumklorid eller et amin-hydroklorid. Andre Lewis-syrekatalysatorer, kan imidlertid anvendes. Reaksjonsbetingelsene er ikke spesielt kritiske skjønt tilbakeløpskokning av reaksjonsblandingen i lengre tid, f. eks. i ca. 10 til 24 timer, har vist seg fordelaktig. Produktet dannes som et inert salt og kan overføres til andre egnede salter ved omsetning av det opp-rinnelig dannede salt med den ønskede syre.
De nye piperazylalkyltetrazolderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige som blod-trykksenkende midler.
Oppfinnelsen vil forstås bedre ved referanse til følgende eksempler.
Eksempel 1.
5-[ 2-( 4- fenyl- l- piperazyl)- ethyl]- tetrazol-dihydroklorid
En blanding av 43,0 g (0,2 mol) l-(2-cyanoethyl)-4-fenylpiperazin, 28,6 g (0,44 mol) natriumazid og 33,0 g (0,6 mol) ammoniumklorid i 200 ml dimethylformamid (DMF) ble omrørt under tilbakeløp i 21 timer hvorved man fikk en mørkebrun oppløsning. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvorved man fikk en blanding av en mørk væske og uorganisk salt. Det ble opp-løst i vann, filtrert og ekstrahert med kloroform to ganger og én gang med ether. De forenede ekstrakter ble tørret og mettet med tørt hydrogenklorid hvorved man fikk en mørk olje som ble et krystallinsk fast stoff da en liten mengde absolutt ethanol ble tilsatt. Det lysebrune hydroklorid smeltet ved 204—209°C (spaltning), og utbyttet var 21,9 g. Det mørke filtrat avsatte ytterligere 5,1 g brunt hydroklorid med smeltepunkt 208—210°C (spaltning). Totalutbyttet av rått fast stoff var 27,0 g (57,3 pst.). Dette ble omkrystallisert fra methanol inneholdende hydrogenklorid hvorved man fikk et farveløst fast stoff med smeltepunkt 220—221°C (spaltning) i et utbytte av 20,4 g. Dette var 1-fenylpiperazin-dihydroklorid fra analytiske data og infrarødt spektrum.
Analyse:
Beregn, for C10<H>14No • 2HC1: N11.9; HC131.2. Funnet: N 11,3; HC130,4.
En 5 g's prøve ble behandlet med 4,2 g tosylklorid under Schotten-Baumann-betingelser og det rå sulfonamid ble omkrystallisert fra vandig methanol-DMF, hvorved man fikk farveløse nå-ler med smeltepunkt 197—198°C i et utbytte av 4,8 g. Et blandet smeltepunkt med en autentisk prøve fremstilt fra 1-fenylpiperazin og tosylklorid var ikke nedsatt, l-fenyl-4-p-toluensul-fonylpiperazin ga riktig analyse.
Analyse:
Beregn, for C17Hg0<N>2<O>2S: N8.86.
Funnet: N8,82.
I mellomtiden var det mørke vandige skikt blitt inndampet i vakuum, hvorved man fikk en blanding av mørk olje og uorganisk salt. Dette ble oppvarmet i methanol og 22,5 g uoppløselig uorganisk salt ble frafiltrert. Det mørke filtrat ble mettet med tørt hydrogenklorid, hvorved man fikk en liten mengde uorganisk salt som ble kastet. Den methanoliske oppløsning ble fortynnet med ethylacetat, hvorved man fikk et lysebrunt hydroklorid ved skrapning, i et utbytte på 21,7 g (32,8 pst.), med smeltepunkt 200— 202°C under spaltning. Det ble omkrystallisert fra vandig methanol inneholdendde hydrogenklorid (trekull), hvorved man fikk et farveløst fast stoff med smeltepunkt 200—201 °C under spaltning, i
CKLOH
et utbytte av 18,9 g, m|ks : 207 m^i (, 18 450),
243,5 mn( 13 100), 281,5 m(x ( 1 220).
Analyse:
Beregn for C13HlgN0 ■ 2HC1:
C47,2 H6,05; N25,4; Cl 21,4; nøytr. ekviv. 110,3 Funnet: C47.2; H6.31; N25,6; C121.2; nøytr. ekviv. 110,5.
Eksempel 2.
5-[ 2-( 4- p- fluorfenyl- l- piperazyl)- ethyl] - tetrazol- dihydroklorid.
En blanding av 50,1 g (0,215 mol) l-(2-cyanoethyl)-4-p-fluorfenylpiperazin), 29,4 g (0,4 mol) natriumazid og 24,0 g (0,45 mol) ammoniumklorid i 200 ml DMF ble kokt under til-bakeløp med omrøring i 7 timer, hvorved man fikk en mørkebrun blanding som ble filtrert varmt og det uorganiske salt ble vasket med aceton. Det mørke filtrat ble konsentrert i vakuum til mindre volum. Vann ble tilsatt til residuet og oppløsningen ble igjen konsentrert. Vann ble tilsatt til residuet og gjort basisk med vandig natriumhydroxyd, hvorved man fikk en klar oppløsning som ble ekstrahert to ganger med kloroform og én gang med ether. De forenede ekstrakter ble tørret. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den gjenværende sirup ble oppløst i methanol og behandlet med tørt hydrogenklorid, hvorved man fikk 13,1 g fast stoff. Det ble omkrystallisert fra vandig 2-propanol-ethylacetatblanding, hvorved man fikk et hydroklorid med smeltepunkt 210—217°C med et utbytte på 7,3 g. Dette ble suspendert i 20 pst.'ig natriumhydroxydoppløsning og 6,5 g (0,034 mol) tosylklorid ble tilsatt. Blandingen med litt ben-zen ble rystet kraftig hvorved man fikk en fast masse. Ef ter omkrystallisasjon fra methanol-DMF fikk man l-p-fluorfenyl-4-p-toluensulfo-nyl-piperazin som smeltet ved 185—187°C i et utbytte på 8,8 g.
Analyse:
Beregn, for C,7H]9FN202S: N8.39.
Funnet: N8,21.
I mellomtiden ble den vandige alkaliske oppløsning nøytralisert til pH 6 med fortynnet eddiksyre og den klare oppløsning ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvorved man fikk en lysebrun fast masse. Denne ble ekstrahert med varm absolutt ethanol og uoppløselig materiale ble kastet. Det mørkebrune filtrat ble konsentrert til et mindre volum, hvorved man fikk mer fast stoff som også ble kastet. Det mørke filtrat ble mettet med tørt hydrogenklorid hvorved man fikk et lysebrunt fast stoff med smeltepunkt 189—190°C under spaltning i et utbytte på 43,3 g. Dette ble renset ved å oppløse det faste stoff i varm vandig methanol, filtrere og mette med tørt hydrogenklorid for å felle hydrokloridet. Denne prosesse ble gjentatt fire ganger hvorved man fikk det rene dihydroklorid med smeltepunkt 194—196°C under spaltning, i et utbytte på 23,0 g. Analyse:
Beregn, for C1S)H17FNB • 2HC1:
C44.7; H5,45; N24.1.
Funnet: C44.7; H5,03; N23.8.
Eksempel 3.
5-[2- C 4- m- trifluormethylfenyl- l- piperazyl) - ethyl~]- tetrazol- dihydroklorid
En blanding av 59,7 g (0,211 mol) 1-m-trifluormethylfenyl-4- (2-cyanoethyl) -piperazin,
30,4 g (0,465 mol) natriumazid og 25,0 g (0,465 mol) ammoniumklorid i 200 ml DMF ble kokt under tilbakeløp under kraftig omrøring i 15 timer. Det uorganiske salt ble frafiltrert varmt og den mørke oppløsning ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i vann og gjort alka-lisk med natriumhydroxydoppløsning. Den ba-siske oppløsning ble ekstrahert med kloroform for å fjerne utgangsmateriale og den mørke vandige oppløsning ble nøytralisert med fortynnet saltsyre til pH 6. Den nøytrale oppløsning ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvorved man fikk en brun fast masse. Denne ble omrørt i varm methanol, filtrert og det mørkebrune filtrat ble mettet med tørt hydrogenklorid, hvorved man fikk et lysebrunt fast stoff med smeltepunkt over 250°C i et utbytte på 27,1 g (mest uorganisk salt). Det mørke filtrat ble igjen met-
tet med tørt hydrogenklorid hvorved man fikk mer utbytte som falt ut sakte ved skrapning, i et utbytte på 26,4 g med smeltepunkt 184— 188°C under spaltning. Dette ble omkrystallisert to ganger ved oppløsning i varm methanol og behandling med trekull. Det ble så mettet med tørt hydrogenklorid og ethylacetat ble tilsatt-Det farveløse produkt smeltet ved 184—186°C under spaltning og ble erholdt i et utbytte på 23,2 g.
Analyse:
Beregn, for C14H17F3N0 2HC1:
C42.4; h'4,76; N21,0.
Funnet: C42,3; H4,78; N21.2.
Eksempel 4.
A. 5-( 4- fenyl- l- piperazylmethyl)- tetrazol
En blanding av 40,2 (0,2 mol) 1-cyanome-thyl-4-fenylpiperazin, 14,3 g (0,22 mol) natriumazid og 11,8 g (0,22 mol) ammoniumklorid i 200 ml DMF ble kokt under tilbakeløp i 15 timer under omrøring. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert for å fjerne uorganisk salt og filtra-tet ble inndampet i vakuum, hvorved man fikk en lysebrun fast masse. Vann ble tilsatt til blandingen og det faste stoff ble oppsamlet på et filter i et utbytte på 22,2 g (45,5 pst., med smeltepunkt over 250°C). Det ble omkrystallisert to ganger fra vandig DMF hvorved man fikk et far-veløst fast stoff med smeltepunkt 271°C under spaltning, som myknet ved 265 °C, og ble erholdt i et utbytte på 16,6 g.
Analyse:
Beregn, for C12H16NG:<C>59.0; H6,55; N34.5. Funnet: C58.0; H6.43; N35,0.
B. 5-( 4- fenyl- l- piperazylmethyl)- tetrazol-dihydroklorid
Det faste stoff ble suspendert i methanol og behandlet med tørt hydrogenklorid hvorved man fikk et farveløst fast stoff med smeltepunkt 208—210°C under spaltning i et utbytte på 21,6 g. Det ble oppløst i varm vandig methanol, behandlet med tørt hydrogenklorid og det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet i et utbytte på 18,4 g og hadde et smeltepunkt på 200—202°C under spaltning.
Analyse:
Beregn, for C12H]6<N>fi• 2HC1:
C45,4; H4,90; N26.5.
Funnet: C44,8; H4,90; N26,4.
Eksempel 5.
5-[ 3-( 4- fenyl- l- piperazyl)- propyY\- tetrazol
En blanding av 71 g (0,31 mol) 4-fenyl-l-(3-cyanopropyl)-piperazin, 40,3 g (0,62 mol) natriumazid, 33,2 g (0,62 mol) ammoniumklorid og 200 ml DMF ble oppvarmet under tilbakeløp og omrøring i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og konsentratet ble suspendert i vann under dannelse av et fast stoff. Det faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra en vandig methanol-etheroppløsning. Utbyttet var 32,5 g (38,5 pst.). Smeltepunkt 188—189°C under spaltning.
Analyse:
Beregn, for<C>14H20N6: C 61,76; H7.35; N 30,88. Funnet: 0 61,61; 7,22; N 30,64.
Eksempel 6.
5-[ 3-( 4- m- klorfenyll- piperazyl-) propyl'\- ....
tetrazol
En blanding av 57,7 g (0,219 mol) l-(3-cyanopropyl)-4-m-klorfenylpiperazin, 26,2 g
(0,49 mol) ammoniumklorid og 31,9 g (0,49 mol) natriumazid i 200 ml DMF ble kokt under til-bakeløp i 17 timer under omrøring, hvorved man fikk en blanding av mørk brun oppløsning og uorganisk salt. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det pastaaktige residuum ble behandlet med vann. Det vannuoppløselige faste stoff ble oppsamlet ved sugning, vasket med vann og med ether. Det lysebrune faste stoff veiet 54,8 g (81,6 pst.) og hadde smeltepunkt 160 —162 °C. Det ble omkrystallisert to ganger fra vandig methanol-ether, hvorved man fikk 27,6 g av et blekt gult fast stoff med smeltepunkt 165 —166°C.
Analyse:
Beregn, for C14H19C1N6: C54,7; H6.20; N27,4. Funnet: C54,7; H6.47; N27.4.
Eksempel 7.
A. 5-[ 4-( 4- fenyl- l- piperazyl)-' butyl\~- tetrazol-trihydroklorid.
En blanding av 59,5 g (0,245 mol) l-(4-cyanobutyl)-4-fenylpiperazin, 35,8 g (0,55 mol) ammoniumklorid i 200 ml DMF ble kokt under tilbakeløp i 18 timer under omrøring. Det uorganiske salt ble fjernet ved filtrering og den mør-kebrune oppløsning ble konsentrert i vakuum. Det mørke residuum ble behandlet med vann hvorved man fikk et mørkt oljeaktig skikt som kunne ekstraheres med kloroform. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum igjen, hvorved man fikk en mørk sirup som delvis størknet ved hen-stand. Residuet ble oppvarmet i methanol og den mørke klare oppløsning ble mettet med tørt hydrogenklorid hvorved man fikk et lysebrunt fast stoff som ble oppsamlet ved sugning, vasket med ethylacetat-ether og tørret i luft. Utbyttet var 77,8 g og smeltepunktet 188—195°C under spaltning. Materialet ble oppløst i varm methanol, filtrert og mettet med tørt hydrogenklorid hvorved man fikk et farveløst fast stoff som ble
tørret i vakuum over natriumhydroxyd-pellets, hvilket ga utbytte på 73,6 g med et smeltepunkt
på 198—199°C under spaltning. Analysen viste
at produktet var et trihydroklorid.
Analyse:
Beregn, for C^H^Ng • 3HC1:
0 45,5; H6.32; N21,2; C121.2.
Funnet: C45.7; H6.20; N21.1; Cl 26,0.
B. 5- 14- ( 4- fenyl- l- piperazyl)- butyl]- tetrazol-hydroklorid
Dette trihydroklorid ble oppløst i varm vandig 2-propanol og filtrert. Ether ble tilsatt hvorved man fikk et farveløst krystallinsk fast stoff med smeltepunkt 195—196°C under spaltning i et utbytte på 46,8 g (monohydroklorid). Analyse:
Beregn, for C^H^N,, • HC1:
C55,7; H7,12; N26,0.
Funnet: C55,6; H7.12; N26,0.
De forskjellige forbindelser beskrevet i ovenstående eksempler er vist i tabell 1 sammen med deres fysikalske og kjemiske data.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive forbindelser av den generelle formel:hvor R er fenyl eller fenyl substituert med halo-gen eller trihalogenmethyl, og n er et helt tall fra 1 til 4, og syreaddisjonssalter derav, ka- rakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel:hvor R og n er som ovenfor angitt, omsettes med et azidsalt av en énverdig kation, fortrinnsvis lithium, natrium, kalium, ammonium eller substituert ammonium, i nærvær av en Lewis-syrekatalysator, fortrinnsvis ammoniumklorid, og et oppløsningsmiddel for reak-tantene, fortrinnsvis dimethylformamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US353273A US3231574A (en) | 1964-03-19 | 1964-03-19 | Piperazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO116853B true NO116853B (no) | 1969-06-02 |
Family
ID=23388423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO157264A NO116853B (no) | 1964-03-19 | 1965-03-18 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3231574A (no) |
| AT (1) | AT248429B (no) |
| BE (1) | BE661396A (no) |
| BR (1) | BR6567941D0 (no) |
| CH (1) | CH471802A (no) |
| DE (2) | DE1301820B (no) |
| DK (1) | DK115406B (no) |
| ES (1) | ES310663A1 (no) |
| FR (1) | FR1559569A (no) |
| GB (1) | GB1046302A (no) |
| NL (2) | NL6503433A (no) |
| NO (1) | NO116853B (no) |
| SE (1) | SE308726B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536715A (en) * | 1967-03-24 | 1970-10-27 | Miles Lab | 2-lower alkyl-5-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl) lower alkyl)-2h-tetrazoles |
| US3499900A (en) * | 1967-05-03 | 1970-03-10 | Miles Lab | Process for preparation of piperazyl alkyl derivatives of tetrazoles |
| DE2340716A1 (de) * | 1972-11-02 | 1975-02-20 | 8601 Steinfeld | Einrichtung zur elektronischen staubabscheidung |
| US4097479A (en) * | 1977-03-11 | 1978-06-27 | Miles Laboratories, Inc. | Synthesis of 5-substituted tetrazoles |
| EP4291191A1 (en) * | 2021-02-12 | 2023-12-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel compounds comprising a new class of transthyretin ligands for treatment of common age-related comorbidities |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2735852A (en) * | 1956-02-21 | N nxch | ||
| US2695295A (en) * | 1952-12-19 | 1954-11-23 | Mcneilab Inc | Unsymmetrical n, n'-substituted ethylenediamine and piperazine compounds |
| US2852515A (en) * | 1954-01-13 | 1958-09-16 | Sterling Drug Inc | Tertiary-aminoalkyl substituted tetrazoles and preparation thereof |
| US2987442A (en) * | 1959-02-17 | 1961-06-06 | Smith Kline French Lab | Method of treating hypertension with [2-(2, 6-dimethylphenoxy)-propyl]-trimethyl ammonium salts |
| US2997474A (en) * | 1959-10-12 | 1961-08-22 | Paul A J Janssen | 1-aryl-omega-(4-arylpiperazine) alkanols |
| US2986573A (en) * | 1961-01-18 | 1961-05-30 | Schering Corp | Method for the treatment of hypertension |
-
0
- NL NL125448D patent/NL125448C/xx active
- DE DENDAT1302810D patent/DE1302810B/de active Pending
-
1964
- 1964-03-19 US US353273A patent/US3231574A/en not_active Expired - Lifetime
-
1965
- 1965-03-08 GB GB9722/65A patent/GB1046302A/en not_active Expired
- 1965-03-16 FR FR1559569D patent/FR1559569A/fr not_active Expired
- 1965-03-17 CH CH375165A patent/CH471802A/de not_active IP Right Cessation
- 1965-03-17 ES ES0310663A patent/ES310663A1/es not_active Expired
- 1965-03-18 BR BR167941/65A patent/BR6567941D0/pt unknown
- 1965-03-18 SE SE3550/65A patent/SE308726B/xx unknown
- 1965-03-18 AT AT244865A patent/AT248429B/de active
- 1965-03-18 NL NL6503433A patent/NL6503433A/xx unknown
- 1965-03-18 NO NO157264A patent/NO116853B/no unknown
- 1965-03-19 BE BE661396D patent/BE661396A/xx unknown
- 1965-03-19 DK DK141865AA patent/DK115406B/da unknown
- 1965-03-19 DE DEM64591A patent/DE1301820B/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6503433A (no) | 1965-09-20 |
| BR6567941D0 (pt) | 1973-08-07 |
| DK115406B (da) | 1969-10-06 |
| AT248429B (de) | 1966-07-25 |
| SE308726B (no) | 1969-02-24 |
| DE1301820B (de) | 1969-08-28 |
| NL125448C (no) | |
| CH471802A (de) | 1969-04-30 |
| FR1559569A (no) | 1969-03-14 |
| ES310663A1 (es) | 1966-01-01 |
| DE1302810B (no) | |
| BE661396A (no) | 1965-09-20 |
| US3231574A (en) | 1966-01-25 |
| GB1046302A (en) | 1966-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| EP0475898A1 (de) | Azacyclische Verbindungen | |
| WO2008095928A1 (en) | Process for the preparation of a benzimidazole derivative | |
| JPS6153353B2 (no) | ||
| DK151017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DE3100575A1 (de) | "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" | |
| NO137825B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tetrazolsubstituerte kromonderivater | |
| NO116853B (no) | ||
| HU180081B (en) | Process for producing hystamine antagonic 2-amino-pirimidone derivatives | |
| PL196778B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny | |
| NO157264B (no) | Framgangsmaate og anordning ved hvelvstoeping. | |
| SU1033003A3 (ru) | Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| Das et al. | A new approach to synthesis of dihalogenated 8-quinolinol derivatives | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| Coulthard et al. | The chemotherapy of derivatives of harmine and harmaline. I | |
| CN111574463A (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
| US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
| CN116496234B (zh) | 一种盐酸乌拉地尔关键中间体的制备方法 | |
| US8946433B2 (en) | Process for the preparation of sufentanil base and related compounds | |
| EP0199485B1 (en) | Intermediates and process | |
| US3494921A (en) | 1,4-disubstituted pyridazino(4,5-d) pyridazines | |
| US2741615A (en) | N-substituted dihydrodesoxynorcodeine compounds | |
| NO133892B (no) |