SU1033003A3 - Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1033003A3
SU1033003A3 SU813261944A SU3261944A SU1033003A3 SU 1033003 A3 SU1033003 A3 SU 1033003A3 SU 813261944 A SU813261944 A SU 813261944A SU 3261944 A SU3261944 A SU 3261944A SU 1033003 A3 SU1033003 A3 SU 1033003A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
substituted
solution
water
mixture
Prior art date
Application number
SU813261944A
Other languages
English (en)
Inventor
Генри Браун Томас
Original Assignee
Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лимитед (Фирма) filed Critical Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1033003A3 publication Critical patent/SU1033003A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Способ получени  производных - пиримидона .общей..формулы Siv-CHoB i wa 2SCH2CH2Mi-4. где V/ - 2-фуранил или 2-тиенил, необ зательно замещенный в поло . ,j мении 5 группой RR мсИг; R MR - С -С -алкил, фенил, замещенный в положении 3 или k группой .-; -имидазрлйл, необ зательно замещенный в положении 5-метилом; 2-гуани диио- -тиазолил; В- 2-фуранил или 2-тиенил, замещенный в положении S группой R фенил, замещенный п положении 3 или k груп-, пой .i-; 3-пиридил,замещенный в положении 6 группой R R NCH2.- или 4-пиридил, за- . мещенный о полок ении. 2 группой R R2-NCH2 -, или их фapмaцeвtичecки приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и ч щ и и с   тем, что производное 2-алктиоэтиламина общей формулы . WCH,j;SCH CH2 r H.2., (ПУ где V/ имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с производным ипиримидона общей формулы -СН AxSjAo СО где В имеет указанные значени ; А - нитроаминогруппа,. с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или.обработкой реактивом ё Манниха, когда В или W- незамещенные 2-тиенил-или 2-фуранил, и выделением целевого продукта в виде основани  ил 00 00 кис лЪтно-аддитивной соли, Приоритет по признакам: 29.03.80 при W - все значени ; R и R - все значени ; В - 2-фу00 ранил или 2-тиенил, замещенный в положении 5 группой RR NCH-i.; фенил, зам.е1.(енный в полох ении 3 или k группой R .; 21.01.81 при В - 3-пиридил, замещенный в положении 6 группой RR NCH2 или 1-пиридил, зпнощенный в поло); ении 2 группой .

Description

Изсбре-тение относитс  к способу получени  ноаых производных k-nvifivtиидона , обладающих свойствами Н -амтагонистов гистамина, которые могут найти применение в медицине. Известна реакци  замещени  нитроаминогруппы о производных -пиримидо на при действии аминов с образованием соответствующих аминопроизводНЫХ СО Цель изобретени  - получен ге новых производных -пиримидона, облада ющих ценными фармакологическими свой ствами. Поставленна  цель достигаетс  тем что при получении производных -пири мйдона общей формулы Т WCHs GH2CH2№Jjij А О 2-фуранил или 2 тиенил, необ зательно замещенный в пол группой R .; «ении 5 группой К .; R и R C,j С1 -алкил, фенил, замещени ный в положении 3 или Д группой t-имидазолил, необ затель но замещенный в полох ении 5 метилом 2-гуанидино- -тиазолил; В - 2 фуранил или 2-тиенил.замёще ный в положении 5 группой R R nCHj,фенил , замещенный в положении 3 или it группой R R NCH.2.-; 3-пиридил, заме щенный в положении 6 группой R R NCH или (-пиридил, замещенный в положении 2 группой RR -NCH/ -, или их фармацевтически приемлемых ки лотно-аддитивных .солей, производное 2-алктиоэтиламина общей формулы II WCH SCH CHjNKj, где W имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с ным А-пиримидона общей формулы III где В имеет указанные значени ; - Л - нитроаминогруппа с последующи выделением целевого продукта в виде основани  или обработкой реактивом Манниха, когда 8 или Х - незамещенны 2-тиенил или .-фуранил, и выделением целевого продукта в виде основани  или кислотно-аддитивной соли. В качестве фармацевтически приемлемых солей предпочтительны соли. 32 хлористоводородной, бромистоводородсерной ,фосфорной, лимонной и малеиновой кислот. Взаимодействие соединений И и ГИ обычно провод т в алканоле, например этаноле, при кип чении. Реактив Манниха может быть либо получен непосредственно в процессе основной реакции при добавлении амина формулы и формалина, либо получают предварительно, например, аммониевую соль ди I (С -С.-алкил)} метилена такую как диметилметиленаммоний хлорид , или бис I. ди-С)-С -алкиламино метан , такой как бис(диметиламино)метан . Исходные 2-алктиоэтиламины общей формулы и  вл ютс  описанными соединени ми о . Производные -пиримидона формулы fTl. могут быть получены реакцией нитро- гуанидина с оксоэфиром формулы У B-CH -CH-COOR НС О ; где В имеет указанные значени , R - Г«| -Сц.-алкил,. з присутствии основани . Активность соединений формулы 1 в качестве Н.-антаг.онистов гистамина определ ют по ингибированию стимулированной гистамином желудочной секреции у крыс, анестезированных уретаном, Соединени  вызывают 50%-ное ингибирование при внутривенном введении в дозе менее чем 0,5 ммоль на кг веса животного. Соединени  формулы I в дозе менее 10 моль также вызывают 50|ное йнгибирование вызванное гистамином тахикардии изолированного предсерди  морской свинки. Соединени  формулы 1 могут найти применение при лечении  зв желудка и двенадцатиперстной кишки. Пример 1, 5-(Диметиламинометил ) тиофен-2-карбоксальдегид Ii0,09 г) и пиперидин (З мл) добавл ют к раствору малоновой кислоты (Л,65 г) в пиридине (150 мл). Смесь при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 7 ч. В ходе реакции выпадает твердое вещество, которое затем медленно раствор етс . Раствор охлаждают и вливают в 2 М Раствор сол ной кислоты (150 мл). Объем раствора уменьшают путем упаривани  в вакууме До 120 мл и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные эксЭ10 тракты промывают водой. Водную фазу охлаждают, а твердый продукт, выпав: ший в осадок, отфильтровывают и промывают смесью оода-изопропанол. Путем упаривани  фильтрата до объема А мл и добавлени  изопропанола и последующего охлаждени  смеси во льду в течение /v 15 мин получают дополнительное количество твердого продукта. который отфильтровывают и промывают . изопрспанолом. Твердые продукты соединпют и перекристаллизовывают из смеси изопропанол-вода, в результате получают 3-(5-Диметиламинометил-2-тиенил ) акриловую кислоту 27,(5 г) с т„пл. 223,5-225°С. 3-(5-Диметиламинометил-2-тиенил) акриловую кислоту (33,31 г) раствор ю в этаноле (150 мл) и подкисл ют концентрированной серной кислотой (10 мл Раствор кип т т с обратным холодильНИКОМ в течение 18 ч,/охлаждают и затем вливают в смесь льда и водного растворааммиака,(0,88 вес/вес, 30 мл). Полученный водный раствор экстрагируют простым эфиром и соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом магни . Эфир выпаривают при пониженном давлении , в результате получают этил-З(5-диметиламинометил-2-тиенил ) акрилат (30,30 т) в виде масла светло- ; елтого цвета. Раствор этил-3-f5-Диметиламинометил-2-тиенил )акрилпта (30,30 г) в этаноле U75 мл) гидрируют (начальное давление кПа) в течение 8,5ч при 55-60 0 в присутствий катализатора паллади  на угле) (10 г), вносимого в два приема. Сначала подают в реакционную смесь первую порцию, а зате по истечении 5,5 ч, подают вторую. Ка тализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат упаривают при пони женном давлении, в результате пол;1 нают этил-3-( 5-Диметиламинометил-2-тиенил )пропионат (29,91 г) в виде бесцветного масла. Смесь зтил-3-(5-Диметиламинометил-2-тиенил )пропипната (29,91 г) с этилфopмиaтoм (13,77 г 15 мл) ВВСд т по капл м при перемешивании в суспензию гидрида натри  (57% в масле , 6,52 г) в 1,2-диметоксиэтане ( 45 мл), которую предварительно охлаждают до -5°С. Температуру Лоддерживают в пределах от до в ходе введени . Затем смесь медленно 03 нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 16 ч. Смесь выливают на лед, в результате получают коричневый раствор. При упариваНИИ этого раствора досуха образуетс  масло. Это г(асло смешивают с ацетоном , и смесь фильтруют через диатомовую землю, а ацетон выпаривают, в результате получают этил-3-(5-Диметиламинометил-2-тиенил )-2-формилпропионат (32,92 г) в виде масла, Нитрогуанидин (16,92 г с содержанием 2S% воды) и метанол (35 мл) добавлпют к раствору натри  (4,7.1 г) в метаноле (95 мл) и смеськип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение kS мин. Затем к этой смеси при кип чении с обратным холоильником , перемешива , добавл ют этил-3- 5-диметиламиномё--. тил-2-тиенил -2-формилпропионата . - - . . - . 132,85 г) в метаноле (90 мл) в течение /v1,25 ч. Полученную таким образом смесь кип т т с обратным холодильНИКОМ при перемешивании дополнительно Е течение 22 ч. Метанол упаривают при пониженном давлении, а остаток раствор ют в воде. Получаемый раствор экстрагируют хлороформом и соединен ные экстракты промывают водой. Водную фазу и водные промывки соедин ют и воду выпаривают при пониженном давлении ,. Остаток после упаривани .обезаоживают путем азсотропной перегонки изопропанолом. Остаток азеотропной осушки смешивают с неЬольшим количеством воды, нагревают и охлаждают, нерастворимый осадок фильтруют, промывают водой, этанолом и высушивают, в результате получают 2-нитроамино-5 -(5-диметиламино-2-тиенилметил)- 1-пиримидон (6,53 г) с т.пл. 228-232 С (разл.). Смесь 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио )этиламина (1,37 г) и 2-нитроамино-5 (5-диметиламинЬметил-2-тиенил-метил}-4-пиримидона (2,32 г) в этаноле кип т т с обратным холодильником в течение 48 ч. Этанол упариваю .т при пониженном давлении, в результате получают (5-мeтил- -имидaзoлил eтилтиo )этилaминo -5- (5-диметиламинометил-2-тиенилмвтил )-4-пиримйдин в виде стекловидной массы, которую промывают гор чей водои путем декантации. Этот остаток раствор ют D изопропаноле и добавл ют этанольный раствор хлористого водорода (3 мл). Избыток растворител  отгок гл при пониженном давлении, полуЧ-:от кристаллы трихлоргидрата 3, 1 г j ; После перекристаллизации 413 смеси метгэнрл-этанол получают продукт (2,36 г ) с т.пл. 185,5188 ,5:с/ П р и м а р 2. Смесь 2-(5-димотиламинометил-2 фуранилметилтио ) этиламина (1,61 г) и 2-нитроамино5 (5 Лиметиламинометил-2-тиенилметил )-А пиримидона (2,01 г) в этаноле . (10 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 30 ч. Этанол упаривают а вакууме, получают (5 Д метиламинометил-Я-фуранилметиптмо}зтиламино3 5 15-диметиламин мётил 2-ТИ8Нилметил)- -пиримидон в виде коричневого масла, которое прО мывают гор мей водой путем декантации . Этот остаточный продукт раствор ют S изопропаноле, и к раствору добавл ют избыток этанольного раство ра хлористого водорода. растворител  упаривают в закууме,. и остаток перекрис аллизовывают из смеси изопропанол-метанол, содер::(-.пц:м этанольный раствор хло рис того водорода, и затем из смеси этанол-метанол получают трихлоргидрат (2J2 г) с т.пл, 197-20-ОЧ. Пример 3. 2-(2-Гуанидино--4т -тиазолилметилтио)этила.мино-дихлоргидрат (2,3 г) раствор ют s этаноль ном растворе этилата. натри  (0,37 г) натри  , 15 мл этанола). Раствор переметиоают в течение 1 ч, и выпавший хлорид натри  удал ют путем фильтрации , К раствору добавл ют 2 нитроамино 5 ($-Диметиламинометил 2-тиенилметил )-А-пиримидон (2,00 г), и смесь кип т т с обратным холодильником в течение А8 ч. Этанол упари вают .при пониженном давлении, и остато даажды осаждают из раствора в минимальном количестве этанола путем добавлени  по капл м воды, (2-Гуа нидиио- -тиазолилметилтио)этиламино 5-(5 Диметиламинометил-2-тиенил-ме тил)- -пиримидон получают в виде тве дого масла. Этот продукт раствор ют в этаноле и обесцвечивают углем. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получают желтое масло, которое затве девает при растирании, образу  белый таердый продукт, который перекристал лизовыоают из смеси диэтиловый эфир/ изопропанол, затем из смеси этанольный раствор хлористого водорода/ изопропанол получают трихлоргидрад (0,59 г) с т.пл. l6i|-l66 C. П р и м е р . Смесь -диметиламинометилбензальдегида (32,6 г) , моноэтилмалоната (,29,07 г), пиридина 100 мл) и пиперидина (2 мл) кип т т с обратным холодильником при перемеши вании в течение 5 ч. Пиридин упаривают при пониженном давлении, и масл нистый остаток экстрагируют диэтилоаым эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом магни . Эфир упаривают при пониженном давлении, в результате получают этил-4-(диметиламинометил)циннамат в виде светло-желтого масла (ii6,57 г). PacTDOp этил- - Диметиламинометил циннамата в этаноле (170 мЛ) гидриру т с использованием паллади  на угле (0,5 г) при 36-37 С и водорода при давлении кПа до тех пор, пока не будет израсходовано теоретически рассчитанное количество водорода. Раствор фильтруют через диатомовую землю дл  удалени  катализатора и на фильтре промывают этанолом. Соединенные фильтрат и промывки упаривают, получают этил-3- t-диметиламинометилфенил пропионат (t5,97)r в виде светло«елтого масла. Смесь этил-3-((-ДиметиламинометилОенил )пропионата (5,97 г) и этилОормиата (21,70 г) добавл ют по капл м при перемешивании к суспензии гидрида натри  (50 в масле; 11,72 г) в диметоксиэтане (70 мл), котора  предварительно охлаждена до -5 -ШС . В течение всего времени добавлении температура поддерживаетс  ниже . После прекращени  добавлени  смесь постепенно .нагревают до комнатной температуры при перемешивании и затем выдерживают ее в течение .А/ 16 ч. Эту смесь вливают на лед, получают коричневый водный раствор, который подкисл ют до рН 6 лед ной уксусной кислотой, а .водную фазу упаривают . С ганическую.фазу остатка экстрагируют гор чим ацетоном и изопропанолом , нерастворимый неорганический осадок отфильтровывают, промывают дополнительным количеством гор чего ацетона и изопропанола. Фильтрат и промывки упаривают досуха, и остаток раствор ют в воде и раствор нейтрализуют до рН 7 бикарбонатом натри . Вод . . 7 ный раствор экстрагируют этилацетатом , и соединенные органические экст ракты промывают водой, высушивают сульфатом магнип и упаривают при пониженном давлении, получают этил-3 -(1-диметиламинометилфенил)2-формил пропионат (15j27 г) в виде светло-бур го твердого вещества с т.пл. 95,5974 . Нитрогуанидин ( г с содержани ем 25% вес/вес воды) промывают метанолом (10 мл)и добавл ют его в рас вор метилата- натри  (из 1 ,97 г натри в метаноле (85 мл). Смесь перемешива ют и кип т т с обратным холодильнико в течение 45 мин, и добавл ют, порци ми этил-З- - t-диметиламинометилбензил -2-форМилпропионат ( г) в течение 1,25 ч. Смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником еще в течение 22 ч. Метанол упаривают при пониженномдавлении , и остаток раствор ют в во де (100 мл) и экстрагируют хлороформом . Соединенные хлороформные экстракты промывают водой , Водный слой м водные промывки подкисл ют до рН 5 лед ной уксусной кислотой. Воду упариваиэт .при пониженном давлении и до бавл ют изопропанол (,80 мл) . Твердое вещество, постепенно выпадающее в осадок, отфильтровывают, промывают водой и изопропанолом и высушивают в вакууме, получают 2-нитроамино-5-( -диметиламинометилбензил)- -пиримидон (3/90 г) в виде белого твердого вещества с т.пл, 2l4-217°C. Смесь 2-| 5 метил |-имидазолилме:тилтио )этиламина (1,37 г) и 2--нитроамино-5- (4-диметиламинометилбензил -4-пиримидона (2,27 г) в этаноле (12 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч. Этанол упарива ют при (енном давлении, получают 2-Д2-15 метил-1«-имидазолилметил ги6)этиламиноЗ-5-(4-диметиламинометилбёнзил )-(-пиримидон, /который промывают j. смешива  его с водой и нагрева  смесь, охлахода  ее и декантиру  воду. Остаток обрабатывают с эта :нольным раствором хлористого водорода (7 мл)) этанол отгон ют при пониженном давлении. Остаток перекрисТал лизовывают из смеоиметанол-этанол, получают трихлоргидрат f2,H pj в ви де белого твердого вещества с т.пл. 213,5-216 С. 1 038 Пример 5. Смесь 2-(5 Диметиламинометил-2-фуранилметилтио )этиламина (1,71 г) и 2-нитроамино-5- -диметиламинометилбензил )-4-пиримидО на (1,97 г) в этаноле (12 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 4. ч. Этанол упаривают при пониженном давлении,получают 2- f2- 5-Диметилам№юметил-2-фуранилметйлтио этилами юJ-5 C4-димeтилaминoмeтилбeнзилJ-4-пиримидон в виде коричневого масл нистого остатка, который промывают гор чей оодой, охлаждают и смешивают с разбавленным этанольным раствором хлористого водорода. ИзбУток этанола упаривают при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из оме-си изопропанол/метанол и из этанола, получают трихлорпчдрат (1,85 г) в виде твердого вещества с т.пл. 180-. iBfOC. Пример 6. Готов т смесь уксусной кислоть (200 мл) , этил-3-2-фуранил )пропионата (32,2 г), хлорида диметиламмони  (17,92 г) и ЗОУ -ного (вес./об.) водного раствора формальдегида (17,04 г) и медленно нагревают ее до образовани  раствора. Смесь охлах дают и выдерживают ее в течение .А/Зб ч при ,комнатной температуре . Удал ют уксусную кислоту nyteM упаривани  при пониженном давлении, получают масло, которое раствор ют в воде и довод т до рН 10-11. Водный рпстзор экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты соедин ют, высушивают сульфатом магни , а этилацетат упаривсзют при пониженном давлении , получают коричневое масло, которое перегон ют, получают этил-3-(5 -Ди.1eтилaминoмeтил-2-фypaнил)пpoпиoнат о оиде бесцветного масла ( г) с тлсип. 108-П2С/0,7 мм. 9тил-3-(5-Дииетиламинометил--2-фуранил )пропионат (19 г) и этилформиат (9,33 г) добавл ют по капл м при пере- мешив-:знии к суспензии гидрида натри  . (50 в масле, 4,0 г) в 1,2-диметокси- отане (50. мл) ,Котора  предварительно охлаждаетс  до -40 С. В процессе -ЭТОГО добавлени  температура поддерживаетс  ннисе -30°С, и когда это добавление заканчиваетс , смесь постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 16 ч. Образуетс  тверда  коричнева  масса, которую выливают на лед. После расплавлени  льда образуетс  водный раствор, который экстрагируют этилацетатом. Водну фазу подкисл ют уксусной кислотой до рН 4,3, упаривают досуха при пони женном давлении и подвергают аэеотро ной сушке с и, пропанолом, получают коричневое масло. Это масло экстраги руют гор чим ацетоном, отфильтровыва ют нерастворимое в ацетоне неорганическое вещество и промывают гор чим ацетоном. Ацетоновый раствор упаривают досуха, получают этил-З- 5-ДИметиламинометил-2 (|)УРанил)-2-формил пропионат 1 21,22 г), который без очистки используетс  в следующей ста дии. Нитрогуанидин 110,85 г с содержанием 25% вес/вес воды добавл ют к раствору натри  (5,75 г) в метаноле (100 мл), и смесь перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение получаса. Далее смесь охлахщают . и добавл ют к ней по капл М раствор этил-3-(5 диметиламинометилфуранил )-2-формилпропионата (21,22 г в метаноле (80 мл). Полученную смесь перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 18 ч, растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток смешивают с го р чим ацетоном, образуетс  раствор и твердый осадок, который удал ют-путем фильтрации, промывают еще раз го р чим ацетоном, и ацетоновые промывки соедин ют с раствором. Соединенны раствор упаривают при пониженном дав лении, получают масло, которое перекристаллизовывают из изопропанола, получают 2-нитроамино-5 (5 диметиламинометил 2-фуранилметил )- -пиримидон (5,2 г) с т.пл. 210С (с разл.) Раствор 2-(3-метил- амидазолмлметилтио )этиламина (1,28 г) и-2-нитр амино-5- 5-Диметиламинометил 2 фуранилметил - -пиримидона (2,2 г) в пиридине (20 мл) кип т т с обратным хо лодильником в течение Л 16 ч. Пириди упаривают при пониженном давлении, осуществл ют азеотропную перегонку с водой с целью удалени  пиридина, и удал ют воду путем азеотропной перегонки с н. пропанолом. Образующийс  масл нистый остаток подвергают хроматографическомуразделению в колонке с силикагелем, использу  дл  элюировани  метанол-этилацетат. После в паривани  элюента получаетс  стекловидныи твердый продукт, который раствор ют в метаноле. Добавл ют простой эфир, получают ( 5 метил- -имид1
ворени  в воде и подщелачивани  водного раствора бикарбонатом натри  и экстрагировани  этилацетатом. Этил03 0 азолилметилтио)этиламино1-5-(5-ДИметиламинометил-2-фуранилметил/- -пиримидон (1,19 г) в виде белого твердого вещества с т.пл. 108-ПО°С. Пр и м е р 7. Раствор 2-(5-Диметиламинометил-2-фуранилметилтио этиламйна (1,29 г) и 2-нитроамино-5-(5-ДИметиламинометил-2-фуранилметил - -пиримидона в пиридине (15 мл) кип т т с обратным холодильником в течение -v 20 ч. Пиридин упаривают при пониженном давлении. Остатки пиридина удал ют путем азеотроп юй перегонки с водой, а воду - путем азеотропной перегонки с н. пропанолом. Полученный масл нистый остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем , элюиру  метанолом-этилацетатом 10 (об/об.), После упаривани  элюента полумают (5-диметиламинометил-2-фуранилметилтио )этиламино 3-5 15 ДИметиламииометил-2-фуранилметил Н пиримидон в виде маспа, который Лревращают в его трихлоргидрат, использу  избыток этанольного рйствора хлористого водорода. Полученную соль перекристаллизовывают из изопропанола , получа  белое твердое вещество (OJ2 г) с т.пл. 181-183 C. Пример 8. 2-(2-Гуанидин- Тиазолилметилтио ) этиламин дихлоргидрат (2,00 г) добавл ют к раствору натри  (0,3 г) в этаноле (15 мл). После кип чени  с обратным холодильником раствора в течение получаса этанол упаривают при пониженном давлении и добавл ют обезвоженный пиридин (0 мл). К раствору добавл ют 2-нитроамиио-5 (5-Диметиламинометил 2-фуранил )- -пиримидон (1,90 г), и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч. Пиридин упаривают при пониженном давлении и масл -. нистый остаток подвергают азеотропной перегонке с водой. Остаток дополнительно промывают водой, и воду декантируют . Затем остаточное масло подвергают азеотропной перегонке с н.пропанолом и обрабатывают углем с целью обесцвечивани . Обесцвеченный остаточный продукт раствор ют в этанольном растворе хлористого водорода и упаривают досуха при пониженном давлении. Образуетс  сильно гигроскопична  хлористоводородна  соль, которую превращают в свободное основание путем растацетат высушивают и упаривают досуха , в результате получают твердый продукт х елтого цпета, который пере-, кристаллизовывают из этилацетата, по лучают гуанидино- -таизолилметилтио )этиламиноЗ-5-(5 Диметиламинометил-2-фуранилметил )--4-пиримидон (0,3 г) с т.пл. 113-116С.
П р и. м е р 9. Раствор 2-(5-диметиламинометил- 2-тиенилметилтио )этил-амина (l, г) и 2-нитроамино 5- (5 ДиметиЛаминометил-2-тиенилметил )- -пиримидона { 2,0 г) в пиридине (10 мл) кип т т с обратным холодильником в течение ночи.Пиридин отгон ют при поних{енном давлении и следы пиридина удал ют путем азеотропной перегонки с водой, получают 2-(5-Диме тиламинометил-2-тиенилметилтио)этиламино-5- (5-Диметиламинометил-2-тиенил метил)-4-пиримидон в виде масла, которое промывают водой. Затем коричневое масло раствор ют в диэтиловом эфире, и к раствору добавл ют этаИольный раствор хлористого водорода. ПолуЧенный раств.ор упаривают, и твердый остаток пе|рекрйсталлизовывают из смеси метанола -этанола, получают хлоргидрат (1,9 О с т.пл. 212-215°С.
П р и мер 10. Cwecb этил-3-(6-метил-3-пиридил )пропионата (38,65 г) /перекиси водорода (30%, 25 мл) и лед ной уксусной кислоты (100 мл) перемешивают ПРИ 95 100С в течение 5,5 ч. Уксусную кислоту упаривают при пониженном давлении, а остаток разбавл ют водой (до получени  объем л/ 100 мл). Величину рН водного раствора довод т до 9 путем добавлени  водного растврра карбоната натри , и раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, высушиваю сульфатом магни , упаривают этилацетат при пониженном давлении получают 3(6-метил-3 пиридйл)-пропионат W-оксид в виде коричневого масла (31,51 г)„ Отгонка водного сло  (до достижени  объема примерно 100 мл) и непрерывна  экстракци  в течение 6 ч этилацетатом привод т к образованию дополнительного ко личества данного продукта (3,38 г) также в виде коричневого масла.
Ангидрид трифторуксусной кислоты (100,59 г) добавл ют по Капл м в течение 5 мин при перемешивании к предварительно охлажденному раствору этил-3(б-метил-3-пиридил)-пропионпт-Vl-оксида 59,40.г; 0,28А моль) в
обезвоженном дихлорметане 500 мл при поддержании температуры С. Затем смесь выдерживают в течение 20 ч при комнатной температуре в темноте. К раствору добавл ют метанол («О Мл), и дихлорметан удал ют путем отгонки Остаток раствор ют в воде и рН раствора довод т до 6 путем добавлени  водного раствора бикарбоната натри . Раствор экстрагируют хлороформом, хло роформные экстракты промывают водой, высушивают- сульфатом магни , хлороформ удал ют путем отгонки, получают коричневое масло, которое раствор етс  в метаноле (120 мл)и обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода (50 мл). После упаривани  растворител  получают этил- -(6-оксиметил-3-пиридил )Пропионат- лоргидрат в виде коричневого масла (66,57 г).
Хлористый тионил ( мл) добавл ют по капл м при перемешивании в течение 15 мин к предварительно охлажденному раствору ( ) этил-3-(6-оксиметил-3-пиридил )пропионат-хлоргидрата ( 66,57 г) в хлороформе ( 300 м поддержива  температуру в пределах 0-2°С. После завершени  добавлени  реакционную смесь перемешивают допел нительно в течение 2,5 ч, нагревают до комнатной температуры, а затем до в течение А15 мин. Хлороформ и избыток хлористого тионила упаривают при поник(енном давлении. Остаточный хлористый тионил Удал ют добавлением бензола и упариванием при пQнижeннoм давлении, получают коричневое масло.
Масло раствор ют в этаноле (300 мл), раствор охлаждают до и добавл ют к нему раствор диметиламинаДЗЗ вес./об.) в этаноле по капл м при перемешивании в течение 20 мин. После прекращени  добавлени  перемешивание продолжают в течение I ч, при этом реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают ее в течение ночи,
Этанол упаривают при пониженном давлении, остаток раствор ют в воде и довод т величину рН до 9 добавле-. нием водного раствора бикарбоната натри . Водный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высу .шивают сульфатом магни  и упаривают при пониженном давлении, получают этил-(-( 6-диметиламинометил-3 пиридил )пропионат (55,01 г) в виде коричневого масла. Это масло раствор ют в этаноле и обрабатывают «збытком этанольного раствора хлористого водо рода. В результате выпаривани  растворител  при понименном давлении получают масло, которое перекристаллизовывают из смеси изрпропанол-этилац тат, выдел ют 3- 6-диметиламинометил-3-пиридил )пропионат-дихлоргидрат ((6,85 г)в виде светло-бурого твердого вещества с т.п . С. Пос ле упаривани  маточного раствора получают остаток, который перекристаллизовыпают из смеси изопропанол-этил ацетат, и дополнительно получают (1,55 г) целевого продукта. Смесь высушенного о вакууме этил-3 (ДИметиламийометил-3-пиридил) аропионата (28,02 г), полученного нейтрализацией дихлоргидрата этого соединени  бикарбонатом натри , и этилформиата (13,18. г/ добавл ют по капл м при перемешивании к охлажден ной до суспензии гидрида натри  50 в масле, 7,12 г) в 1,2-диметоксиэтане (sO мл) в течение 30 ми поддержива  температуру реакционной смеси . Перемешивание продолжают при нагревании реакционной смеси до комнатной температуры затем ее выдерживают в течение ночи. j Реакционную смесь выливают на лед и образующийс  коричневый раствор .экстрагируют петролейным эфиром т.кип. О-бО С ) и дйэтиловым эфиром Экстракты соедин ют и промывают водой . Водные промывки соедин ют с вод ным раствором, и воду упаривают, а последние ее следы удал ют путем азе отропной перегонки с н-пропанолом, получают 2-формил-3-(6-диметиламинометил-3-пирИдил )пропионат (22,81 г в виде коричневого масла. Нитрогуанидин (11,96 г, содержащий 25% вес/вес воды) промывают метанолом (15 мл) и внос т в раствор метилата натри  в метаноле (из расчета 2,97 г натри  и 55 мл метанола ). Смесь перемешивают в течение 5 мин при кип чении с обратным -холо дильником и затем к нему по капл м добавл ют раствор этил-2-формил-3 -(б-дйметиламинометил-З-пиридил пропионата (22,78 г) в метаноле (50 мл) D течение 1,25 ч, далее эту смесь ки п т т с обратным холодильником в течение 19 ч. Метанол упаривают при пониженном давлении, а остаток раствор ют в воде (100 мл. Водный раствор экстрагируют хлороформом, и хлороформные экстракты промывают водой. Водную фазу соедин ют с вод:юй промыкой и довод т рН до 5 путем добавлени  уксусной кислоты. Растворитель упаривают при пони : енном давлении и .обезвоживают путем азеотропной перегонки с изопропанолом . Остаток экстрагируют дважды кип щей смесью ацетон/н. пропанол, и перекристаллизовывают из воды, получают 2-нитроамино-5-(6-диметиламинометил-3-пиримидилметил )- -пиримидон (9,31 г) в виде бледно-зеленого, твердого вещества с т.пл. . Смесь 2-(5-метил-А-имидазолилметилтио )этиламина (1,37 г), 2-нитроамино- .5-(6-диметиламиномети -3пиридилметил )-4-пиримидона (2,28 г) в пиридине кип т т с обратным холодильником в темение 22 ч. Пиридин (12 мл) упаривают при пониженном давлении, получают 2- (5-метил -имидазолил-метилтио этиламино-5-{6-диметиламинометил-З-пиридил метил)-f-пиримидон в виде коричневого масла, которое промывают водой путем декантации. Затем его раствор ют в разбавленном этанольном растворе хлористого водорода, а избыток растворител  упаривают при пониженном давлении . Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/разбавленный этанольный раствор хлористого водорода и затем дважды перекристаллизовывают из смеси метанол/этанол, псЕлучают тетрахлоргидрпт (0,82 г) в виде твердого вещест-- ва светло-бурого цвета с т.пл. 1б71 70° С. Пример 11. Смесь 2-(5-Диметиламйнометил-2-фуранилметилтио ) этиламина (1,71 г) и 2-нитроамино-5 б-димвтиламинометил-3 пиридилметил )-4-пиримидона ( 1,98 г) в пиридине (12 мл кип т т с обратным холодильником в течение 22 ч, охлаждают реакционную смесь, и пиридин упаривают при пони хенном давлении. Остаток промывают путем .декантации гор чей водой, раствор ют в разбавленном этанольном раст воре хлористого водорода, растворитель упаривают, получают (5-диметиламинометил-2-фуранилметилтио этиламино 5 6-диметиламинометил-Зпиридилметил - -пиримидон . Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/разбавленный этанольный раствор хлористого водорода и из смеси метанол-этанол , получают целевой дигидрохлорид (0,85 г) в виде твердого вещества светло-бурого цвета с т.пл. Й2 . В результате упаривани  маточных растворов и перекристаллизации остатка упаривани  из снеси метанол/ этанол получают дополнительное количество продукта (0,62 г) с т.пл. . Пример 12. Никель Реней ( г) добавл ют к раствору 3 диметиламинометилбензонитрила (78,30 rj и моногидрата гипофосфата натри  (170,0 г) в воде - уксусной кислоте - пиридине в соотношении 1:1:2 (1600 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при и затем охлаждают . Никель Рене  удал ют путем фильтрации через диатомовую землю, а слой на фильтре промывают этанолом. Соединенные промывки и фильтрат концентрируют при пониженном даёлении до объема 600 мл .и разбавл ют водой (250 мл). Объем полученного раствора снова уменьшают ( 600 мл), довод т величину рН раствора до 8 добавлением водного раствора карбоната кали  и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магни  и растворитель упаривают, в результате получают З-Диметиламинометилбензальдегид (62,88 г) в виде жидкости светло-желтого цвета. Смесь 3 диметиламинометилбензальдегида (32,6 г), монометилмалоната (29,07т), пиридина (100 мл) и пиперидина (2 мл) кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и удал ют пиридин при пониженном давлении. Остаток раствор ют .в диэтиловом эфире, эфирный раствор промывают водой, высушивают сульфатом ни  и.упаривают при пониженном давлении , а затем высушивают, получают этил-3-(диметиламинометил)циннамат Но,39 г в виде масла светло-желтого цвета. Смесь этил-3-(диметиламинометил)циннамата (0,ЗЭ г7 и паллади  на уг ле (10, - 0,3 г) в этаноле (170 мл гидрируют при давлении 3 кПа до тех пор, пока не израсходуетс  теоре тически рассчитанное количество водо рода. Катализатор удал ют путем филь рации через диатомовую землю, промывают этанолом, и соединенные фильтра и промывки упаривают при пониженном давлении, получа  этил-3-f3-Диметил .амииометилфенил) пропионат (38,63 г) виде жидкости желтоватого цвета. 1 3 Смесь этил-3-(3-диметиламинометилфенил пропионата (38,63 г) и этилфор (18,25 г/ добавл ют по капл м при перемешивании к предварительно охлажденной (-5°С) суспензии гидрида натри  (50% в масле, 9,85 г) в 1,2-димётоксиэтане (60 мл) в течение 1,75 ч, поддержива  при этом температуру реакционной смеси ниже ОС. Смесь нагревают до комнатной температуры при непрерывном перемешивании и затем выдер«{ивают в течение ночи. Смесь,выливают на лед, при этом получают коричневый водный раствор, который экстрагируют петролейным эфиром (т.кип. t0-60 С) и диэтиловым эфиром. , Экстракты промывают водой,а соединенные водные промывки.и водную (азу подкисл ют до pi 6. Водную фазу упаривают при пониу енном давлении, получают коричневое масло , которое обезвоживают путем азеотропной перегонки с изопропанолом. Высушенный остаток экстрагируют гор чим изопропанолом/ацетоном, нераствори мые неорганические твердые вещества удал ют фильтрацией через диатомовую землю и промывают дополнительным количеством смеси изопропанол/ацетон. Соединенные фильтрат Ti промывки суспендируют в воде, величину рН которой довод т до S путем- добавлени  водного раствора бикарбоната натри . Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магни ,упаривают при пониженном давлении, получают этил-2-формил-3- (3 диметилпминометилфенил)пропионат (20, г) в виде масла светлокоричневого цвета. Нитрогуанидин (10,56 г, с содержанием 25 ( оес/вес) воды) промывают метанолом (10 мл) и внос т в раствор метилата натри  в метаноле (2,62 г натри  в 50...мл метанола). Смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 0,75 -, а затем добавл ют при перемешивании в течение 1 ч раствор 2 формил-3-(3-диметиламинометилфенил )пропионата (20,0( г) в метаноле (50 мл). Смесь. перемешивают и кип/чт т с обратным холодильником в течение 22 ч. Метанол упаривают при пониженном давлении, а остаток раствор ют в воде (100 мл), экстрагируют хлороформом и хлороформные экстракты промывают водой. Водную фазу подкисл ют до рН 5 добавлением лед ной уксусной кислоты. Выпавшее при охлаждении маепо отдел ют, получают 2-нитроамино-5 ..( 3 диметиламинометилбензил - -пиpиммдон (8,79 г) в виде твердого вещес Dii бледно-кремового цвета с т.пл.232 .. После упаривани  маточного раство ра получают масл нистый остаток, который промывают водой и кип т т с из пропанолом, получают дополнительное количество (1,57 г)твердого продукта бледно-кремового цвета с т.пл. 225226°С . Смесь 2-(5-метил- -имидазолилметилтио )этиламина (1,37 г) и 2 нитроамино-5- ( 3 ДИетилпминометилбензил - (-пиримидона (2,27 f) в пиридине (12 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток промывают водой путем декантации , высушивают, высушенный продук обрабатывают малеиновой кислотой в ацетоне. Растворитель упаривают и полученный 2-1 5-метил- 4-имидазолилметилтио )этиламиноЗ-5-(3-Диметиламинометилбензил )- -пиримидон перекристаллизооыпают из смеси изопропанол-м танол, выдел ют трималеат соединени  г) в виде светло-бурого твердого вещества с т.пл. ,5 1t2,5°C. Пример 13. Смесь 2-{5-Диметиламинометил-2-Оуранилметилтио )этил амина (1,71 г) и 2-нитроамино-5-(3 -диметиламинометилбензил)- -пиримидо на (1,97 г) в пиридине (12 мл Д кип т т с обратным холодильником в течение 23 ч. Избыток пиридина упаривают , получают (5-ДИметиламинометил-2-фуранилметилтио )этиламиноЗ-5 -(ЗДиметиламинобензил )- -пиримидон в виде масл нистого продукта, которы промывают водой путем декантации. Этот продукт затем раствор ют в разбавленном этанольном растворе хло ристого водорода, а избыток растворител  удал ют. Остаток после удалени  растворител  перекристаллизовыва ют из смеси изопропанол/этанол и зат из этанола получают трихлоргидрат (2,51 г) в виде светло-бурого твердого вещества с т.пл. 182.5-185°C. При м е р 1(+. Смесь диэтилсульф та (57,1 г) и три-н-пропиламина доб л ют по капл м при перемешивании к раствору фуранилакриловой кислоты ( г) в ацетоне (15П мл). После прекращени  добавлени  смесь кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч. Ацетон упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в этилацетате, промывают водным раствором бикарбоната натри , высушивают сульфатом магни  (растворитель упаривают), получают этил-3- (2-фуранил)акрилат (6,7 г) в виде коричневого масла. Этил-3-( 2-фуранил)акрилат (46,7 г) в концентрированном растворе гидрата окиси аммони  (25 мл) гидрируют в присутствии катализатора f никел  Рене  ) (500 г) при 35°С до тех пор, по ка не расходуетс  теоретически рассчитанное количество водорода. Никепь , Рене  удал ют фильтрацией через диатомовую землю, и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получа  коричневое масло. Это масло раствор ют в этилaцetaтe, промывают дистиллированной водой, высушивают сульфатом магни  и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают этил-3-( 2-фуран1/(л)пропионат (33,77 г) в виде коричневого масла. Смесь этил-3-(2-фуранил) пропионата (33,77 г) и этилформиата (22,22 г) до .бавллют по капл м при перемешивании к предварительно охлажденной суспензии ( 0°С)гидрида натри  (50 в масле , (8,45 г) в диметоксиэтане (70 мл), поддержива  температ /ру ниже О С в течение этого добавлени . Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры , затем выливают ее на лед, и воду экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисл ют до рН и снова экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты (вторые) соедин ют, высушивают сульфатом аммони  и упаривают при пониженном давлении, в результате получают этил-3-( 2-Оуранил)-2-фррмилпропионат (19,0 г). Нитрогуанидин (l2,59 г, с содержанием 25 (вес/вес) водыJ добавл ют к раствору метилата натри  в метаноле из 6,25 г натри  и 100 мл метанола и смесь кип т т с обратным холодильником . Смесь охлахщают и добавл ют к ней этил-3(2-фуранил)-2-формилпропионат (l9 г). Затем эту смесь кип т т с обратным холодильником в течение ч. Метанол упаривают при пониженном давлении, получают масло, которое смешивают с водой и подкисл ют до рН добавлением лед ной уксусной кислоты. После охлаждени  водной смеси получают твердое вещество.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ПИРИМИДОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных 4-пиримидона общей формулы нрИ^~сн2в i WCH2gCH2CH2NHANX Q где W -2-фуранил или 2-тиенил, необязательно замещенный в поло4 жении 5 группой R1 к НСН-2.;
    R и R - С.,-С4-алкил, фенил, замещенный в положении 3 или 4 группой R1R2NCH2~; 4-имидазолйл, необязательно замещенный в положении 5-метилом; 2-гуанит дино-4-тиазолил;
    Ь- 2-фуранил или 2-тиенил, замещенный в положении 5 группой R1 R^NCH^-; фенил, замещенный в положении 3 или 4 группой r’r^HCH^-·, 3-пиридил,замещенный в положении 6 группой ' К1 R ilCHj.- или 4-пиридил, за- ·. мещенный в полох<ении. 2 группой R1 , или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а_ю щ и й с я тем, что производное '2-алктиоэтиламина общей'формулы .
    WCH^SCH^H^NH^, (П) где W имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным 4-пиримидона общей формулы где В имеет указанные значения;
    А - нитроаминогруппаг с последую щим выделением целевого продукта в ви<_ де основания или обработкой реактивом К Манниха, когда В или У/- незамещенные 2-тиенил-или 2-фуранил, и выделением целевого продукта в виде основания киблотно-аддитивной соли,
    Приоритет по признакам: 29.03.80 при W - все значения;
    R^ и Ri - все значения; В - 2-фуранил или 2-тиенил, замещенный в положении 5 группой R^ R2NCHt.; фенил, замещенный в положении 3 или 4 группой R4 R^HCHz;
    21.01.81 при В - 3“пиридил, замещенный в положении 6 группой R1R2NCH2 или 4-пиридил, замещенный в положении 2 группой R^R^NCH^.
SU813261944A 1980-03-29 1981-03-27 Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1033003A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8010663 1980-03-29
GB8101705 1981-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1033003A3 true SU1033003A3 (ru) 1983-07-30

Family

ID=26275023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813261944A SU1033003A3 (ru) 1980-03-29 1981-03-27 Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4388317A (ru)
EP (1) EP0039989B1 (ru)
AR (1) AR225955A1 (ru)
AU (1) AU541724B2 (ru)
CA (1) CA1155842A (ru)
DD (1) DD157703A5 (ru)
DE (1) DE3165733D1 (ru)
DK (1) DK140281A (ru)
ES (1) ES500796A0 (ru)
FI (1) FI810961L (ru)
GR (1) GR74841B (ru)
JO (1) JO1164B1 (ru)
NO (1) NO811065L (ru)
NZ (1) NZ196640A (ru)
PL (1) PL230363A1 (ru)
PT (1) PT72752B (ru)
RO (1) RO81930A (ru)
SU (1) SU1033003A3 (ru)
YU (1) YU81181A (ru)
ZW (1) ZW6581A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
JO1274B1 (en) * 1982-12-03 1985-04-20 سيدني ساخ جورج Pyridine derivatives
GB8332091D0 (en) * 1983-12-01 1984-01-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives
JP5270545B2 (ja) * 2006-08-03 2013-08-21 タフツ ユニバーシティー／トラスティーズ オブ タフツ カレッジ フラッシングのないナイアシン類似体およびそれらの使用法
WO2008128321A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Denovamed Inc. Therapeutic pro-antibiotic agents and methods of use thereof
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181730A (en) * 1973-05-03 1980-01-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds as inhibitors of H-2 histamine receptors
US4218452A (en) * 1975-10-02 1980-08-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 4-pyrimidone compounds, compositions and methods of use
IN146736B (ru) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
IN151188B (ru) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
IL57005A (en) * 1978-04-11 1983-11-30 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8201982A1 (es) 1982-01-01
PT72752A (en) 1981-04-01
NZ196640A (en) 1983-11-18
CA1155842A (en) 1983-10-25
ZW6581A1 (en) 1981-07-01
JO1164B1 (en) 1983-11-30
YU81181A (en) 1983-12-31
DE3165733D1 (en) 1984-10-04
RO81930A (ro) 1983-06-01
PT72752B (en) 1982-03-23
GR74841B (ru) 1984-07-12
FI810961L (fi) 1981-09-30
PL230363A1 (ru) 1981-11-27
AU6885881A (en) 1981-10-08
AR225955A1 (es) 1982-05-14
NO811065L (no) 1981-09-30
RO81930B (ro) 1983-05-30
US4388317A (en) 1983-06-14
DK140281A (da) 1981-09-30
AU541724B2 (en) 1985-01-17
ES500796A0 (es) 1982-01-01
EP0039989A1 (en) 1981-11-18
DD157703A5 (de) 1982-12-01
EP0039989B1 (en) 1984-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0397060B1 (de) Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US5474996A (en) Pyrimidine derivatives
Boekelheide et al. Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1
DE1695093A1 (de) Neue Imidazolderivate
KR20040087335A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
SU450398A3 (ru) Способ получени -арил-2аминоалкоксистиролов
SU1033003A3 (ru) Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JPH0517470A (ja) ピラゾール誘導体
NO140465B (no) Befordringsmiddel, saerlig et rullende fortau for persontransport, med en i det samme plan frem- og tilbakeloepende elementbane
US3502647A (en) Perimidine derivatives
SU479290A3 (ru) Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
BG64559B1 (bg) Метод за получаване на 5-{4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-2,4-тиазолидиндион
HU180081B (en) Process for producing hystamine antagonic 2-amino-pirimidone derivatives
EP0126296B1 (de) Substituierte Phenyl-2-(1H)-pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
SU1039442A3 (ru) Способ получени производных фенилпиперазина
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
DE60204582T2 (de) Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
CH412889A (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-oxypyridinen
SU501675A3 (ru) Способ получени аминопроизводных пиразоло (3,4-в)пирилин-5-кетонов или их солей
DE2841644C2 (ru)
DE3023717A1 (de) Neue schwefelhaltige isochinolinderivate, die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen und verfahren zur herstellung der neuen verbindungen
US3156697A (en) Pyridylcoumarins
US3378552A (en) Imidazole compounds and methods of making the same
CH637951A5 (de) 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.