NO140465B - Befordringsmiddel, saerlig et rullende fortau for persontransport, med en i det samme plan frem- og tilbakeloepende elementbane - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive 1-emetin-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte bil fremstilling av nye 1-emetin-derivater.

1-emetin og dets addisjonssalter brukes i medisinen som amøbicider, f. eks. ved

behandling av amøbisk dysenteri. Herved

har imidlertid disse forbindelser den ulem-pe at de forårsaker uheldige bivirkninger,

som f. eks. kvalme, brekninger og uregel-messigheter med hjertet. Der er følgelig be-hov for et amøbicid middel som i det ve-sentlige har 1-emetinets amøbicide virkning, men har minskede bivirkninger.

Det er nå funnet at en rekke N-alkyl-derivater av 1-emetin som beskrevet ne-denfor har større terapeutisk verdi som

amøbicid legemiddel, dvs. i mindre grad gir

uønskede bivirkninger enn 1-emetinet selv.

Der er utført sammenlignende biologiske

forsøk med en rekke N-alkyl-(inkludert

substituerte alkyl-)derivater av 1-emetin

og av 1-emetin selv, og det er herved funnet at skjønt mange av de undersøkte

derivater har en lignende amøbicid virkning som 1-emetin, er de observerte bivirkninger mindre fremtredende enn dem som

y forvoldes av 1-emetinet. Forsøkene viser

imidlertid at mens N-methylderivatene av

1-emetin bare er svakt overlegne 1-emetinet selv i terapeutisk verdi, gir alkylderi-vater med lengre kjeder bivirkninger i be-tydelig grad. Mens således virkningen på

hjertets blodkar av N-methyl-l-emetin på

marsvin er omtrent lik 1-emetinets, har N-butyl-emetin og N-y-hydroxy-butylforbin-

delsen mindre virkning (N-butylderivatet minst), på hjertet. Imidlertid minsker den terapeutiske verdi når lengden av N-alkyl-kjeden økes utover butyl- og N-heptyl-derivatene, fordi ikke bare bivirkningene, men også den amøbicide virkning minsker. N-hydroxyalkylderivater av 1-emetin er av særlig gunstig terapeutisk verdi, og da spesielt N-y-hydroxybutyl-l-emetin.

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter til fremstilling av nye N-substituerte 1-emetinderivater som tilsvarer den generelle formel

i hvilken R betegner en usubstituert alkyl-eller hydroxy-aikylgruppe eller en forestret hydroxyalkylgruppe med 2—6 carbonatomer.

Den substituerte eller usubstituerte alkylgruppe R kan ha en uforgrenet eller forgrenet kjede og har fortrinsvis 3—6 carbonatomer. Forbindelser i hvilke R er en n-propyl- eller n-amyl-gruppe foretrekkes spesielt, og forbindelser med usubstituert n-butylgruppe er av spesiell verdi. Som angitt ovenfor er også N-y-hydroxy-emetin av spesiell interesse.

Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av de ikke-giftige addisjonssalter med syrer av de tertiære baser som fåes ifølge oppfinnelsen. Uttrykket ikke-giftig brukes i vanlig betydning, nemlig om salter hvis anioner ikke bibringer basene noen vesent-lig giftvirkning.

Eksempler på sådanne addisjonssalter er hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojo-didet, sulfatet, nitratet, tartratet, citratet osv. Oppfinnelsen omfatter videre fremstilling av addisjonskomplekser av basene som fåes ifølge oppfinnelsen med vismut-halogenider som f. eks. vismutjodid.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye 1-emetin-derivater som tilsvarer den foran angitte generelle formel på en av følgende måter: Man omsetter 1-emetin med en reaktiv ester av en alkohol med den generelle formel ROH i basisk medium.

Man omsetter 1-emetin med et funksjonelt derivat av en syre med den generelle formel R'COOH, i hvilken R' betegner en alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og reduserer det herved erholdte amid med et alkalimetall- eller jordalkalimetall-aluminiumhydrid eller med et alkalimetall, i nærvær av en alkanol.

Man omsetter 1-emetin med et aldehyd med den generelle formel OCH - R", i hvilken R" betegner en alkyl- eller hydroxyalkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og reduserer den herved erholdte forbindelse katalytisk.

Man omsetter 1-emetin med et vinylketon med den generelle formel CH2 = CHOOR", i hvilken R" betegner en alkylgruppe med fra 1 til 3 carbonatomer, og enten redusere det herved erholdte keton til et alkylderivat med et reduksjonsmiddel bestående av et metall og en syre eller med hydrazin og et alkalimetallhydroxyd, eller overfører det til et thioketal med et mercaptan i surt medium og reduserer dette thioketal til en alkylforbindelse med hydrogen i nærvær av et Raney-metall eller med hydrazin og et alkalimetallhydroxyd eller reduserer ketonet med et blandet metallhydrid til hydroxyalkylderi-vatet, idet man methylerer en eventuelt erholdt forbindelse i hvilken methoxygruppene herved ble hydrogenert.

Man reduserer en forbindelse med en av de generelle formler

med hydrazin og et alkalimetallhydroxyd eller overfører sådanne forbindelser med et mercaptan i surt medium til et thioketalderivat og behandler dette med hydrogen i nærvær av et Raney-metall, med et Raney-metall eller med hydrazin og et alkalimetallhydroxyd, idet man methylerer en eventuelt erholdt forbindelse i hvilken

methoxygruppene ble hydrolysen til hydroxylgrupper.

Det er å merke at ved omsetningen med hydrazin og et alkalimetallhydroxyd kan ethergruppene som er tilstede i benze-noidringene omdannes til fenoliske hydroxylgrupper. Disse fenoliske grupper kan imidlertid forethres påny, f. eks. med me-thyleringsmidler som methylsulfat eller et fenyltrimethylammoniumsalt.

Utgangsmaterialene i den sistbeskrev-ne fremgangsmåte (altså tilsvarende de ovenfor angitte generelle formler II) kan fremstilles således som angitt i de norske patenter nr. 107 776 og 153 000.

De baser man får ved hvilkesomhelst av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan, om så ønskes, overføres til salter med 1 farmakologisk henseende akseptable syrer. Videre kan en hydroxyalkylgruppe i disses N-stilling forestres, med eller uten overføringen av basene til salter.

I de metoder hvor man bruker mel-lomprodukter i stedet for emetin, foretrek-ker man å utføre omsetningene på den passende optiske isomer av mellomproduk-tet, men oppdeling i de optiske isomere kan, når det kreves, utføres på andre sta-dier. Når emetin brukes som utgangsma-teriale, kan dette være enten 1-emetin eller racematet, idet man i siste tilfelle ut-fører oppdelingen i de optiske isomere på et senere stadium.

Forestrede N-hydroxyalkylforbindelser kan ifølge oppfinnelsen fremstilles f. eks. ved omsetning av det tilsvarende N-hy-droxyalkylderivat med et forestringsmiddel som et halogenid eller anhydrid av den ønskede syre.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1.

a) N- n- butyryl- emetin.

Emetin-hydroklorid (4,16 g) i vann

(40 ml) ble omrørt med ether (40 ml), og 2 n natriumhydroxyd tilsatt inntil den niedre fase var alkalisk. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ekstrahert med ether (20 ml).

Etherekstraktene ble blandet og tilsatt til 2n-natrium-hydroxyd (80 ml) og det hele avkjølt til 10°. n-Butyryl-anhydrid (10 g., 10 mol) ble så tilsatt, blandingen ble ristet kraftig i noen minutter og så omrørt ved værelsestemperatur i % time. Ether-laget ble skilt fra, vasket med 2n-natriumhydroxyd (25 ml), og det basiske stoff ble ekstrahert med 2n saltsyre (50 ml., 2 x 25 mil.). Ekstraktet ble gjort alkalisk, og den gule olje ble isolert med ethyl-acetat (4 x 40 ml.) og ga N-n-butyryl-emetin som et lysegult skum (3,55 g.).

Basen ble oppløst i ethanolisk hydrogenklorid (14 ml, 4n) og felt langsomt ut ved tilsetning av vannfri ether (25 ml.) ved værelsestemperatur under omrøring. Kry-stallisasjon inntraff langsomt, etter 1 time ble temperaturen gradvis redusert til 15°, og blandingen ble så satt tilside ved 5° natten over. Det fremkomne faste stoff ble rekrystallisert fra vannfri ethanol (25 ml) og vannfri ether (225 ml) ved værelsestemperatur, og ga hydrokloridet som fargeløse plater (3,17 g., 82 pst.), sm.p. 188—192°

(dekomponeres), [a]2D2-r31,9° (k = 1 pst. i vann). (Funnet: C: 66,1; H: 8,4; N: 4,65;

Cl: 5,75. <C>33<H>46OrN2. HC1 C2H5OH tilsvarer C: 66,4; H: 8,4; N: 4,6; Cl 5,6 pst. b) N- n- Buty l- emetin. N-n-Butyryl-emetin ble regenerert fra det rene hydrokloridet (10,0 g) ved hjelp av vandig ammoniakk og ether. Den tørre base (7,8 g.) i vannfri ether-tetrahydrofuran (80 ml., 2 : 1) ble satt dråpevis under omrøring til en suspensjon av lithium-aluminium-hydrid (3.2 g., 10 mol.) i ether-tetrahydrofuran (300 mi., 2 : 1) i løpet av Y2 time, og blandingen ble så oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble overskuddet av lithium-alumlnium-hy-dridet dekomponert med ethanol, og 11-thium og aluminium-kompleksene ble opp-løst ved tilsetning av 2n natrium-hydroxyd (500 ml.). Den organiske fasen ble skilt fra, og det vandige laget ekstrahert med ether (3 x 200 ml). Den samlede organiske fase ble tørket (MgS04), og oppløsnings-midlet fj ernet i vakuum, hvorved det frem-kom et lysegult skum som ble oppløst i ln saltsyre (50 ml.) N-n-Butyl-emetin skilte seg langsomt ut som fine nåler (2 utbytter, 6.2 g., 72 pst.), sm.p. 188—192°. Saltet hadde uforandret smeltepunkt etter omkrystalli-sasjon i vann, [a] 2D3 + 19,7 (k = 1 pst. i vann) Funnet: C: 56,4; H: 8,6; N: 3,7; Cl: 10,0. C33H48<N>204 - 2 HC1. 5 H20 tilsvarer C: 56.6; H: 8,6; N: 4,0; Cl: 10,2 pst.). Saltet hadde et gjenvinnbart vekttap på 12,5 pst. ved tørking i vakuum ved værelsestemperatur (P2Og), etter likevekt-innstilling i luft (pentahydrat tilsvarer et vekttap på 12.8 pst.). Hydrobromidet skilte seg ut fra vann i prismatiske nåler som sintret ved 205—207°, smeltet endelig ved 240° (dekomponering, [a] 2D3 + 17,8° (k = 1 pst. i vann). Funnet: C: 50,1; i H: 7,6; N: 3,7; Br: 20,3. C,ttH4804N2 - 2HBr . 5HgO tilsvarer C: 50,3; H: 7,7; N:3,6; Br: 20,3 pst.).

Dette saltet ga et gjenvinnbart vekttap på 10.9 pst. når det ble tørket som beskrevet for hydrokloridet (pentahydrat tilsvarer 11,4 pst. i vekttap).

Eksempel 2.

a) N- n- Heptoylemetin.

En blanding av en ether-oppløsning av

emetin (120 ml.) fremstilt fra hydrokloridet (8,3 g.) som beskrevet for butyrylerin-gen i eksempel 1, og 2n natriumhydroxyd (160 ml) ble avkjølt til 10°, heptanoid-anhydrid (15 ml, 10 mol) ble tilsatt, blandingen ble kraftig rystet og deretter omrørt ved værelsestemperatur i % time. Ether-laget ble fraskilt og vasket med 2 n natriumhydroxyd (50 ml). Det basiske stoff ble så ekstrahert med 2 n saltsyre (2 x 100 ml, 2 x 50 ml). På dette stadium skilte det seg ut betydelige mengder gummilignende stoff. Det ble videre vasket med litt ether og ført sammen med syreekstraktet. Det hele ble så nøytralisert med en fortynnet am-mioniakk-oppløsning, og den fremkomne oljen ble isolert ved ekstraksjon med ethyl-acetat (5 x 150 ml). Fjerning av oppløs-nlngsmidlet i vakuum ga et gult skum (6,85

g) som var uløselig i fortynnete mineralsyrer. Stoffet ble mørkere ved henstand, men farven kunne bli fjernet ved siling gjennom aluminium i benzen og ethyl-acetat (9 : 1) uten noen forandring av infra-rødlysabsorpsjonen. De vanlige salter av denne basen kunne ikke fåes i krystallinsk form, men i aceton, dannet det seg et oxalat som sintret ved 106—110° og smeltet endelig ved 143—155° (dekomponering). b) N- n- Heptylemetin.

N-n-Heptoyl-emetin (2,4 g., nyrenset

ved kromotografi) i vannfri ether-tetrahydrofuran (20 ml, 1 : 1) ble satt dråpevis under omrøring til en suspensjon av lithi-um-aluminium-hydrid (1,0 g) og ether-tetrahydrofuran (75 ml, 2:1) under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbake-løp i 8 timer og holdt under nitrogen natten over. Overskudd av reagens ble dekomponert med ethanol, og 2 n natriumhydroxyd (300 ml) ble tilsatt kontinuerlig. Det organiske lag ble skilt fra, og vannfasen videre ekstrahert med ether (3 x 50 ml). Den samlede organiske fase ble tørket (MgS04), og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, hvorved man fikk et brunt gummiaktig stoff (2,2 g) som ble oppløst i benzen og ethylacetat (50 ml, 9 : 1) og silt gjennom aluminium (20 g). Eluering med samme oppløsningsmiddel (250 ml) ga N-n-heptylemetin som et lysegult skum (1,85

g). Basen var løselig i fortynnet svovelsyre, men uløselig i andre mineralsyrer. Hverken

hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, oxalatet eller perkloratet kunne fåes i krystallinsk form. Behandling med pikrinsyre i ethanol ga et amorft pikrat som sintret ved 108—110° og smeltet endelig ved 120°. Et amorft hydrojodid ble dannet ved tilsetning av vandig kalium jodid til en opp-løsning av basen i fortynnet svovelsyre. Dette skilte seg fra vannet som et gult pulver som sintret ved 165—170° og smeltet endelig ved 180—185°.

Pikronolatet fremstilt i ethanol, skilte seg langsomt ut fra samme oppløsnings-middel som mikrokrystaller, sm.p. 146— 150° (dekomponering). (Funnet: C: 58,2; H: 6,3; N: 13,0 C36H5404N2 - 2 C10H8O6N4. 3H20 tilsvarer C: 58,0; H: 6,0; N:12,0 pst.).

Klorplatinatet fikk man som et brun-gult fast stoff, sm.p. 204—210° (dekomponering).

Eksempel 3.

(-=-) N -Y - Oxobutyl- emetin.

(-O Emetinhydroklorid (B.P.) (9 g) ble løst opp i vann (180 ml) i nærvær av benzen (90 ml) og gjort basisk med mettet vandig natriumcarbonat til pH 10. Lagene ble skilt fra hverandre, og den vandige fasen ekstrahert med benzen (2 x 45 ml). De første to ekstrakter ble slått sammen og vasket med vann (3 x 50 ml), hvoretter vaskevannet ble tilbake-ekstrahert med det tredje benzen-ekstratet. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket (MgS04), me-thylvinyl-keton (3,6 ml) tilsatt, og opp-løsningen satt tilside natten over. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet ved værelsestemperatur i vakuum, og residuet fordampet igjen med ether to ganger. Det bleke skum ble så oppløst i vann (809 ml) ved tilsetning av minlmumsmengden av 2 n saltsyre. Oppløsningen ble så gjort basisk til PH 10 ved omrøring med en vandig natriumcarbonat-oppløsning. Det hvite amorfe bunnfall ble vasket godt med vann og tørket ved værelsestemperatur i vakuum. Vekt: 7,19 g. Sm.p. 66—70° med mykning tidligere [a]2i -45° (k = 1 pst. i CHClg).

Den frie basen ble oppløst i litt ethanol, og ethanolisk hydrogenklorid ble tilsatt til pH 1. Ether ble tilsatt dråpevis til man fikk et svakt permanent farvespill. Skraping og avkjøling i kjøleskap ga hydrokloridet som et hvitt, amorft fast stoff. Vekt: 7,2 g. Dobbelt-smelten ved 217—220° C og 245 — 255° C (dekomponering). (Funnet: C: 59,64; H: 8,07; N: 4,14; Cl: 10,2 C33H4r)N2Cl2. 2H20 tilsvarer C: 60,04; H: 7,99; N: 4,19; Cl: 10,75 pst.).

( — ) N- Y- Hydroxylbutyl- emetin.

N - Y - Oxobutyl-emetin (2 g) ble opp-løst i vannfri methanol (40 ml), og en oppløsning av natriumborhydrid (0,81 g) i vann (8 ml) ble tilsatt under avkjøling. Etter 3 timers henstand ved værelsestemperatur, da gassutviklingen hadde opphørt, ble blandingen surgjort med 2 n saltsyre, og størstedelen av methanolen fjernet ved fordampning ved værelsestemperatur i vakuum. Oppløsningen ble fortynnet med vann og gjort basisk til pH 10 med vandig natriumcarbonat. Man fikk et fint hvitt bunnfall som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved værelsestemperatur i vakuum til et hvitt, amorft fast stoff. Vekt: 1,97 g sm.p. 79—82° C. med myfcning tidligere, [a] V h-37° (k = 1 pst. i CHC13).

Hydrokloridet ble laget fra basen på samme måte som ovenfor, og man fikk et hvitt, amorft pulver (0,9 g) med sm.p. 190 —6° C (seigtflytende smelte). Funnet: C: 58,56; H: 8,44; N: 3,92; Cl: 10,37. C33H30O5N2Cl2. 3H20 tilsvarer C: 58,31; H: 8,31; N: 4,12; Cl: 10,43 pst.

Eksempel 4.

N - 3 - Hydroxybutylemetin ( I, R =

hydroxybutyl).

Til en oppløsning av kaliumhydroxyd (10 g) i renset diethylenglycol (25 ml) under tørr nitrogen atmosfære ble under omrøring tilsatt vannfri hydrazin (10 ml) og en oppløsning av thioketalet av forbin-delsen II (R' = hydroxybutyl) (5 g) i diethylenglycol (25 ml). Blandingen ble oppvarmet til 140° C i 15 minutter, den indre temperatur ble så hevet til 170° C i løpet av de neste 30 minutter og holdt der i ytterligere 5 timer. Kaldt vann (1000 ml) ble så tilsatt, oppløsningens pH ble regulert til 8,0 med konsentrert saltsyre, og produktet ble ekstrahert med kloroform (6 x 80 ml). Hvert ekstrakt ble vasket tilbake med vann (20 ml) som så ble satt til den alkaliske hovedløsning. De sammenslåtte kloroformekstrakter ble tørket (MgSO,,) og fordampet i vakuum hvorved de ga et gult skum (3,64 g) som hovedsake-lig besto av fenolisk stoff.

En suspensjon av dette produkt (3,58

g) i xylen (50 ml) ved 80° ble under om-røring behandlet med en 25 pst., methano-lisk kaliumhydroxyd-løsning (9,2 ml) og trimethylfenyl-ammonium-klorid (4,7 g). Temperaturen ble hevet til 125° C så hur-tig som mulig ved destillasjon av methanolen (15 minutter), og deretter holdt ved

125° C i 30 minutter. Når produktene var kolde, ble de ekstrahert med 2n saltsyre (40 ml) og vann (3 x 20 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med ether (2 x 20 ml) og regulert til pH 6,2 med 2 n natrium-hydroxyd. Ekstraksjon med ether (3 x 20 ml) fjernet alt dimethylanilinet, og det sure laget ble etter at det var blitt gjort sterkt alkalisk med 2n natriumhydroxyd, vasket med vann (4 x 50 ml). Ether-ek-straktene ble vasket med vann (2 x 30 ml), tørket (MgS04), og inndampet i vakuum hvorved man fikk som utbytte (±) N - 3 - hydroxybutylemetin (2,14 g; 50,6 pst. av teoretisk utbytte), hvis infrarøde spektrum i oppløsning var identisk med spektret til ( —) N-3-hydroxybutylemetin.

Eksempel 5.

Fremstilling av (~) N- n- butylemetin. a) Desulfurering av ethylen thioketalet av N-(3-oxo-n-butyl)emetin.

Fremstilling av thioketalet:

( — ) N-(3-oxo-n-butyl)-emetin (6 g) i vannfri methanol (40 ml) mettet med vannfri hydrogenklorid, ble behandlet med ethan-l,2-dithiol (4 ml), og oppløsningen ble satt til side natten over ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved værelsestemperatur og residuet, et gummiaktig stoff, oppløst i vann. Vandig natriumcarbonat-oppløsning ble tilsatt til pH 10, og blandingen ble så ekstrahert med benzen ( 2 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble vasketmed 2n natrium-hydroxyd og vann før de ble tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet hvorved man fikk thioketalet som et blekt skum.

Hydrokloridet (6 g) skilte seg ut fra en ethanol-ether-blanding som et hvitt fast stoff, sm.p. 229, 233° C (dekomponering).

(Funnet: C: 55,9; H: 8.0; Cl: 9,7; N: 3,9;

S: 8,7. <C>3r)<H..>7<Cl.,N>0<0>(S.,. 3H02 tilsvarer C: 55,9; H: 7,8; Cl: 9,4; N: 3,8; S: 8,5 pst.).

Desulfurering:

1) Thioketalet (0,55 g), hydrazinhydrat (5 ml) og kaliumhydroxyd (5 g) ble oppvarmet med tilbakeløp i redestillert Cellosolve (15 ml) i 5 timer i nitrogenat-mosfære. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet fortynnet med vann, og det basiske stoff ekstrahert med benzen (3 x 25) ml). Fjerning av løsningsmidlet, etter

vasking og tørking, ga ( — ) N-n-butylemetin (0,23 g, 47 pst.) som et blekt skum.

Hydrokloridet hadde sm.p. 188—192° C (seigtflytende smelte) og var identisk med det tidligere beskrevne stoff. 2) Thioketalet (0,53 g) i ethanol (20 ml) ble omrørt ved 60° C i 24 timer med frisk W-4 Raney-nikkel-katalysator (3 ml suspensjon) i hydrogenatmosfære. Fjerning av katalysatoren og avdamping av løsningsmidlet ga kromatografisk rent (-=-) N-n-butylemetin (0,22 g, 49 pst.) som ble omdannet til hydrokloridet (0,1 g), sm.p. 186—192° C (seigtflytende smelte), identisk med tidligere prøver, b) Desulfurering av benzylmercapto-let av N-(3-oxo-n-butyl)-emetin.

N-(3-Oxo-n-butyl)-emetin (2 g) i vannfri methanol (20 ml) mettet med vannfri hydrogenklorid ble behandlet med benzylmercaptan (1 ml), og oppløsningen satt tilside ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet ovenfor for ethylenthioketalet, og man fikk benzylmercaptol (2,9 g) som et blekt skum.

Mercaptolet (0,5 g) i ethanol (30 ml) ble rystet med W-4 Raney-nikkel (3 ml slurry) i 24 timer under hydrogen ved 55° C og atmosfæretrykk. Fjerning av katalysatoren og inndamping til tørrhet ga ( — ) N-n-butylemetin (0,18 g, 53 pst.) som et hvitt skum, identisk med tidligere prøver og karakterisert som hydrokloridet (62 mg). c) Wolff-Kischner-reaksjon på (^-) N- (3-oxo-n-butyl) -emetin.

(-h) N-(3-oxo-n-but.yl)-emetin (4 g) ble oppvarmet under nitrogen i 4 timer ved 145—150° C med hydrazinhydrat (4 ml), og natriumhydroxyd (4,8 g) i diethylenglycol (40 ml.). Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (500 ml), og det lyse-gule faste stoff filtrert fra og vasket med vann. Bunnfallet ble tatt opp i vann inneholdende litt 2 n saltsyre, og aktivt kull (0,5 g) tilsatt. Etter 4 timer ble kullet fjernet, og oppløsningen nøytralisert med en vandig natriumcarbonatoppløsning. Det amorfe hvite bunnfall ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved værelsestemperatur. Vekt: 1,6 g. Papirkromatografi viste at bunnfallet var en blanding av (-=-) emetin og (-=-) N-n-butyl-emetin.

Den rå base (1,25 g) ble løst opp i vann inneholdende litt 2 n saltsyre, og et overskudd av ammoniumbromid tilsatt. Det fra først av oljeaktige bunnfall ble et hvitt krystallinsk fast stoff ved henstand og skraping i 24 timer. Dette ble samlet sammen, tørket og omkrystallisert fra methanol hvorved man fikk ( + ) emetinhydro-bromid (0,43 g).

Tilsetning av ether til den methano-liske moderluten ga et fint bunnfall som ble filtrert fra, oppløst i vann, og gjort basisk med vandig natriumcarbonatoppløs-ning. Det hvite, amorfe bunnfall ble samlet sammen, vasket med vann og tørket i vakuum ved værelsestemperatur. Det bleke, faste stoff (0,24 g), sm.p. 63—66° C med tidligere mykning, hadde en RF-verdi og et infrarødt spektrum identisk med tidligere prøver av (-O N-n-butylemetin.

Eksempel. 6.

( ± ) N- ( 3- hydroxybutyl) - emetin.

Ethylenthioketalet (0,873 g) i vannfri I.M.S. (50 ml) ble omrystet under hydrogen (50 atmosfære trykk) med Rameynikkel-katalysator (w 4 : 7 ml suspensjon) i 3 timer ved 75—80°C, og deretter i ytterligere 7 timer mens autoklaven kjølte av til værelsestemperatur.

Katalysatoren ble filtrert fra, vasket med ethanol, og det samlede filtrat og vaske-ethanol inndampet i vakuum til et blekt, gummiaktig stoff. Tilsetning av ether og avdampning ga et hvitt skum (0,351 g) hvis RF-verdi og infrarødt-spektrum var like med de til (-f-) N-(3-hydroxybutyl)-emetin laget av det naturlige al-kaloid.

Hydrokloridet skilte seg ut fra ethanol ved tilsetning av ether som et hvitt, amorft, fast stoff med smeltepunkt ca. 212°C (dekomponering) ved sintring tidligere. (Funnet: C: 58,52; H: 8,24; N: 3,87; Cl: 10,04. C33H480-N2. 2HC1. 2H20 tilsvarer C: 58,31;

H: 8,31; N: 4,12; Cl: 10,43 pst.

Eksempel 7.

N- n- butylemetin.

Ethylen-thioketalet av forbindelse II, hvor R = butyl (1,5 g) i tetrahydrofuran (5 ml) og ethanol (40 ml) ble oppvarmet og omrørt ved 58° og atmosfæretrykk i 24 timer og i nærvær av w-7-Raneynikkel-katalysator (15 ml suspensjon). En ny por-sjon av katalysator (5 ml) ble tilsatt og reaksjonen fortsatt i en time til. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet avdampet hvorved man fikk rå (±) N-n-butyl-emetin som et blekt skum (0,48 g).

Hydrokloridet (0.148 g) skilte seg ut fra 2n saltsyre (2 ml) som et blekt, fast stoff, sm.p. 231—234°C (dekomponering). Dette hadde et likt infrarødt spektrum og den samme RF-verdien på et papirkroma-togram eller et tynnlags kromatogram som ( + ) N-n-butylemetin-hydroklorid laget fra emetin.

Eksempel 8.

Hydroxybutyl-emetin (0,384 g) i me-thylenklorid (10 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 13 minutter med eddiksyre-anhydrid (1 ml) og perklorsyre (60 pst., 0,5 ml.).

Oppløsningen ble avkjølt, helt ned i knust is og en 2 n natriumcarbonatoppløs-ning, og lagene skilt fra hverandre. Ekstraksjon av vannfasen med kloroform og inndamping av de sammenslåtte methylen-klorid/kloroforrnekstraktene ga acetatet som et blekt skum.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive N-substituerte derivater av 1-emetin med den generelle formel

   i hvilken R betegner en alkyl- eller hydroxyalkylgruppe med fra 2 til 6 carbonatomer eller en forestret hydroxyalkylgruppe, og av salter av sådanne forbindelser med syrer, karakterisert ved at man på i og for seg kjent måte enten: a) omsetter 1-emetin med en reaktiv ester av en alkohol med den generelle formel ROH i basisk medium, eller b) omsetter 1-emetin med et funksjonelt derivat av en syre med den generelle formel R'COOH, Thvilken R' betegner en alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og reduserer det herved erholdte amid med et alkalimetall- eller j ordalkalimetall-aluminiumhydrid eller med et alkalimetall, i nærvær av en alkanol, eller c) omsetter 1-emetin med et aldehyd med den generelle formel OCH - R", i hvilken R" betegner en alkyl- eller hydroxyalkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og reduserer den herved erholdte forbindelse katalytisk, eller d) omsetter 1-emetin med et vinylketon med den generelle formel CH„ = CHCOR'", i hvilken R'" betegner en alkylgruppe med fra 1 til 3 carbonatomer, og enten reduserer det herved erholdte keton til et alkylderivat med et reduksjonsmiddel bestående av et metall og en syre eller med hydrazin og et alkalimetallhydroxyd, eller over-fører det til et thioketal med et mercaptan i surt medium og reduserer dette thioketal til en alkylforbindelse med hydrogen i nærvær av et Raney-metall eller med hydrazin og et alkalimetallhydroxyd eller reduserer ketonet med et blandet metallhydrid til hy-droxyalkylderivatet, idet man methylerer en eventuelt erholdt forbindelse i hvilken methoxygruppene herved ble hydrogenert, eller at man e) reduserer en forbindelse med en av de generelle formler med hydrazin og et alkalimetallhydroxyd eller overfører sådanne forbindelser med et mercaptan i surt medium til et thioketalderivat og behandler dette med hydrogen i nærvær av et Raney-metall, eller med hydrazin og et alkalimetallhydroxyd, idet man methylerer en eventuelt erholdt forbindelse i hvilken methoxygruppene ble hydrolysert til hydroxylgrupper, hvorpå man eventuelt overfører den herved erholdte base til et salt med en i farmakologisk henseende akseptabel syre og/eller forestrer en hydroxyalkylgruppe i N-stillingen.