NO158940B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme indolderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme indolderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO158940B
NO158940B NO821168A NO821168A NO158940B NO 158940 B NO158940 B NO 158940B NO 821168 A NO821168 A NO 821168A NO 821168 A NO821168 A NO 821168A NO 158940 B NO158940 B NO 158940B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carboxylic acid
hydroxyindole
mixture
tert
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO821168A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158940C (no
NO821168L (no
Inventor
Josef Heindl
Olaf Loge
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO821168L publication Critical patent/NO821168L/no
Publication of NO158940B publication Critical patent/NO158940B/no
Publication of NO158940C publication Critical patent/NO158940C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme indolderivater med den generelle formel:
hvor R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, 1*2 er hydrogen eller en alkyl- eller cycloalkylgruppe med inntil 6 carbonatomer, R, er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og R^ er hydrogen eller en alkyl- eller cycloalkylgruppe med inntil 6 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en alkoxycarbonylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkoxygruppen, og salter av disse indolderivater med i fysiologisk henseende aksepterbare syrer samt deres alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter. ;Som alkylgrupper R^, R£, R^ og R^ i de nye indolderivater kan f.eks. nevnes: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, isoamyl og n-hexyl. Som alkylgrupper substituert med en carboxylgruppe kan f.eks. nevnes: 2-carboxyethyl, 2- eller 3-carboxy-n-propyl, 2-carboxyisopropyl, 2-, 3- eller 4-carboxy-n-butyl og 1-, 3-eller 4-sek.-butyl. Estere av disse grupper er f.eks. methyl-esteren, ethylesteren, n-propylesteren, isopropylesteren, n-butylesteren, sek.-butylesteren, tert.-butylesteren, pentylesteren, isopentylesteren, hexylesteren, heptylesteren og octylesteren. Som cycloalkylgrupper R2 og R. kan f.eks. nevnes cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cyclo-propyl og cyclobutyl. ;Det er allerede kjent indolderivater som inneholdes ;som aktive stoffer ± anerkjente handelspreparater, såsom f,eks, "Pi,ndolol", hvis systematiske betegnelse er l-(4-indolyloxy)-3— isopropylamino-2-propanol, og "Mepindolol", ;hvis systematiske betegnelse er 1-[4-(2-methylindolyl)-oxy]-3-isopropylamino-2-propanol. Disse aktive forbindelser, som oppviser en viss strukturlikhet med de nye indolderivater, ;er som kjent p-reseptorblokkerende midler. ;Fra US patentskrift nr. 4 229 464 er det kjent visse indolforbindelser som har en struktur som ligner strukturen ;av de her beskrevne nye forbindelser, og som, når de anvendes systemisk, oppviser sterk p-reseptorblokkervirkning. ;I motsetning til de ovenfor omtalte kjente forbindelser har de nye indolderivater med den generelle formel I, og spe-sielt esterne av forbindelsene med denne generelle formel, overraskende vist seg å være (i-reseptorstimulerende midler, ;og de oppviser dessuten en antiallergisk, antiflogistisk og analgetisk aktivitet. De frie syrer med den generelle formel I ;og deres alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter er som oftest noe mindre virksomme. ;På grunn av sin |3-reseptorstimulerende aktivitet forår-saker de nye indolderivater en utvidelse av bronkiene, og de egner seg derfor for behandling av luftveissykdommer, såsom f.eks. bronchialastmaer, og bevirker en tokolyse, slik at de kan anvendes for å forhindre for tidlig opptredende veer. ;Den bronkieutvidende virkning av de nye forbindelser ;ble påvist gjennom luftrørstester utført på marsvin (se Eur. ;J. Med. Chem. 20\ 1985, sider 57-60). Ringer av luftrøret ;fra marsvin ble behandlet ved 37°C i Krebs-buffer, og testfor-bindelsen ble tilsatt, under anvendelse av et doseområde hvor største og minste dose skilte seg fra hverandre med en faktor på 10. Den observerte relaksasjon av luftrørsringene ble be-stemt isometrisk. I hvert tilfelle bestemte man den minste dose for hvilken det fortsatt kunne iakttaes en signifikant utvidelse av ringene. Den nedenstående tabell viser resul-tatene som ble oppnådd ved denne test. ;;Forbindelsene kan administreres oralt, ved injeksjon , eller infusjon eller ved inhalering. ;For fremstilling av inhalasjonsmidlet kan indolderivatene pulveriseres på vanlig måte eller oppløses eller sus-penderes i et egnet oppløsningsmiddel og blandes med egnede tilsetningsstoffer, såsom fortynningsmidler, suspensjons-hjelpemidler, drivgasser, smakskorrigerende midler, osv. Det Vil forstås at de således fremstilte inhaleringsmidler dessuten også kan tilsettes andre aktive stoffer, såsom f.eks, antibiotika. ;For oral anvendelse kan man f.eks. anvende tabletter, dragéer og kapsler, som i tillegg til det aktive stoff inneholder en i farmakologisk henseende inaktiv bærer, såsom f,eks, lactose, amylose, talkum, gelatin, magnesiumstearat og lignende, foruten de vanlige tilsetningsstoffer. ;De nye, terapeutisk aktive indolderivater fremstilles ved at et indolderivat med den generelle formel hvor R^ , R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, reduseres ved katalytisk hydrogenering eller ved omsetning med natriumborhydrid, og en tilstedeværende estergruppe om nødvendig forsåpes eller en fri syre forestres, og den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et salt. ;Hydrogeneringsreaksjonen kan f.eks. utføres i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av palladium- eller platinakata-lysatorer. ;Dersom man ønsker å fremstille en optisk antipode ;av racematet, kan det være hensiktsmessig å foreta en av de asymmetriske reduksjoner som er beskrevet av Houben-Weyl i Methoden der organischen Chemie, 4. utgave, 1955, bind IV/2, side 535 ff. ;De mer ukjente utgangsforbindelser av den generelle formel II kan fremstilles på forskjellige måter, f.eks. ut fra indolderivater av den generelle formel III ;;hvor R.^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger. ;Således kan disse forbindelser f.eks. kondenseres under de vanlige betingelser ved Hoesch-syntesen med et nitril av den generelle formel IV ;;hvor iR^ og R4 har de ovenfor angitte betydninger, idet man f.eks. omsetter forbindelsene av formel III med hitrilet i nærvær av Lewis-syrer i et inert oppløsningsmiddel under innledning av hydrogenklorid. ;På den annen side kan man omsette indolderivatene av den generelle formel III under betingelsene ved Friedel- ;Cpafts^aeyleringen (f,eks, i et inert oppløsningsmiddel i nærvær* av aluminiumklorid) med et cx-halogen-alkanoylhalogenid av den generelle formel V
hvor X fortrinnsvis er et kloratom eller et bromatom, og kondensere den således fremstilte forbindelse av den generelle formel VI hvor R^, B- 2' R3°? x har de ovenfor angitte betydninger, med et amin av den generelle formel VII
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning.
De etterfølgende utførelseseksempler illustrerer analo-gifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og likeledes fremgangsmå-ten for fremstilling av forbindelsene av den generelle formel II, som anvendes som utgangsmaterialer ved analogifremgangs-måten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
A. Til en oppløsning av 56,7 g 7^-methoxyindol-2-carboxyl-syre i 300 ml methanol settes 250 ml hydrogenklorid-mettet methanol, og blandingen oppvarmes i 2 timer under tilbakeløps-betingelser. Deretter avkjøles oppløsningen sterkt i et bad av is og methanol, hvoretter de utskilte krystaller fra-fUtreres og vaskes med litt kald methanol. Det erholdes således 26,5 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-methylester med smeltepunkt 118-119°C.
B. En oppløsning av 42,7 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-methylester i 950 ml diklormethan avkjøles under nitrogen og under omrøring ved -65°C. Ved denne temperatur tildryppes så 65 ml bortribromid. Det omrøres i ytterligere 15 minutter ved denne temperatur, hvoretter reaksjonsblandingen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Det omrøres i ytterligere 1 time, Deretter røres blandingen ut i 800 ml isvann, og den organiske fase fraskilles. Den vandige fase ekstraheres enda en gang med ethylacetat, og de sammenslåtte organiske faser tørres med natriumsulfat. Det foretas så inndampning i vakuum til tørrhet. Ved krystallisering av residuet fra acetonitril erholdes 31,0 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-methylester med smeltepunkt 218-220°C. C. Til en til 10°C avkjølt oppløsning av 5,6 g aluminiumklorid i 20 ml nitrobenzen settes 1,9 g 7-hydrbxyindol-2-carboxylsyre-methylester og 9 25 mg aminoacetonitril-hydroklorid, og blandingen avkjøles deretter til 5 - 10°C. Ved denne temperatur innledes i 8 timer hydrogenkloridgass inn i reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen tillates å stå natten over, og den helles så over i isvann. Etter 10 minutter frafiltreres det utfelte bunnfall. Ved omkrystallisering av råproduktet fra 2 n saltsyre/methanol i forholdet 1:2 fås 1,8 g 4-aminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-methyl-ester-hydroklorid med smeltepunkt over 280°C. D. Til en oppløsning av 1,14 g 4-aminoacetyl-7-hydroxy-indol-2-carboxylsyre-methylester-hydrokiorid i 200 ml methanol settes 110 mg 10%-ig palladiumkatalysator på aktivkull, og det foretas hydrogenering i 3 timer under rysting ved normaltrykk. Reaksjonsblandingen blir deretter filtrert, og filtratet inndampet til tørrhet, Residuet omrøres kraftig med aceton/methanol i forholdet 9:1, og det erholdte produkt frafiltreres og tørres i vakuum. Det erholdes således 1,0 g 4-(l-hydroxy-2-aminoethyl)-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid med spaltningspunkt 280°C.
Eksempel 2
A. Til en oppløsning av 8,4 g aluminiumklorid i 30 ml nitrobenzen settes ved 0°C 1,7 g methylaminoacetonitril-hydroklorid og 3,0 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-methyl-ester, hvoretter det i den erholdte oppløsning i 6 timer innledes hydrogenkloridgass ved temperatur fra -4° til -2°C. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 16 timer ved den samme temperatur. Blandingen helles så over i isvann. Det omrøres i ytterligere 10 minutter, og bunnfallet frafiltreres og hlyes. Filtratet omsettes med petrolether, og bunnfallet frafiltreres, kokes med ethanol og frafiltreres. Det erholdes 1,1 g 4-methylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid med spaltningspunkt 255-256°C.
B. En oppløsning av 89 6 mg 4-methylaminoacetyl-7-hydroxy-indol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid i 30 ml methanol tilsettes 150 mg 10%-ig palladium-bénkull-katalysator og hydrogeneres ved normaltrykk under rystning. Reaksjonsblandingen blir så filtrert, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet utkokes med 20 ml acetonitril, og den uoppløselige del frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol. Det erholdes således 232 mg 4-(l-hydroxy-2-methylaminoethyl)-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid med spaltningspunkt 177-180°C.
Eksempel 3
A. Til en oppløsning av 11,2 g aluminiumklorid i 40 ml nitrobenzen settes 2,8 g isopropylaminoacetonitril-hydroklorid og 4,0 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-methylester. Det innledes deretter i blandingen hydrogenkloridgass i 4 1/2 time ved 0°C, hvoretter blandingen omrøres i ytterligere 16 timer ved 0°C. Blandingen helles så over i isvann. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og petrolether og tørkes. Det erholdte produkt oppslemmes i litt aceton, frafiltreres,
vaskes med diethylether og kokes med 50 ml ethanol. Det uoppløste stoff frafiltreres, vaskes med kald ethanol og tørres.. Det erholdes 1,18 g 7-hydroxy-4-isopropylamino-acetylindol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid med spaltningspunkt 273°C.
B. Til en oppløsning av 1/6 g 7-hydroxy-4-isopropylamino-acetylindol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid i 80 ml methanol settes 300 mg 10%-ig palladium-benkull, og blandingen rystes i 2 1/4 time med hydrogen under normaltrykk. Deretter filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet tritureres med acetonitril. Blandingen kjøles til 0°C og filtreres, hvorved det erholdes 1,41 g 4-(l-hydroxy-2-isopropylaminoethyl)-7-hydroxyindol-2-carb<p>xylsyre-methylester med spaltningspunkt 137-139°C.
Eksempel 4
658 mg 4-(l-hydroxy-2-isopropylaminoethyl)-7-hydroxy-indol-2r-carboxylsyre-methylester-hydroklorid oppløses i 20 ml 1 n natronlut, og oppløsningen omrøres i 45 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen kjøles så på et isbad, hvoretter den surgjøres med konsentrert eddiksyre og omrøres i ytterligere 10 minutter. Krystallisatet frafiltreres og vaskes med vann og ethanol. Det erholdes 383 mg 4-(1-hydroxy-2-isopropylamino)-7-hydr6xyindol-2-carboxylsyre med spaltningspunkt over 173°C.
Eksempel 5
Under de samme betingelser, som i eksempel 3 A omsettes 10,0 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-methylester med 7,8 g tert,-butylaminoacetonitril-hydroklorid. Etter opparbeidelse erholdes 4,8 g 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid med spaltningspunkt 271°C.
3,4 g av det erholdte produkt hydrogeneres under de samme betingelser som i eksempel 3 B. Etter opparbeidelse erholdes 3,0 g 4-(2-tert.-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2-earboxy1syre-methylester-hydroklorid med spaltningspunkt 168 - 173°C.
Eksempel 6
Under de samme betingelser som i eksempel 4 hydro-lysenes 500 mg 4-(tert.-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxy-indol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid. Etter opparbeidelse erholdes 435 mg 4-(2-tert.-butylamino-l-hydroxy-ethyl) -7-hydroxyindol-2-carboxylsyre med spaltningspunkt 260 - 261°C.
Eksempel 7
A. Til en suspensjon av 31,3 g kaliumethylat i 700 ml diethylether dryppes 181 g oxalsyrediethylester. Deretter settes der porsjonsvis til reaksjonsblandingen 51,7 g 3-methyl-2-nitro-anisol, og blandingen oppvarmes i 18 timer under tilbakeløpsbetingelser. Blandingen tillates å avkjøles, og den erholdte utfeining frafiltreres, vaskes med diethylether og oppløses i en blanding av 650 ml ethanol og 650 ml konsentrert eddiksyre. Til denne oppløsning settes 167 g jernpulver, og blandingen oppvarmes i 90 minutter under til-bakeløpskjøling.
Reaksjonsblandingen tillates å avkjøles og helles over
i 5 1 isvann. Blandingen filtreres over kiselgur, og kisel-guren vaskes med diethylether og ethylacetat. Den organiske fase frafiltreres, og den vandige fase ekstraheres ytterligere tre ganger med ethylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med mettet natriumcarbonatoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra ethanol, hvorved man får 32,4 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 113°C.
B. 11,0 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-ethylester omsettes under de samme betingelser som i eksempel 1 B. med bortribromid. Etter opparbeidelse og omkrystallisering fra ethanol erholdes 4,7 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 195 r- 200°C. C. Under de samme betingelser som i eksempel 3 A omsettes 4,1 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester med 3,0 g tert.-butylaminoacetonitril-hydroklorid. Etter opparbeidelse erholdes 1,75 g 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid med spaltningspunkt 272°C. D. Under de samme betingelser som i eksempel 1 D hydrogeneres i,o g 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid. Etter opparbeidelse og omkrystallisering fra ethanol erholdes 573 mg 4-(2-tert.-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid med spaltningspunkt 168 - 170°C.
Eksempel 8
A. Til en suspensjon av 6,0 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre i 100 ml toluen settes 4,3 ml thionylklorid, og blandingen oppvarmes under omrøring i 3 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen inndampes deretter i vakuum. Til residuet settes 50 ml n-butnol, og blandingen oppvarmes i, 1 time under tilbakeløps-betingelser. Blandingen inndampes så i vakuum til tørrhet,
og det oljeaktige residuum kokes med 60 ml petrolether. Den Den klare oppløsning dekanteres fra det mørke residuum.
Etter avkjøling av denne erholdes 4,1 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-n-butylester med smeltepunkt 66 - 69°C.
B. 4,1 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-n-butylester omsettes med bortribromid under de samme betingelser som i eksempel 1 B. Etter opparbeidelse og omkrystallisering fra diisopropylether erholdes 2,1 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-n-butylester med smeltepunkt 142 - 144°C. C. Til en oppløsning av 2,7 g aluminiumklorid i 20 ml nitrobenzen tilsettes under iskjøling og omrøring 818 mg tert,-butylaminoacetonitril-hydroklorid og 1,2 g 7-hydroxy-indol-2-carboxylsyre-n-butylester. Deretter innledes hydrogenkloridgass i blandingen i 7 timer ved 0 - 3°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 16 timer ved 0 - 3°C, hvoretter den helles over i isvann. Blandingen omrøres i 10 minutter, og utfelningen frafiltreres. Etter omkrystallisering fra isopropanol erholdes 765 mg 4-tert.-butylamino-acetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-n-butylester-hydroklorid med spaltningspunkt 203 208°C.
D. Under betingelsene ifølge eksempel 3 B hydrogeneres
766 mg 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-n-butylester-hydroklorid. Etter opparbeidelse erholdes 640 mg. 4-(2-tert.-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-n-butylester-hydroklorid med spaltningspunkt 148 - 149°e.
Eksempel 9
A. Under betingelsene ifølge eksempel 8 A overføres 8 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre til syrekloridet, og dette omsettes med isobutanol. Etter opparbeidelse og omkrystallisering fra petrolether erholdes 6,2 g 7-methoxy-indol-2-carboxylsyre-isobutylester med smeltepunkt 100 - 101°C.
B. Under betingelsene ifølge eksempel 1 B omsettes 5 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-isobutylester. Etter opparbeidelse og omkrystallisering fra isobutanol erholdes 2,23 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-isobutylester med smeltepunkt 185 - 187°C. C. 1,0 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-isobutylester omsettes under betingelsene ifølge eksempel 8 C med 682 mg tert.-butylaminoacetonitril-hydroklorid. Etter opparbeidelse erholdes 728 mg 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-isobutylester-hydroklorid med spaltningspunkt 220 - 225°C.'
D. Under betingelsene ifølge eksempel 3 B hydrogeneres
1,1 g 4-tert.-butylaminoacetyl-7Hiydroxyindol-2-carboxylsyre-isobutylester^-hydroklorid. Etter opparbeidelse erholdes
960 mg 4-(2-tert,-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2^carboxylsyre-isobutylester-hydroklorid, som spaltes fra og med 135°C,
Eksempel 10
A-I. 10,3 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-methylester omsettes under betingelsene ifølge eksempel 1 C med 7,5 g tert.-butylaminoacetonitril-hydroklorid. Etter opparbeidelse og omkrystallisering fra 1,2-dimethoxyethan erholdes 8,0 g 4-tert,-butylaminoacetyl-7-methoxyindol-2-carboxylsyre-meth<y>i,ester-hydroklorid med spaltningspunkt 189 - 191°C.
A-2. Til en oppløsning av 1,02 g 7™methoxyindol-2-carboxyl-syre-methylester i 25 ml diklormethan settes 2 g aluminiumklorid og 0,65 ml bromacetylbromid, og blandingen oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpsbetingelser. Reaksjonsblandingen tillates å avkjøles, og den helles over i 100 ml av en blanding av like deler isvann og konsentrert saltsyre. Den organiske fase fraskilles og inndampes til tørrhet i vakuum. Etter omkrystallisering fra acetonitril erholdes 650 mg 4-bromacetyl-7-methoxyindol-2-carboxylsyre-methylester med smeltepunkt 197 - 201°C,
Til en oppløsning av 300 mg 4-bromacetyl-7-methoxyindol-2-carboxylsyre-methylester i 5 ml tetrahydrofuran settes 0,3 ml tert.-butylamin, og blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Det utfelte tert.-butylamin-hydroklorid frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 20 ml dimethylformamid, tas opp på 10 g kiselgel og kromatograferes på 75 g kisel ved hjelp av toluen-is-eddik-vann i mengdeforholdet 10:10:1. Fraksjonen som inneholder fremgangsmåteproduktet, inndampes, tas opp i 5 ml vann under oppvarmning og gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk. Den erholdte utfeining frafiltreres, oppløses i 5 ml ethanol, tilsettes etherholdig saltsyre inntil blandingen blir uklar og kjøles til ca. 0°C.
Det erholdte krystallisat frafiltreres og tørres. Det erholdes 52 mg 4-tert.-butylaminoacetyl-7-methoxyindol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid med spaltningspunkt 187 - 189°C.
B. Under betingelsene ifølge eksempel 1 D hydrogeneres
8,0 g 4-tert.-butylaminoacetyl-7-methoxyindol-2-carboxylsyre-methylesterr-hydroklorid. Etter opparbeidelse erholdes 7,5 g 4-(2-tert,-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-methoxyindol-2-carboxylsyre-methylester-hydroklorid med spalningspunkt 193 - 194°C.
Eksempel 11
A. Til en oppløsning av 53 g natriumhydrogensulfitt i
125 mi vann settes 38 ml 37%-ig formaldehydoppløsning, og blandingen omrøres i 1 time ved 60 - 65°C. Blandingen tillates så å avkjøles til romtemperatur. Det tildryppes 103,5 g 3-benzylaminosmørsyre-methylester, og blandingen omrøres i 2 timer ved egentemperaturen (ca. 35°C). Det settes så til reaksjonsblandingen en oppløsning av 25 g natriumcyanid i 80 ml vann, og blandingen omrøres i ytterligere 2 timer. Deretter tillates den å stå i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ekstraheres så med diethylether, etherekstrakten tørres over natriumsulfat, oppløsningsmidlet avdrives i vakuum, og residuet destilleres ved 0,3 torr. Det erholdes 76 g 3-(N-benzyl-N-eyanmethylamino)-smørsyre-methylester med kokepunkt 115 - 130°C ved 0,3 torr.
B. Under betingelsene ifølge eksempel 1 C omsettes 3,07 g 7-hydroxyindol-2r-carboxylsyre-methylester med 4,1 g 3-(N-benzyl-N-cyanmethylamino)-smørsyre-methylester. Etter opparbeidelse erholdes 1,35 g 4-[N-benzyl-N-(2-methoxycarbonyl-1-methylethyl)-aminoacetyl]-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid med spaltningspunkt 215 - 220°C.
C. Under betingelsene ifølge eksempel 3 B hydrogeneres
300 mg 4-[N-benzyl-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylethyl)-amino-acetyl] -7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid. Det erholdes 185 mg 4-[l-hydroxy-2-(2-methoxycarbonyl-l-methyl-ethylamino)-ethyl]-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid, som spaltes ved temperatur over 100°C.
Eksempel 12
A. Til en oppløsning av 106 g natriumhydrogensulfitt i
250 ml vann settes 44 g acetaldehyd, og blandingen omrøres i 1 time ved 60 - 65°C. Blandingen tillates så å avkjøles til romtemperatur. Det tildryppes 73,1 g tert,-butylamin, og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Det settes så til reaksjonsblandingen en oppløsning av 150 g natrium-.cyanid i 160 ml vann, og blandingen omrøres i ytterligere 2 timer, hvoretter den tillates å stå i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ekstraheres så med diethylether, etherekstrakten tørres over natriumsulfat, oppløsningsmidlet avdrives. % vakuum, og residuet destilleres ved 14 torr. Det erholdes 73,5 g 2-tert,-butylaminopropionitril med kokepunkt 61 - 63°C ved 14 torr.
B. Under betingelsene ifølge eksempel 3 A omsettes 2,05 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester med 1,38 g 2-tert.-butylaminopropionitril. Etter opparbeidelse erholdes 520 mg 4-(2-tert.-butylamino)-propionyl-7-hydroxyindol-2-carboxyl-syre-ethylester-hydroklorid med spaltningspunkt 180 - 185°C.
C. Under betingelsene ifølge eksempel 3 B hydrogeneres
350 mg 4-(2-tert.-butylamino)-propionyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid. Etter opparbeidelse erholdes 300 mg 4-(2-tert.-butylamino-l-hydroxypropyl)-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid med spaltningspunkt 110 - 115°C.
Eksempel 13
A. Under betingelsene ifølge eksempel 3 A omsettes 2,05 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester med 1,5 g cyclo-hexylaminoacetonitril. Etter opparbeidelse erholdes 1,0 g 4-cyclohexylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid med spaltningspunkt 256 - 259°C.
3, Under betingelsene i eksempel 3 B omsettes 0,75 g 4-cyclohexylaminoacetyX-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid. Etter opparbeidelse erholdes 0,68 g 4-(2-cyclohexylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-ethylester-hydroklorid med spaltningspunkt 180 - 182°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive indolderivater med den generelle formel:
    hvor R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R^ er hydrogen eller en alkyl- eller cycloalkylgruppe med inntil 6 carbonatomer, R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og R^ er hydrogen eller en alkyl- eller cycloalkylgruppe med inntil 6 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en alkoxycarbonylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkoxygruppen,
    samt deres salter med i fysiologisk henseende aksepterbare syrer og eventuelt deres alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter,
    karakterisert ved at et indolderivat med den generelle formel
    hvor , , R3 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, reduseres ved katalytisk hydrogenering eller ved omsetning med natriumborhydrid, og en tilstedeværende estergruppe om nødvendig forsåpes eller en fri syre forestres, og den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et salt.
NO821168A 1981-04-13 1982-04-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme indolderivater. NO158940C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813115993 DE3115993A1 (de) 1981-04-13 1981-04-13 Neue indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821168L NO821168L (no) 1982-10-14
NO158940B true NO158940B (no) 1988-08-08
NO158940C NO158940C (no) 1988-11-16

Family

ID=6130597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821168A NO158940C (no) 1981-04-13 1982-04-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme indolderivater.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4835175A (no)
EP (1) EP0062919B1 (no)
JP (1) JPS584765A (no)
AT (1) ATE21100T1 (no)
AU (1) AU559684B2 (no)
CA (1) CA1202972A (no)
DD (1) DD202541A5 (no)
DE (2) DE3115993A1 (no)
DK (1) DK155280C (no)
ES (1) ES8303335A1 (no)
GB (1) GB2098205A (no)
GR (1) GR75471B (no)
HU (1) HU187675B (no)
IE (1) IE52875B1 (no)
IL (1) IL65483A0 (no)
NO (1) NO158940C (no)
NZ (1) NZ200258A (no)
PT (1) PT74732B (no)
ZA (1) ZA822488B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3440881A1 (de) * 1984-11-06 1986-05-15 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Pharmazeutische zusammensetzung, ihre herstellung und verwendung
JP2750441B2 (ja) * 1988-02-24 1998-05-13 川研ファインケミカル株式会社 ７―ヒドロキシインドール―２―カルボン酸化合物の製造方法
GB9716657D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2002097923A1 (en) * 2001-04-28 2002-12-05 Anyans Corner antenna
US12448352B2 (en) 2019-03-27 2025-10-21 Curasen Therapeutics, Inc. Beta adrenergic agonist and methods of using the same
TWI877182B (zh) * 2019-07-01 2025-03-21 美商古拉森療法公司 β腎上腺素激動劑及其使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1532210A (fr) * 1963-06-21 1968-07-12 Ici Ltd Composés hétérocycliques et leur procédé de préparation
BE754360A (fr) * 1969-08-05 1971-02-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et medicaments contenantdes derives
US3705907A (en) * 1970-02-19 1972-12-12 Sandoz Ltd 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
US4076829A (en) * 1974-11-16 1978-02-28 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
FR2370472A2 (fr) * 1976-11-10 1978-06-09 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
WO1980000152A1 (fr) * 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
PT74732B (de) 1983-11-09
CA1202972A (en) 1986-04-08
GR75471B (no) 1984-07-23
EP0062919A1 (de) 1982-10-20
IE52875B1 (en) 1988-03-30
US4835175A (en) 1989-05-30
ES511255A0 (es) 1983-02-16
DE3272264D1 (en) 1986-09-04
ZA822488B (en) 1983-02-23
HU187675B (en) 1986-02-28
JPS584765A (ja) 1983-01-11
DK164282A (da) 1982-10-14
DE3115993A1 (de) 1982-11-11
ATE21100T1 (de) 1986-08-15
NZ200258A (en) 1985-11-08
DD202541A5 (de) 1983-09-21
GB2098205A (en) 1982-11-17
NO158940C (no) 1988-11-16
AU8250982A (en) 1983-04-21
ES8303335A1 (es) 1983-02-16
DK155280B (da) 1989-03-20
DK155280C (da) 1989-08-07
IL65483A0 (en) 1982-07-30
AU559684B2 (en) 1987-03-19
NO821168L (no) 1982-10-14
IE820851L (en) 1982-10-13
EP0062919B1 (de) 1986-07-30
PT74732A (de) 1982-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
US4288452A (en) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and use as β-receptor blocker
US4507498A (en) Phenoxycarboxylic acids
US3705907A (en) 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
NO166164B (no) Festeanordning til aa etablere elektrisk forbindelse med en engangs hudelektrode.
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
US4012513A (en) Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects
NO158940B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme indolderivater.
US3998835A (en) 1-Substituted amino-3-thieno-[3,2-c]pyridinyloxy-2-propanols
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
SU856381A3 (ru) Способ получени производных морфина
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
US4073909A (en) Isoquinoline compounds
US3905990A (en) Basically substituted benzimidazole derivatives
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4598093A (en) 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives
SU936811A3 (ru) Способ получени пиридазинилгидразонов или их кислотно-аддитивных солей
US4067873A (en) Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives
US3801581A (en) Alpha-phenyl-fatty acids substituted by azacycloalkyl residues and their derivatives
JP3492433B2 (ja) ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤
US3692913A (en) Cyclohexenyl amines in the treatment of pain
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US3960879A (en) Non-toxic ADL antihypertensives
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.