NO811065L - Fremgangsmaate for fremstilling av visse pyrimidonderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av visse pyrimidonderivater

Info

Publication number
NO811065L
NO811065L NO811065A NO811065A NO811065L NO 811065 L NO811065 L NO 811065L NO 811065 A NO811065 A NO 811065A NO 811065 A NO811065 A NO 811065A NO 811065 L NO811065 L NO 811065L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
dimethylaminomethyl
furanyl
thienyl
Prior art date
Application number
NO811065A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Henry Brown
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO811065L publication Critical patent/NO811065L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk
aktive pyrimidon-derivater som er særlig nyttige som histamin r^-antagonister.
Histamin, en fysiologisk aktiv forbindelse som er
endogen i pattedyr, utøver sin virkning ved å reagere med visse punkter som kalles reseptorer. En type reseptor er kjent som en histamin H^-reseptor (Ash og Schild, Brit.
J. Pharmac. 1966, 27, 427) og virkningene av histamin som formidles gjennom disse reseptorer, blokkeres av midler som vanligvis kalles "antihistaminer" (histamin H^-antagonister), og et vanlig eksempel på slike er mepyramin. En annen type histamin-reseptor er kjent som R^-reseptor (Black et al.
Nature 1972, 236, 385). Disse reseptorer blokkeres ikke av mepyramin, men blokkeres av.burimamid. Forbindelser som blokkerer disse histamin P^-reseptorer, kalles histamin H^-antagonister.
Histamin f^-antagonister er nyttige for behandling av sykdomstilstander som forårsakes av de biologiske virkninger av histamin som formidles gjennom Hj-reseptorer, f.eks. som inhibitorer for mavesyrésekresjon, ved behandling av inflammasjon som formidles gjennom histamin I-^-reseptorer, og som midler som virker på det kardiovaskulære system, f.eks. som inhibitorer av virkninger av histamin på blodtrykk formidlet gjennom histamin P^-reseptorer.
Cimetidin er et eksempel på en histamin I-^-antagonist. Cimetidin er vist å være nyttig ved behandling av duodenal, gastrisk, tilbakevendende og stomal sårdannelse og reflux øsofagitt og for behandling av pasienter med høy risiko for blødning i den øvre del av mave-tarm-kanalen.
Ved noen fysiologiske tilstander formidles de biologiske virkninger av histamin gjennom både histamin H-^- og r^-reseptorer, og blokkering av begge typer reseptorer er nyttig for behandling av slike tilstander. Disse tilstander omfatter betennelse formidlet av histamin, f.eks. betennelse på huden,
og. de overfølsomhetsreaksjoner som skyldes virkningen av histamin ved H^- og ^"reseptorer, f.eks. allergier.
Det er nu funnet frem til en klasse pyrimidon-derivater
som er særlig aktive som histamin F^-antagonister.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I):
hvor W er en 2-furanyl- eller 2-tienyl-gruppe som eventuelt er substituert i 5-stilling med en gruppe R 1 R 2NfCI^) ;
en fenylgruppe substituert i 3- eller 4-stilling med en
12
gruppe R-R (Ct^) -; en 4-imidazolyl-gruppe som eventuelt er substituert i 5-stilling med metyl eller brom; en 2-pyridyl-gruppe som eventuelt er substituert i 3-stilling med C^_^alkyl, C^_4alkoksy, halogen, amino eller hydroksy; en 2-tiazolylgruppe eller en 2-guanidino-4-tiazolyl—gruppe;
X er .metylen eller svovel, og Y er metylen eller, forutsatt
at X er metylen og W er en substituert fenylgruppe, oksygen;
Z er hydrogen eller C^_^alkyl;.og B er en 2-furanyl- eller 2-tienyl-gruppe som er substituert i 5-stilling med en gruppe
12
R R N(CH_) -; en fenylgruppe substituert i 3- eller 4-s.tilling
12
med en gruppe R R NfCI-^) - eller en 3-pyridyl-gruppe. substituert i 5- eller 6-stilling eller en 4-pyridylgruppe substituert i 2- stilling eller en 2-pyridyl-gruppe substituert i 4- eller 5-1 2
stilling med en gruppe R R N(CH ) ;
12 .£rn
R og R er C^_^ alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolino-gruppe;
merl ti 14;
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Z kan f.eks. være hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller
n-butyl, men fortrinnsvis er Z hydrogen.
Med hensyn til B er eksempler på C._ . alkylgrupper som 12 l 4 • -
R og R kan representere, metyl, etyl og n-propyl.
1 2
Fortrinnsvis er både R" og R metyl, særlig når m er 1.
Eksempler på spesielle grupper betegnet med B er således 3- og 4-dimetylaminometylfenyl, 5-dimetylaminometyl-2-tienyl, 5- dimetylaminometyl-2-furanyl, 5-dimetylaminometyl-3-pyridyi, 6- dimetylaminometyl-3-pyridyl og 2-dimetylaminomety1-4-pyridyl. Fortrinnsvis eir B 5-dimetylaminometyl-2- f uranyl, 6-dimety.laminometyl-3-pyridy 1 eller 2-dimetylaminometyl-4- pyridyl.
En gruppe forbindelser med formel I er den hvor W er fenyl substituert i 3- eller 4-stilling med R 1 R 2NfCf^)^.
I denne gruppe er Y fortrinnsvis oksygen og X er metylen,
12
og gruppen R R NiCR^)^- er fortrinnsvis i 3-stilling.
En ytterligere gruppe forbindelser med formel I er den hvor W er 2-furanyl eller 2-tienyl eventuelt substituert i
12
5- stilling med R R N(CH2) -; 4-imidazolyl eventuelt substituert i 5-stilling med metyl eller brom; 2-pyridyl eventuelt substituert i 3-stilling med C^_^alkyl,^alkoksy, halogen, amino eller hydroksy; 2-tiazolyl eller 2-guanidino-4-tiazolyl. I denne gruppe forbindelser er Y fortrinnsvis metylen og X svovel.
Eksempler på og foretrukne betydninger for m og C._. alkyl-12
grupper for R og R i W i begge de ovennevnte grupper av forbindelser, er som angitt ovenfor for B.
En særlig underklasse av forbindelser med formel I innenfor sistnevnte gruppe er den hvor W er en 2-furanyl- eller 2-tienyl-gruppe som eventuelt er substituert i 5-stilling med
12
gruppen R R NKCI-^) -; en 4-imidazolylgruppe eventuelt substituert i 5-stilling med metyl eller brom; en 2-tiazolylgruppe eller en 2-guanidino-4-tiazolyl-gruppe.
Innenfor denne underklasse kan W særlig være 2-furanyl 12
og 2-tienyl substituert i 5-stilli.ng med gruppen R R N(CH„) -,
12
særlig hvor R og R begge er metyl og m er 1, og disse forbindelser er betydelig mer aktive som H^-antagonister enn de hvor W er 2-furanyl eller 2-tienyl.
Av disse spesielle betydninger er W fortrinnsvis 5-dimetyl-aminometyl-2-furanyl.
En ytterligere underklasse av forbindelser med formel (I) er de hvor B og W er like og betyr 2-furanyl eller 2-tienyl 12 1 substituert i 5-stilling med en gruppe R R N(CH„) - hvor R og 2 ^ m R er som ovenfor angitt, og m er 1.
Eksempler på forbindelser med formel I er: 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamino]-5-(3-dimetyi-aminometylbenzyl)-4-pyrimidon,
2-[ 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(5-dimetyl-aminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyltio)etylamino]-5-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(2-guanidino-4-tiazolyImetyItio)etylamino]-5-(5-dimetyl-aminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)etylamino]-5-(4-dimetyl-aminometylbenzyl)-4-pyrimidon,
2-[3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamino]-5-(5-dimetyl-aminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamino]-5-(4-dimetyl-aminométylbenzyl)-4-pyrimidon og deres farmasøytisk godtagbare salter.
Eksempler på forbindelser med formel I med .den foretrukne gruppe B er: 2- [ 2- (5-mety 1-4-imidaz.olylmetyltio) etylamino] - 5- (5-dimetyl-aminometyl-2-furanylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)etylamino]-5-(5-dimetyl-aminometyl-2-furanylmetyl)-4-pyrimidon,
2-f 3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamino]-5-(5-dimetyl-aminometyl-2-furanylmetyl)-4-pyrimidon,
2- [ 2- (5-m'etyl - 4 - imi dazoly Ime ty Itio) etylamino ] - 5 - (6-dimetyl-aminometyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon og deres farmasøytisk godtagbare salter.
Eksempler på forbindelser med formel I med den foretrukne gruppe W er: 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)etylamino]-5- (5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-dimetylaminomety1-2-furanylmetyltio)etylamino]-5-(3-dimetylaminometyIbenzyl)-4-pyrimidon, og deres farmasøytisk godtagbare salter.
Eksempler på forbindelser med de foretrukne grupper W, Y, X og B er: 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)etylamino]-5-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)etylamino]-5-(2-dimetylaminometyl-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)etylamino]-5-(6-dimetylaminometyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon og deres farmasøytisk godtagbare salter.
Forbindelser.med formel (I) er baser og kan danne farmasøytisk godtagbare salter med syrer, f.eks. med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitron-syre og maleinsyre.
I henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene med formel (I) og deres'salter fremstilles ved at en forbindelse med formel (II):
hvor W og Y er som definert under formel (I) og D er -XCH2CH2NH2eller, forutsatt at Y er metylen, en gruppe som kan erstattes med tiol, omsettes med et pyrimidon-derivat med formel (III) :
hvor B"*" er 2-furanyl, 2-tienyl eller B, hvor B og Z er som angitt under formel (I), og A er en gruppe som kan utskiftes med et amin når D er -XCH2CH2NH2, eller A er HS-CH2-CH2NH når D er en gruppe som kan utskiftes med tiol, og derefter, når B"*"
er 2-furanyl eller'2-tienyl, og eventuelt når W er 2-furanyl eller 2-tienyl, omsettes det således fremstilte produkt med et
12 Mannich-reagens som tilveiebringer substituenten R R N(CH2)m~hvor m er 1, og derefter omdannes den således fremstilte forbindelse med formel (I) til et salt..
Eksempler på grupper som kan utskiftes med tiol er
hydroksy, alkanoyloksy (fortrinnsvis acetoksy), metansulfonyloksy,
p-toluensulfonyloksy, tri fluormetansulfonyloksy, _ ^ alkoksy (fortrinnsvis metoksy), klor, brom og triarylfosfonium (fortrinnsvis tri fenylfosfonium) .
Når W inneholder gruppen R 1 R 2N(CH2)m~, er D fortrinnsvis hydroksy, C^_^alkoksy eller acetoksy, og omsetningen utføres under sure betingelser, f.eks. i eddiksyre eller i vandig saltsyre eller bromhydrogensyre. Når W er 2-furanyl eller 2-tienyl, er D fortrinnsvis sulfonyloksy, klor, brom eller triarylfosfonium, og omsetningen utføres i nærvær av en base, f.eks.
i nærvær av natriumetoksyd i etanol. Fortrinnsvis er D hydroksy eller klor.
Eksempler på utgående grupper A som kan utskiftes med aminer, er nitroamino, C^_^alkyltio, klor eller brom. Fortrinnsvis er gruppen A nitroamino.
Fremgangsmåten hvor A er en utgående gruppe som kan utskiftes med aminer, kan utføres ved forhøyet temperatur,
f.eks. 150°C, eller under tilbakeløp i nærvær av et høyt-kokende oppløsningsmiddel, f.eks. i pyridin. Når A er nitroamino, kan omsetningen utføres i en alkanol, f.eks. etanol under tilbakeløpskjøling .
Mannich-reagenser kan fremstilles in situ fra et amin
12 12
R R NH hvor R og R er som angitt under formel (I), og
1 2
formaldehyd, eller når R og R begge er c^_^ alkyl, kan det f.eks. anvendes et di-(C^_zjalkyl)-metylenammoniumsalt,
særlig dimetyImetylenammoniumklorid eller -jodid, eller et bis-(di-C-^_^ alkylamino) metan , særlig bis (dimetylamino) metan .
Denne fremgangsmåte som omfatter et Mannich-reagens er
et eksempel pa Mannich-reaksjonen og kan utføres under betingelser som vanligvis anvendes for denne type reaksjon.
Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) kan hensiktsmessig dannes fra dé tilsvarende baser ved standard-metoder, f.eks. ved å omsette basen med en syre i en C^_^alkanol eller ved å anvende ionebytterharpikser for å danne det ønskede salt. Salter av forbindelser med formel (I) kan. også inter-omdannes under anvendelse av en ionebytterharpiks.
Forbindelser med formel (II) er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder. Spesielt er.forbindelser med formel (II) hvor D er -XCH2CH2NH2[aminer med formel (II)] vel-kjente, f.eks. de hvor W er en 2-tiazolylgruppe, en 4-imidazolyl- gruppe eventuelt substituert i 5-stilling med metyl eller brom, eller en 2-pyridylgruppe eventuelt substituert i 3-stilling med C-^_^alkyl, C^_^alkoksy, halogen, amino eller hydroksy, og Y er CH2og X er CH2eller svovel, er beskrevet i britiske patenter 1305547, 1305548 og 1338169 og i belgiske patenter 844504 og 846452. Aminer med formel (II) hvor W er 2-furanyl og 2-tienyl substituert i 5-stilling med en gruppe R 1 R 2N^CH^)m_ og Y er CH2og X er CH2eller svovel, er beskrevet i belgiske patenter 857388 og 867105. Aminer med formel (II) hvor W er en fenylgruppe substituert i 3- eller 4-stilling med en gruppe R 1 R 2N(CH2) - og Y er oksygen eller metylen og X er metylen eller svovel, er beskrevet i belgisk patent 867106 og europeisk patentansøkning 80300478.7.
Aminer med formel (II) hvor W er 2-guanidino-4-tiazolyl,
Y er metylen og X er metylen eller svovel, er beskrevet i britisk patent 2001624A.
Pyrimidon-derivater med formel (III) hvor B''" er 2-furanyl eller 2-tienyl kan fremstilles ved kjente metoder som f.eks. beskrevet i europeisk patent 0 004 793 og belgiske patenter 846452 og 849810.
Pyrimidoner med formel (III) hvor B"^ er B og A er nitroamino, kan fremstilles ved å omsette nitroguanidin med en 3-oksoester med formel (IV):
hvor B og Z er som definert under formel (III), og R er C^_zjalkyl,- i nærvær av base.
Eksempler på egnede baser omfatter alkalimetallhydroksyder og C^_^alkoksyder, natriumhydrid og kvartære ammoniumhydroksyder, f.eks. benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Fortrinnsvis er basen natriumetoksyd eller natriummetoksyd. Omsetningen kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel, og valg av dette er ikke kritisk for et vellykket resultat, forutsatt at det er til-nærmet inert overfor reagenser og produkt. Fortrinnsvis er opp-løsningsmidlet en C^_4alkanol (f.eks. metanol, etanol eller propanol) eller dimetylformamid.
Pyrimidon-derivater med formel (III) hvor B er B og
A er C^_^alkyltio, kan fremstilles ved at en (3-oksoester med formel (IV) ovenfor omsettes med tiourinstoff for å danne et 2-tiouracil med formel (V):
hvor Z og B er som definert under formel (III) , som derefter kan alkyleres med et C^_4alkylhalogenid eller -sulfat.
Pyrimidoner med formel (III) hvor B^~ er B og A er klor eller brom, kan fremstilles ved at en 3-oksoester med formel (IV) omsettes med guanidin for å danne et aminopyrimidon (VI):
hvor Z og B er som definert under formel (III), og amino-gruppen omdannes til klor eller brom ved omsetning av aminopyrimidon-forbindelsen (VI) med natriumnitritt, den tilsvarende hydrogenhalogensyre og det tilsvarende kobber(I)-halogenid.
Pyrimidoner med formel; (III) hvor A er HS-CP^Cr^NH- kan fremstilles ved at et amin med formel (VII): GS-CH2CH2NH2(VII)'
hvor G er hydrogen eller en tiol-beskyttende gruppe (f.eks. '.trityl, 4-metoksybenzyl eller resten av disulfidet, nemlig NH2CH2CH2S-), omsettes med et pyrimidon med formel (III) hvor A er en gruppe som kan utskiftes med amin som tidligere nevnt, og derefter fjernes den tiol-beskyttende gruppe.
Pyrimidon-derivater med formel (III) hvor B er B, dvs. forbindelser med formel (Illa):
hvor A er en gruppe som kan utskiftes med et amin eller er HSCI-^Cr^NH-, og Z og B er som definert under formel (I) , er nye.
Aminer med formel (VII) er kjente eller kan fremstilles
i analogi med kjente metoder.
Forbindelser med formel (II) hvor D er -0H er kjente eller
kan fremstilles i analogi med kjente metoder.
Aktiviteten av forbindelsene med formel (I) som histamin I-^-. antagonister kan påvises ved hemningen av histamin-stimulert sekresjon av mavesyre fra lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan. Denne metode er beskrevet i Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., _27, 247 (1966) . Forbindelsene
i de følgende eksempler 1 til 14 forårsaket 50% hemning av maksimal syresekresjon ved doser på under 0,5 mikromol pr. kg i.v. Deres aktivitet som histamin I-^-antagonister kan også påvises ved deres evne til å hemme andre virkninger av histamin som i henhold til den ovennevnte artikkel av Ash og Schild, ikke formidles ved hjelp av I-^-resep torer. F.eks. hemmer de virkningene av histamin på et isolert marsvin-hjerteforkammer. Styrken av disse forbindelser illustreres ved den effektive dose som frem-kaller. 50% hemning av histamin-fremkalt tachykardi i det
— 6
isolerte marsvin-hjerteforkammer (mindre enn 10 molar).
For å anvende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav for medisinske formål, tilberedes forbindelsen normalt i henhold til standard farmasøytisk praksis som et farmasøytisk preparat.
Farmasøytiske preparater inneholder en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav sammen med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel.
Forbindelser med formel (T) og deres farmasøytisk godtagbare
syreaddisjonssalter kan administreres oralt, parenteralt,
kutant eller rektalt.
Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter som er aktive når de administreres oralt, kan tilberedes som siruper, tabletter, kapsler og pastiller.
Et sirup-preparat vil normalt bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller et salt derav i et flytende bæremiddel, f.eks. etanol, glycerol eller vann med et smaks-stoff eller farvemiddel. Når preparatet er i form av en tablett, kan man anvende et hvilket som helst farmasøytisk bæremiddel som normalt anvendes for fremstilling av faste preparater. Eksempler på slike bæremidler omfatter magnesium-stearat, stivelse, laktose og sukrose.
Typiske parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen eller et salt derav i et sterilt, vandig bæremiddel eller en parenteralt godtagbar olje.
Typiske preparater for påføring på huden omfatter væsker
og kremer hvor forbindelsen med formel (I) eller et salt derav er dispergert i et flytende bæremiddel.
Et typisk stikkpillepreparat omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som er aktiv ved administrering på denne måte, med et binde- og/eller smøremiddel som f.eks. gelatin eller, kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokser eller fettstoffer.
Preparatet er fortrinnsvis i enhetsdoseform, f.eks. en
tablett eller kapsel, slik at pasienten kan administrere den til seg selv i en eneste dose.
Hver doseenhet inneholder fortrinnsvis fra 15 til 250 mg
av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, beregnet som den frie base.
De farmasøytiske preparater administreres normalt til mennesker for å behandle gastriske og duodenale sår og andre tilstander som forårsakes eller forverres av mavesyre, på
samme generelle måte som den som anvendes for kjente histamin H^-antagonister, idet man ved valg av doseméngder tar hensyn til styrken av den nye forbindelse i forhold til kjente histamin I-^-antagonist-midler. Den daglige dosemengde for en' voksen pasient er en oral dose mellom 15 og 1500 mg og fortrinnsvis mellom 20 og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intra-
muskulær dose på mellom 1,5 og 150 mg og fortrinnsvis mellom 5 og 20 mg av en forbindelse med formel (I) eller et
farmasøytisk godtagbart salt derav beregnet som den frie base, idet preparatet administreres 1 til 6 ganger daglig.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
(i) 5-(dimetylaminometyl)tiofen-2-karboksaldehyd (40,09 g) og piperidin (3 ml) ble satt til en oppløsning av malonsyre (24,65 g) i pyridin (150 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Under reaksjonen ble et fast
stoff utfelt og-langsomt oppløst påny. Oppløsningen fikk av-kjøles og ble derefter hellet i 2M saltsyre (150 ml). Opp-løsningens volum ble redusert til ca. 120 ml ved inndampning ved redusert trykk, og den ble ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktene ble vasket med vann. Den vandige fase ble avkjølt og det faste stoff som ble utfelt, ble frafiltrert og vasket med vann-isopropanol. Mer fast stoff ble oppnådd ved inndampning av filtratet til ca. 100 ml og tilsetning av isopropanol og avkjøling av blandingen i is i ca. 15 minutter. Dette faste stoff ble frafiltrert og vasket med isopropanol. De faste stoffer ble samlet og omkrystallisert fra isopropanol-vann for å gi 3-(5-dimetylaminometyl-2-tienyl)akrylsyre (27,45 g),
sm.p. 223,5-225°C.
(ii) 3-(5-dimetylaminometyl-2-tienyl)akrylsyre (33,31 g)
ble oppløst i etanol (150 ml) og surgjort med konsentrert svovelsyre (10 ml). Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer, fikk avkjøles og ble derefter hellet i en blanding av
is og vandig ammoniakk (0,88% vekt/vekt 30 ml). Isen fikk smelte, og derefter ble den vandige oppløsning ekstrahert med eter, og de samlede eterekstrakter ble vasket med vann og tørret over MgSO^. Eter ble avdampet ved redusert trykk for å gi etyl-3-(5-dimetylaminometyl-2-tienyl)-akrylat (30,30 g)
som en stråfarvet olje.
(iii) En oppløsning av etyl-3-(5-dimetylaminometyl-2-tienyl)-akrylat (30,30 g) i etanol (175 ml) ble hydrogenert (opprinnelig trykk 344 kPa) i totalt 8,5 timer ved en temperatur mellom 55 og 60°C i.nærvær av en 10% palladium-på-trekull-katalysator (ca. 10 g) som ble anvendt i to porsjoner. Den
første porsjon ble satt til reaksjonsblandingen med en gang,
og den andre efter 5,5 timer.. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom diatoméjord og vasket med etanol. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk for å gi ety1-3-(5-dimetylamino-metyl-2-tienyl)-propionat (29,91 g) som en farveløs olje.
(iv) En blanding av etyl-3-(5-dimetylaminometyl-2-tienyl) - propionat (29,91 g) og etylformiat (13,77 g, 15 ml) ble under omrøring satt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid i olje (57% i olje; 6,52 g) i 1,2-dimetoksyetan (45 ml) som var forhåndsavkjølt til -5°C. Temperaturen ble holdt ved
-5 til -2°C under tilsetningen. Blandingen fikk derefter oppvarmes gradvis til romtemperatur og fikk stå i ca. 16 timer. Blandingen ble hellet på is som smeltet for å gi en brun opp-løsning som ble inndampet til tørrhet for å gi en olje . Oljen ble blandet med varm aceton og blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og aceton ble avdampet for å gi etyl-3-(5-dimetyl-aminometyl-2-tienyl)-2-formyl-propionat (32,92 g) som en olje. (v) Nitroguanidin (16,92 g inneholdende 25% vann) og metanol (35 ml) ble satt til en oppløsning av natrium (4,21 g) i metanol (95 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under omrøring i 45 minutter. En oppløsning av etyl-3-(5-dimetylaminometyl-2-tienyl)-2-formyl-propionat (32,85 g) i metanol (90 ml) ble derefter satt til blandingen under tilbake-løp under omrøring i 1,25 timer. Den således erholdte blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under omrøring i ytterligere 22 timer. Metanolen ble inndampet under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Den således erholdte opp-løsning ble ekstrahert med kloroform, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann. Den vandige fase og vann-vaskevæskene ble samlet, og vannet ble.avdampet under redusert trykk. Residuet ble tørret ved azeotrop-behandling med isopropanol. Residuet ble blandet med.en liten mengde vann, oppvarmet og fikk avkjøles, og det uoppløselige residuum ble filtrert, vasket med vann og etanol og tørret for å gi 2-nitro-amino-5-(5-dimetyl'amino-2-tienylmetyl) -4-pyrimidon (6,53 g) , sm.p. 228-232°C (spaltn.).
. (vi) En blanding av 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-
etylamin (1,37 g) og 2-nitroamino-5-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon (2,32 g) i etanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Etanolen ble avdampet under redusert trykk for å gi 2-[2-(5- metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino]-5-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyl) -4-pyrimidon som et glassaktig residuum som ble vasket med varmt vann ved dekantering. Residuet ble oppløst i isopropanol og en oppløsning av etanolisk saltsyre (3 ml) ble tilsatt. Overskudd av oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk,
og trihydrokloridet krystalliserte som et lys brungult, fast stoff (3,11 g). Det faste stoff ble omkrystallisert fra metanol-etanol (2,36 g) 185,5-188,5°C.
Eksempel 2
En blanding av 2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)-etylamin (1,64 g) og 2-nitroamino-5-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon (2,01 g) i etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling.i 30 timer. Etanolen ble avdampet i vakuum for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)etylamino]-5^(5-dimetylaminometyl-2-tienyl-metyl)-4-pyrimidon som en brun olje som ble vasket med varmt vann ved dekantering. Residuet ble oppløst i isopropanol og et overskudd av etanolisk saltsyre ble satt til 'oppløsningen.
Overskudd av oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum
og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol-metanol inneholdende etanolisk HC1 og derefter fra etanol-metanol for å gi trihydrokloridet (2,72 g), sm.p. 197-200°C.
Eksempel 3
[2-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)]-etylamino-dihydrokloridet (2,43 g) ble oppløst i etanolisk natriumetoksyd-oppløsning (0,37 g natrium, 15 ml etanol). Oppløsningen ble omrørt i 1 time og natriumkloridet som var utfelt i løpet av denne tid ble fjernet ved filtrering. 2-nitroamino-5-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon (2,00 g) ble satt til oppløsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 48 timer. Etanolen ble avdampet under redusert trykk og residuet .ble utfelt to ganger fra oppløsning i en minst
mulig mengde etanol ved dråpevis tilsetning av vann. 2-[ 2-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)etylamino]-5-(5-dimetyl-aminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon ble oppsamlet som et oljeaktig, fast stoff.
Det oljeaktige, faste stoff ble oppløst i etanol og
avfarvet med kull. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk fra den avfarvede oppløsningen for å gi en gul olje som ble fast ved triturering og ga et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra dietyleter/isopropanol og derefter fra etanolisk saltsyre/isopropanol for å gi trihydrokloridet (0,59 g), sm.p. 164-6°C.
Eksempel 4
(i) En blanding av 4-dimetylaminometylbenzaldehyd (32,64 g), monoetylmalonat (29,07 g), pyridin (100 ml) og piperidin (2 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med omrøring i 5 timer. .Pyridinet ble avdampet under redusert trykk, og det oljeaktige residuum ble ekstrahert med dietyleter. De samlede eterekstrakter ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Eteren ble avdampet ved redusert trykk for å gi etyl-4-(dimetylamino-mety1)-cinnamat som en lys, stråfarvet olje (46 , 57 g) .
(ii) En oppløsning av etyl-4- (dime.tylaminometyl) -cinnamat i etanol (170 ml) ble hydrogenert under anvendelse av palladium-
på trekull (0,5 g) ved en temperatur på 36-37°C og hydrogen ved et opprinnelig trykk på 344 kPa inntil beregnet hydrogen-
opptak var registrert.
Oppløsningen ble filtrert gjennom diatoméjord for å
fjernet katalysatoren, og filtermediet ble vasket med etanol.
De samlede filtrat og vaskevæsker ble inndampet for å gi
.etyl-3-(4-dimetylaminometylfenyl)-propionat (45,97 g) som en
lys, stråfarvet olje.
(iii) En blanding av etyl-3-(4-dimetylaminometylfenyl)-
propionat (45,97 g) og etylformiat (21,70 g) ble satt dråpevis under omrøring til en suspensjon av natriumhydrid (50% i olje, 11,72 g) i dimetoksyetan (70 ml) som var forhåndsavkjølt til en temperatur mellom -5 og -10°C. Temperaturen ble holdt under -5°C under tilsetningen. Da tilsetningen var fullført fikk blandingen gradvis oppvarmes til romtemperatur under omrøring, og fikk derefter stå i ca. 16 timer.
Blandingen ble hellet på is som smeltet og ga en brun, vandig oppløsning som ble surgjort til pH 6 med iseddik,
og den vandige fasen ble inndampet. Den organiske bestanddel i residuet ble ekstrahert med varm aceton og isopropanol hvorved det ble tilbake et uoppløselig, uorganisk residuum som ble filtrert fra og vasket med ytterligere varm aceton og isopropanol. -Filtratet og vaskevæskene ble inndampet til tørrhet, residuet ble oppløst i vann og oppløsningen nøytrali-sert til pH 7 méd natriumbikarbonat. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørret med magnesiumsulfat og inndampet. under redusert trykk for å gi etyl-3-(4-dimetylaminometylfenyl)-2- formylpropionat (15,27 g) som et lys brungult, fast stoff, sm.p. 9 5-, 5-97°C. (iv) Nitroguanidin (7,92 g inneholdende 25% vekt/vekt vann) ble vasket med metanol (10 ml) inn i natriummetoksyd (fra 1,97 g natrium) i metanol (85 ml). Blandingen ble omrørt under oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 45 minutter og etyl-3- (4-dimetylaminometylbenzyl)-2-formylpropionat (15,03 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1,25 time og vasket med metanol (15 ml). Blandingen ble omrørt under oppvarmning under tilbakeløp i ytterligere 22 timer.
Metanolen ble avdampet under redusert trykk og residuet ble oppløst i vann (100 ml) og ekstrahert med kloroform. De samlede kloroformekstrakter ble vasket med vann. Det vandige lag og vann-vaskevæskene ble surgjort til pH 5 med iseddik. Vannet ble avdampet under redusert trykk og isopropanol (80 ml) ble tilsatt. Det faste stoff som gradvis-ble utfelt, ble frafiltrert og vasket med vann og isopropanol og tørret i vakuum for å gi 2-nitroamino-5-(4-dimetylaririnometylbenzyl)-4-pyrimidon (9,90 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 214-7°C.
(v) En blanding av 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin (1,37 g) og 2-nitroamino-5-(4-dimetylaminometylbenzyl)-4-pyrimidon (2,27 g) i etanol (12 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etanolen ble avdampet under redusert trykk for å gi 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamino]-5-(4-dimetylaminometyIbenzy1)-4-pyrimidon som ble vasket ved at det ble blandet med vann, blandingen ble oppvarmet og fikk avkjøles i løpet av ca. 16 timer og dekantering av vannet. Residuet ble omsatt med etanolisk saltsyre (7 ml) og etanolen ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble
omkrystallisert fra metanol/etanol for å gi trihydrokloridet (2,14 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 213,5-216°C.
Eksempel 5
En blanding av 2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)-etylamin (1,71 g) og 2-nitroamino-5-(4-dimetylaminometyl-benzyl) -4-pyrimidon (1,97 g) i etanol (12 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 42 timer. Etanolen ble avdampet under redusert trykk for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)etylamino]-5-(4-dimetylaminometylbenzyl) -4-pyrimidon som et brunt, oljeaktig residuum som ble vasket med varmt vann, avkjølt og blandet med fortynnet etanolisk saltsyre. Overskudd av etanol ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol/metanol og fra etanol for å gi trihydrokloridet (1,85 g) som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 180-184°C.-
Eksempel 6
(i) En blanding av eddiksyre (200 ml), etyl-3-(2-furanyl)-propionat (32,2 g), dimetylammoniumklorid (17,92 g) og 30% vekt/volum vandig formaldehyd (17,04 g) ble laget og oppvarmet forsiktig inntil en oppløsning var dannet. Blandingen fikk avkjøles og stå i ca. 36 timer ved romtemperatur. •Eddiksyre ble fjernet ved inndampning under redusert trykk for å gi en olje som ble oppløst i vann regulert til basisk pH 10-11. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble samlet, tørret over magnesiumsulfat og etylacetat ble inndampet under redusert trykk for å gi en brun olje som ble destillert for å gi etyl-3-(5-dimetylaminometyl)-2-furanyl)propionat som en farveløs olje (19,25 g), k.p. 0,7 mm 108-112°C.
(ii) Etyl-3-(5-dimetylaminometyl-2-furanyl)-propionat (19 g) og etylformiat (9,33 g) ble satt dråpevis under omrøring til en suspensjon av natriumhydrid (50% i olje, 4,0 g) i 1,2-dimetoksyetan (50 ml) som var forhåndsavkjølt til -40°C. Temperaturen ble holdt under -30°C under tilsetningen, og da denne var fullført fikk blandingen oppvarmes gradvis til rom temperatur i løpet av ca. 16 timer. En fast, brun masse ble dannet som ble satt til is. Da isen smeltet ble det dannet en oppløsning som ble ekstrahert med etylacetat. Den vandige fasen ble surgjort med eddiksyre til pH 4,5, inndampet til tørrhet ved redusert trykk og gjort azeotrop med n- propanol for å gi en brun olje. Oljen ble ekstrahert med varm aceton for å fjerne aceton-uoppløselig uorganisk materiale som ble filtrert fra aceton-oppløsningen og vasket med varm aceton. Aceton-oppløsningen ble inndampet til tørrhet for å gi etyl-3-(5-dimetylaminometyl-2-furanyl)-2-formyl-propionat (21,22 g)
som ble anvendt i neste trinn uten rensning.
(iii) Nitroguanidin (10,85 g inneholdende 25% vekt/vekt vann)
ble satt til en oppløsning av natrium (5,75 g) i metanol (100 ml) og blandingen ble omrørt under oppvarmning under tilbakeløp i 0,5 timer. Blandingen fikk avkjøles og en oppløsning av etyl-3-(5-dimetylaminometyl-2-furanyl)-2-formylpropionat (21,22 g) i metanol (80 ml) ble satt dråpevis til den avkjølte blandingen. Den således erholdte blanding ble derefter omrørt under oppvarmning under tilbakeløp i 18 timer hvorefter oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet blandet med varm aceton for å gi en oppløsning og et fast residuum som ble fjernet ved filtrering, vasket med mer varm aceton, og aceton-vaskevæskene ble blandet med oppløsningen. Den samlede .opp-løsning ble inndampet under redusert trykk for å gi en olje som ble krystallisert fra isopropanol for å gi 2-nitroamino-5-(5-dimetylaminometyl-2-furånylmetyl-4-pyrimidon (5,42 g),
sm.p. 210°C (spaltn.) .
(iv) En oppløsning av 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-
etylamin (1,28 g) og 2-nitroamino-5-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyl)-4-pyrimidon (2,2 g) i pyridin (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i ca. 16 timer. Pyridinet ble avdampet under redusert trykk, azeotropbehandlet med >vann for å fjerne pyridin og vann ble fjernet ved azeotrop-behandling med n-propanol. Det oljeaktige residuum ble kromatografert over en silikagelkolonne under eluering med metanol i etylacetat. Avdampning av elueringsmidlet ga et glassaktig fast residuum
som ble oppløst i metanol. Eter ble tilsatt for å felle ut 2— r 2—(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamino]-5-(5-dimetyl-aminometyl-2-f uranylmetyl)-4-pyrimidon (1,19 g) som et hvitt,
fast stoff, sm.p. 108-110°C.
Eksempel 7
En oppløsning av 2-(5-dimetylaminometyl-2-furanyl-metyltio) etylamin (1,29 g ) og 2-nitroamino-5-(5-dimetylamino-metyl-2-furanylmetyl)-4-pyrimidon i pyridin (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ca. 20 timer. Pyridinet ble avdampet ved redusert trykk. De siste spor av pyridin ble fjernet ved azeotropbehandling med vann og vann ble fjernet ved azeotropbehandling med n-propanol. Det oljeaktige residuum ble kromatografert over en silikagelkolonne under eluering med metanol i etylacetat (10% volum/volum). Inndampning av elueringsmidlet ga 2-[2-(5-dimetylamino-metyl-2-furanyl-metyltio) etylamino]-5-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyl)-4-pyrimidon som en olje som ble overført til trihydrokloridet under anvendelse av et overskudd av etanolisk HCI. Saltet ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi et hvitt, fast stoff (0,72 g), sm.p. 181-183°C.
Eksempel 8
2-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)etylamin-dihydroklorid (2,00 g) ble satt til en oppløsning av natrium (0,3 g) i etanol (15 ml). Efter at oppløsningen var tilbakeløpsbehandlet i 0,5 time ble etanolen avdampet under redusert trykk og tørr pyridin (40 ml) tilsatt. 2-nitroamino-5-(5-dimetyIamino-metyl-2-furanyl)-4-pyrimidon (1,90 g) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer. Pyridinet ble avdampet under redusert trykk, og det oljeaktige residuum azeotrop-behandlet med vann. Residuet ble ytterligere vasket med vann, og vannet dekantert. Den gjenværende olje ble derefter azeotropbehandlet med n-propanol og behandlet med avfarvende trekull. Det avfarvede residuum ble oppløst i etanolisk HCI og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det dannede hydroklorid-salt som var sterkt hygroskopisk, ble omdannet til den frie base ved at det ble oppløst i vann, og den vandige oppløsning ble gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-fasen ble tørret og inndampet til tørrhet-for å gi et gult, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 2-[2-(guanidino-4- tiazolylmetyltio)-
etylamino]-5-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyl)-4-pyrimidon (0,34 g), sm.p. 113-116°C.
E ksempel 9
En oppløsning av 2-(5-dimetylaminometyl-2-tienyl-metyltio)etylamin (1,47 g) og 2-nitroamino-5- (5-dimetylamino-metyl- 2-tienylmetyl)-4-pyrimidon (2,0 g) i pyridin (10 ml)
ble tilbakeløpsbehandlet natten over. Pyridinet ble fjernet under redusert trykk og de siste spor av pyridin ble fjernet ved azeotropbehandling med vann for å gi 2-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyltio)-etylamino-5-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyl)-4-pyrimidon som en olje. Den resulterende olje ble vasket ved dekantering med vann.
Den således dannede brune olje ble oppløst i dietyleter og etanolisk saltsyre-oppløsning ble tilsatt. Væsken ble inndampet, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra metanol/étanol for å gi hydrokloridet (1,9 g), sm.p. 212-215°C.
Eksempel 10
(i) En blanding av etyl-3-(6-metyl-3- pyridyl)-propionat (38,65 g), hydrogenperoksyd (30%, 25 ml) og iseddik (100 ml)
ble omrørt ved 95-100°C i 5,5 timer.. Eddiksyren ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble fortynnet med vann (til ca. 100 ml). Den vandige blanding ble regulert til pH 9 med vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørret (MgSO^) , og etylacetat ble avdampet ved redusert trykk for å gi etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)-propionat-N-oksyd som en brun olje (31,51 g) . Konsentrering av det vandige lag til (ca. 100 ml) og kontinuerlig ekstraksjon i 6 timer med etylacetat ga en ytterligere mengde (3,38 g) av produktet, også som en brun olje.
(ii) Trifluoreddiksyreanhydrid (100,59 g) ble satt dråpevis i løpet av 45 minutter under omrøring til en forhåndsavkjølt (2°C) oppløsning av etyl-3-(6-metyl-3-pyrldyl)-propionat-N-oksyd (59,40 g, 0,284 mol) i tørr diklormetan (500 ml) mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 8°C. Blandingen fikk derefter stå i 20 timer ved romtemperatur idet lys ble utelukket. Metanol (40 ml) ble satt til oppløsningen, og diklormetanet ble fjernet ved destillasjon. Residuet ble oppløst i vann og regulert til pH 6 med vandig natriumbikarbonatoppløsning. Oppløsningen ble- ekstrahert med kloroform, kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og kloroformen ble fjernet ved destillasjon for å gi en brun olje som ble oppløst i metanol (120 ml) og omsatt med etanolisk saltsyre (50 ml). Inndampning av oppløsningsmidlet ga etyl-4-(6-' hydroksymetyl-3-pyridyl)-propionat-hydrokloridet som en brun olje (66,57 g).
(iii) Tlonylklorid (35,5 ml) ble satt dråpevis under om-
røring i løpet av 15 minutter til en forhåndsavkjølt opp-løsning (0°C) av etyl-3-(6-hydroksymetyi-3-pyridyl)-propionat-hydroklorid (66,57 g) i kloroform (300 ml) mens temperaturen ble holdt ved 0-2°C. Da tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2,5 timer, fikk oppvarmes til romtemperatur og ble derefter oppvarmet til 40°C i ca. 15 minutter. Kloroform dg overskudd av tionylklorid ble avdampet under redusert trykk. Det gjenværende tionylklorid ble fjernet ved tilsetning av benzen og inndampning under redusert trykk for å gi en brun olje.
Den brune olje ble oppløst i etanol (300 ml), oppløsningen ble avkjølt (0°C) og en oppløsning av dimetylamin
(33% vekt/volum) i etanol ble tilsatt dråpevis under omrøring
i løpet av' 20 minutter. Da tilsetningen var fullført ble omrøring fortsatt i 1 time mens reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk derefter stå natten over.
Etanolen ble avdampet under redusert trykk, og residuet
ble oppløst i vann og regulert til pH 9 med vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørret' (MgSO^) Og inndampet. under redusert trykk for å gi etyl-4-(6-dimetylaminometyl-3-pyridyl)propionat (55,01 g) som en brun olje. Oljen ble oppløst i metanol og omsatt med et overskudd av etanolisk saltsyre. Avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga en
olje som ble omkrystallisert fra isopropanol/etylacetat for å gi 3-(6-dimetylaminometyl-3-pyridyl)-propionat-dihydroklorid (46,85 g) som et lys brungult, fast stoff, sm.p. 124-8°C. Inndampning av moderluten ga et residuum som ble omkrystallisert fra isopropanol/etylacetat for å gi en ytterligere mengde
(1,55 g) av produktet.
(iv) En blanding av vakuumtørret etyl-3-(6-dimety1aminometyl-3- pyridyl)-propionat (28,02 g) ved nøytralisering av dihydrokloridsaltet med natriumbikarbonat, og etylformiat (13,18 g) ble satt dråpevis. under omrøring til en avkjølt (-2°C) suspensjon av natriumhydrid (50% i olje, 7,12 g) i 1,2-dimetoksyetan (50 ml) i løpet av 30 minutter idet temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C. Omrøring ble fortsatt mens reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og blandingen fikk derefter stå natten over.
Reaksjonsblandingen ble hellet på is og det ble dannet en brun oppløsning som ble ekstrahert med petroleter (k.p. 40-60°C) og dietyleter. Ekstraktene ble samlet og vasket med vann. Vann-vaskevæskene ble blandet med den vandige oppløsningen,
og vann ble avdampet og de siste spor fjernet ved azeotrop-behandling med n-propanol for å gi 2-formyl-3~(6-dimetylamino-metyl-3-pyridyl)-propionat (22,81 g) som en brun olje.
(v) Nitroguanidin (11,96 g inneholdende 25% vekt/vekt vann)
ble vasket med metanol (15 ml) inn i en oppløsning av natriummetoksyd i metanol (fra 2,97 g natrium og 55 ml metanol). Blandingen ble omrørt i 45 minutter under tilbakeløpskjøling
og derefter ble en oppløsning av etyl-2-formyl-3-(6-dimetyl-aminometyl-3-pyridyl)propionat (22,78 g) i metanol (50 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 1,25 timer og blandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 19 timer.
Metanolen ble avdampet under redusert trykk og residuet oppløst i vann (100 ml). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med kloroform og kloroformekstraktene ble vasket med vann.
Den vandige fase og vann-vaskevæskene ble samlet og regulert til pH 5 med eddiksyre. Oppløsningsmidlet ble avdampet under' redusert trykk, og det ble tørret ved azeotropbehandling■med isopropanol. Residuet ble ekstrahert to ganger med kokende aceton/n-propanol og omkrystallisert fra vann for å gi 2-nitroamino-5-(6-dimetylaminometyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (9,31 g) som et blekgrønt, fast stoff, sm.p. 234-8°C.
(vi) En blanding av 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin (1,37 g), 2-nitroamino-5-(6-dimetylaminometyl-3-pyridylmetyl)-4- pyrimidon (2,28 g) i pyridin ble oppvarmet under tilbakeløps- kjøling i 22 timer. Pyridin (12 ml) bie avdampet under redusert trykk og ga [2-(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino] -5-(6-dimetylaminometyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon som et brunt oljeaktig residuum som ble vasket med vann ved dekantering. Residuet ble oppløst i fortynnet etanolisk saltsyre- og overskudd av oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra metanol/ fortynnet etanolisk saltsyre og derefter to ganger fra metanol/etanol for å gi tetrahydrokloridet (0,82 g) som et lyst, brungult, fast stoff, sm.p. 167-170°C.
E ksempel 11
En blanding av 2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)-etylamin' (1,71 g) og 2-nitroamino-5-(6-dimetylaminomety1-~3-pyridylmety1)-4-pyrimidon (1,98 g) i pyridin (12 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer, fikk avkjøles og pyridinet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble vasket ved dekantering med varmt vann, oppløst i fortynnet etanolisk saltsyre og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 2- [2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)etylamino]-5-(6-dimetylaminometyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon. Residuet ble omkrystallisert fra metanol/fortynnet etanolisk saltsyre og fra metanol/etanol for å gi 3,8 hydroklorid 1,4 hydrat (0,85 g) som et lys brungult, fast stoff, sm.p. 142-5WC. Inndampning av moderlutene og omkrystallisering av residuet fra metanol/ etanol ga ytterligere produkt (0,62 g), sm.p. 138-142°C.
Eksempel 12
(i) Raney-nikkel (ca. 7 g) ble satt til en oppløsning av 3- dimetylaminometylbenzonitril (78,30 g) og natriumhypofosfitt-monohydrat (170,0 g) i vann: eddiksyre:pyridin 1:1:2 (1600 ml) Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 43-45°C og fikk derefter avkjøles.
Raney-nikkel ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, og filterkaken ble vasket med etanol. De samlede vaskevæsker og filtrat ble inndampet under redusert trykk til et mindre volum (ca. 600 ml) og fortynnet med vann (250 ml) . Volumet av oppløsningen ble igjen redusert (til ca. 600 ml), regulert til pH 8 med vandig kaliumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og oppløsningsmidlet avdampet for å gi 3-dimetylaminometylbenzaldehyd (62,88 g) som en stråfarvet væske. (ii) En blanding av 3-dimetylaminometylbenzaldehyd (32,64 g), monometylmalonat (29,07 g), pyridin (100 ml) og piperidin (2 ml). ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer med omrøring. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og pyridinet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dietyleter, og eter-oppløsningen ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet under redusert trykk og tørret i vakuum for å gi etyl-3-(dimetylaminometyl)cinnamat (40,39 g) som en stråfarvet olje. (iii) En blanding av etyl-3-(dimetylaminometyl)cinnamat (40,39 g), og palladium-på-trekull (10%, ca. 0,3 g) i etanol (170 ml) ble hydrogenert ved et opprinnelig trykk på 344 kPa inntil den teoretiske mengde hydrogenopptak var registrert. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, vasket med etanol, og de samlede filtrat og vaske-væsker ble inndampet under redusert trykk for å gi etyl-3-(3-dimetylaminometylfenyl)propionat (38,63 g) som en blek, stråfarvet væske. (iv) En blanding av etyl-3- (3-dirnetylaminometylf enyl) propionat (38,63 g) og etylformiat (18,25 g) ble satt dråpevis under omrøring til en forhåndsavkjølt (-5°C) suspensjon av natriumhydrid (50% i olje, 9,85 g) i 1,2-dimetoksyetan (60 ml)
i løpet av 1,75 timer idet temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under 0°C under tilsetningen. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur under kontinuerlig omrøring, og fikk derefter stå natten over.
Blandingen ble hellet på is, og det ble dannet en brun, vandig oppløsning som ble ekstrahert med petroieter (k.p. 40-60°C) og dietyleter, og den vandige fasen ble oppsamlet. Ekstraktene ble vasket med. vann, og de samlede vaskevæsker og den vandige fase ble surgjort til pH 6. Den vandige fase ble inndampet under redusert trykk for å gi en brun olje som ble tørret ved at den ble azeotrop-behandlet med isopropanol. Det tørrede residuum ble ekstrahert med varm isopropanol/aceton hvorved det ble tilbake uorganisk fast stoff som ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og vasket med mer isopropanol/
aceton. Filtratet og vaske-væskene ble samlet og suspendert
i vann som ble regulert til pH 8 med vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi etyl-2-formyl-3-(3-dimetylaminometylfenyl)-propionat (20,04 g) som en lysebrun olje.
(v) Nitroguanidin (10,56 g inneholdende 25% vekt/vekt vann) ble vasket med metanol (10 ml) inn i en oppløsning av natriummetoksyd i metanol (fra 2,62 g natrium og 50 ml metanol). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 0,75 time
og en oppløsning av 2-formyl-3-(3-dimetylaminometylfenyl)-propionat (20,04 g) i metanol (50 ml) ble derefter tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 1 time. Blandingen ble om-rørt mens den ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 22 timer.
Metanolen ble avdampet under redusert trykk og residuet ble oppløst i vann (100 ml), ekstrahert med kloroform, og kloroformekstraktene ble vasket med vann. Den vandige fasen ble surgjort til pH 5 med iseddik. En olje ble utfelt som ved henstand ble avkjølt og stivnet for å gi 2-nitroamino-5-(3-dimetylaminometyIbenzyl)-4- pyrimidon (8,79 g) som et blekt, kremfarvet fast stoff, sm.p. 232-5°C.
Inndampning av moderluten ga et oljeaktig residuum som
da det ble vasket med vann og kokt med isopropanol, stivnet for å gi en ytterligere mengde (1,57 g) av det bleke, krem-farvede, faste produktet, sm.p. 225-6°C.
(vi) En blanding av 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin (1,37 g) og 2-nitroamino-5-(3-dimetylaminometyIbenzyl)-4-pyrimidon (2,27 g) i pyridin (12 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 18. timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble vasket med vann ved dekantering, tørret og omsatt med maleinsyre i aceton. Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet, 2-[5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(3-dimetylaminometyIbenzyl)-4-pyrimidon ble omkrystallisert
fra isopropanol-metanol for å gi trimaleatet (3,07 g) som et lys brungult, fast stoff, sm.p. 140,5-142,5°C.
E ksempel 13
En blanding av 2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)-etylamin (1,71 g) og 2-nitroamino-5-(3-dimetylaminometylbenzyl)-4- pyrimidin (1,97 g) i pyridin (12 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 23 timer. Overskudd av pyridin ble derefter avdampet for å gi 2-(2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)-etylamino]-5- (3-dimetylaminobenzyl)-pyrimidon som et oljeaktig residuum som ble vasket med vann ved dekantering.
Residuet ble derefter oppløst i fortynnet etanolisk saltsyre, og overskudd av oppløsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol/etanol og derefter •fra etanol for å gi trihydrokloridet (2,51 g) som et lys brungult, fast stoff, sm.p. 182,5 til 185°C.
Eksempel 14
(i) En blanding av dietylsulfat (57,41 g) og tri-n-propyl-amin ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av furanylakrylsyre (34 ,53 g) i aceton (150 ml) . Da tilsetningen var fullført ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. .Aceton ble avdampet under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige residuum ble oppløst i etylacetat, vasket med vandig natriumbikarbonat-oppløsning, tørret (MgSO^), og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi etyl-3-(2-furanyl)-akrylat (46,7 g) som en brun olje. (ii) En blanding av etyl-3-(2-furanyl)akrylat (46,7 g) og kons. ammoniumhydroksyd-oppløsning (25 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkel (500 mg) ved 35°C inntil den teoretiske mengde hydrogen var tatt opp. Raney-nikkel ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi en brun olje. Oljen ble oppløst i etylacetat, vasket med destillert vann, tørret (MgSO^) og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å gi etyl-3-(2-furanyl)-propionat (33,77 g) som en brun olje.
(lii) En blanding av etyl-3-(2-furanyl)-propionat (33,77 g)
og etylformiat (22,22 g) ble satt dråpevis under omrøring til en forhåndsavkjølt (0°C) suspensjon av natriumhydrid (50% i olje, 8,45 g) i dimetoksyetan (70 ml), idet temperaturen ble holdt under 0°C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen
fikk oppvarmes til romtemperatur og ble derefter hellet på is
og vann og ekstrahert med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort til pH 4 og ekstrahert påny med etylacetat. Disse andre etylacetat-ekstrakter ble samlet, tørret (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi etyl-3-(2-furanyl)-2-formylpropionat (19,0 g).
(iv) Nitroguanidin (12,59 g inneholdende 25% vekt/vekt vann)
ble satt til en oppløsning av natriurnmetoksyd i metanol (fra 6,25 g natrium og 100 ml metanol), og blandingen ble tilbakeløps-behandlet inntil oppløsningen var fullstendig. Blandingen ble avkjølt, og ety1-3-(2-furanyl)-2-formylpropionat (19 g) ble tilsatt. Denne blanding ble derefter tilbakeløpsbehandlet i ca. 16 timer. Metanolen ble avdampet under redusert trykk og ga en olje som ble blandet med vann og surgjort til pH 4
med iseddik. Avkjøling og utgnidning av den vandige blanding ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra iseddik for å
gi 2-nitroamino-5-(2-furanylmetyl)-4-pyrimidon (6,48 g),
sm.p. 18 3-4°C.
Inndampning av moderlutene ga en ytterligere mengde
(2,49 g) produkt, sm.p. 181-2°C.
(v) En oppløsning av 2-nitroamino-5-(2-furanylmetyl)-4-pyrimidon (5,24 g) i etanol (50 ml) ble satt til en oppløsning av 2-[2-(2-furanyl)metyltio]etylamin (3,49 g). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Omsetningen ble stanset, og etanolen ble avdampet for å gi en olje som ble oppløst i etylacetat inneholdende spor av metanol, og den resulterende oppløsning ble ekstrahert med destillert vann. Den vandige fasen ble tilbake-ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble samlet og ekstrahert med destillert vann,
tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet for å gi en olje
(4,74 g). Oljen ble kromatografert over en silikagelkolonne under anvendelse av først petroleter 40-60°C, etylacetat
(80%, 20%) og derefter petroleter 40-6O°C, etylacetat (60%, 40%) Eluatet inneholdende det ønskede produkt ble inndampet til tørrhet for å gi en olje (3,36 g) som ble oppløst i etylacetat og kromatografert over en silikagelkolonne under eluering med etylacetat. Eluatet inneholdende produktet ble inndampet til tørrhet for å gi 2-[2-(2-furanyl)-metyltio]-etylamino]-5-(2-furanyl)-4-pyrimidon som en olje (2,28 g) som ble
tørret over ^2^5^ vakuum.
(vi) Bis-dimetylaminometan (1,23 g) ble satt under omrøring til 2-[2-(2-furanylmetyltio)etylamino]-5-(2-furanylmetyl)-4-pyrimidon (0,8 g) suspendert i iseddik (8 ml). Blandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 3 timer og fikk stå
i ca. 16 timer. Syren ble avdampet under redusert trykk azeotropt med vann. Den gjenværende olje ble oppløst i vann, filtrert og filtratet ble regulert til pH .9 under anvendelse av vandig natriumkarbonat-oppløsning. Den basiske oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktene ble tørret . (MgSO^) og inndampet for å gi 2- [2-,(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)etylamino]-5-(5-dimetylaminometyl-2-furanyl-metyl)-4-pyrimidon som et oljeaktig residuum (1,01 g). Det oljeaktige residuum ble oppløst i et minst mulig volum etanol og derefter surgjort med etanolisk saltsyre. ' Den sure opp-løsningen ble derefter inndampet til tørrhet og den gjenværende olje ble krystallisert fra isopropanol/etanol for å gi det hvite, faste trihydroklorid-saltet (1,33 g), sm.p. 177-9°C.
Eksempel 15
(i) 2-hydroksymetyl-4-cyanopyridin (6,71 g) ble satt porsjonsvis
■i løpet av 15 minutter til tionylklorid (24,6 g) under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i minutter. Overskudd av tionylklorid ble avdampet under redusert trykk for å gi et fast residuum til hvilket dietyleter (15 ml) ble tilsatt. Denne blandingen ble avkjølt (til ca. 0°C), og en oppløsning av tørt dimetylamin (15 ml) i tørr dietyleter (15 ml) ble satt dråpevis i løpet av 10 minutter til blandingen. Denne nye blanding ble omrørt i 30 minutter og fikk stå (i ca. 16 timer).
Blandingen bJ.e vasket med vann, og vann-vaskevæskene
ble ekstrahert med eter og etylacetat. De organiske faser ble samlet, tørret (MgSO^) og oppløsningsmidlet avdampet for å gi 4-cyano-2-dimetylaminometyl-pyridin (8,02 g) som en stråfarvet olje.
'(ii) 4-cyano-2-dimetylaminometyl-pyridin overføres til 2-nitroamino-5-(2-dimetylaminomety1-4-pyridyImetyl)-4-pyrimidon ved metoden beskrevet i eksempel 12 (i) til (v). (iii) Omsetning av 2-nitroamino-5-(2-dimetylamino-metyl-4-pyrimidon med 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyItio)etylamin ved metoden angitt i eksempel 12 (vi) gir 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(2-dimetylaminometyl-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I):
hvor W er en 2-furanyl- eller 2-tieny1-gruppe som eventuelt er substituert i 5-stilling med en gruppe R' 1 R 2NCCI-^) ; en fenylgruppe substituert i 3- eller 4-stilling med en 12 gruppe R R (CH^)^-; en 4-imidazoIyl-gruppe som eventuelt er substituert i 5-stilling med metyl eller brom; en 2-pyridyl-gruppe som eventuelt er substituert i 3-stilling med C^ _^ alkyl, C^_^ alkoksy, halogen, amino eller hydroksy; en 2-tiazolylgruppe eller en 2-guanidino-4-tiazolyl-gruppe; X er metylen eller, svovel, og Y er metylen eller, forutsatt at X er metylen og W er en substituert fenylgruppe, oksygen; Z er hydrogen eller C^ _^ alkyl; og B er en 2-furanyl- eller 2-tieny1-gruppe som er substituert i 5-stilling med en gruppe 12 R R N(CH„) -; en fenylgruppe substituert i 3- eller 4-stilling \ 2 med en gruppe R R NfCI-^) - eller en 3-pyridy.L-g.ruppe substituert i 5- eller 6-stilling eller en 4-pyridylgruppe substituert i 2-stilling eller en 2-pyridyl-gruppe substituert i 4- eller 5-12 stilling med en gruppe R"'R NfCI-^) ;
12R^" og R^ er C^ _^ alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolino-gruppe; m er 1 til 4; og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvor W og Y er som definert under formel (I) og D er-XCI-^Cf-^NI-^ eller, forutsatt at Y er metylen, en gruppe som kan utskiftes med tiol, omsettes med et pyrimidon- ■ derivat med formel (III):
hvor B"^ er 2-furanyl, 2-tienyl eller B, hvor B og Z er som definert under formel (I) og A er en gruppe som kan utskiftes med et amin når D er -XCH2 CH2 NH2 , eller A er HS-CH2 CH2 NH når D er en gruppe som kan utskiftes med tiol, og derefter, når B^ er 2-furanyl eller 2-tienyl, og eventuelt når W er 2-furanyl eller 2-tienyl, omsettes det således erholdte produkt med et Mannich-reagens som tilveiebringer substituenten R <1> R <2> N(CH„) - hvor m er 1 , og derefter omdannes den erholdte forbindelse med formel (I) til et salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel (III) hvor B" <*> " er eller omdannes til 5-dimetylaminometyl-2-furanyl, 6-dimetylaminometyl-3-pyridyl eller 2-dimetylaminometyl-4-pyridyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel (II) hvor W er eller omdannes til 2-furanyl eller 2-tienyl som eventuelt er substituert i 5-stilling J med R 1 R 2N(CH 2 „) m- ; 4-imidazolyl som eventuelt er substituert i 5-stilling med metyl eller brom; 2-pyridyl som eventuelt er substituert i 3-stilling med C, _ . alkyl, C^ _^ alkoksy, halogen, amino eIler. hydroksy; 2-tiazolyl eller 2-guanidino-4-tiazolyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel (II) hvor W inneholder gruppen 12 R R N(CH2)^- eller hvor nevnte gruppe innføres, D er hydroksy, C^ _^ alkoksy eller acetoksy, og omsetningen utføres' under sure betingelser.
5. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel (II) hvor W er 2-furanyl eller 2-tienyl, D er sulfonyloksy, klor, brom eller triarylfosfonium, og omsetningen utføres i nærvær av en base.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel (II) hvor D er hydroksy eller klor.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel (III) hvor A er nitroamino, C^ _^ alkyltio, klor eller brom.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at Mannich-reagenset frem-12 1 2 stilles in situ fra et amin R R NH hvor R pg R er som 12 definert under formel (I), og formaldehyd, og R og R er begge C^ _^ alkyl.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et forhånds-dannet Mannich-reagens.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at det som Mannich-reagens anvendes dimetyImetylenammoniumklorid eller -jodid eller et bis-(di-C^ _^ -alkylamino)metan.
NO811065A 1980-03-29 1981-03-27 Fremgangsmaate for fremstilling av visse pyrimidonderivater NO811065L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8010663 1980-03-29
GB8101705 1981-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811065L true NO811065L (no) 1981-09-30

Family

ID=26275023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811065A NO811065L (no) 1980-03-29 1981-03-27 Fremgangsmaate for fremstilling av visse pyrimidonderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4388317A (no)
EP (1) EP0039989B1 (no)
AR (1) AR225955A1 (no)
AU (1) AU541724B2 (no)
CA (1) CA1155842A (no)
DD (1) DD157703A5 (no)
DE (1) DE3165733D1 (no)
DK (1) DK140281A (no)
ES (1) ES500796A0 (no)
FI (1) FI810961L (no)
GR (1) GR74841B (no)
JO (1) JO1164B1 (no)
NO (1) NO811065L (no)
NZ (1) NZ196640A (no)
PL (1) PL230363A1 (no)
PT (1) PT72752B (no)
RO (1) RO81930A (no)
SU (1) SU1033003A3 (no)
YU (1) YU81181A (no)
ZW (1) ZW6581A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
JO1274B1 (en) * 1982-12-03 1985-04-20 سيدني ساخ جورج Pyridine derivatives
GB8332091D0 (en) * 1983-12-01 1984-01-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives
CN101522623B (zh) 2006-08-03 2013-06-12 塔夫茨大学信托人 无潮红烟酸类似物和其使用方法
WO2008128321A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Denovamed Inc. Therapeutic pro-antibiotic agents and methods of use thereof
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181730A (en) * 1973-05-03 1980-01-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds as inhibitors of H-2 histamine receptors
IN146736B (no) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4218452A (en) * 1975-10-02 1980-08-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 4-pyrimidone compounds, compositions and methods of use
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
IN151188B (no) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
IL57005A (en) * 1978-04-11 1983-11-30 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT72752A (en) 1981-04-01
EP0039989B1 (en) 1984-08-29
YU81181A (en) 1983-12-31
ES8201982A1 (es) 1982-01-01
DK140281A (da) 1981-09-30
US4388317A (en) 1983-06-14
AU6885881A (en) 1981-10-08
PT72752B (en) 1982-03-23
NZ196640A (en) 1983-11-18
PL230363A1 (no) 1981-11-27
FI810961L (fi) 1981-09-30
DD157703A5 (de) 1982-12-01
ZW6581A1 (en) 1981-07-01
EP0039989A1 (en) 1981-11-18
SU1033003A3 (ru) 1983-07-30
GR74841B (no) 1984-07-12
JO1164B1 (en) 1983-11-30
AR225955A1 (es) 1982-05-14
ES500796A0 (es) 1982-01-01
CA1155842A (en) 1983-10-25
AU541724B2 (en) 1985-01-17
DE3165733D1 (en) 1984-10-04
RO81930A (ro) 1983-06-01
RO81930B (ro) 1983-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66000C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat
NO813326L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidonderivater.
JPS6129355B2 (no)
EP0068834B1 (en) Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4083983A (en) Alkoxy pyridine compounds
NO800463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av histamin-antagonister
NO811065L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av visse pyrimidonderivater
NO159932B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater.
US4154838A (en) Alkoxy pyridine
EP0117345B1 (en) Aminopyrimidinones as histamine h2-antagonists
NO792337L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinforbindelser
NO845172L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinonderivater
NO830575L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidon-derivater.
NO843043L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning
KR830000313B1 (ko) 피리미돈의 제조방법
KR100556559B1 (ko) 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도
US4359466A (en) Guanidine compounds
GB1582527A (en) Pyrimidone and thiopyrimidone derivatives
KR100232644B1 (ko) 산소 고리를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법
NO157405B (no) Fremgangsmaate for behandling av en blanding inneholdende raaolje, opploest gass og fri gass.