NO830575L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidon-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidon-derivater.

Info

Publication number
NO830575L
NO830575L NO830575A NO830575A NO830575L NO 830575 L NO830575 L NO 830575L NO 830575 A NO830575 A NO 830575A NO 830575 A NO830575 A NO 830575A NO 830575 L NO830575 L NO 830575L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
pyridyl
substituted
formula
solution
Prior art date
Application number
NO830575A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Henry Brown
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO830575L publication Critical patent/NO830575L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrimidonderivater med f^-antagonist virkning, fremstillingsmåter for disse, samt farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike derivater.
Histamin, en fysiologisk aktiv endogen forbindelse i pattedyr, utøver sin virkning ved interaksjon med bestemte seter som kalles reseptorer. En reseptortype er kjent som histamin -reseptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) og virkningene av histamin på disse reseptorer inhiberes av medikamenter som vanligvis omtales som "anti-histaminer" (histamin -antagonister), hvorav mepyramin er et kjent eksempel..En annen type histaminreseptorer er kjent som H2-reseptor (Black et al., Nature 1972, 236, 385). Virkningene av histamin på disse reseptorer inhiberes ikke av mepyramin men inhiberes av burimamid. Forbindelser som inhiberer virkningene av histamin i histamin H^-reseptorer kalles histamin F^-antagonister.
Histamin t^-antagonister kan benyttes ved behandling av sykdomstilstander som er forårsaket av den biologiske virkning av histamin via H2~reseptorer, f.eks. som inhibitorer av mavesaftsekresjonen, ved behandling av inflammasjoner utløst av histamin F^-reseptorer og som midler som virker på det kardiovaskulære system, f.eks. som inhibitorer av histaminvirkninger på blodtrykket via histamin H2~reseptorer..
Cimetidin er et eksempel på en histamin P^-antagonist.
Cimetidin har vist seg anvendelig ved behandling av duodenal, . gastrisk, recidiverende og stomal ulcerasjon, samt øsofagitis, og ved behandling av pasienter som har høy risiko for hemorrhagi i øvre gastrointestinaltrakt.
Under enkelte fysiologiske betingelser påvirkes den biologiske virkning av histamin både gjennom histamin H^- og F^-reseptorer, hvor blokkering av begge reseptortyper er
, ønskelig. Slike tilstander innbefatter histamin-forårsaket inflammasjon, f.eks. hudinflammasjoner, og hypersensitive reaksjoner på histaminvirkningen ved H^- og f^-reseptorer,
for eksempel allergier.
Japansk patentsøknad nr. 55-115877 angår histamin H2~antagonister med formel:
og syreaddisjonssalter av disse, hvor "X er nitrogen eller metin (=CH-); Y'ene som kan være like eller forskjellige, står for oksygen eller svovel; R^er hydrogen, lavere alkyl, substituert eller usubstituert amino(lavere)alkyl eller cykloalkylamino(lavere)alkyl som eventuelt er avbrutt av oksygen; R2er hydrogen eller lavere alkyl; m og n begge er heltall fra 1 til 3;" og bl.a. "R^og R^tilsammen med karbon-atomet og nitrogenatomet som er bundet til disse, kan danne en, eventuelt substituert, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe".
Foreliggende oppfinnelse innbefatter en liten gruppe
forbindelser som har en spesielt fordelaktig histamin H2~antagonist virkning. Enkelte av disse forbindelser faller innenfor den ovenfor angitte omfattende definisjon når den heterocykliske gruppe som inkluderer R^ og R^, er en pyrimidon-gruppe med visse substituenter i 5-stillingen.
I henhold til foreliggende oppfinnelse oppnås forbindelser med formel (I):
. og farmasøytisk akseptable salter av disse, hvor
W er en 2-furanyl eller 2-tienylgruppe som eventuelt er substituert i 5-stillingen med en R 1 R 2N(CH A 0) ei-gruppe;
en 2-pyridylgruppe som eventuelt er substituert i 4- eller
12
6-stillingen med en R R N(CH0) -gruppe; en fenylgrup<p>e som eventuelt er substituert i 3- eller 4-stillingen med en R 1 R 2N(CH/0. ) a-gruppe; en 4-imidazolylgru<p>pe som
eventuelt er substituert i 5-stillingen med. metyl eller brom; en 2-pyridylgruppe som eventuelt er substituert i 3- stillingen med C^_^alkyl, C^_^alkoksy, halogen, amino eller hydroksy;. en 2-tiazolylgruppe eller en 2-guanidino-4- tiazolylgruppe;
X er (CH2)b, hvor b er fra 3 til 6, eller (CH2)dS (CH2) ,
hvor d og e som er like eller forskjellige, er heltall fra 1 til 3 eller, når W er substituert fenyl eller 2-pyridyl som er substituert i 4- eller 6-stillingen med en R 1 R 2N(CH0) -gruppe, står for 0(CH_),-, hvor f er fra 2 til 5;
Z er hydrogen eller Cj_^alkyl;
A er C, .c alkylen eller (CHJ A1 (CHn) -
1-5 -12p 2q
hvor A er oksygen eller svovel og summen av p og q er
fra 1 til 4;
B er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere C^_4alkyl, eller C^_^alkoksy eller hydroksy-grupper eller halogenatomer eller en N-oksogruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere C^_4alkyl eller C^_4alkoksygrupper eller halogenatomer, eller B er en 6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl) eller en 5-(1,3-benzodioksolyl) gruppe, eller B er en 2-furanyl eller 2-tienylgruppe som eventuelt er substituert i 5-stillingen med en R 1 R 2N(CH_) -gruppe;
en fenylgruppe som er substituert i 3- eller 4-stillingen
12
med en R R N(CH c_. ) a-gruppe eller en 3-pyridylgruppe som er substituert i 5- eller 6-stillingen, eller en 4-pyridylgruppe som er substituert i 2-stillingen med en R1R2N(CH„) -gruppe;
1' 2 a
R og R som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller Cj_^alkyl eller til sammen danner en 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl eller 1,7-heptandiyl-gruppe; og a er 1 til 4.
En gruppe forbindelser som omfattes av foreliggende oppfinnelse, utgjøres av forbindelser hvor W er 2-furanyl eller 2-tienyl som eventuelt er substituert i 5-stillingen med R 1 R 2N(CH„) -; 4-imidazolyl som eventuelt er substituert i 5-stillingen med metyl eller brom; eller en 2-pyridylgruppe som efr enysulbgrsutpiptue erst om i er 4-ssutbilsltiintugeen rt mei d 3-R s1 R t2iNll(CinHg„ 1 e) n a -m; ed ellR e1r R 9NenlCr^) -
eller 2-pyridyl som eventuelt er substituert i 3-stillingen med C|_4alkyl, C^_^alkoksy, halogen, amino eller hydroksy;
2-tiazolyl eller 2-guanidino-4-tiaz'olyl.
Innen denne gruppe er W fortrinnsvis en 2-furanyl eller 2-tienylgruppe som er substituert i 5-stillingen, eller en 2- pyridylgruppe som er substituert i 4-stillingen, eller en fenylgruppe som er substituert i 3-stillingen med en R 1 R 2N(CHz „) a-gruppe; eller en 2-guanidino-4-tiazolylgruppe.
Når W er en 2-furanyl eller 2-tienylgruppe som er
R su2 bfsotrittureinrnt svi i5s -bstegigle limngeteyn l moeg d a en eR r 1 R 12 .N(CH0) a-gruppe, er R 1og
Av disse spesielle betydninger står W fortrinnsvis for
5-dimetylaminometyl-2-furanyl.
Når W er en 2-pyridylgruppe som er substituert i 4-
12 12
stillingen med en R R N(CH a ~) a-gruppe, er R og R fortrinnsvis begge metyl eller utgjør sammen en 1,5-pentandiylgruppe mens a er 1 .
Av disse betydninger står W fortrinnsvis for 4-(1-piperidinylmetyl)pyrid-2-yl.
Når W utgjør en fenylgruppe som er substituert.i
12 12 3- stillingen med en R R N(CH z0. ) a-gruppe, er R og R fortrinnsvis begge metyl eller utgjør sammen en 1,5-pentandiylgruppe mens a er 1 .
Av disse betydninger utgjør W fortrinnsvis 3-(1-piperidiny1-. metyl)fenyl.
Foretrukne betydninger av X er CH2SCH2CH2eller OCH2CH2CH2.
Z kan eksempelvis være hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, fortrinnsvis hydrogen.
Eksempler på alkylengrupper for A er metylen, 1,2-etandiyl, 1 ,3-propandiyl eller 1,4-butandiyl. Eksempler på grupper for A nar A 1 star for oksygen, er oksymetyl, metoksy-metyl, metoksyetyl, etoksymetyl og etoksyetyl. Eksempler på grupper for A nar A 1 star for svovel, er metyltiometyl, metyltioetyl, etyltiometyl og etyltioetyl. Fortrinnsvis er A metylen.
Når B representerer hydroksypyridyl med hydroksygruppen i 2- eller 4-stilling i forhold til pyridinnitrogenet, foreligger gruppen i det vesentlige som keto-tautomer. Denne keto-enol-tautomerisme representeres av følgende strukturer:
Hydroksypyridin- (eller pyridon-)gruppen har dessuten en rekke isomere former. Det er underforstått at betydningene skal omfatte alle isomerer og tautomerer om intet annet er angitt.
En spesiell undergruppe utgjøres av forbindelser hvor B er en 6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl) eller 5-(1,3-benzodioksolyl)-gruppe, en eventuelt substituert 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl-gruppe (hvor de eventuelle substituentene utgjøres av en eller flere C^_^alkyl eller C^_^alkoksygrupper), en hydroksysubstituert pyridylgruppe eller er en 2-furanyl eller 2- tienylgruppe som er substituert i 5-stillingen, en 3-pyridylgruppe som er substituert i 6-stillingen, eller en 4-pyridylgruppe som er substituert i 2-stillingen med en R 1 R 2N(CH a „) a-gruppe.
Innenfor denne undergruppe er B fortrinnsvis: 6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl) 5- (1,3-benzodioksolyl) , 3- pyridyl, 6-metyl-3-pyridyl, 4,6-dimetyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-metoksy-3-pyridyl, 2-metoksy-4-pyridyl, 6-hydroksy-3-pyridyl, 2-hydroksy-4-pyrid<y>l, 5-dimetylamino-metyl-2-furanyl, eller 6-dimetylaminometyl-3-pyridyl, og av disse spesielt 6-metyl-3-pyridyl eller 2-hydroksy-4-pyridyl.
Andre eksempler på spesielle forbindelser i henhold til oppfinnelsen er: 2-[2-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)etyl]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl-4-pyrimidon,
2- [2-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)etyl]-5-(6-metyl-3- pyridylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[3- (5-metyl-4-imidazoly lmetyltio) propyl ] - 5- (6-mety 1-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[3-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)propyl]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon,
2- 1[3-[4-(1-piperidinyImetyl)-2-pyridyloksy]-propyl]]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)propyl]-5-te-rne ty 1-3 -pyr idy Ime tyl )-4-pyrimidon,
2- [2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etyl]-5-(6-mety1-3- pyridyImetyl)-4-pyrimidon,
2-[[3-[3-(1-piperidinyImetyl)-2-fenyloksy]propyl]]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon,
2-[[3-[3-(1-piperidinyImety1)-2-fenyloksy]propyl]]-5- (2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon,
[[3—[3— (1 -p iper idiny Ime ty 1) -2-f enyloksy ] propyl ] ] -5 - (2-hydroksy-4-pyridyImet<y>l)-4-pyrimidon,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsene med formel (I) danner addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer som f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre og maleinsyre.
Forbindelsene med formel (I) er vist og beskrevet som 4- pyrimidonderivater. Derivatene foreligger i likevekt med de korresponderende 6-on tautomerer. I noe mindre grad kan forbindelsene også foreligge som hydroksy tautomerer.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II): hvor W og X er som angitt i forbindelse med formel (I), med en forbindelse med formel (III):
hvor R er en ester-dannende gruppe;
A og Z er som angitt i forbindelse med formel (I) og
B 1 har samme betydning som B, forutsatt at eventuelle hydroksy eller primære eller sekundære aminogrupper i B er beskyttet, eller eventuelle aminogrupper erstattet med en kjemisk forløper for disse,
og når W og/eller B i det således oppnådde produkt er 2-tienyl eller 2-furanyl, eventuelt omsette dette med et Mannich-
reagens som kan føre inn R R N(CH0) -gruppen, hvor R og R er
1 2
som tidligere angitt, forutsatt at hverken R eller R i produktet er hydrogen, og a er 1, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes og eventuelle forløpere for aminogruppen omdannes til amino, og når B inneholder en C^_^alkoksy-substituent, denne eventuelt omdannes til hydroksy, hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (I) eventuelt omdannes til et salt.
I formel (III) kan den esterdannende gruppe R være en ^-]_4alkylgruppe, fortrinnsvis metyl eller etyl.
Eksempler på amino-beskyttelsesgrupper for B 1 er C^_^alkanoyl, spesielt acetyl. Ved en kjemisk forløper for en aminogruppe skal her forstås en gruppe som ikke er et derivat av en aminogruppe, men som kan omdannes til en aminogruppe, f.eks. nitrogruppe. Når B I forbindelsen med formel (I) har en fri hydroksygruppe, fremstilles den fortrinnsvis ved å dealkylere den korresponderende C-|_^alkoksyforbindelse (spesielt metoksyforbindelsen).
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og (III) utføres i nærvær av en base. Eksempler på egnede baser er alkalimetallhydroksyder og Cj_^alkoksyder, natriumhydrid og kvaternære ammoniumhydroksyder, f.eks. benzyltrimetylammonium-hydroksyd. Den foretrukne base er natrium-etoksyd eller natrium-metoksyd. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et løsningsmiddel som i det vesentlige er inert overfor reagenser og produkt. Løsningsmidlet er fortrinnsvis en C^_4alkanol (f.eks. metanol, etanol eller propanol) eller dimetylformamid. Reaksjonen kan utføres ved moderate temperaturer, f.eks. fra romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt.
Den eventuelle omsetning med et Mannich-reagens er et eksempel på en Mannich-reaksjon som kan utføres under de betingelser som vanligvis benyttes for denne reaksjonstype.
Mannich-reagenser kan fremstilles in situ ved at et amm
12 12
R R NH hvor R og R er som angitt for (I) med unntak av betydningen hydrogen, omsettes med formaldehyd. Alternativt kan Mannich-reagenset fremstilles på forhånd f.eks. fra et di(C| _4alkyl)-metylenammoniumsalt, spesielt dimetylmetylen-ammonium-klorid eller -jodid eller et bis-(di-C^_4alkylamino)-metan, spesielt bis(dimetylamino)-metan.
Syreaddisjonssalter av forbindelsene (I) kan lett fremstilles med korresponderende baser etter standardmetoder, for eksempel ved å omsette basen med en syre i en C-j_4 alkanol eller ved bruk av ioneveksler-resin. Salter av forbindelsene (I)
kan også omdannes til andre salter ved bruk av ioneveksler-resin.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IV):
hvor W og X er som angitt for (I) og R 1 er en C^_4alkylgruppe, spesielt metyl, med ammoniakk eller et ammoniumsalt (f.eks.
et halogenid, spesielt kloridet) i nærvær av et polart organisk løsningsmiddel, f.eks. en C^_^alkanol, spesielt metanol, ved lave til moderate temperaturer for eksempel fra 0°C til løsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette det korresponderende nitril med formel (V):
med den korresponderende C^_^alkanol under sure betingelser. Spesielt aktuell er saltsur metanol. Forbindelser med formel (V) hvor X er (CH_) ,S(CH„) kanla lefremstilles ved å omsette det korresponderende halogennitril med formel (VI): hvor e er som angitt i forbindelse med formel (I) og Hal er klor, brom eller jod, spesielt klor, med en forbindelse med formel .(VII) : som kan dannes in situ fra den korresponderende isotiourea (Vila) :
(eller et salt av denne, spesielt hydrokloridet) hvor W og d er som angitt for (I), i nærvær av en base, f.eks. en vandig løsning av natriumhydroksyd.
Forbindelser med formel (Vila) kan i sin tur, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VIII):
hvor W er som angitt for (I) og Hal er klor, brom eller jod (spesielt klor)'med tiourea.
Forbindelser med formel (VIII) hvor d er større enn 1 , kan fremstilles ved klassisk karbonkjede-forlengelse av forbindelser med formel (VIII) hvor d er 1. Halogenforbindelsen (VIII) hvor d er 1, omdannes til det korresponderende nitril
(IX) :
som så alkanoliseres til en ester (X): hvor R er en alkanol. Esteren kan deretter reduseres til den korresponderende alkohol (XI): (f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid) som så kan omdannes via den korresponderende halogenforbindelse (XII):
Forbindelser med formel (V) hvor W er fenyl som er substit1uert 2 i 3- eller 4-stillingen med en R i R 2N(CH ) a-gruppe, hvor R , R og a er som angitt for (I) , a er 1 og X er (CH,^)^hvor b er 3, eller.hvor X er 0(CH2)^hvor f er 2, er beskrevet i Belgisk patent nr. 867.106. Forbindelser av denne kategori, hvor b er større enn 3 og f er større enn 2, kan fremstilles analogt med de fremgangsmåter som er beskrevet i disse patenter, henholdsvis ved den ovenfor beskrevne klassiske kjedeforlengelse av den korresponderende forbindelse hvor b er 3 og f er 2.
Forbindelser med formel (V) hvor W er 2-pyridyl som er R su2 bosg tia tueerr t soi m 4a-nsgtiitllt infogr en (mIe)d , oR g \ R X 2 Ne(Cr H0(C) Ha-,,g)^ ruphpvenor , hb voer r R 3 1o,g
X er -0(CH2)£/ hvor f er 2, er beskrevet i Europeisk patent-søknad nr. 0049173. Forbindelser av denne kategori hvor b er større enn 3 og f er større enn 2, kan fremstilles analogt med henholdsvis fremgangsmåtene beskrevet i disse patenter eller med klassisk kjedeforlengelse av forbindelser hvor b er 3 og f er 2. Forbindelser med formel (V) hvor W er 2-pyridyl som er R su2 bosg tia tueerr t soi m 6a-nsgtiitlt linfogr en (mIe) d , X R 1 R er 2 N((CCHH^0) ^ a-gerlulpepr en(C, Hh2v>of r hvR o1•r,
b og f er som angitt for (I), kan fremstilles på analog måte.
Fremstillingen av forbindelser med formel (IV), spesielt slike hvor W er en 5-metyl-4-imidazolyl-, 2-pyridyl, 2-furanyl eller 2-tienylgruppe som eventuelt er substituert i 5-stillingen med en R 1 R 2N(CH2)^-gruppe, og X er (CH2)(CH2)& hvor d og e er som angitt for (I) er også beskrevet i UK patentsøknad nr. 2003471 A. Fremstillingen av forbindelser med formel (IV) hvor W er 2-guanidino-4-tiazolyl er beskrevet i UK patentsøknad nr. 2052478A.
Forbindelser med formel (VI) og (VII) er kjent eller kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel (III) er kjent eller kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter som beskrevet i
Europeisk patentsøknad nr. 0003677 og 0068833.
Virkningen av forbindelsene (I) som histamin r^-antagonister kan påvises ved deres inhibering av histamin-stimulert sekresjon av mavesaft fra lumen-perfuserte mave-sekker fra uretan-anestetiserte rotter. Denne fremgangsmåte er omtalt i Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., 27,
247 (1966). Forbindelsene fra de etterfølgende eksempler 1 og 2 forårsaket 50% inhibering av den maksimale mavesaftsekresjon ved doseringer på mindre enn 1 mikromol/kg i.v. Deres virkning som histamin E^-antagonister kan også demonstreres ved deres evne til å inhibere andre histaminvirkninger som, i følge den ovennevnte Ash & Schild publikasjon, ikke virker via histamin -reseptorer. Således inhiberer de for eksempel virkningene av histamin på isolerte marsvin atrier. Effekten av disse forbindelser illustreres ved den dose som forårsaker 50% inhibering av histaminindusert tachycardi i det isolerte marsvin-atrium (mindre enn 10 ^ molar).
For å kunne benytte en forbindelse (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne for medisinske formål, innarbeides produktet i et farmasøytisk preparat i overens-stemmelse med vanlig farmasøytisk praksis.
De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen omfatter en forbindelse med formel (I) eller et syreaddisjons-salt av denne sammen med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan gis peroralt, parenteralt, perkutant eller rektalt.
Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter som er virksomme ved peroral administrasjon, kan tilberedes som siruper, tabletter, kapsler og pastiller.. Sirupformen vil i alminnelighet bestå av en suspensjon eller løsning av forbindelsen/saltet i et flytende bæremiddel som for eksempel etanol, glyserin.eller vann eventuelt tilsatt aroma eller farvestoff.' Ved fremstilling av tablettformer kan alle vanlig anvendte farmasøytiske bæremidler benyttes. Som eksempel kan nevnes magnesiumstearat, stivelse, laktose og sukrose.
Typiske parenterale sammensetninger består av en løsning eller suspensjon av produktet i et sterilt vandig bæremiddel
eller en parenteralt akseptabel olje.
Typiske sammensetninger for perkutan administrasjon omfatter lotions og kremer hvor forbindelsen (I) eller et salt av denne, er dispergert i et flytende vehikkel.
Et typisk suppositorie-preparat omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt som er virksomt ved denne form for administrasjon, sammen med et binde-og/eller glattemiddel som f.eks. gelatin eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokser eller fett.
Preparatene fremstilles fortrinnsvis som avdelte doser f.eks. i form av tabletter eller kapsler. Hver dose-enhet inneholder fortrinnsvis fra 15 til 250 mg for peroral administrasjon, og fra 1,5 til 25 mg, beregnet som fri base, ved parenteral administrasjon.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan benyttes for behandling av ulcerasjon av mavesekk ogduodenum, eller andre tilstander forårsaket av hyperaciditet, på samme måte som kjente H2_antagonister. Daglig peroral dose for en voksen pasient ligger mellom 15 og 1500 mg, fortrinnsvis mellom 20 og 250 mg, mens den ved intravenøs, subkutan eller intramuskulær administrasjon utgjør 1,5-150 mg, fortrinnsvis 5-20 mg, beregnet som fri base. Preparatene kan gis 1 til 6 ganger pr dag.
Eksempel 1
(a) 2-guanidino-4-klormetyltiazol-hydroklorid (5,68 g), ble tilsatt til en løsning av tiourea (1,90 g) i etanol (50 ml) som kokte under tilbakeløpskjøling. Løsningen ble tilbakeløps-. behandlet i 5 timer. Etter avkjøling ble faststoffet frafiltrert og vasket med etanol og tørket. Omkrystallisering fra etanol-metanol ga 5-(2-guanidino-4-tiazolylmetyl)isotiourea-dihydroklorid (6,93 g), smp. 189-191,5°C. (b) Til en omrørt løsning av 5-(2-guanidino^4-tiazolyl-metyl)isotiourea-dihydroklorid (16,05 g) i vann (75 ml) og etanol (55 ml) under nitrogen, ble det tilsatt 3-klorpropio-nitril (5,21 g) . Løsningen ble avkjølt til 5°C og en løsning av natriumhydroksyd (6,5 g) i vann (65 ml) ble tilsatt under opprettholdelse av en temperatur på 5-8°C. Herunder skjedde en utfelling. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0-10°C og deretter langsomt avkjølt til romtemperatur. Løsningen ble ekstrahert med 25% etanolholdig kloroform og de samlede organiske ekstrakter vasket med vann (15 ml). Etter azeotropisk inndamping til tørrhet med n-propanol, ble residuet krystallisert fra aceton/petroleter (k.p. 40-60), hvilket førte til 3-(2-guanidino-4-tiazolylraetyltio)propio-nitril som lys brungule krystaller (11,47 g), smp. 126-129°C.
(c) 3-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)propionitril
(12,82 g) ble løst i en blanding av tørr metanol (75 ml) og tørr kloroform (150 ml) og den omrørte løsning avkjølt (under nitrogen) i et is-saltbad til 2°C. Hydrogenkloridgass (tørket) ble ført gjennom løsningen i 3 timer, hvorunder temperaturen ble holdt ved 0-10°C. Løsningen fikk deretter stå ved ca. 0°C i 20 timer i en kolbe med propp. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det oljeaktige residuum helt over i is-vann (200 ml) som inneholdt kaliumkarbonat (30 g). Blandingen ble ekstrahert med 20% metanolholdig kloroform (4 x 150 ml), hvorpå de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble fjernet, hvorved metyl-3-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)propionimidat (13,60 g) ble oppnådd som en klebrig lysebrun olje.
(d) Metyl-3-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)propionimidat (4,09 g), ammoniumklorid (0,8 g) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet kromatografert på kiselgel under gradienteluering med kloroform/metanol. Fraksjoner inneholdende hovedproduktet (TLC-undersøkelse) ble kombinert og løsnings-midlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med saltsyreholdig etanol. Løsningsmiddeloverskuddet ble fordampet under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra isopropanol, hvilket ga 3-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)-propionamidin-dihydroklorid, (1,63 g) smp. 1 74 , 5-1 76 ,5°C. (e) Natrium (0,40 g) ble løst i metanol (15 ml) og tilsatt 3-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)propioniamidin-dihydroklorid (1,60 g) og den resulterende blanding tilbakeløpsbehandlet i 45 minutter.'Etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)-propionat (1,07 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter og tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 23 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert gjennom kiselgur og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble løst i vann (25 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med kloroform (3 x 15 ml) og de kombinerte kloroformekstrakter vasket med vann. De kombinerte vandige ekstrakter ble justert til pH 6 med iseddik. Den derved utfelte klebrige olje som gikk over i fast form ved avkjøling med is, ble utkrystallisert fra isopropanol-metanol som 2-[2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)etyl]-5- (6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon i form av et lyst gul-brunt faststoff (0,95 g), smp. 210-215°C.
Faststoffet ble renset ved oppløsning i fortynnet saltsyre, inndampning til tørrhet og utkrystallisering av residuet fra etanol. Dette førte til 2-[2-guanidino-4-tiazoly1-metyltio)etyl]-5-(6-metyl-3-pyridylmety1)-4-pyrimidon-tri-hydrokloridhydrat. Smp. 218-222°C.
Eksempel 2
(a) Etyl-3-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio) - propionimidat (27,72 g) , ammoniumklorid (5,48 g) og etanol
(170 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter henstillet over natten. Etanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet under middels trykk ved kromatografi på kiselgel med kloroform-metanol • som ■ eluent. Fraksjoner inneholdende hovedproduktet ble kombinert, inndampet til tørrhet under redusert trykk og behandlet med tørr hydrogenklorid-holdig etanol. Etter fordampning av løsningsmidlet ved redusert trykk ble det oppnådd 3-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)-propionamidin-dihydroklorid (15,65 g).
(b) 3-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)propion-amidin-dihydroklorid (2,36 g) i metanol (10 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av natrium (0,6 g) i metanol (15 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 45 minutter og porsjonsvis tilsatt etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)-propionat (1,66 g) i løpet av 10 minutter, hvorpå den
resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom kiselgur og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble løst i fortynnet vandig eddiksyre og den sure løsning gjort alkalisk med kaliumkarbonat-løsning til pH 9, hvorved et hvitt faststoff utfeltes. Etter henstand ved ca. 4°C i 16 timer, ble faststoffet frafiltrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra isopropanol-metanol, hvilket ga 2- [2-(5-dimetylaminomety1-2-furanylmetyltio)etyl]-5-(6-metyl-3- pyridyl-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,97 g), smp. 161,5-162,5°C.
Eksempel 3
(a) Natrium (5,0 g) ble løst i etanol (300 ml) og tilsatt 5-metyl-4-(merkaptomety1)imidazol (17 g), etterfulgt av en løsning av 4-brombutyronitril (16.g) i etanol (50 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpsbehandling i 45 minutter og deretter avkjølt og filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket (MgSO^) og løsningsmidlet fjernet. Omkrystallisering fra etanol-eter førte til 4-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)butyronitril i form av hydrokloridsaltet (12 g).
(b) 4-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)butyronitril-hydroklorid "(1,71 g) ble løst i en blanding av tørr metanol
(9 ml) og tørr kloroform (18 ml) og den omrørte løsning avkjølt under nitrogen til -3°C (is-salt bad) .• Tørr hydrogenkloridgass ble ledet gjennom løsningen i 1,5 timer, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 5°C, hvorpå blandingen fikk stå i 20 timer ved ca. 0°C i en lukket kolbe. Reaksjonsblandingen ble helt over i en løsning av kaliumkarbonat (10 g) i vann (50 ml) og den derved oppnådde blanding ekstrahert med kloroform (4 x 20 ml). Dé kombinerte ekstrakter ble tørket { K^ CO^) og løsningsmidlet fjernet, hvilket førte til metyl-4-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)butyronimidat (1,54 g) i form av en lysebrun olje.
(c) Metyl-4-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)butyronimidat
(1,54 g), ammoniumklorid (0,36 g) og etanol (12 ml) ble
omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Etanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet kromatografert på kiselgel ved gradienteluering med kloroform-metanol. Fraksjoner inneholdende produktet (TLC-undersøkelse) ble kombinert og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved 4-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)butyronamidin ble oppnådd i form av en klebrig olje., , (0,94 g) . (d) En løsning av 4-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-butyronamidin (0,94 g) i metanol (12 ml) ble tilsatt til en løsning av natrium (0,20 g) i metanol (8 ml) og den resulterende blanding tilbakeløpsbehandlet i 0,5 timer. Etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat (0,84 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 24 timer. Etanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet løst i vann (30 ml). Iseddik ble tilsatt til pH 7, hvoretter et klebrig faststoff utfeltes. Supernatantløsningen ble avdekantert og faststoffet vasket med vann og deretter løst i fortynnet etanolisk saltsyre. Løsningsmiddeloverskuddet ble fordampet under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra etanol, hvilket førte til 2-[3-(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)propyl]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid-hydrat (0,66 g), smp. 167-170°C.
Eksempel 4
(a) En løsning av natriumhydroksyd (12,7 g) i vann (50 ml) og etanol (50 ml), ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter til en løsning av furanylmetylmerkaptan (34,25 g) og 4-klor-butyronitril (31,58 g) i etanol (150 ml) ved 10°C (isbad) under nitrogen. Temperaturen steg derved, til 18°C og løsningen ble blakket. Den ble omrørt ved romtemperatur i 6,5 timer, og etter 20 timers henstand ble etanolen fordampet under, redusert trykk. Residuet ble løst i vann (100 ml) og løsningen ekstrahert med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og kloroformen fordampet under redusert trykk. Det lysebrune flytende residuum ble vakuumdestillert og førte til 4-(2-furanylmetyltio)butyronitril (51,16 g) , k.p.Q Q5
112-115°C.
(b) 4-( 2-f uranylmetyltio) butyronitril (51,09 g) , dimetylamin-hydroklorid (45,96 g), paraformaldehyd (19,70 g) og etanol (700 ml) ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 24 timer. Etter tilsetning av mer dimetylaminhydroklorid
(45,96 g) og paraformaldehyd (19,70 g) ble blandingen omrørt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 24 timer. Etanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet løst i vann (300 ml). Løsningen ble vasket med kloroform (2 x 150 ml) og etter justering av pH til 9 med kaliumkarbonat, ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (t^CO^) og etylacetatet fordampet under redusert trykk til en lysebrun væske. Væsken ble vakuumdestillert og førte til 4-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)butyronitril (53,19 g), k.p._ mm 137-140°C.
r 0,03 min
(c) 4-(5-dimetylaminomety1-2-furanylmetyltio)butyronitril (53,13 g) ble.løst i en blanding av tørr etanol (14 ml) og tørr kloroform (150 ml) og den omrørte løsning avkjølt til 0°C (is-salt bad) under nitrogen. Tørr hydrogenkloridgass ble ført gjennom løsningen i 2 timer ved en temperatur på 0-5°C. Løsningen fikk deretter stå i en lukket kolbe ved ca. 0°C. Løsningen ble deretter helt over i en løsning av kaliumkarbonat (62 g) i is-vann (ca. 400 ml), hvorpå kloroformlaget ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med kloroform (4 x 200 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (I^CO^) og kloroformen fjernet under redusert trykk, hvilket førte til etyl-4-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)butyroimidat (45,45 g)
i form av en lysebrun olje.
(d) Etyl-4-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)-butyronimidat (45,45 g), ammoniumklorid (8,55 g) og etanol (260 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Etanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet kromatografert på kiselgel under gradienteluering med kloroform-metanol. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt (TLC-undersøkelse) ble kombinert og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med fortynnet etanolisk hydrogenklorid
og løsningsmiddeloverskuddet fordampet under redusert trykk,
hvorved 4-(5^dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)butyronamidin-dihydroklorid (13,59 g) ble oppnådd i form av en olje.
(e) En løsning av 4-(5-dimetylaminometyl-2-furany Imetyltio)-butyronamidin-dihydroklorid (6,10 g) i metanol (40 ml) ble tilsatt til en løsning av natrium (150 g) i metanol (30 ml) og den resulterende blanding omrørt i 0,5 timer under tilbakeløps-betingelser. Etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat (4,11 g) ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 15 minutter og blandingen deretter omrørt i 18 timer under tilbakeløps-betingelser. Etter avkjøling ble blandingen filtrert gjennom kiselgur og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble løst i vann (40 ml) og den vandige løsning ekstrahert med eter (3 x 25 ml). De kombinerte eterekstrakter ble deretter vasket med vann. De vandige ekstrakter ble kombinert og justert til pH 9 med iseddik som resulterte i .utfelling av en klebrig olje. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (5 x 30 ml), hvorpå de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og etylacetatet fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i fortynnet etanolisk hydrogenklorid. Overskuddet av løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og residuet løst i metanol og bleket med aktivt kull. Omkrystallisering fra etanol førte til 2-[3-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyltio)propyl]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid-hydrat (0,51 g),
smp. 144-148°C.
Eksempel 5
(a) 2-brom-4-metylpyridin (86,02 g), N-bromsuccinimid (97,90 g), benzoylperoksyd (6,6 g) og karbontetraklorid (1,0 liter) ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 17 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og inndampet under redusert trykk til ca. 300 ml. Den organiske løsning ble vasket suksessivt med 300 ml porsjoner 4% vandig natriumhydroksyd, vann og 2% hydrogenbromidsyre. Eter (200 ml) ble deretter tilsatt og eterløsningen tørket (MgSO^).
Eterløsningen ble omrørt ved 0°C (is-salt bad) og piperidin. (94,71 g) dråpevis tilsatt i løpet av 1,25 timer, hvorunder en temperatur på mindre enn 5°C ble opprettholdt. Dette resulterte i utfelling, og blandingen ble omrørt ved 0-10°C i 2 timer og deretter henstillet i 20 timer. Blandingen ble vasket med vann (2 x 200 ml) og de kombinerte vandige ekstrakter vasket over i eter (150 ml). De kombinerte organiske lag ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet tilsatt eter (ca. 200 ml). Løsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Etter vanntilsetning til residuet ble pH justert til 5 med iseddik. Blandingen ble ekstrahert med eter og de kombinerte eterekstrakter vasket med vann. Den vandige løsning ble justert til pH 9 med natrium-karbonat og ekstrahert med eter (4 x 200 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket (MgSO^) og eteren fordampet under redusert trykk, hvorved 2-brom-4-(1-piperidinyImetyl)p<y>ridin (43,79 g) ble oppnådd som en lysebrun olje. (b) 4-hydroksybutyronitril (12,41 g) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (4,20 g) i tørr tetrahydrofuran (160 ml) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 0,5 timer og deretter avkjølt. En løsning av 2-brom-4-(1-piperidinylmetyl)-pyridin (24,81 g) i tørr tetrahydrofuran (40 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 5 minutter, hvorpå blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 24 timer. Tetrahydrofuranet ble fordampet under redusert trykk og residuet løst i vann (ca. 300 ml) som ble justert til pH 4 med saltsyre. Den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml) og deretter justert til pH 13 med 2N natriumhydroksyd. Den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 100 ml), de kombinerte ekstrakter tørket (MgSO^) og metylenkloridet fordampet under redusert trykk til 4-[4-(1-piperidinylmetyl)-2-pyridyloksy]-butyronitril (20,45 g). (c) 4-[4-(1-piperidinylmetyl)-2-pyridyloksy]butyronitril (18,45 g) ble løst i en blanding av tørr metanol (80 ml) og tørr kloroform (180 ml) og den omrørte løsning avkjølt til 0°C (is-salt bad) under nitrogen. Tørr hydrogenkloridgass- ble ledet gjennom løsningen i 3 timer ved en temperatur som ble holdt lavere enn 3°C. Etter henstand i en lukket kolbe ved ca. 4°C i 24 timer, ble løsningen helt over i en løsning av kaliumkarbonat (90 g) i vann (400 ml). Kloroformlaget ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket og kloroformen fjernet under redusert trykk, hvorved metyl-4-[4-(1-piperidinylmetyl )-2-pyridyloksy]butyronimidat (20,48 g) ble oppnådd'som en orangefarget olje. (d) Metyl-4- [4-( 1 -piperidinylmetyl) - 2-pyridyloksy ] butyron-imidat (16,68 g) , ammoniumklorid (3,06 g) og etanol (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Etanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet kromatografert på kiselgel under gradienteluering med kloroform-metanol. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt (TLC-undersøkelse) ble kombinert og løsningsmidlet fordampet under redusert trykk, hvorved 4- [ 4- (1 -piperidinylmetyl) -2-pyridyloksy ].butyronamidin (6,79 g) ble oppnådd. (e) En løsning av 4-[4-(1-piperidinylmetyl)-2-pyridyloksy]-butyronamidin (2,35 g) i metanol (25 ml) ble tilsatt til en løsning av natrium (0,40 g) i metanol (15 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 0,5 timer og deretter porsjonsvis tilsatt etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat (1,66 g) i løpet av 10 minutter. Den derved oppnådde blanding ble tilbakeløps-behandlet i 20 timer og metanolen fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i vann (25 ml) og løsningen vasket med eter (3 x 20 ml). Den vandige løsning ble justert til pH 9
med iseddik,'hvilket førte til utfelling av et klebrig faststoff. Supernatanten ble avdekantert og residuet vasket med vann og omkrystallisert fra isopropanol til 2—[[3—[4— (1 — piperidinylmetyl)-2-pyridyloksy]propyl]]-5-(6-metyl-3-pyridylmety1)-4-pyrimidon (0,47 g), smp. 99-100°C.
Eksempel 6
(a) 2-klormetyl-4-(dimetylaminometyl)pyridin-dihydroklorid (14,67 g) ble tilsatt til en løsning av tiourea (4,34 g) i etanol (120 ml) som ble kokt under tilbakeløpskjøling. Tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i 3 timer, hvorpå det utfeltes et faststoff. Etter avkjøling av blandingen (isbad), ble faststoffet frafiltrert og omkrystallisert fra metanol, hvorved S-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyl)isotiourea-trihydroklorid (11,88 g) , smp.. 1 75-1 79°C ble oppnådd.
(b) Til en løsning av S-(4-dimetylaminomet<y>l-2-pyridyl-metyl) isotiourea-trihydroklorid ('11,88 g) og 4-klorbutyro-nitril (5,21 g)' i vann (50 ml) og etanol (35 ml) ble det ved 0°C (is-salt bad) under nitrogen dråpevis tilsatt en løsning av natriumhydroksyd (6,4 g) i vann (65 ml) i løpet av 20 minutter, idet temperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Etter 5 timers omrøring og 20 timers henstand, ble løsningen ekstrahert med 3:1 kloroform:etanol (3 x 100 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann og tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet vakuumdestillert, hvilket førte til 4-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)butyronitril (7,16 g) i form av en blekgul væske, k.p. n A-mrn17 0°C.
r 0,01 mm
(c) 4- (4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)butyronitril (7,11 g) ble løst i en blanding av tørr metanol (35 ml) og tørr kloroform (70 ml) og den omrørte løsning avkjølt til
-4°C under nitrogen. Tørr hydrogenkloridgass ble ledet gjennom løsningen i 2,25 timer, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 0°C. Etter henstand i en lukket kolbe i 20 timer ved ca. 40°C, ble løsningen helt over i en løsning av kaliumkarbonat (27 g) i is-vann (400 ml). Kloroformlaget ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med kloroform (3 x 80 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (^CO^) og kloroformen fordampet under redusert trykk, hvorved metyl-4-(4-dimetyl-aminometyl-2-pyridylmetyltio)butyronimidat (6,96 g) ble oppnådd som en gul olje. (d) Metyl-4-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-butyronimidat (6,96 g), ammoniumklorid (1,32 g) og etanol (4 5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Etanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet kromatografert på kiselgel under gradienteluering med kloroform-metanol. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt (TLC-undersøkelse) ble kombinert og løsningsmidlet fordampet under redusert trykk, hvilket førte til 4-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-butyronamidin-hydroklorid (4,67 g). (e) En løsning av 4-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyl-tio)butyronamidin-hydroklorid (2,32 g) i metanol (25 ml) ble tilsatt til en løsning av natrium (0,40 g) i metanol (15 ml). Blindingen ble tilbakeløpsbehandlet i 0,5 timer og porsjonsvis tilsatt etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)-propionat (1,69 g)
i løpet av,15 minutter. Blandingen ble tilbakelø<p>sbehandlet i ytterligere 21 timer, hvorpå metanolen ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i vann (25 ml) og løsningen vasket med eter (3 x 20 ml) og justert til pH 9 med iseddik. Herunder utfeltes en klebrig olje som gradvis gikk over i et hvitt faststoff. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra isopropanol-eter, hvorved 2-[3-(4-dimetyl-aminometyl-2-pyridylmetyltio)pro<p>yl]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,39 g), smp. 110-111/5°C ble oppnådd.
Eksempel 7
(a) Til en løsning av S-(4-dimetylaminomety1-2-pyridyl-metyl)isotiourea-trihydroklorid (21,54 g) og 3-klorpropio-nitril (8,01 g) i vann (90 ml) og etanol (65 ml) ved 0°C (is-salt . bad) under nitrogen, i løpet av 30 minutter ble det dråpevis tilsatt en løsning av natriumhydroksyd (11,5 g) i vann (120 ml), idet temperaturen ble holdt lavere enn 3°C. Etter 7 timers omrøring og 20 timers henstand, ble løsningen ekstrahert med 3:1 kloroform:etanol (3 x 160 ml). De kombinerte ekstrakter ble, vasket med vann og tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet vakuumdestillert, hvilket førte til 3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyl-metyltio)propionitril (13,66 g)i form av en blekgul
væske, k.p.. „nc 148-152°C.
0,005 mm
(b) 3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)propionitril (13,60 g) ble løst i en blanding av tørr metanol (70 ml) og tørr kloroform (140 ml) og den omrørte løsning avkjølt til
-5°C under nitrogen. Tørr hydrogenkloridgass ble ledet gjennom løsningen i 3,75 timer, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 0°C. Løsningen fikk deretter stå i lukket kolbe ved ca. 4°C i 24 timer og ble deretter helt over i en løsning av kaliumkarbonat (45 g) i is-vann (500 ml). Kloroformlaget ble
fraskilt og det vandige lag ekstrahert med kloroform (3 x 150 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (I^CO^) og kloroformen fordampet under redusert trykk, hvorved metyl-3-(4-dimetyl-aminometyl-2-pyridylmetyltio)propionimidat (14,02 g) ble oppnådd i form av.en olje. (c) Metyl-3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-propionimidat (8,68 g) , ammoniumklorid (1,74 g) og etanol (60 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet kromatografert på kiselgel under gradienteluering med kloroform-metanol. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt (TLC-undersøkelse) ble kombinert og løsningsmidlet fordampet under redusert trykk, hvilket ga 3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)propion-amidin-hydroklorid (2,30 g). (d) En løsning av 3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyl-metyltio)propionamidin-hydroklorid (2,27 g) i metanol (25 ml) ble tilsatt til en løsning av natrium (0,45 g) i metanol (20 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter og porsjonsvis tilsatt etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat (1,74 g) i løpet av 10 minutter. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 24 timer og metanolen fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i vann (30 ml) og løsningen deretter vasket med eter (3 x 25 ml) og justert til pH 9 med iseddik, hvorved en klebrig olje utfeltes. Denne ble ekstrahert med kloroform (3 x 30 ml) og de kombinerte ekstrakter tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Etter omkrystallisering av residuet fra isopropanol-eter ble det oppnådd 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etyl]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,06 g)', smp. 117-118°C.
Eksempel 8
(a) Én løsning av 3-(1-piperidinylmetyl)fenol (12,05 g) i tørr tetrahydrof uran (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (av 6,0 g 50% suspensjon i olje vasket med petroleter) i tørr tetrahydrofuran (70 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 30
minutter og deretter avkjølt. 4-brom-butyronitril (14,89 g,
10,0 ml) ble tilsatt til den kalde blandingen som deretter ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 22 timer. Tetrahydrofuranet ble fordampet under redusert trykk og residuet løst i vann (100 ml). Løsningen ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml) og det vandige lag justert til pH 9 med B^CO^• Den vandige løsning ble ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml), kloroformekstraktet.tørket (P^CO^) og kloroformen fjernet under redusert trykk slik at det ble oppnådd en lysebrun olje, (16,22 g) . Oljen ble renset ved søylekromatografi (kiselgel 60 70-230 mesh) med kloroform som eluent. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet opp og løsningsmidlet fordampet under vakuum, hvorved 4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]- . butyronitril ble oppnådd i form av en olje (11,37 g).
(b) Tørr hydrogenkloridgass ble i løpet av 1,75 timer ledet inn i en omrørt løsning av 4-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]butyronitril (15,62 g) i tørr metanol (65 ml) og tørr kloroform (130 ml) avkjølt til -5°C (is-salt bad) under nitrogen med en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 1°C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i ytterligere en time og deretter henstillet i ca. 16 timer ved ca. 4°C. Blandingen ble helt over i en løsning av kaliumkarbonat (45 g) i is-vann (ca. 500 ml). Det organiske lag ble fraskilt og det vandige ekstrahert med kloroform (4 x 150 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket (t^CO^) og inndampet under vakuum, hvorved metyl-4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]butyronimidat (14,46 g)
i form av en olje ble oppnådd.
(c) Metyl-4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]butyronimidat (14,46 g) , ammoniumklorid (2,66 g) og etanol (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter ca. 16 timers henstand ble etanolen fjernet under' redusert trykk og residuet renset ved kromatografi under middels trykk på kiselgel 60 70-230 mesh (for-kolonne) og 230-400 mesh (hoved-kolonne) ved gradienteluering med kloroform-metanol. Fraksjonen som inneholdt detønskede produkt (9:1 kloroform:metanol) ble samlet opp og løsningsmidlet fordampet under vakuum, hvorved 4 —[3 — (1 — piperidinylmetyl)fenoksy]butyronamidin-hydroklorid (8,03 g) ble oppnådd i form av et glassaktig faststoff. (d) En løsning av 4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-butyronamidin-hydroklorid (1,09 g) i metanol (10 ml) ble tilsatt til en løsning av natrium (0,20 g) i metanol (10 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter og etyl-a-formyl-3-(6-metylpyrid-3-yl)propionat (0,77 g)' tilsatt, hvorpå, blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Metanolen ble fjernet under redusert trykk og residuet løst i vann (20 ml). Løsningen ble ekstrahert med eter (3 x 15 ml) og deretter omhyggelig justert med iseddik til pH 9. Et hvitt faststoff som utfeltes, ble frafiltrert, vasket med .vann og omkrystallisert fra .isopropanol-eter. Dette førte til 2—[[3—[3— (1 — piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]]-5-(6-mety1-3-pyridyImetyl)-4-pyrimidon (0,64 g) i form av et hvitt faststoff,
smp. 137-138°C.
Eksempel 9
En løsning av 4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-butyronamidin-hydroklorid (2,80 g) i metanol (15 ml) ble tilsatt til en løsning av natrium (0,55 g) i metanol (20 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 30 minutter, hvorpå den ble tilsatt en løsning av etyl-a-formyl-3-(2-metoksy-4-pyridyl)propionat (2,13 g) i metanol (15 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpsbehandling i 19 timer. Etter fjerning av metanolen under redusert trykk ble residuet løst i vann (40 ml). Løsningen ble deretter justert med eddiksyre til pH 9, hvorved en olje skiltes ut. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og kloroformen fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel 60 70-230 mesh ved gradienteluering med kloroform-metanol. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt (19:1 kloroform:metanol) ble inndampet under vakuum og residuet omkrystallisert fra eter. Dette førte til 2-[[3-[3-{1 - piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]]-5-(2-metoksy-4-pyridyl-metyl)-4-pyrimidon i form av et hvitt faststoff (0,66 g),
smp. 93-94°C.
Eksempel 10 2 - [[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]]-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,49 g) ble løst i etanolisk hydrogenklorid (5 ml) og etanol (25 ml) og løsningen tilbakeløpsbehandlet i 45 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet løst i vann (25 ml). Løsningen ble justert til pH 11 med kaliumkarbonatløsning, hvorved et oljeaktig faststoff utfeltes. Dette ble ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml), hvorpå de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^) og kloroformen fordampet under vakuum.
Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol-eter og førte
til 2-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]]-5-(2-hydroksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon i form av et hvitt faststoff (0,39 g), smp. 167-169°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter av denne, hvor W er en 2-furanyl eller 2-tienylgruppe som eventuelt er 12 substituert i 5-stillingen med en R R N(CH z0. ) a-gruppe; en 2-pyridylgruppe som eventuelt er substituert i 4-eller 6-stillingen med en R 1 R 2N(CH/„. ) a-gruppe; en fenylgruppe som eventuelt er substituert i 3- eller 4-stillingen med en R 1 R 2N(CH z„. ) a-gruppe; en 4-imidazolyl-gruppe som eventuelt er substituert i 5-stillingen med metyl eller brom; en 2-pyridylgruppe som eventuelt er substituert i 3-stillingen med en C^ _^ alkyl, C^ _^ alkoksy, halogen, amino eller hydroksy; en 2-tiazolylgruppe eller en 2-guanidino-4-tiazolylgruppe; X er (CH2 )b , hvor b er fra 3 til 6, eller (CH2 )d S(CH2 )e , hvor d og e som er like eller forskjellige, er heltall fra 1 til 3 eller, når W er substituert fenyl eller 2-pyridyl som er substituert i 4- eller 6-stillingen med en R1R2N(CH0) -gruppe, står for 0(CH„)., hvor f er fra 2 til 5; Z er hydrogen eller C... alkyl ;■ 1 A er C^ _5 alkylen eller (CH^^ A (CH2 )^ - hvor A er oksygen eller svovel og summen av p og q er fra 1 til 4; B er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere C^ _^ alkyl, eller C^_^ alkoksy eller hydroksy-grupper eller halogenatomer eller en N-oksogruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere C^ _4 alkyl eller C^ _4 alkoksygrupper eller halogenatomer, eller B er en 6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl) eller en 5-(1,3-benzodioksolyl)-gruppe, eller B er en 2-furanyl- eller 2-tienyl-gruppe som eventuelt er substituert i 5-stillingen med en R 1 R 2N(CH0) -gruppe; en fenylgruppe som er substituert i 3- eller 4-stillingen med en R 1R 2N(CH0 i ) a-gruppe eller en 3-pyridylgruppe som er substituert i 5- eller 6-stillingen, eller en 4-pyridylgruppe som er substituert i 2-stillingen med en R 1 R 2N(CH~) -gruppe;
12 R og R som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller C^_^ alkyl eller tilsammen danner en 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl eller 1,7-heptandiyl-gruppe; og a er 1 til 4; karakterisert ved - at en forbindelse med formel (II):
hvor W og X er som angitt i forbindelse med formel (I), omsettes med en forbindelse med formel (III):
hvor R er en ester-dannende gruppe; A og Z er som angitt i forbindelse med formel (I) og B 1 har samme betydning som B, forutsatt at eventuelle hydroksy eller primære eller sekundære aminogrupper i B er beskyttet, eller eventuelle aminogrupper erstattet med en kjemisk forløper for disse, og når W og/eller B i det således oppnådde produkt er 2-tienyl eller 2-furanyl, eventuelt omsette dette med et Mannich-1 9 12 reagens som kan føre inn R R"N(CH0) -aruppen, hvor R og R er som tidligere angitt-, forutsatt at hverken R 1 eller R 2i produktet er hydrogen, og a er 1, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes og eventuelle forløpere for aminogruppen omdannes til amino, og når B inneholder en C^ _4 alkoksy substituent, denne eventuelt omdannes til hydroksy, hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (I) eventuelt omdannes til et salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av en base.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at basen er et alkalimetall C-|_4 alkoksyd. .
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at alkalimetallalkoksydet er natrium-metoksyd.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-4, karakterisert ved at W i forbindelsen med formel (II) er en 2-furanyl eller 2-tienylgruppe som er substituert i 5-stillingen, en 2-pyridylgruppe som er substituert i 4-stillingen, eller en fenylgruppe som er 12 substituert i 3-stillingen med R R N(CH z 0) a-gruppen; eller står for en 2-guanidino-4-tiazolylgruppe.
6.. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at W er en 2-furanyl- eller 2-tienyl-gruppe som er substituert i 5-stillingen med en 12 R R N(CH0 z ) a -gruppe, hvor R og R begg^e er metyl og a er 1.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved ' at W er en 2-pyridylgruppe hsvom or er R 1suobg stR 2 itbueegrgt e i er 4-mstetiyll linegleln er metd ilR sa1 mR m2Nen (CuHt20g) ajø-gr ruen-p-pe, 1,5-pentandiylgruppe og a er 1.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at W er en fenylgruppe som hevr or subR s1toig tuR er2 t bei gg3-e setr ilmleintygel n emlled er en tilR s1 aR m2mNe(n CHu„t) ga-jøgrr uDepn e1,,5-pentandiylgruppe, og a er 1.
9. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-8, karakterisert ved atXi forbindelsen med formel (II) er -CH2SCH2CH2 eller OCH2 CH2 CH2 .
10. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-9, karakterisert ved at B 1 i forbindelsen med formel (III) er 3-pyridyl, 6-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-metoksy-3-pyridyl, 2-metoksy-4-pyridyl, 5-dimetylaminometyl-2-furanyl eller 6-dimetylaminometyl-3-pyridyl; og hvor B 1 i det således oppnådde produkt er 6-metoksy-3-pyridyl eller 2-metoksy-4-pyridyl, hvorpå gruppen B eventuelt omdannes til henholdsvis 6-hydroksy-3-pyridyl eller 2-hydroksy-4-pyridyl.
NO830575A 1982-02-20 1983-02-18 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidon-derivater. NO830575L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8205075 1982-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO830575L true NO830575L (no) 1983-08-22

Family

ID=10528496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830575A NO830575L (no) 1982-02-20 1983-02-18 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidon-derivater.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4808589A (no)
EP (1) EP0087274A3 (no)
JP (1) JPS58154579A (no)
KR (1) KR840003630A (no)
AU (1) AU1166283A (no)
DD (1) DD209194A5 (no)
DK (1) DK71783A (no)
ES (1) ES519936A0 (no)
FI (1) FI830553L (no)
GR (1) GR77901B (no)
IL (1) IL67946A0 (no)
NO (1) NO830575L (no)
PL (1) PL240659A1 (no)
PT (1) PT76250A (no)
ZA (1) ZA831148B (no)
ZW (1) ZW4583A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306102C1 (de) * 1983-02-22 1984-08-02 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Pyridin-Pyrimidinon-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives
HU194845B (en) * 1985-09-11 1988-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin
FR2600788B1 (fr) * 1986-06-25 1988-11-18 Mauron Christian Procede et dispositif de visualisation de l'ecoulement d'un intervalle de temps
KR890014504A (ko) * 1988-03-11 1989-10-24 우대규 4-(2'-시아노 에틸티오)메틸-2-구아니디노티아졸의 제조방법
US5856500A (en) * 1997-03-11 1999-01-05 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218452A (en) * 1975-10-02 1980-08-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 4-pyrimidone compounds, compositions and methods of use
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
IN151188B (no) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
JPS55115877A (en) * 1979-02-28 1980-09-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel amidine compound and its preparation
PH16099A (en) * 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
EP0060730A3 (en) * 1981-03-18 1982-12-08 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic derivatives
IN158869B (no) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ZA831148B (en) 1984-01-25
EP0087274A3 (en) 1984-12-12
DD209194A5 (de) 1984-04-25
ES8403465A1 (es) 1984-03-16
EP0087274A2 (en) 1983-08-31
AU1166283A (en) 1983-08-25
FI830553A0 (fi) 1983-02-18
KR840003630A (ko) 1984-09-15
PT76250A (en) 1983-03-01
US4808589A (en) 1989-02-28
FI830553L (fi) 1983-08-21
ZW4583A1 (en) 1983-07-13
GR77901B (no) 1984-09-25
IL67946A0 (en) 1983-06-15
DK71783A (da) 1983-08-21
ES519936A0 (es) 1984-03-16
JPS58154579A (ja) 1983-09-14
PL240659A1 (en) 1984-04-24
DK71783D0 (da) 1983-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0931067B1 (de) Piperazin-derivate mit einer selektivität für den d-4 rezeptor
EP0161841B1 (en) 2-(n-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
IE48313B1 (en) Pyrimidones,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2006522125A (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
US20110112110A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
DD200469A5 (de) Verfahren zur herstellung von als histamin-h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
CA1155848A (en) 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, their preparation and use as cardiotonics
KR102420508B1 (ko) 암 및 증식성 장애들의 치료를 위한 유사분열억제성 아마이드들
IE59278B1 (en) New imidazolylguanidine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these components
NO830575L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidon-derivater.
NO800463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av histamin-antagonister
US4694008A (en) Chemical compounds
EP0039989B1 (en) Pyrimidone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO793642L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidinderivater.
US4540699A (en) N-Substituted pyridinones having histamine H2 -antagonist activity
US4935424A (en) 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
US4738969A (en) Substituted aminopyridones and aminoquinolones having histamine H2 -receptor blocking activity
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
EP0083186B1 (en) Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists
NO843043L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning
JPH0261954B2 (no)
EP0028117A1 (en) Guanidine compounds, process for preparing them and compositions containing them
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.