JPS58154579A - ピリミドン誘導体 - Google Patents
ピリミドン誘導体Info
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- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
ミドン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成
物に関する。 呻乳類において内生ずる生埋的活性化合物であるヒスタ
ミンは受容体といわれるある部位との相互作用によりそ
の活性を発揮する。受容体の１つの型はヒスタミンＩ−
１を一受容体として知られており〔７ノシユおよびシル
ド、ブリディツシュ・ジャーナル・ファーマコロジイ
ケモセラピイｌＡｓｈａｎｄ Ｓｃｈｉｌｄ， Ｂｒｉ
ｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ． ＣｈｅｍｏＬｈβ（。 ）、２７巻４２７頁＋１９６６年】〕、この受容体が介
在するヒスタミンの作用はメピラミンが代表例である通
常「抗ヒスタミン剤」 （ヒヌタミンＨト拮抗剤）とい
われる薬剤によって遮断される。 ヒスタミン受容体の第２の型はＨ２一受容体として知ら
れる〔ブラックら，ネイチャ−（ Ｂｌａｃｋ ｅｔａ
ｌ， Ｎａｔｕｒｅ ）、 ２ ３６巻３８５頁＋１９
７２年）〕。この受容体はメビラミンによっては遮断さ
ねないが，プリムアミドによって遮断される。ヒ７タミ
ンＨ２−受容体を遮断する化合物はヒスタミンｆ（２一
拮抗斉Ｉといわれる。 ヒスタミンＨ２一拮抗剤はヒスタミンＨ２一受容体が介
在するヒスタミンの生物作用によって起る病状の治療に
有用である。例えば、ヒスタミンＨ２−拮抗剤は胃酸分
泌抑制剤としてーヒスタミ″ＪＨ２−受容体が介在する
炎症の治療において、また、心臓血管系に作用する薬剤
、例えば、ヒスタミンＨ２一受容体が介在するヒスタミ
ンの血圧に及ぼす影響の抑制剤とし７有用である。 シメチジンはヒスタミンＨｚ− 拮抗剤の１例である。 シメチジンは十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発潰瘍、辺縁潰
瘍および反すう性食道炎の治療に、また、上背腸管の出
血によって非常に危険な状態の患者の処置に有用である
ことが示されている。 ある一ト理状態においては、ヒスタミンの生物作用には
ヒスタミン夏１１−およびＨ２一受容体の両方が介在し
、両方の型の受容体の遮断が有用である。 これらの状態には皮膚炎症のようなヒスタミンが介在す
る炎症およびアレルギーのようなヒスタミン）Ｉｔ−お
よびＨ２一受容体の作用による感覚過敏反応が包含され
る。 特開昭５５−１１５８７７号ｌこは，式：〔式中、Ｘは
窒素またはメチン（二Ｃ Ｈ − ）、Ｙは同一または
異なって、酸素または硫黄、Ｒ１は水ネ、低級アルキル
、置換または非置換アミノ（低級）アルキルまたは，所
望により酸素で中断されたシクロアルキルアミノ（低級
）アルキル．Ｒ２は水素または低級アルキル，ｍおよび
ｎは、各々、１〜３の整数を意味し、とりわけ、Ｒ８お
よびに４はそれらか結合しでいる炭素および窒素原子と
共に所望により置換された５または６員の異項環基を形
成してもよい〕 で示されるヒスタミンＨ２一拮抗剤化合物およびその酸
付７］Ｉ］塩が開示されている。 ある１群の化合物がことに望ましいレベルのヒスタミン
［（２一拮抗活性を有することを見出した＠このうちの
いくつかの化合物は、前記の広範な定義において該に８
およびＲ４を含む異項環基が５位にある種の置換基を有
するピリミドン基を包含するとすれば、該広範な定義中
に入る。 本発明は式： で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。 式〔■〕中、Ｗは２〜フラニルまたは２−チェニル基（
所望により、５位がＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２）−基で置換
されていてもよい）、２−ヒ°リジル基（所望により、
４または６位がＲ’Ｒ２Ｎ ［ＣＨ２］ −基で置換
されていてもよい１．３または４位がＲ’Ｒ２Ｎ ＩＣ
）１２ ）−基で置換されたフェニル基、４一イこダゾ
リル（所望により、５位かメチ〃または臭素で置換され
ていてもよい）、２−ヒ°１ノジル基（所望により、３
位が炭素数１〜４のアルキル炭素数１〜４のアルコキシ
、ノーロゲン、アミノまたはヒドロキシで置換されてい
てもよい）２ ２−チアゾリル基マたは２−グアニジノ
−４−チアゾリル基を意味する。 Ｘは（ＣＨ２）、、ｂは３〜６または、＋Ｃ１１２１ｄ
ｓ （ＣＨ２）ｅ， ｄおよびｅ ｌ’！同一または異
なって．１〜３あるいはーＷか置換フェニルまたは４ま
たは６位にＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ１２）ａ＝置換基を有す
る２−ピリジルの場合， Ｏ （ＣＨ２１ （ ＋
ｆは２〜５を意味する。 Ｉは水素または炭素数１〜４のアルキル。 Ａは炭素数１〜５のアルキレンまたは （ＣＨ２）Ａ１（ＣＨ２１９，Ａは酸素または硫黄，Ｐ
および９はその合計が１〜４を意味する。 Ｂはヒリジ／Ｌ／（所望により、１個以上の炭素数１〜
４のアルキル−炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ
または〕＼ロゲンまたはＮ−オキソ基で置換されていて
もよい）、フェニル（所望により。 １個以上の炭素数１〜４のアルキｌし，炭素数１〜４の
アルコキシまたは）・ロゲンで置換されていてもよい）
、６−［２．８−ジヒドロ−１．４−ベンゾジオキシニ
ル＋−５−（１．８−ペンゾジオキソリＩし、２−フラ
ニルまたは２−チェニル（所望により、５位がＲ’Ｒ２
Ｎ （ＣＨ２）ａ−基で置換されていてもよい〕、３ま
たは４位がＲ１Ｒ２Ｎ （ＣＨ２１ 、−基で置換され
たフェニルまたはＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２１ −基で５
または６位が置換された８−ピリジルまたは２＼ 位が置換された４−ピリジルを意味する。 Ｒ１およびに２は同一または異なって、水素、炭素数１
〜４のアルキルまたは両方が一緒になって１。 ４−ブタンジイル、１．５−ペンタンジイル、１．６−
ヘキサンジイルまたは１，７−ヘプタンジイルを形成す
る。ａは１〜４を意味する。 不発明範囲の化合物のうちの１群のものは，Ｗが２−フ
ラニＩｖまたは２−チェニ）ｖ（所望により、５缶がＲ
’Ｒ２Ｎ＋ＣＨ２＋，−基で置換さねていてもよい）−
４−イミダゾリル（所望により，５位がメチルまたは臭
素で置換されていてもよい）、４位がＲ’Ｒ”Ｎ （Ｃ
Ｈ ２） ａ−基で置換された２−ピリジル、３位がＲ
’Ｒ２Ｎ＋ＣＩ（２１ａ−基で置換されたフェニル、２
−ピリジル（所望により、３位が炭素数１〜４のアルキ
ル、ｓｉ数ｉ〜４のアルコキシ、ハロゲン、アミノまた
はヒドロキンで置換されていてもよい）、２−チアゾリ
ルまたは２−グアニジノ−４−チアゾリルの化合物であ
る。 この群のうち、好ましくＣれＷが５位にＲ’Ｒ２Ｎ ［
ＣＨ ２ ＋ ａ−置換基を有する２−フラニルまたは
２−チェニル、４位にＲ Ｒ Ｎ（ＣＨ２１ａ−置換ム
（を有する２−ピリジル、３位にＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２
１ａ−置換基を有するフェニルまたは２−グアニジノ−
４−チアゾリルのものである。 Ｗが５位にＲ Ｒ ＮＩＣＨ２）ａ−置換基を有する２
−フラニルまたは２−チェニルの場合，好ましくは、ｋ
およびに２は共にメチルで、ａはｌである。 これらのうち、ことにＷが５−ジメチルアミノメチル−
２−フラニルであることが好ましい。 Ｗが４位にＲ’Ｒ２Ｎ（ＣＨ２１ａ−置換基を有する２
−ピリジルの場合，好ましくは、ｋおよびｋは共にメチ
ルまたは両方が一緒になって１，５−ペンタンジイル、
ａはｌである。 これらのうち、Ｗが４− （ｌ−ピペリジニルメチＩし
）ピリド−２−イルであることが好ましい。 Ｗが３位にＲ１Ｒ２Ｎ （ＣＨ ２１ ａ−置換基を有
するフェニルの場合、好ましくは Ｒ１およびＲ２は共
にメチルまたは両方が一緒になって１，・５−ペンタン
ジイル、ａは１である。 このうち、Ｗが３− （ｌ−ピペリジニルメチル）フェ
ニルであることが好ましい。 ことに、ＸはＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２またはＯＣＨｚＣＨ
２ＣＨ２とすることができる。 Ｚの例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−フ”ロビ
ルまたはｎ−ブチルが挙げられ、水素が好ましい。 Ａて示される炭素数１〜５のアルキレンの例トしては、
メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジ
イルまたは１．４−ブタンジイルが挙ケられる。Ａが酸
素の場合のＡで示される基の例としてはオキシメチル、
メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルおよ
びエトキシメチルカ；挙げられる。Ａが硫黄の場合のＡ
で示される基の例としてはメチルチオメチＩし、メチル
チオエチル、エチルチオメチルおよびエチルチオエチル
が挙ケられる。好ましくは、Ａはメチレンである。 Ｂがヒドロキシピリジｌしで、該ヒドロキシ基がヒＩＪ
シンの窒素原子に対して２または４位にある場合、語
基は主としてケト互変位性体として存在する。このケト
ーエノール互変位性はつきの部分構造式で示すことがで
きる。 さらに、該ヒドロキシピリジン（またはピリドン）基は
種々の異性形を有する。本明細書においては、特に断ら
ない限り、ヒドロキシピリジンまたはピリドンに闇する
言及はこれら全ての異性形および互変異性体に対する言
及も包含する。 本発明の化合物のうちの１つの下位群のものは。 Ｂか６−（２，８−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ニル１＝５−（１，８−ベンゾジオキソリル）＋２−１
８−または４−ピリジル（所望番こより、１個以上の炭
素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４ ）７７＋／
−ｙ キシで置換されでいてもよい）、ヒドロキシで
置換されたピリジル、５位にＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２）ａ
−置換基を有する２−フラニルまたは２−チェニル、６
位にＲ’Ｒ２Ｎ（ＣＨりａ−置換基を有する３−ピリジ
ルまたは２位にＲ”Ｒ”Ｎ （ＧＨｚ）、−置換基を有
する４−ピリジルのものである。 この群のうち、好ましくは、Ｂは６−［２，８−ジヒド
ロ−１，４−ペンゾジオキシニ７し１．５−（１，３−
ベンゾジオキソリル）、３−ピリジル、６−メチル−３
−ピリジル、４．６−ジメチル−８−ビリジル、５．６
−シメチルー３−ピリジル、６−メドキシー３−ピリジ
ル、２−メトキシ−４−ピリジル、６−ヒトロキシー３
−ピリジル、２−ヒドロキシ−４−ピリジル、５−ジメ
チルアミノメチル−２−フラニルまたは６−シメチルア
ミノメチルー３−ピリジルで、ことに−６−メチＩレー
３−ピリジルまたは２−ヒドロキシ−４−ピリジルであ
る。 本発明の化合物の具体的な例としてはつきのものが挙げ
られる。 ２−Ｃ２−（２−グアニジノ−４−チアゾリルメチルチ
オ）エチル〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル
）−４−ピリミドン ２−Ｃ２−ＣＢ−ジメチルアミノメチル−２−フラニル
メチルチオ）エチル］−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル１−４−ピリミドン２−〔３−（５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ）プロピル〕−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル］ −４−ピリミドン ２−〔３−（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル
メチルチオ）プロピル’］−５−１−メチＡ／−８−ピ
リジルメチル】−４−ピリミドン２−［８−（４−ｔｌ
−ピペリジニルメチル）−２−ピリジＭオキシ〕プロピ
ル）−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン２−［８−（４−ジメチルアミノメチル−２
−ビリジルメチルチオ）プロピル）−５−（６−メチル
−８−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２−Ｃ２−Ｃ
４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチフレチオ
）エチルｌ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン２−（３−ＣＢ−（１−ピペリジニル
メチル）−２−フェニルオギシ〕プロピル’］−５−＋
６−メチル−３−ピリジルメチル】 −４−ピリミドン
２−〔８−Ｃ８−（１−ピペリジニルメチル）−２−フ
ェニルオキシ〕プロピル］−５−＋２−メトキシ−４−
ピリジルメチル１−４−ピリミド２−〔３−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）−２−フェニルオキシ〕プロピ
ル１−５− （２−ヒドロキシ−４−ピリジルメチル）
−４−ピリミトン およびこれらの医薬上許容される塩。 式〔■〕の化合物は医薬上許容される堪形成酸と（’−
１’ ／Ｊｌｌ塩を形成する。かかる酸の例としては塩
酸。 臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸−クエン酸およびマレ
イン酸が挙けられる。 式〔ｌ〕の化合物は４−ピリミドン誘導体としτ記数し
であるか、該誘導体は対応する６一オン亙変異性体と平
衡して存在する。また、これらの化合物は少しではある
がヒドロキシ互変異性体としても存在する。 本発明の化合物は、式： 〔式中、ＷおよびＸは式〔■〕におけると同じで肥る〕 て示される化合物を式： 〔式中、ＡおよびＺは式〔Ｉ〕におけると同じ、ｋはエ
ステル形成基、Ｂは前記Ｂと同じ、たたし、Ｂ中のいず
れのヒドロキシまたは第１級もしくは第２級アミノ基も
保護されでおり、あるいは、Ｂ中のいずれのアミノ基も
化学的前駆体に置換されている〕 で示される化合物と反応させる方法により製造できる。 得られた生成物中のＷおよび／またはＢが２−チェニル
または２−フラニルの場合、所望により、生成物を、Ｒ
’Ｒ２Ｎ ［ＣＨ２１ａ−基 Ｒ１およびＲ２は前記と
同じ、たたし、生成物中のＲ＋も、Ｒ２も水素ではない
。ａは１）を導入できるマンニッヒ試薬と反応させ、つ
いで、いずれの保護基をも離脱させ、アミノ基前駆体を
アミノに変える。Ｂが炭素数１〜４のアルコキシ置換基
を有する場合、所望により、該置換基をヒドロキシ基に
変える。所望により、得らねた式〔Ｉ〕の化合物をその
塩に変える。 式〔１１１１の化合物において、Ｒで示されるエステル
形成基は炭素数１〜４のアルギルとすることかでき、女
１ましくは、メチｌしまたはエチルである。 Ｂ１において、アミノ基の保護基の例としては炭素数１
〜４のアルカノイル、ことに、アセチルが挙けられゐ。 アミノ基の化学的前駆体なる語はアミン基の誘導体では
ないが、アミノ基に変えることのできる基を意味する。 Ｂ基中のアミノ基の化学的前駆体の１例としてはニトロ
が挙げられる。 式〔ｌ〕の化合物においτＢか遊離のヒドロキシｈ（を
有する場合、対応する炭素数１〜４のアルコキシ（こと
にメトキシ）化合物を脱アルキル化スることにより都合
よく製造される。 式〔１■〕の化合物と式〔１０〕の化合物の反応は地某
の存在下に行なわわる。適当な塩基の例にＣまアルカリ
金属水酸化物および炭素数１〜４のアルコキシド、水素
化ナトリウムおよび第４級アンモニウム水酸化物、例え
ば、水酸化ベンジル） ＩＪメチルアンモニウムが包含
される。好ましくは、語基Ｗはナトリウムエトキシドま
たはナトリウムメトキシドである。該反応は溶媒の存在
下に行なうことができる。溶媒の選択は、それが試薬お
よび生成物に対して実質的に不活性な限り、特に限定す
るものではない。好ましくは、該溶媒は炭素数１〜４の
ブルカノール（例エバ、メタノール、エタノールまたは
プロパツール）またはジメチルホルムアミドである。該
反応は穏やかな温度１例えば、室温〜溶媒の還流温度で
行なうことができる。 前記のマンニッヒ試薬との所望工程はマンニッヒ反応の
１例であり、この型の反応に一般に採用される条件下で
行なうことができる。 マンニッヒ試薬はＲ’Ｒ２ＮＨ（Ｒ’およびＲ２は式〔
■〕におけると同じ、たたし、ｋも、Ｒも水素ではない
）で示されるアミンとホルムアルデヒドから反応系内で
調製することができる。別法として。 マンニッヒ試薬は、例えば、ジＣ炭素数１〜４アルキル
）メチレンアンモニウム塩、ことに、塩化マタはヨウ化
ジメチルメチレンアンモニウムあるいはビヌー Ｃジ炭
素数１〜４アルキルアミノ）メタン、ことに、ビヌ（ジ
メチルアミノ）メタンから予め形成させることができる
。 式〔■〕の化合物の酸付加塩は標準的な方法により対応
する塩基から都合よく形成させることができる。例えば
、塩基を炭素数１〜４のアルカノール中、酸と反応させ
るか、イオン交換樹脂を用いて所望の塩を形成させる。 式〔■〕の化合物の地もイオン交換樹脂を用いて相互に
変化させることができる。 式〔ｎ〕の化合物は式： 〔式中、ＷおよびＸは式ｒＩ］におけると同じ、ｋｌは
炭素数１〜４のアルギル、ことにメチルを意味する〕 て示される化合物を、極性有機溶媒１例えば、炭素数１
〜４のアルカノール、ことシこ、メタノールの存在下、
低温〜穏やかな温度、例えば、０℃〜溶媒の還流温度、
ことに、室部、でアンモニアまたはアンモニウム塩（例
えば、ハロゲン化物、ことに、環化物）と反応させるこ
とにより製造できる。 式ＣＩＶ ’：ｌの化合物は式： ＷＸＣＮ ＣＶ）で示される対応
する二） ＩＪルを酸性条件下、対応する炭素数１〜４
のアルカノールと反応させることにより製造できる。こ
とに、該アルカノールはメタノール、該酸は塩酸である
。 Ｘが（ＣＨ２１ｄＳ ［ＣＨ２１ｅの式〔■〕の化合物
は式： ％式％［） 〔式中、Ｃは式〔■〕におけると同じ、Ｈａｌは塩素、
臭素またはヨウ素、ことに、塩素を意味する〕で示され
る対応するハロニトリルを、塩基１例えば水酸化す）
ＩＪウム水溶液の存在下、式：％式％ 〔式中、Ｗおよびｄは式ｒＩ］におけると同じである〕 て示される化合物と反応させることにより製造できる。 式〔■〕の化合物は対応する式；〔式中、Ｗおよびｄは
式〔Ｉ〕におけると同じである〕 で示されるインチオウレアまたはその塩、ことに塩酸増
から、塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液の存在下
で系内で形成させることができる。 式〔■ａ〕の化合物は式： Ｗ （ＣＩ１２）ｄＨａｌ Ｃ■
〕〔式中、Ｗおよびｄは式［Ｉ］におけると同じ。 １１ａ ｌは堪素、臭素またはヨウ素、ことに、塩素を
意味する〕 て示される化合物をチオウレアと反応させること（こよ
り製造できる。 ｄが１より大きい式〔■〕の化合物はｄが１の式［’
Ｍｌｌ ］の化合物から古典的な炭素鎖延長によって製
造することができろ。ｄが１の式〔■〕のハロ化合物を
対応する式： ％式％ のニトリルシこ変え、ついて、アルカノール化して式： ％式％） 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のア！レキルを意味する〕で
示されるエステルに変える。ついで、このエステルは、
例えば、水素化アＭミニウムリチウムを用いることによ
り、式： ％式％） で示される対応するアルコ−ｌしに還元することができ
、これは−さらに、式： ％式％ で示される対応するハロ化合物に変えることができる。 Ｗが３または４位にＲ’Ｒ２Ｎ ＜ＣＨ２）ａ−置換基
を有するフエニＩし Ｒ１、Ｒ２およびａは式ＣＩ〕に
おけると同し］＝ａがｌでＸが（ＣＨ２１ｂ（ｂは３）
またはＸが０ （Ｃ）−４２）（でｆが２の式〔■〕の
化合物はベルギー特許第８６７．１０６号に記載されて
いる。ｂが３より犬、ｆが２より大のこれらの化合物は
該特許に記載さねでいる方法と同様にして製造すること
ができ、また、ｂが３．ｆが２の対応する化合物の古典
的鎖延長によっても製造することができる。 Ｗが４位にＲ’ Ｒ２Ｎ １ｃＨ２］ａ−置換基 Ｒ１
−Ｒ２およびａは式〔１〕番こおけると同じ）を有する
２−ピリジルでＸが（ＣＨ２） ｂ（ｂは３）およびＸ
が−ＯｆｃＩＩ ２１ （［ｆは２）の式［Ｖ］の化合
物はヨーロッパ特許出願第００４９１７８号に開示され
ている。ｂが３より犬、ｆが２より犬のこの群の化合物
は該特許に記載の方法と同様にし工、あるいは、ｂが３
− ｆが２の化合物の古典的鎖延長により製造するこ
とができる。Ｗが６位に２ ＲＲＮ （ＣＨｚ）ａ−置換基を有する２−ピリジル（
Ｒ１−Ｒ２およびａは式〔■〕におけると同じｌ、Ｘが
＋ＣＨ２）ｂまたは（ＣＨ２）（（ｂおよびｆは式〔■
〕におけると同じ）の式〔■〕の化合物も同様にして製
造できる。 式［−ｒＶ］の化合物の製造、ことに、Ｗが５−メチル
−４−イミダゾリｌし、２−ピリジル＋ ２−フラニル
または２−チェニル〔所望により、５位に２ ＲＲＮ（Ｃ１ｉ２）ａ−置換基を有していてもよい）お
よびＸが［Ｃ）１２１ｄｓ （ＣＨ２）（ｄおよびｅ
ハ式〔ｌ〕におけると同じ）のものの製造も英国特許出
願第２００８４７１Ａ号に開示されている。Ｗが２−グ
アニジノ−４−チアゾリルの式〔■〕の化合物の製造は
英国特許第２０５２４７８Ａ号に開示されている。 式［ＶＩ］および〔■〕の化合物は公知であるか。 公知の方法と同様にして製造できる。 式［１１１）の化合物は公知であるか、ヨーロッパ特許
出願第０００３６７７号および第００６８８３３号に記
載されるような公知の方法で製造できる。 ヒスタミンＨ２−拮抗剤としての式〔Ｉ〕の化合物の活
性はウレタン麻酔したラットのルーメン濯ｋ 胃Ｅ）ら
のヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制によって示すこ
とができる。この方法はアッシュおよびシルト、ブリテ
ィッシュ・ジャーナＭ・ファーマコロジイ°クモセラビ
イ（Ａｓｈ ａｎｄＳｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ１ｔ、 Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 ）、２７
巻４２７頁（１９６６年）において言及されている。後
記実施例１および２の化合物は１マイクロモル／ｋｑ静
脈内投与より少ない用量で最大酸分泌の５０係抑制を生
じる。これらの化合物のヒｙ、 ｐ ミンｔ１２− Ｍ
抗剤としての活性は前記アッシュおよびシルトの文献に
よってヒスタミン”−受容体か介在しないとされている
ヒスタミンの他の作用を抑制するそれらの能力によって
も示すことができる。例えば、これらの化合物は摘出し
たモルモットの心房に対するヒスタミンの作用を抑制す
る。これらの化合物の能力は摘出したモルモットのヒス
タミン誘発頻拍の５０％抑制を生じる有効用ｔて示すこ
とかできる（１０ モアし以−ト）。 式ｒＩ］の化合物またはその医薬上許容される地を医薬
として用いるには、通常、標準的な製剤技術に従って、
医薬組成物として処方する。 さらに１本発明は前記の式〔■〕の化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩と、医薬上許容される担体から
なる医薬組成物を提供するものである。 経［］投与番こより活性な式［’Ｉ］の化合物およびそ
れらの医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプセル
およびロゼンジとして処方できる。シロップ処方は一般
に、フレーバーまたは着色剤を含有するエタノール、グ
リセリンまたは水のごとき液体担体中の該化合物または
その塩の懸濁液または溶液からなる。該組成物が錠剤の
場合、固体処方を製造するために通常用いられるいずれ
の医薬担体も使用することができる。かかる担体の例に
はヌテアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖およびショ糖
が包含される。 典型的な非経口組成物は該化合物または塩の滅菌水性担
体または非経口的に許容される油中溶液または懸濁液か
らなる。 皮膚投与用の典型的な組成物には式〔■〕の化合物また
はその塩が液体ビヒクル中に分散したローションおよび
クリームが包含される。 典型的な坐剤処方は、そのような方法で投与した場合に
活性な式〔■〕の化合物またはその医薬上許容される塩
）・結合および／または潤滑剤１例えば、ゼラチン−カ
カオバターまたは低ｍ 点ｍ 物ワソクヌもしくは油脂
と合してなる。 好ましくは、該組成物は投与単位形１例えば。 錠剤またはカプセルでアル。 結目投与用の各投与単位形は１５〜２５０〜の。 また、非経口投与用のものは１．５〜２５■の式〔■〕
の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（遊離塩
基として）を含有する。 本発明の医薬組成物は、一般に、公知のヒスタミンＨ２
−拮抗剤について採用されると同様な方法により、公知
のヒヌタミン■２−拮抗剤と本発明の化合物の活性の比
較に基く用量レベルを考慮して胃潰瘍、十二指腸潰瘍お
よび胃酸によって引起される。あるいは、悪化される他
の症状の治療のために投与される。成人の患者について
の１日当りの用９は、式〔■〕の化合物１またはその医
薬上許容される塩（遊離塩基としτ）で経口投与の場合
。 １５−１５００１＆、好ましくは、２０〜２５０１ｎｇ
、また、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合は１゜５
〜１５０■、好ましくは、５〜２０■であり。 該組成物は１日当り１〜６回投与する。 つきに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例】 （ａ） ２−グアニジノ−４−クロロメチルチアゾール
！酸塩５．６８ ｆ／をチオウレア１．９０ｇのエタノ
）’１５０ｗ１中還流溶液に加える。この溶液を５時間
還流する。冷却後、固体を加数し、エタノールで洗浄し
、乾燥する。エタノール−メタノールから再結晶して５
− （２−グアニジノ−４−チアゾリルメチル）インチ
オウレア・ジ塩酸塩６．９３ｇを得る。融点１８９〜１
９１．５℃。 （ｂ）窒素雰囲気下＋ ５− （２−グアニジノ−４−
チアゾリルメチル１イソチオウレア・ジ堪酸［１６，０
５＆の水７５ｇ／およびエタノール５５ｍ１中攪拌溶液
に３−クロロプロピオニトリル５．２１ｇを加える。こ
の溶液を５℃に冷却し、温度を５〜８℃に保持しながら
、水酸化ナトリウム６．５ｇの水６５ｄ中溶液に加える
。溶液から固体が析出する。 この混合液を０〜１０℃で１時間攪拌し、ついで。 徐々に室温まで上昇させる。溶液を″２５チェタノー１
し含有クロロホルムで抽出し、有機抽出液を合し、水１
５ｇ？で洗浄する。ｎ−プロパノールト共沸させて乾同
じ、残渣をアセトン／４０〜６０石油エーテルから結晶
させで淡鈍黄色結晶の３− （２−グアニジノ−４−チ
アゾリルメチルチオ］プロピオニトリル１１．４７ｇを
得る。融点１２６〜１２９℃。 （Ｃ）８−（２−グアニジノ−４−チアゾリルメチルチ
オ）プロピオニトリル１２．８２＆を乾燥メタノ−ｔＶ
７５ ｍｌおよび乾燥クロロホルム１５０ ｍｌの混
合液に溶解し、この攪拌溶液を窒素雰囲気下。 氷−塩浴中で２℃に冷却する。温度を０〜１０℃６（保
持して乾燥塩化水素ガヌをこの溶液に３時間通ｔ。つい
で、溶液を約０℃で共栓フラヌコ中、２０時間放置する
。減圧下で溶媒を除去し、油状残渣を、炭酸カリウム３
０ｇを含有する氷−水２００ｍ１に加える。混合液を２
０係メタノ一ル含有クロロホＭム１４Ｘ１５０ｇ／ｌで
抽出し、抽出液を合して硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を除去して粘着性の淡褐色油状のメチル３−τ２−
グアニジノー４−チアゾリルメチルチオ）プロピオンイ
ミデート１３．６０ｆを得る。 （ψメチル３−（２−グアニジノ−４−チアゾリルメチ
ルチオ）プロピオンイミデート４．０９Ｆ。 塩化アンモニウム０．８ｇおよびエタノ−ｒｖ ２５
ｍｌを室温で５時間攪拌する。減圧下にメタノールを蒸
発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム／メタノールで勾配溶出すせる。主生
成物を含有するフラクション（ＴＬＣで確認）を合し、
減圧下で溶媒を蒸発させる。 残渣を、塩酸を含有するエタノールで処理する。 過剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をイソブロハ／
−ｋ カラ結晶させで３− （２−グアニジノ−４−チ
アゾリルメチルチ第１プロピオンアミジン・ジ塩酸塩１
．６８ｇを得る。融点１７４．５〜１７６゜５℃。 （ｅ）ナトリウム０．４０１ｊｒＪ！Ｚノール１５ｍ１
＋ｃ溶解し、この溶液に３−（２−グアニジノ−４−チ
アゾリルメチルチオ）プロピオンアミジン・ジ塩酸塩１
．６（ｌを加え、得られた混合液を４５分間還流する。 ２−ホルミル−８−（６−メチル−８−ビリジル）プロ
ピオン酸エチル１．０７ｇを、５分間を要して少しつつ
加え、混合液を２３時間攪拌還流させる。冷却後、混合
液をケイソウ士で濾過し、減圧下に蒸発乾固させ、残渣
を水２５ｍ１に溶解する。この水溶液をクロロホルムで
抽出しく３ＸＩ５ｍ？１− クロロホＩレム抽出液を合
しで水洗する。水性抽出液を合し、氷酢酸でｐＨ５に調
整し、粘稠な油を沈澱させる。この油を氷冷して固化す
せ、インプロパノ−ルーメタノールから結晶サセで淡鈍
黄色固体の２−〔２−（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチル］−５−（６−メチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン０．９５ｇを得る。融、
４２１０−２１５℃０この固体を稀塩酸に溶解し、蒸発
乾固させ、残渣をエタノールから結晶させて精製し、２
−〔２−（２−グアニジノ−４−チアシリフレメチルチ
オ）エチル］−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル
）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩水和物を得る。融点２
１８〜２２２℃。 実施例２ （ａ）エチル３− （５−ジメチルアミノメチル−２−
フラニルメチルチオ］フ”ロピオンイミテート２７．７
２１ ｉ化アンモニウム５．４８ｆおよびエタノール１
７０ ｍｌを室温で１時間攪拌し、−夜装置する。エタ
ノールを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカケル上、中程
度の圧力でクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノールで溶出させて精製する。主生成物を含有する
フラクションを合し、減圧下で蒸発乾固させ、乾燥塩化
水素を含有するエタノールで処刑する。減圧下で溶媒を
蒸発させて３− （５−ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニルメチルチオ）プロピオンアミジン・ジ塩酸塩１５
．６ｆＭ’を得る。 （ｂ）メタノール】０雪を中、３− （５−ジメチルア
ミノメチル−２−フラニルメチルチ第１プロピオンアミ
ジン・ジ塩酸塩２３６ｇを室温でナトリウム０．６ｇの
メタノール１５耐溶液に加える。混合液を還流温度で４
５分間加熱する。２−ポルミル−８−（６−メチル−３
−ピリジル）１０ピオン酸エチル１．６６ｇを１０分間
を要して少しつつ加え、得られた混合物を還流温度で１
９時間加熱する。反応混合液を冷却し、ケイソウ土で濾
過し。 減圧下で蒸発乾固させる。残渣を稀水性酢酸に溶解し、
この酸性溶液を炭酸カリウム溶液でｐＨ９のアルカリ性
とする。これにより、白色固体が沈殿する。混合液を約
４℃で約１６時間放置し、この固体を集め、水洗し、乾
燥し、インプロパノ−ルーメタノールから結晶させて２
−Ｃ２，−（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニｌ
レメチルチオ］エチル’］−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン０９７ｑを得る。融点
】６１．５〜１６２５℃。 実施例３ （ａ）ナトリウム５．０ｇをエタノール８０ （ｌ ｍ
ｌに溶５Ｌ−５−メチル−４−（メルカプトメチル）イ
ミタゾール１７ｇ、ついで−４−ブロモブチロニトリル
１６ｇのエフノーＩし５０ ｍｔ中浴溶液加える。 混合液を４５分間還流下に攪拌し、冷却し、濾過し、加
液を蒸発乾固する。残渣を水にとり、酢酸エチルで抽出
する。抽出液’ｒ Ｗｔ１酸マグネシウムで卓ン燥し、
電媒を除去する。生成物をエタノール−エーテルから再
結晶させて４−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）ブチロニトリルの塩酸塩１２ｇ８−得る。 （ｂ）４−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ
）プチロニ） ＩＪル壌酸塩１．７１９を乾燥メタノー
ル９ ｖｚｌおよび乾燥クロロホルム１８ｇ／の混合液
に溶解し、この攪拌溶液を窒素雰囲気下で一３℃（氷−
塩浴）に冷却する。温度を５℃以下に保ちながら、乾燥
塩化水素ガヌをこの溶液に１．５時間ｍ＋じ、ついで、
共栓フラヌコ中、約Ｏ℃で２０時間放置する。反応混合
液を炭酸カリウム１（１の水５０ｍ１中溶液に加え、俸
らねた混合液をクロロホルム＋４Ｘ２０ｇ１１で抽出す
る。抽出液を合し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を除去
して淡褐色油状のメチル４−Ｃ５−メチル−４−イミダ
ゾリルメチルチオ］プチロンイミテー）１．５４ｆを得
る。 （Ｃ）メチル４−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）ブチロンイミデート１．５４ｇ、塩化アンモニ
ウム０．８６９およびエタノール１２−ｌを室温で８時
１ｉ１１鴎拌すゐ。減圧下でエタノールを蒸発させ、残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにイ１し、クロ
ロホルム−メタノールで勾配溶出させる。生成物を含有
するフラクション（ＴＬＣで確認）８−合し、減圧下で
溶媒を除去して粘稠油状の４−（５−メチル−４−イミ
タゾリルメチルチオ）ブチロシアミシン０．９４ｇを得
ル。 （ｄ）４−（５−メチル−４−イミタゾリルメチｌレチ
オ）ブチロンアミジン０９４ｇのメタノール１２ ｍｌ
ｌ浴溶液ナトリウム０．２０ｇσフメタノール８ｍｌ中
溶液に加え、得られた混合液を０５時間還流させる。２
−ホルミル−３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピ
オン師エチル０８４ｇを少しづつ加え、混合液を２４時
間攪拌還流させる。減圧下でエタノールを蒸発させ、残
渣を水ａＯｍｌｉこ溶解する。氷酢酸を加えてｐＨ７と
する。これにより、粘稠Ｉ！Ｕの固体が沈澱する。上澄
液をテカンテーションして除き、固体を水洗する。洗浄
した固体を稀エタノール性塩化水素に溶解する。過剰の
溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶
させて２−［３−［５−メチル−４−イミタゾリルメチ
ルチオ）プロピル］−５−（６−）チル−３−ピリジル
）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩水和物０６６ｇを得る
。融点１６７〜１７０℃。 実施例４ （ａ）水酸化す） ＋１ウム１２７ｇの水５０ ｍｌお
よびエタノール５０ ｍｌｌ浴溶液、窒素雰囲気下、１
０℃（水浴）で、３０分間を要してフラニルメチルメル
カプタン３４．２５ｇおよび４−クロロブチロニトリル
８１．５８ｇのエタノール１５０厘１中溶液に滴下する
。温度を少し上け（１８℃まで）、溶液を混濁させる。 室温で６５時間攪拌し、２０時ｆｉｌｌ放置する。減圧
下でエタノールを除去する。残渣をボ１００冨ｌに溶解
し、この溶液をクロロホルムで抽出する。抽出液を合し
一水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でクロロ
ホルムを蒸発させる。残った淡褐色液体を真空蒸留して
４−（２−フラニルメチルチ第１ブチロニトリル５１．
１６ｇを得る。沸点＋０．０５１１Ｍ＋ １１２〜１
１５℃。 （ｂ）４−（２−フラニルメチルチオ）ブチロニトリル
５１．０９１ ジメチルアミン塩酸［４５，９６ｇ、
パラホルムアルデヒド１９．７０ｇおよびエタノール７
００ｓ＋ｔを２４時間攪拌還流させる。さらに、ジメチ
ルアミン塩酸ｆｉ４５．９６ｇおよびパラホルムアルデ
ヒド１９．７０ｇを加え、混合液を２４時Ｉ！１［攪拌
還流させる。減圧下にエタノールを蒸発させ、ＩＡ清を
水８００ｍ１に溶解する。この溶液をクロロホルムで洗
浄し［２Ｘ Ｉ ５０ｇ＋／） 、 炭酸力１１ウムで
ｐＨ９に調整し、酢酸エチルで抽出するＴ３Ｘ２００ｍ
／ｌ。抽出液を合し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に
酢酸エチルを蒸発させて淡褐色液体を得る。この液体を
真空蒸留して４− （５−ジメチルアミノメチル−２−
フラニルメチルチオ）ブチロニトリル５：１３．１９ｇ
を得る。沸点（０，０３ＷＪ＃ｌ ］ ３ ７
〜 ］ ４ Ｑ ℃。 （Ｃ）４− ＋５−シ）チルアミノメチル−２−フラ
ニルメチルチオ）ブチロニトリル５３．１３ｇを乾燥エ
タノール１４ｇ７および乾燥クロロボルム１５０ ｍｌ
の混合液に浴解し、この攪拌浴液を窒素雰囲気下に０℃
に冷却する（氷−塩浴）。温度を０〜５℃に保持して、
この溶液に乾燥塩化水素ガスを２時間通じる。共栓フラ
ヌコ中でこの溶液を約０’Ｃ１こ放置すΣ。ついで、炭
酸カリウム６２ｇの氷−水層４００露ｌ中溶液に注き、
クロロホルム層ヲ分離させ、水層をクロロホルムで抽出
する（４×２００ｍ１）。抽出液を合し、炭酸カリウム
で乾燥し、減圧下にり゛ロロホルムを除去して淡褐色油
状のエチル４−（５−ジメチルアミノメチル−２−フラ
ニルメチルチオ）プチロンイミデー）４５．４５ｇを得
る。 （ｄ）エチル４− （５−ジメチルアミノメチル−２−
フラニルメチルチオ）ブチロンイミデート４５゜４５ｇ
、塩化アンモニウム８．５ＦＭおよびエタノール２６０
ｍｌを室温で８時間攪拌する。減圧下にエタノールを
蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノールで勾配溶出する。所望
の生成￥ＩＩ′Ｉを含有するツー５クシヨン［ＴＬＣで
確認）を合し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣を稀エ
タノ−Ｉし性塩化水素で処理し、過剰の溶媒を減圧下に
除去して油状の４− （５−ジメチルアミノメチル−２
−フラニルメチルチオ）ブチロンアミジン・ジｍ酸塩１
８．５９ｇを得る。 （ｅ）４−（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル
メチルチオ １０ｇのメタノール４０ｇ？中溶液をナトリウム１。 ５０ｇのメタノール３０薦を中溶液に加え、得られた混
合液を０．５時間還流攪拌する。２−ホルミル−３−（
６−メチル−３−ピリジル）プロピオン酸工千ル４．１
１Ｑを１５分を要して少しづつ加え、混合液を１８時間
攪拌還流させる。冷却後、混合液ｉーケイソウ土で濾過
し、減Ｈ−下で蒸発乾固させる。残渣を水４０ｖｒｌに
溶解し，この水性溶液をエーテルで抽出する＋３Ｘ２５
ｍｔ１。エーテル抽出液を合し，水洗する。水性抽出液
を合し、氷酢酸でＩ）Ｉｆ ９に調整し、粘稠性油を沈
澱させる。混合液を酢酸エチルで抽出し＋５Ｘ３０ｇ／
ｌ、抽出液を合し、水洗し，硫酸マグネシウムで乾燥し
、減（Ｌｉ・嘉こ酢酸エチルを蒸発させる。残渣を稀エ
タノール性塩化水素に溶解する．過剰の溶媒を減圧下で
除去し、残渣をメタノールに溶解し，活性炭で脱色する
。エタノールから再結晶させて２−〔３−（５−ジメチ
ルアミノメチル−２−フラニルメチルチオ）プロピル］
−５−［６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン・ トリ塩酸塩水和物０．５１ｇを得る。融点１
４４〜１４８℃。 実施例５ （ａ）２−ブロモ−４−メチルビリジン８６．０２ｆＮ
−ブロモコハク酸イミド９ ７． ９ ０ ｆ／、過酸
化ベンゾイル６、６ｇおよび四塩化炭素１．０１を１７
時間攪拌還流する。混合液を冷却し、濾過し、減圧下に
約Ｂｏｏｓｔまでに蒸発させる。この有機溶液を順次、
３ ０ ０ ｍｌづつの４％水酸化ナトリウム水浴液、
水および２チ臭化水素酸で洗浄する。エーテル２ ０
０ ｍｌを加え、このエーテル性溶液を′ｆｉｒＬ酸マ
グネシウムで乾燥する。 このエーテル性溶液を０℃（氷−塩浴）で撹拌し、温度
を５℃以下に保って、１．２５時間を要してピペリジン
９４．７１ｇを滴下する。固体が生成し、この混合液を
０〜１０℃で２時間攪拌し、ついて、２０時間放置する
。混合液を水洗し
物に関する。 呻乳類において内生ずる生埋的活性化合物であるヒスタ
ミンは受容体といわれるある部位との相互作用によりそ
の活性を発揮する。受容体の１つの型はヒスタミンＩ−
１を一受容体として知られており〔７ノシユおよびシル
ド、ブリディツシュ・ジャーナル・ファーマコロジイ
ケモセラピイｌＡｓｈａｎｄ Ｓｃｈｉｌｄ， Ｂｒｉ
ｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ． ＣｈｅｍｏＬｈβ（。 ）、２７巻４２７頁＋１９６６年】〕、この受容体が介
在するヒスタミンの作用はメピラミンが代表例である通
常「抗ヒスタミン剤」 （ヒヌタミンＨト拮抗剤）とい
われる薬剤によって遮断される。 ヒスタミン受容体の第２の型はＨ２一受容体として知ら
れる〔ブラックら，ネイチャ−（ Ｂｌａｃｋ ｅｔａ
ｌ， Ｎａｔｕｒｅ ）、 ２ ３６巻３８５頁＋１９
７２年）〕。この受容体はメビラミンによっては遮断さ
ねないが，プリムアミドによって遮断される。ヒ７タミ
ンＨ２−受容体を遮断する化合物はヒスタミンｆ（２一
拮抗斉Ｉといわれる。 ヒスタミンＨ２一拮抗剤はヒスタミンＨ２一受容体が介
在するヒスタミンの生物作用によって起る病状の治療に
有用である。例えば、ヒスタミンＨ２−拮抗剤は胃酸分
泌抑制剤としてーヒスタミ″ＪＨ２−受容体が介在する
炎症の治療において、また、心臓血管系に作用する薬剤
、例えば、ヒスタミンＨ２一受容体が介在するヒスタミ
ンの血圧に及ぼす影響の抑制剤とし７有用である。 シメチジンはヒスタミンＨｚ− 拮抗剤の１例である。 シメチジンは十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発潰瘍、辺縁潰
瘍および反すう性食道炎の治療に、また、上背腸管の出
血によって非常に危険な状態の患者の処置に有用である
ことが示されている。 ある一ト理状態においては、ヒスタミンの生物作用には
ヒスタミン夏１１−およびＨ２一受容体の両方が介在し
、両方の型の受容体の遮断が有用である。 これらの状態には皮膚炎症のようなヒスタミンが介在す
る炎症およびアレルギーのようなヒスタミン）Ｉｔ−お
よびＨ２一受容体の作用による感覚過敏反応が包含され
る。 特開昭５５−１１５８７７号ｌこは，式：〔式中、Ｘは
窒素またはメチン（二Ｃ Ｈ − ）、Ｙは同一または
異なって、酸素または硫黄、Ｒ１は水ネ、低級アルキル
、置換または非置換アミノ（低級）アルキルまたは，所
望により酸素で中断されたシクロアルキルアミノ（低級
）アルキル．Ｒ２は水素または低級アルキル，ｍおよび
ｎは、各々、１〜３の整数を意味し、とりわけ、Ｒ８お
よびに４はそれらか結合しでいる炭素および窒素原子と
共に所望により置換された５または６員の異項環基を形
成してもよい〕 で示されるヒスタミンＨ２一拮抗剤化合物およびその酸
付７］Ｉ］塩が開示されている。 ある１群の化合物がことに望ましいレベルのヒスタミン
［（２一拮抗活性を有することを見出した＠このうちの
いくつかの化合物は、前記の広範な定義において該に８
およびＲ４を含む異項環基が５位にある種の置換基を有
するピリミドン基を包含するとすれば、該広範な定義中
に入る。 本発明は式： で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。 式〔■〕中、Ｗは２〜フラニルまたは２−チェニル基（
所望により、５位がＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２）−基で置換
されていてもよい）、２−ヒ°リジル基（所望により、
４または６位がＲ’Ｒ２Ｎ ［ＣＨ２］ −基で置換
されていてもよい１．３または４位がＲ’Ｒ２Ｎ ＩＣ
）１２ ）−基で置換されたフェニル基、４一イこダゾ
リル（所望により、５位かメチ〃または臭素で置換され
ていてもよい）、２−ヒ°１ノジル基（所望により、３
位が炭素数１〜４のアルキル炭素数１〜４のアルコキシ
、ノーロゲン、アミノまたはヒドロキシで置換されてい
てもよい）２ ２−チアゾリル基マたは２−グアニジノ
−４−チアゾリル基を意味する。 Ｘは（ＣＨ２）、、ｂは３〜６または、＋Ｃ１１２１ｄ
ｓ （ＣＨ２）ｅ， ｄおよびｅ ｌ’！同一または異
なって．１〜３あるいはーＷか置換フェニルまたは４ま
たは６位にＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ１２）ａ＝置換基を有す
る２−ピリジルの場合， Ｏ （ＣＨ２１ （ ＋
ｆは２〜５を意味する。 Ｉは水素または炭素数１〜４のアルキル。 Ａは炭素数１〜５のアルキレンまたは （ＣＨ２）Ａ１（ＣＨ２１９，Ａは酸素または硫黄，Ｐ
および９はその合計が１〜４を意味する。 Ｂはヒリジ／Ｌ／（所望により、１個以上の炭素数１〜
４のアルキル−炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ
または〕＼ロゲンまたはＮ−オキソ基で置換されていて
もよい）、フェニル（所望により。 １個以上の炭素数１〜４のアルキｌし，炭素数１〜４の
アルコキシまたは）・ロゲンで置換されていてもよい）
、６−［２．８−ジヒドロ−１．４−ベンゾジオキシニ
ル＋−５−（１．８−ペンゾジオキソリＩし、２−フラ
ニルまたは２−チェニル（所望により、５位がＲ’Ｒ２
Ｎ （ＣＨ２）ａ−基で置換されていてもよい〕、３ま
たは４位がＲ１Ｒ２Ｎ （ＣＨ２１ 、−基で置換され
たフェニルまたはＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２１ −基で５
または６位が置換された８−ピリジルまたは２＼ 位が置換された４−ピリジルを意味する。 Ｒ１およびに２は同一または異なって、水素、炭素数１
〜４のアルキルまたは両方が一緒になって１。 ４−ブタンジイル、１．５−ペンタンジイル、１．６−
ヘキサンジイルまたは１，７−ヘプタンジイルを形成す
る。ａは１〜４を意味する。 不発明範囲の化合物のうちの１群のものは，Ｗが２−フ
ラニＩｖまたは２−チェニ）ｖ（所望により、５缶がＲ
’Ｒ２Ｎ＋ＣＨ２＋，−基で置換さねていてもよい）−
４−イミダゾリル（所望により，５位がメチルまたは臭
素で置換されていてもよい）、４位がＲ’Ｒ”Ｎ （Ｃ
Ｈ ２） ａ−基で置換された２−ピリジル、３位がＲ
’Ｒ２Ｎ＋ＣＩ（２１ａ−基で置換されたフェニル、２
−ピリジル（所望により、３位が炭素数１〜４のアルキ
ル、ｓｉ数ｉ〜４のアルコキシ、ハロゲン、アミノまた
はヒドロキンで置換されていてもよい）、２−チアゾリ
ルまたは２−グアニジノ−４−チアゾリルの化合物であ
る。 この群のうち、好ましくＣれＷが５位にＲ’Ｒ２Ｎ ［
ＣＨ ２ ＋ ａ−置換基を有する２−フラニルまたは
２−チェニル、４位にＲ Ｒ Ｎ（ＣＨ２１ａ−置換ム
（を有する２−ピリジル、３位にＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２
１ａ−置換基を有するフェニルまたは２−グアニジノ−
４−チアゾリルのものである。 Ｗが５位にＲ Ｒ ＮＩＣＨ２）ａ−置換基を有する２
−フラニルまたは２−チェニルの場合，好ましくは、ｋ
およびに２は共にメチルで、ａはｌである。 これらのうち、ことにＷが５−ジメチルアミノメチル−
２−フラニルであることが好ましい。 Ｗが４位にＲ’Ｒ２Ｎ（ＣＨ２１ａ−置換基を有する２
−ピリジルの場合，好ましくは、ｋおよびｋは共にメチ
ルまたは両方が一緒になって１，５−ペンタンジイル、
ａはｌである。 これらのうち、Ｗが４− （ｌ−ピペリジニルメチＩし
）ピリド−２−イルであることが好ましい。 Ｗが３位にＲ１Ｒ２Ｎ （ＣＨ ２１ ａ−置換基を有
するフェニルの場合、好ましくは Ｒ１およびＲ２は共
にメチルまたは両方が一緒になって１，・５−ペンタン
ジイル、ａは１である。 このうち、Ｗが３− （ｌ−ピペリジニルメチル）フェ
ニルであることが好ましい。 ことに、ＸはＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２またはＯＣＨｚＣＨ
２ＣＨ２とすることができる。 Ｚの例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−フ”ロビ
ルまたはｎ−ブチルが挙げられ、水素が好ましい。 Ａて示される炭素数１〜５のアルキレンの例トしては、
メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジ
イルまたは１．４−ブタンジイルが挙ケられる。Ａが酸
素の場合のＡで示される基の例としてはオキシメチル、
メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルおよ
びエトキシメチルカ；挙げられる。Ａが硫黄の場合のＡ
で示される基の例としてはメチルチオメチＩし、メチル
チオエチル、エチルチオメチルおよびエチルチオエチル
が挙ケられる。好ましくは、Ａはメチレンである。 Ｂがヒドロキシピリジｌしで、該ヒドロキシ基がヒＩＪ
シンの窒素原子に対して２または４位にある場合、語
基は主としてケト互変位性体として存在する。このケト
ーエノール互変位性はつきの部分構造式で示すことがで
きる。 さらに、該ヒドロキシピリジン（またはピリドン）基は
種々の異性形を有する。本明細書においては、特に断ら
ない限り、ヒドロキシピリジンまたはピリドンに闇する
言及はこれら全ての異性形および互変異性体に対する言
及も包含する。 本発明の化合物のうちの１つの下位群のものは。 Ｂか６−（２，８−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ニル１＝５−（１，８−ベンゾジオキソリル）＋２−１
８−または４−ピリジル（所望番こより、１個以上の炭
素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４ ）７７＋／
−ｙ キシで置換されでいてもよい）、ヒドロキシで
置換されたピリジル、５位にＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２）ａ
−置換基を有する２−フラニルまたは２−チェニル、６
位にＲ’Ｒ２Ｎ（ＣＨりａ−置換基を有する３−ピリジ
ルまたは２位にＲ”Ｒ”Ｎ （ＧＨｚ）、−置換基を有
する４−ピリジルのものである。 この群のうち、好ましくは、Ｂは６−［２，８−ジヒド
ロ−１，４−ペンゾジオキシニ７し１．５−（１，３−
ベンゾジオキソリル）、３−ピリジル、６−メチル−３
−ピリジル、４．６−ジメチル−８−ビリジル、５．６
−シメチルー３−ピリジル、６−メドキシー３−ピリジ
ル、２−メトキシ−４−ピリジル、６−ヒトロキシー３
−ピリジル、２−ヒドロキシ−４−ピリジル、５−ジメ
チルアミノメチル−２−フラニルまたは６−シメチルア
ミノメチルー３−ピリジルで、ことに−６−メチＩレー
３−ピリジルまたは２−ヒドロキシ−４−ピリジルであ
る。 本発明の化合物の具体的な例としてはつきのものが挙げ
られる。 ２−Ｃ２−（２−グアニジノ−４−チアゾリルメチルチ
オ）エチル〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル
）−４−ピリミドン ２−Ｃ２−ＣＢ−ジメチルアミノメチル−２−フラニル
メチルチオ）エチル］−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル１−４−ピリミドン２−〔３−（５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ）プロピル〕−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル］ −４−ピリミドン ２−〔３−（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル
メチルチオ）プロピル’］−５−１−メチＡ／−８−ピ
リジルメチル】−４−ピリミドン２−［８−（４−ｔｌ
−ピペリジニルメチル）−２−ピリジＭオキシ〕プロピ
ル）−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン２−［８−（４−ジメチルアミノメチル−２
−ビリジルメチルチオ）プロピル）−５−（６−メチル
−８−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２−Ｃ２−Ｃ
４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチフレチオ
）エチルｌ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン２−（３−ＣＢ−（１−ピペリジニル
メチル）−２−フェニルオギシ〕プロピル’］−５−＋
６−メチル−３−ピリジルメチル】 −４−ピリミドン
２−〔８−Ｃ８−（１−ピペリジニルメチル）−２−フ
ェニルオキシ〕プロピル］−５−＋２−メトキシ−４−
ピリジルメチル１−４−ピリミド２−〔３−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）−２−フェニルオキシ〕プロピ
ル１−５− （２−ヒドロキシ−４−ピリジルメチル）
−４−ピリミトン およびこれらの医薬上許容される塩。 式〔■〕の化合物は医薬上許容される堪形成酸と（’−
１’ ／Ｊｌｌ塩を形成する。かかる酸の例としては塩
酸。 臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸−クエン酸およびマレ
イン酸が挙けられる。 式〔ｌ〕の化合物は４−ピリミドン誘導体としτ記数し
であるか、該誘導体は対応する６一オン亙変異性体と平
衡して存在する。また、これらの化合物は少しではある
がヒドロキシ互変異性体としても存在する。 本発明の化合物は、式： 〔式中、ＷおよびＸは式〔■〕におけると同じで肥る〕 て示される化合物を式： 〔式中、ＡおよびＺは式〔Ｉ〕におけると同じ、ｋはエ
ステル形成基、Ｂは前記Ｂと同じ、たたし、Ｂ中のいず
れのヒドロキシまたは第１級もしくは第２級アミノ基も
保護されでおり、あるいは、Ｂ中のいずれのアミノ基も
化学的前駆体に置換されている〕 で示される化合物と反応させる方法により製造できる。 得られた生成物中のＷおよび／またはＢが２−チェニル
または２−フラニルの場合、所望により、生成物を、Ｒ
’Ｒ２Ｎ ［ＣＨ２１ａ−基 Ｒ１およびＲ２は前記と
同じ、たたし、生成物中のＲ＋も、Ｒ２も水素ではない
。ａは１）を導入できるマンニッヒ試薬と反応させ、つ
いで、いずれの保護基をも離脱させ、アミノ基前駆体を
アミノに変える。Ｂが炭素数１〜４のアルコキシ置換基
を有する場合、所望により、該置換基をヒドロキシ基に
変える。所望により、得らねた式〔Ｉ〕の化合物をその
塩に変える。 式〔１１１１の化合物において、Ｒで示されるエステル
形成基は炭素数１〜４のアルギルとすることかでき、女
１ましくは、メチｌしまたはエチルである。 Ｂ１において、アミノ基の保護基の例としては炭素数１
〜４のアルカノイル、ことに、アセチルが挙けられゐ。 アミノ基の化学的前駆体なる語はアミン基の誘導体では
ないが、アミノ基に変えることのできる基を意味する。 Ｂ基中のアミノ基の化学的前駆体の１例としてはニトロ
が挙げられる。 式〔ｌ〕の化合物においτＢか遊離のヒドロキシｈ（を
有する場合、対応する炭素数１〜４のアルコキシ（こと
にメトキシ）化合物を脱アルキル化スることにより都合
よく製造される。 式〔１■〕の化合物と式〔１０〕の化合物の反応は地某
の存在下に行なわわる。適当な塩基の例にＣまアルカリ
金属水酸化物および炭素数１〜４のアルコキシド、水素
化ナトリウムおよび第４級アンモニウム水酸化物、例え
ば、水酸化ベンジル） ＩＪメチルアンモニウムが包含
される。好ましくは、語基Ｗはナトリウムエトキシドま
たはナトリウムメトキシドである。該反応は溶媒の存在
下に行なうことができる。溶媒の選択は、それが試薬お
よび生成物に対して実質的に不活性な限り、特に限定す
るものではない。好ましくは、該溶媒は炭素数１〜４の
ブルカノール（例エバ、メタノール、エタノールまたは
プロパツール）またはジメチルホルムアミドである。該
反応は穏やかな温度１例えば、室温〜溶媒の還流温度で
行なうことができる。 前記のマンニッヒ試薬との所望工程はマンニッヒ反応の
１例であり、この型の反応に一般に採用される条件下で
行なうことができる。 マンニッヒ試薬はＲ’Ｒ２ＮＨ（Ｒ’およびＲ２は式〔
■〕におけると同じ、たたし、ｋも、Ｒも水素ではない
）で示されるアミンとホルムアルデヒドから反応系内で
調製することができる。別法として。 マンニッヒ試薬は、例えば、ジＣ炭素数１〜４アルキル
）メチレンアンモニウム塩、ことに、塩化マタはヨウ化
ジメチルメチレンアンモニウムあるいはビヌー Ｃジ炭
素数１〜４アルキルアミノ）メタン、ことに、ビヌ（ジ
メチルアミノ）メタンから予め形成させることができる
。 式〔■〕の化合物の酸付加塩は標準的な方法により対応
する塩基から都合よく形成させることができる。例えば
、塩基を炭素数１〜４のアルカノール中、酸と反応させ
るか、イオン交換樹脂を用いて所望の塩を形成させる。 式〔■〕の化合物の地もイオン交換樹脂を用いて相互に
変化させることができる。 式〔ｎ〕の化合物は式： 〔式中、ＷおよびＸは式ｒＩ］におけると同じ、ｋｌは
炭素数１〜４のアルギル、ことにメチルを意味する〕 て示される化合物を、極性有機溶媒１例えば、炭素数１
〜４のアルカノール、ことシこ、メタノールの存在下、
低温〜穏やかな温度、例えば、０℃〜溶媒の還流温度、
ことに、室部、でアンモニアまたはアンモニウム塩（例
えば、ハロゲン化物、ことに、環化物）と反応させるこ
とにより製造できる。 式ＣＩＶ ’：ｌの化合物は式： ＷＸＣＮ ＣＶ）で示される対応
する二） ＩＪルを酸性条件下、対応する炭素数１〜４
のアルカノールと反応させることにより製造できる。こ
とに、該アルカノールはメタノール、該酸は塩酸である
。 Ｘが（ＣＨ２１ｄＳ ［ＣＨ２１ｅの式〔■〕の化合物
は式： ％式％［） 〔式中、Ｃは式〔■〕におけると同じ、Ｈａｌは塩素、
臭素またはヨウ素、ことに、塩素を意味する〕で示され
る対応するハロニトリルを、塩基１例えば水酸化す）
ＩＪウム水溶液の存在下、式：％式％ 〔式中、Ｗおよびｄは式ｒＩ］におけると同じである〕 て示される化合物と反応させることにより製造できる。 式〔■〕の化合物は対応する式；〔式中、Ｗおよびｄは
式〔Ｉ〕におけると同じである〕 で示されるインチオウレアまたはその塩、ことに塩酸増
から、塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液の存在下
で系内で形成させることができる。 式〔■ａ〕の化合物は式： Ｗ （ＣＩ１２）ｄＨａｌ Ｃ■
〕〔式中、Ｗおよびｄは式［Ｉ］におけると同じ。 １１ａ ｌは堪素、臭素またはヨウ素、ことに、塩素を
意味する〕 て示される化合物をチオウレアと反応させること（こよ
り製造できる。 ｄが１より大きい式〔■〕の化合物はｄが１の式［’
Ｍｌｌ ］の化合物から古典的な炭素鎖延長によって製
造することができろ。ｄが１の式〔■〕のハロ化合物を
対応する式： ％式％ のニトリルシこ変え、ついて、アルカノール化して式： ％式％） 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のア！レキルを意味する〕で
示されるエステルに変える。ついで、このエステルは、
例えば、水素化アＭミニウムリチウムを用いることによ
り、式： ％式％） で示される対応するアルコ−ｌしに還元することができ
、これは−さらに、式： ％式％ で示される対応するハロ化合物に変えることができる。 Ｗが３または４位にＲ’Ｒ２Ｎ ＜ＣＨ２）ａ−置換基
を有するフエニＩし Ｒ１、Ｒ２およびａは式ＣＩ〕に
おけると同し］＝ａがｌでＸが（ＣＨ２１ｂ（ｂは３）
またはＸが０ （Ｃ）−４２）（でｆが２の式〔■〕の
化合物はベルギー特許第８６７．１０６号に記載されて
いる。ｂが３より犬、ｆが２より大のこれらの化合物は
該特許に記載さねでいる方法と同様にして製造すること
ができ、また、ｂが３．ｆが２の対応する化合物の古典
的鎖延長によっても製造することができる。 Ｗが４位にＲ’ Ｒ２Ｎ １ｃＨ２］ａ−置換基 Ｒ１
−Ｒ２およびａは式〔１〕番こおけると同じ）を有する
２−ピリジルでＸが（ＣＨ２） ｂ（ｂは３）およびＸ
が−ＯｆｃＩＩ ２１ （［ｆは２）の式［Ｖ］の化合
物はヨーロッパ特許出願第００４９１７８号に開示され
ている。ｂが３より犬、ｆが２より犬のこの群の化合物
は該特許に記載の方法と同様にし工、あるいは、ｂが３
− ｆが２の化合物の古典的鎖延長により製造するこ
とができる。Ｗが６位に２ ＲＲＮ （ＣＨｚ）ａ−置換基を有する２−ピリジル（
Ｒ１−Ｒ２およびａは式〔■〕におけると同じｌ、Ｘが
＋ＣＨ２）ｂまたは（ＣＨ２）（（ｂおよびｆは式〔■
〕におけると同じ）の式〔■〕の化合物も同様にして製
造できる。 式［−ｒＶ］の化合物の製造、ことに、Ｗが５−メチル
−４−イミダゾリｌし、２−ピリジル＋ ２−フラニル
または２−チェニル〔所望により、５位に２ ＲＲＮ（Ｃ１ｉ２）ａ−置換基を有していてもよい）お
よびＸが［Ｃ）１２１ｄｓ （ＣＨ２）（ｄおよびｅ
ハ式〔ｌ〕におけると同じ）のものの製造も英国特許出
願第２００８４７１Ａ号に開示されている。Ｗが２−グ
アニジノ−４−チアゾリルの式〔■〕の化合物の製造は
英国特許第２０５２４７８Ａ号に開示されている。 式［ＶＩ］および〔■〕の化合物は公知であるか。 公知の方法と同様にして製造できる。 式［１１１）の化合物は公知であるか、ヨーロッパ特許
出願第０００３６７７号および第００６８８３３号に記
載されるような公知の方法で製造できる。 ヒスタミンＨ２−拮抗剤としての式〔Ｉ〕の化合物の活
性はウレタン麻酔したラットのルーメン濯ｋ 胃Ｅ）ら
のヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制によって示すこ
とができる。この方法はアッシュおよびシルト、ブリテ
ィッシュ・ジャーナＭ・ファーマコロジイ°クモセラビ
イ（Ａｓｈ ａｎｄＳｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ１ｔ、 Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 ）、２７
巻４２７頁（１９６６年）において言及されている。後
記実施例１および２の化合物は１マイクロモル／ｋｑ静
脈内投与より少ない用量で最大酸分泌の５０係抑制を生
じる。これらの化合物のヒｙ、 ｐ ミンｔ１２− Ｍ
抗剤としての活性は前記アッシュおよびシルトの文献に
よってヒスタミン”−受容体か介在しないとされている
ヒスタミンの他の作用を抑制するそれらの能力によって
も示すことができる。例えば、これらの化合物は摘出し
たモルモットの心房に対するヒスタミンの作用を抑制す
る。これらの化合物の能力は摘出したモルモットのヒス
タミン誘発頻拍の５０％抑制を生じる有効用ｔて示すこ
とかできる（１０ モアし以−ト）。 式ｒＩ］の化合物またはその医薬上許容される地を医薬
として用いるには、通常、標準的な製剤技術に従って、
医薬組成物として処方する。 さらに１本発明は前記の式〔■〕の化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩と、医薬上許容される担体から
なる医薬組成物を提供するものである。 経［］投与番こより活性な式［’Ｉ］の化合物およびそ
れらの医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプセル
およびロゼンジとして処方できる。シロップ処方は一般
に、フレーバーまたは着色剤を含有するエタノール、グ
リセリンまたは水のごとき液体担体中の該化合物または
その塩の懸濁液または溶液からなる。該組成物が錠剤の
場合、固体処方を製造するために通常用いられるいずれ
の医薬担体も使用することができる。かかる担体の例に
はヌテアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖およびショ糖
が包含される。 典型的な非経口組成物は該化合物または塩の滅菌水性担
体または非経口的に許容される油中溶液または懸濁液か
らなる。 皮膚投与用の典型的な組成物には式〔■〕の化合物また
はその塩が液体ビヒクル中に分散したローションおよび
クリームが包含される。 典型的な坐剤処方は、そのような方法で投与した場合に
活性な式〔■〕の化合物またはその医薬上許容される塩
）・結合および／または潤滑剤１例えば、ゼラチン−カ
カオバターまたは低ｍ 点ｍ 物ワソクヌもしくは油脂
と合してなる。 好ましくは、該組成物は投与単位形１例えば。 錠剤またはカプセルでアル。 結目投与用の各投与単位形は１５〜２５０〜の。 また、非経口投与用のものは１．５〜２５■の式〔■〕
の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（遊離塩
基として）を含有する。 本発明の医薬組成物は、一般に、公知のヒスタミンＨ２
−拮抗剤について採用されると同様な方法により、公知
のヒヌタミン■２−拮抗剤と本発明の化合物の活性の比
較に基く用量レベルを考慮して胃潰瘍、十二指腸潰瘍お
よび胃酸によって引起される。あるいは、悪化される他
の症状の治療のために投与される。成人の患者について
の１日当りの用９は、式〔■〕の化合物１またはその医
薬上許容される塩（遊離塩基としτ）で経口投与の場合
。 １５−１５００１＆、好ましくは、２０〜２５０１ｎｇ
、また、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合は１゜５
〜１５０■、好ましくは、５〜２０■であり。 該組成物は１日当り１〜６回投与する。 つきに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例】 （ａ） ２−グアニジノ−４−クロロメチルチアゾール
！酸塩５．６８ ｆ／をチオウレア１．９０ｇのエタノ
）’１５０ｗ１中還流溶液に加える。この溶液を５時間
還流する。冷却後、固体を加数し、エタノールで洗浄し
、乾燥する。エタノール−メタノールから再結晶して５
− （２−グアニジノ−４−チアゾリルメチル）インチ
オウレア・ジ塩酸塩６．９３ｇを得る。融点１８９〜１
９１．５℃。 （ｂ）窒素雰囲気下＋ ５− （２−グアニジノ−４−
チアゾリルメチル１イソチオウレア・ジ堪酸［１６，０
５＆の水７５ｇ／およびエタノール５５ｍ１中攪拌溶液
に３−クロロプロピオニトリル５．２１ｇを加える。こ
の溶液を５℃に冷却し、温度を５〜８℃に保持しながら
、水酸化ナトリウム６．５ｇの水６５ｄ中溶液に加える
。溶液から固体が析出する。 この混合液を０〜１０℃で１時間攪拌し、ついで。 徐々に室温まで上昇させる。溶液を″２５チェタノー１
し含有クロロホルムで抽出し、有機抽出液を合し、水１
５ｇ？で洗浄する。ｎ−プロパノールト共沸させて乾同
じ、残渣をアセトン／４０〜６０石油エーテルから結晶
させで淡鈍黄色結晶の３− （２−グアニジノ−４−チ
アゾリルメチルチオ］プロピオニトリル１１．４７ｇを
得る。融点１２６〜１２９℃。 （Ｃ）８−（２−グアニジノ−４−チアゾリルメチルチ
オ）プロピオニトリル１２．８２＆を乾燥メタノ−ｔＶ
７５ ｍｌおよび乾燥クロロホルム１５０ ｍｌの混
合液に溶解し、この攪拌溶液を窒素雰囲気下。 氷−塩浴中で２℃に冷却する。温度を０〜１０℃６（保
持して乾燥塩化水素ガヌをこの溶液に３時間通ｔ。つい
で、溶液を約０℃で共栓フラヌコ中、２０時間放置する
。減圧下で溶媒を除去し、油状残渣を、炭酸カリウム３
０ｇを含有する氷−水２００ｍ１に加える。混合液を２
０係メタノ一ル含有クロロホＭム１４Ｘ１５０ｇ／ｌで
抽出し、抽出液を合して硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を除去して粘着性の淡褐色油状のメチル３−τ２−
グアニジノー４−チアゾリルメチルチオ）プロピオンイ
ミデート１３．６０ｆを得る。 （ψメチル３−（２−グアニジノ−４−チアゾリルメチ
ルチオ）プロピオンイミデート４．０９Ｆ。 塩化アンモニウム０．８ｇおよびエタノ−ｒｖ ２５
ｍｌを室温で５時間攪拌する。減圧下にメタノールを蒸
発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム／メタノールで勾配溶出すせる。主生
成物を含有するフラクション（ＴＬＣで確認）を合し、
減圧下で溶媒を蒸発させる。 残渣を、塩酸を含有するエタノールで処理する。 過剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をイソブロハ／
−ｋ カラ結晶させで３− （２−グアニジノ−４−チ
アゾリルメチルチ第１プロピオンアミジン・ジ塩酸塩１
．６８ｇを得る。融点１７４．５〜１７６゜５℃。 （ｅ）ナトリウム０．４０１ｊｒＪ！Ｚノール１５ｍ１
＋ｃ溶解し、この溶液に３−（２−グアニジノ−４−チ
アゾリルメチルチオ）プロピオンアミジン・ジ塩酸塩１
．６（ｌを加え、得られた混合液を４５分間還流する。 ２−ホルミル−８−（６−メチル−８−ビリジル）プロ
ピオン酸エチル１．０７ｇを、５分間を要して少しつつ
加え、混合液を２３時間攪拌還流させる。冷却後、混合
液をケイソウ士で濾過し、減圧下に蒸発乾固させ、残渣
を水２５ｍ１に溶解する。この水溶液をクロロホルムで
抽出しく３ＸＩ５ｍ？１− クロロホＩレム抽出液を合
しで水洗する。水性抽出液を合し、氷酢酸でｐＨ５に調
整し、粘稠な油を沈澱させる。この油を氷冷して固化す
せ、インプロパノ−ルーメタノールから結晶サセで淡鈍
黄色固体の２−〔２−（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチル］−５−（６−メチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン０．９５ｇを得る。融、
４２１０−２１５℃０この固体を稀塩酸に溶解し、蒸発
乾固させ、残渣をエタノールから結晶させて精製し、２
−〔２−（２−グアニジノ−４−チアシリフレメチルチ
オ）エチル］−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル
）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩水和物を得る。融点２
１８〜２２２℃。 実施例２ （ａ）エチル３− （５−ジメチルアミノメチル−２−
フラニルメチルチオ］フ”ロピオンイミテート２７．７
２１ ｉ化アンモニウム５．４８ｆおよびエタノール１
７０ ｍｌを室温で１時間攪拌し、−夜装置する。エタ
ノールを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカケル上、中程
度の圧力でクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノールで溶出させて精製する。主生成物を含有する
フラクションを合し、減圧下で蒸発乾固させ、乾燥塩化
水素を含有するエタノールで処刑する。減圧下で溶媒を
蒸発させて３− （５−ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニルメチルチオ）プロピオンアミジン・ジ塩酸塩１５
．６ｆＭ’を得る。 （ｂ）メタノール】０雪を中、３− （５−ジメチルア
ミノメチル−２−フラニルメチルチ第１プロピオンアミ
ジン・ジ塩酸塩２３６ｇを室温でナトリウム０．６ｇの
メタノール１５耐溶液に加える。混合液を還流温度で４
５分間加熱する。２−ポルミル−８−（６−メチル−３
−ピリジル）１０ピオン酸エチル１．６６ｇを１０分間
を要して少しつつ加え、得られた混合物を還流温度で１
９時間加熱する。反応混合液を冷却し、ケイソウ土で濾
過し。 減圧下で蒸発乾固させる。残渣を稀水性酢酸に溶解し、
この酸性溶液を炭酸カリウム溶液でｐＨ９のアルカリ性
とする。これにより、白色固体が沈殿する。混合液を約
４℃で約１６時間放置し、この固体を集め、水洗し、乾
燥し、インプロパノ−ルーメタノールから結晶させて２
−Ｃ２，−（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニｌ
レメチルチオ］エチル’］−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン０９７ｑを得る。融点
】６１．５〜１６２５℃。 実施例３ （ａ）ナトリウム５．０ｇをエタノール８０ （ｌ ｍ
ｌに溶５Ｌ−５−メチル−４−（メルカプトメチル）イ
ミタゾール１７ｇ、ついで−４−ブロモブチロニトリル
１６ｇのエフノーＩし５０ ｍｔ中浴溶液加える。 混合液を４５分間還流下に攪拌し、冷却し、濾過し、加
液を蒸発乾固する。残渣を水にとり、酢酸エチルで抽出
する。抽出液’ｒ Ｗｔ１酸マグネシウムで卓ン燥し、
電媒を除去する。生成物をエタノール−エーテルから再
結晶させて４−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）ブチロニトリルの塩酸塩１２ｇ８−得る。 （ｂ）４−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ
）プチロニ） ＩＪル壌酸塩１．７１９を乾燥メタノー
ル９ ｖｚｌおよび乾燥クロロホルム１８ｇ／の混合液
に溶解し、この攪拌溶液を窒素雰囲気下で一３℃（氷−
塩浴）に冷却する。温度を５℃以下に保ちながら、乾燥
塩化水素ガヌをこの溶液に１．５時間ｍ＋じ、ついで、
共栓フラヌコ中、約Ｏ℃で２０時間放置する。反応混合
液を炭酸カリウム１（１の水５０ｍ１中溶液に加え、俸
らねた混合液をクロロホルム＋４Ｘ２０ｇ１１で抽出す
る。抽出液を合し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を除去
して淡褐色油状のメチル４−Ｃ５−メチル−４−イミダ
ゾリルメチルチオ］プチロンイミテー）１．５４ｆを得
る。 （Ｃ）メチル４−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）ブチロンイミデート１．５４ｇ、塩化アンモニ
ウム０．８６９およびエタノール１２−ｌを室温で８時
１ｉ１１鴎拌すゐ。減圧下でエタノールを蒸発させ、残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにイ１し、クロ
ロホルム−メタノールで勾配溶出させる。生成物を含有
するフラクション（ＴＬＣで確認）８−合し、減圧下で
溶媒を除去して粘稠油状の４−（５−メチル−４−イミ
タゾリルメチルチオ）ブチロシアミシン０．９４ｇを得
ル。 （ｄ）４−（５−メチル−４−イミタゾリルメチｌレチ
オ）ブチロンアミジン０９４ｇのメタノール１２ ｍｌ
ｌ浴溶液ナトリウム０．２０ｇσフメタノール８ｍｌ中
溶液に加え、得られた混合液を０５時間還流させる。２
−ホルミル−３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピ
オン師エチル０８４ｇを少しづつ加え、混合液を２４時
間攪拌還流させる。減圧下でエタノールを蒸発させ、残
渣を水ａＯｍｌｉこ溶解する。氷酢酸を加えてｐＨ７と
する。これにより、粘稠Ｉ！Ｕの固体が沈澱する。上澄
液をテカンテーションして除き、固体を水洗する。洗浄
した固体を稀エタノール性塩化水素に溶解する。過剰の
溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶
させて２−［３−［５−メチル−４−イミタゾリルメチ
ルチオ）プロピル］−５−（６−）チル−３−ピリジル
）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩水和物０６６ｇを得る
。融点１６７〜１７０℃。 実施例４ （ａ）水酸化す） ＋１ウム１２７ｇの水５０ ｍｌお
よびエタノール５０ ｍｌｌ浴溶液、窒素雰囲気下、１
０℃（水浴）で、３０分間を要してフラニルメチルメル
カプタン３４．２５ｇおよび４−クロロブチロニトリル
８１．５８ｇのエタノール１５０厘１中溶液に滴下する
。温度を少し上け（１８℃まで）、溶液を混濁させる。 室温で６５時間攪拌し、２０時ｆｉｌｌ放置する。減圧
下でエタノールを除去する。残渣をボ１００冨ｌに溶解
し、この溶液をクロロホルムで抽出する。抽出液を合し
一水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でクロロ
ホルムを蒸発させる。残った淡褐色液体を真空蒸留して
４−（２−フラニルメチルチ第１ブチロニトリル５１．
１６ｇを得る。沸点＋０．０５１１Ｍ＋ １１２〜１
１５℃。 （ｂ）４−（２−フラニルメチルチオ）ブチロニトリル
５１．０９１ ジメチルアミン塩酸［４５，９６ｇ、
パラホルムアルデヒド１９．７０ｇおよびエタノール７
００ｓ＋ｔを２４時間攪拌還流させる。さらに、ジメチ
ルアミン塩酸ｆｉ４５．９６ｇおよびパラホルムアルデ
ヒド１９．７０ｇを加え、混合液を２４時Ｉ！１［攪拌
還流させる。減圧下にエタノールを蒸発させ、ＩＡ清を
水８００ｍ１に溶解する。この溶液をクロロホルムで洗
浄し［２Ｘ Ｉ ５０ｇ＋／） 、 炭酸力１１ウムで
ｐＨ９に調整し、酢酸エチルで抽出するＴ３Ｘ２００ｍ
／ｌ。抽出液を合し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に
酢酸エチルを蒸発させて淡褐色液体を得る。この液体を
真空蒸留して４− （５−ジメチルアミノメチル−２−
フラニルメチルチオ）ブチロニトリル５：１３．１９ｇ
を得る。沸点（０，０３ＷＪ＃ｌ ］ ３ ７
〜 ］ ４ Ｑ ℃。 （Ｃ）４− ＋５−シ）チルアミノメチル−２−フラ
ニルメチルチオ）ブチロニトリル５３．１３ｇを乾燥エ
タノール１４ｇ７および乾燥クロロボルム１５０ ｍｌ
の混合液に浴解し、この攪拌浴液を窒素雰囲気下に０℃
に冷却する（氷−塩浴）。温度を０〜５℃に保持して、
この溶液に乾燥塩化水素ガスを２時間通じる。共栓フラ
ヌコ中でこの溶液を約０’Ｃ１こ放置すΣ。ついで、炭
酸カリウム６２ｇの氷−水層４００露ｌ中溶液に注き、
クロロホルム層ヲ分離させ、水層をクロロホルムで抽出
する（４×２００ｍ１）。抽出液を合し、炭酸カリウム
で乾燥し、減圧下にり゛ロロホルムを除去して淡褐色油
状のエチル４−（５−ジメチルアミノメチル−２−フラ
ニルメチルチオ）プチロンイミデー）４５．４５ｇを得
る。 （ｄ）エチル４− （５−ジメチルアミノメチル−２−
フラニルメチルチオ）ブチロンイミデート４５゜４５ｇ
、塩化アンモニウム８．５ＦＭおよびエタノール２６０
ｍｌを室温で８時間攪拌する。減圧下にエタノールを
蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノールで勾配溶出する。所望
の生成￥ＩＩ′Ｉを含有するツー５クシヨン［ＴＬＣで
確認）を合し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣を稀エ
タノ−Ｉし性塩化水素で処理し、過剰の溶媒を減圧下に
除去して油状の４− （５−ジメチルアミノメチル−２
−フラニルメチルチオ）ブチロンアミジン・ジｍ酸塩１
８．５９ｇを得る。 （ｅ）４−（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル
メチルチオ １０ｇのメタノール４０ｇ？中溶液をナトリウム１。 ５０ｇのメタノール３０薦を中溶液に加え、得られた混
合液を０．５時間還流攪拌する。２−ホルミル−３−（
６−メチル−３−ピリジル）プロピオン酸工千ル４．１
１Ｑを１５分を要して少しづつ加え、混合液を１８時間
攪拌還流させる。冷却後、混合液ｉーケイソウ土で濾過
し、減Ｈ−下で蒸発乾固させる。残渣を水４０ｖｒｌに
溶解し，この水性溶液をエーテルで抽出する＋３Ｘ２５
ｍｔ１。エーテル抽出液を合し，水洗する。水性抽出液
を合し、氷酢酸でＩ）Ｉｆ ９に調整し、粘稠性油を沈
澱させる。混合液を酢酸エチルで抽出し＋５Ｘ３０ｇ／
ｌ、抽出液を合し、水洗し，硫酸マグネシウムで乾燥し
、減（Ｌｉ・嘉こ酢酸エチルを蒸発させる。残渣を稀エ
タノール性塩化水素に溶解する．過剰の溶媒を減圧下で
除去し、残渣をメタノールに溶解し，活性炭で脱色する
。エタノールから再結晶させて２−〔３−（５−ジメチ
ルアミノメチル−２−フラニルメチルチオ）プロピル］
−５−［６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン・ トリ塩酸塩水和物０．５１ｇを得る。融点１
４４〜１４８℃。 実施例５ （ａ）２−ブロモ−４−メチルビリジン８６．０２ｆＮ
−ブロモコハク酸イミド９ ７． ９ ０ ｆ／、過酸
化ベンゾイル６、６ｇおよび四塩化炭素１．０１を１７
時間攪拌還流する。混合液を冷却し、濾過し、減圧下に
約Ｂｏｏｓｔまでに蒸発させる。この有機溶液を順次、
３ ０ ０ ｍｌづつの４％水酸化ナトリウム水浴液、
水および２チ臭化水素酸で洗浄する。エーテル２ ０
０ ｍｌを加え、このエーテル性溶液を′ｆｉｒＬ酸マ
グネシウムで乾燥する。 このエーテル性溶液を０℃（氷−塩浴）で撹拌し、温度
を５℃以下に保って、１．２５時間を要してピペリジン
９４．７１ｇを滴下する。固体が生成し、この混合液を
０〜１０℃で２時間攪拌し、ついて、２０時間放置する
。混合液を水洗し
【２×２００ｇ／１．水性抽出液を合
し，エーテル１５０ｍｔで逆洗する。有機層を合し、減
圧下に蒸発乾固し，残渣にエーテル約２ ０ ０ ｍｌ
を加える。この溶液を濾過し、減圧下に蒸発乾固させる
。残渣に水を加え一氷酢酸でｐＨ５に調整する。混合液
をエーテルで抽出し，エーテル抽出液を合して水洗する
。この水洗溶液を炭酸す） ＩＩウムでｐＨ９に調整し
，エーテルｔ４Ｘ２００ｍ／）で抽出する。エーテル抽
出液を合し一硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエー
テルを蒸発させて淡褐色油状の２−ブロモ−４− （ｌ
−ピペリジニルメチル）ピリジン４３．７９ｇを得る。 （ｂ）４−ヒドロキシブチロニトリル１２．４１ｇを水
素化ナトリウム４．２０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１
６０ｇｔ中懸濁液１こ加え．混合液を０５時間還流させ
、冷却する。これに、２−ブロモー４−（ｌ−ピペリジ
ニルメチル）ピリジン２４．８１ｇの幹炒チドリヒドロ
フラン４０ｍｔ中溶液を５分間を要して加え、２４時間
還流する。減圧下にテトラヒドロフランを蒸発させ、残
渣を本釣３０θｄに溶解し、塩酸でｐＨ４に調整すり。 この水性溶液を塩化メチレンで抽出Ｌ（２Ｘ５０ｇ＋＃
）、ついで−２ＮｙＦ．酸化ナトリウムでｐＨ１８に調
整する。 この水性溶液を塩化メチレンで抽出しく４ ＸＩ ００
＋ｌ）−抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に塩化メチレンを蒸発させて４−〔４−（１−ピ
ペリジニルメチｌし）−２−ピリジルオキシ〕ブチロニ
トリル２ｏ４５ｙｙｐ得る。 （ｃ）４−［：４−＋１−ピペリジニルメチル）−２−
ピリジルオギシ〕ブチロニトリル１８．４５９を乾燥メ
タノール８０＋ｌおよび乾燥クロロホルム１８ ０ ｍ
ｌの混合液に溶解し，この攪拌溶液を窒素雰囲気下で０
℃（氷−塩浴）に冷却する。温度を３℃以下に保ちなが
ら，この溶液に乾燥塩化水素ガスを通じる。共栓フラヌ
コ中，約４℃で２４時時数放置後炭酸カリウム９０９の
水４００露ｌ中溶液に加える。クロロホルム層を分離し
，水層をクロロホルムで抽出する＋８Ｘ１００ｓ＋１り
。抽出液を合し、乾燥し、減圧下にクロロホルムを除去
してｍ色油状ｖツメチル４−［４−（１−ピペリジニル
メチル）−２−ビリシルオギシ〕ブチロンイミデート２
０．４８ｇを得る。 （ｄ）メチル４−（４−ｆｌ−ピペリジニルメチル）−
２−ビリシルオギシ〕ブチロンイミデート１６６８ｇ、
増化アンモニウム３０６ｇおよびエタノール１００ｓ＋
ｔ＋室温で８時ｆｌｊ＋撹拌する。減圧下でエタノール
を除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトクラフィーに
付し、クロロホルム−メタノールで勾配溶出する。所望
の生成物を含有するフ・ツクジョン（１’ Ｌ Ｃで確
認）を合し、減圧下に溶媒を蒸発させて４−ｒ４−
＋１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジルオキシ］ブ
チロンアミジン６７９ｇを得る。 （Ｃ１４−〔４−（］−ヒピペリジニルメチル−２−ビ
リシルオギシ〕フチロノアミジン２．８５ｆのメグノー
ル２５耐中溶抄をナトリウム０．４０ｇのヌクノール１
５震を中溶液に力１」える。混合液を０５５時ｍ１還流
、ついて、１０分間を要して２−ホルミｖ−３−（６−
メチル−３−ピリジル）プロピオン酸エチル１．６６ｆ
を少しづつ加える。得られた混合液を２０時間還流し、
減圧下にメタノールを蒸発させる。残渣を水２５１１ｔ
に溶解し、この溶液をエーテルで洗浄する（８Ｘ２０耐
）、この水性溶液を注意しながら氷酢酸でｐＨ９に調整
すると、粘稠性の固体が沈澱する。上澄液をテカンテー
ンヨンで除去し、残渣を水洗し、イソプロパノ−ルーエ
ーテルから再結晶させて２−ＣＢ−＜４− （１−ピペ
ラジニルメチル）−２−ピリジルオキシ〕プロピルｌ−
５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン０４７ｇを得る。 融点９９〜１００℃。 実施例６ （ａ）２−クロロメチル−４−（ジメチルアミノメチル
）ピリジン・ジ［６４１４，６７１をチオウレア４．８
４ｇのエタノール１２０ｓ＋ｌ中還流溶液に加え、３時
ｍ１還流させて固体を沈澱させる。混合液を冷却しく氷
浴）、固体を沖取し、メタノールーエタ／ −７Ｌ／か
うＰ） 結晶させて５−（４−ジメチルアミノメチル−
２−ピリジルメチル）イソチオウレア・トリ塩酸地１１
．８８ Ｑを得る。融点１７５〜１７９℃０ （ｂ）窒素雰囲気下、Ｓ−（４−ジメチルアミノメチル
−２−ピリジルメチＩｖ１インチオウレア・トリ塩ａｌ
Ｙｇ １１．．８８ｇおよび４−クロロブチロニド＋１
／し５．２１ｇのボ５０胃ｊおよびエタノール８５Ｍ
ｔ中θ℃浴蔽（氷−塩浴）に、温度を５℃以下に保ちな
がら、２０分を要して水酸化ナトリウム６．４ｇの水６
５Ｉｌ中溶液を滴下する。５時間攪拌し。 ２０時１１４＋放ｆｉｌした後、この溶液をクロロホル
ム−エタノール（３：１）で抽出し＋８Ｘ１００ｍ４）
、抽出沿を合し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥′ｔ
な。減圧丁番こ溶媒を蒸発させ、残渣を真空蒸留しτ淡
黄色液体の４− （４−ジメチルアミノメチル−２−ピ
リジルメチルチオ）ブチロニトリル７゜１６ｇを得る。 沸点（０，０１Ｍ）１７０℃。 ＜０４−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメ
チルチオ）ブチロニトリル７１１ｇを乾燥メタノール８
５ｍ１および乾燥クロロホルム７０１ＩＩｔの混合液に
溶解し、この撹拌溶液を窒素雰囲気下で一４℃に冷却す
る。温度を０℃以下に保ちながら、この溶液に乾燥塩化
水素ガスを２．２５時間通じる。共栓フラヌコ中、約４
℃で２０時間放置した後、この溶液を炭酸カリウム２’
ｌの氷−水４００１を中溶液に加える。クロロホルム層
を分離し。 水層をクロロホルムで抽出する（８Ｘ８０露ｊ１゜抽出
液を合し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下でクロロホル
ムを蒸発させて黄色油状ツメ４− Ａ、 ４−（４−ジ
メチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）ブチロ
ンイミデート６．９６ｆを得る。 （ｄ）メチル４− Ｃ４−ジメチルアミノメチフレー２
−ピリジルメチルチオ）ブチロンイミデート６．９６ｇ
、［化アンモニウム１．８２ｆおよびエタノ−ｔＶ ４
５ ｍｌを室温で４．５時間攪拌する。減圧下にエタノ
ールを蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノールで勾配溶出させ
る。所望の生成物を含有するフラクション（ＴＬＣで確
認］を合し、減圧下に溶媒を蒸発させて４−（４−ジメ
チルアミノメチＶ−２−ピリジルメチル千メ）ゾチロン
アミシン塩＠地４．６７９を得る。 （ｅ）４−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル
メチルチオ）ブチロンアミジン塩ｅ塩２．８２ｇのメタ
ノール２５ ｍｌ 中溶液をすｌ−ＩＪ ラム０．４０
１／ Ｑ）メタノール１５ＩＩｔ中溶液番こ加える。混
合液を０５時曲還流させ、２−ポルミル−３−（６−ノ
ナルー３−ピリジル）プロピオン酸エチル１．６９７を
１５分間を歎して少しつつ加える。混合液を２１時間還
流し、減圧下にツタノールを蒸発させる。残渣を水２５
ｉｔに溶解し、この溶液をエーテルで洗浄しく３Ｘ２Ｑ
ｇＪ＋−氷酢酸でｐＨ９ｊこ調整する。粘稠竹油が沈澱
１−１、こねは徐々に白色固体どなる。固体を沖取し、
水洗し、インプロパノ−ルーエーテルＤ）ら再結晶させ
て２−［３−（４−ジメチオアミツメチル−２−ピリジ
ルメチル千オ）プロピル〕−５−＋６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン１３９ｇを得る。融点
１１０−１１１．５℃。 実施例７ （ａ）窒素雰囲気下、５−（４−ジメチルアミノメチル
−２−ピリジルメチル）インチオウレア・トリ堪酸塩２
１．５４ｇおよび３−クロロプロピオニトリル８．０１
ｇの水９０薦ｔおよびエタノール６５ｍ１中ｏ ’ｃ浴
液（氷−塩浴）に、温度８−３℃以下に保ちながら、水
酸化ナトリウム１１．５９の水１２０ｍ１中溶液を加え
る。７時曲攪拌し、２０時間放置後、この溶液をクロロ
ホルム−エタノールＣ８：１）で抽出す／）＋８Ｘ１６
０膠ｔ）。抽出液を合し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を真空蒸留して
淡黄色液体の３− （４−ジメチルアミノメチル−２−
ピリジルメチルチオ）プロピオニトリル１８．６６ｆ７
ｉ−得る。沸点＋０．００５ｍｌ １４８〜１５２℃
０（ｂ）３−１−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル
メチルチオ）プロピオニトリル１８．６０ｇを乾燥メタ
ノール７０ｍ／および乾燥クロロホルム１４０ ｍｌの
混合液に溶解し、この攪拌溶成を窒素雰囲気下、−５℃
に冷却する。温度を０℃以下に保ちながら、この溶液に
乾燥塩化水素ガヌな８．７５時間通じる。共栓フラヌコ
中で溶液を約４℃に２４時ｆｌ！＋放置し、炭酸カリウ
ム４５ｇの氷−水５００ ｍｌ！ｌ浴中に７ＪＩＩえる
。クロロホルム層を分離し、氷牲層をクロロホルムで抽
出する＋８Ｘ１５０冨ｔ）。抽出液を合し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、減圧−Ｆ’ ｌ（りｏ ｏ ホ／Ｌ／ムを
蒸発させて油状のメチル３−（４−ジメチオアミノメチ
フレー２−ピリジルメチル千オ）プロピオンイミテー）
１４．０２ｇを得る。 （Ｃ）メチル３− （４−ジメチルアミノメチル−２−
ピリジルメチルチオ）プロピオンイミデート８゜６８
ｆｌ、ル化アンモニウム１７４ｇおよびエタノ／ｌ’
６０ ｖｒｌを室温で４時間楯拌する。エタノールを減
圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノールで勾配溶出する
。所望の生成物を含有するフラクション（’Ｉ Ｉ−Ｃ
で確認）を合し、減圧丁番こ溶媒ヲ蒸発させて３− （
４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）
プロピオンアミジン地酸堪２．３０ｇを得る。 （ｄ）８−＋４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル
メチルチオ）プロピオンアミジン塩酸塩２２７１１のメ
タノール２５−を中溶液をナトリウム０４５ｇのメタノ
ール２０ ｍｌ中溶液Ｉ９加える。混合液を３０分間還
流し、１０分間を要して２−ホｗミル−３−（６−メチ
ル−３−ピリジ／Ｉ／）プロピオン酸エチル１．７１’
を少しづつ加える。混合液を２４時間還流させ、減圧下
にメタノールを蒸発させる。残渣を水８０ｗ＋ｌに溶解
し、溶液をエーテルで水洗しく３×２５ＷＩｔ）、氷酢
酩”でｐＨ９に調整する。これにより粘稠性の油が沈澱
する。こわをクロロホルムで抽出し＋３Ｘ８０ｓｔ１．
抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸
発乾固させる。残渣をインプロパノ−ルーエーテルから
再結晶させて２−Ｃ２−［４−ジメチルアミノメチル−
２−ピリジルメチフレチオ）エチル〕−５−（６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン１．０６ｇ
を得る。融点１１７〜１１８℃。 実施例８ （ａ）３−（］−ピペリジニルメチル）フェノール１２
．０℃Ｍの乾燥テトラヒドロフラン５０ ｍｌｌ浴溶液
刀〈素化す） ＩＪウム（石油エーテルで洗浄した油中
５０％懸濁液６．（ｌより）の乾燥テトラヒドロフラン
７０ｇ／中懸濁液に滴下する。混合液を３０分間階、拌
還流し、放冷する。この冷混合液に４−フ゛ロモフ゛チ
ロニトリル１４．８９ｆｔＩＯ，Ｏ厘ｔ）を加え、２２
時間攪拌還流する。減圧下にテトラヒドロフランを蒸発
させ、残渣を水１００ゴに溶解する。この溶液をエーテ
ルで抽出しく３Ｘ５０ｍｌ）−氷層を炭酸カリウムでｐ
Ｈ９に調整する。 この水性浴液をクロロホルムで抽出しく８Ｘ１００ｍｌ
ｌ、クロロホルム抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、減圧
下にクロロホルムを除去して淡褐色の油１６．２：ＩＢ
得る。この油をカラムクロマトグラフィー（キーモルゲ
ル６０．フ０〜２３０メツシユ）に付し、クロロホルム
で溶出して精製する。 所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空１：
て電媒を蒸発させて油状の４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシコブチロニトリル１１．３７ｇを
得る。 （ｂ）窒素雰囲気ド、−５℃に冷却した（氷−塩浴１４
−ＣＢ−１−ピペリジニルメチル）フェノキシコブチロ
ニトリル１５．６２９の乾燥メタノール６５厘ｔおよび
乾燥クロロホルム１８０ｍｔ中攪拌溶液に温度が１ ℃
を超えない速度でに゛燥塩化水素ガヌを１７５時曲通す
。この溶液を０℃でさらに１時…１攪拌し一約４℃で約
１６時間放置する。混合液を炭酸カリウム４５ｇの氷−
ボ約５００露ｌ中溶液に注ぐ。有機層を分離し、水層を
クロロホルムで抽出する［４Ｘ１５Ｃ１＋／）。有機層
を合し。 炭酸カリウムで乾燥し、真空下で蒸発させτ油状のメチ
ル４−ＣＢ−＋１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕
ブチロンイミデート１４．４６１ｉ’を得る。 （Ｃ） メチル４−ＣＢ−【１−ピペリジニルメチル】
フエノギシ〕プチロンイミデ−）１４．４６１地化アン
モニウム２．６６Ｆおよびエタノール１００ ｍｌを室
温で５時間撹拌し、約１６時間放置する。 減圧下にエタノールを除去し、残渣を中程度の圧力のク
ロマトグラフィーＣキーセルゲル６０，７Ｏ〜２３０メ
ツシユのプレカラム、２３０〜４００メツシユの主カラ
ム）に付し、クロロポルム−メタノールで勾配溶出させ
で精製する。所望の生成物ヲ含ムフラクション（クロロ
ボルム−メタノール（９：１）ｌｉ集め、真空下で蒸発
させてガラヌ［１体の４−ＣＢ−（１−ピペリジニルメ
チル）フェノキシ〕ブチロンアミジン３ｍ酸［８，０３
ｇを得る。 （ｄ）４−［８−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ〕ブチロンアミジン塩酸塩１．０９ｇのメタノール１
０厘を中溶液をナトリウム０．２０ｆのメタノール１０
ｍ１中浴液に加える。混合液を３０分間還流し、α−ホ
ルミル−β−（６−メチルピリド−３−イル）プロピオ
ン酸エチル０．７７ｆｌを加え、４８時間還流する。減
圧下にメタノールを除去し、残渣を水２０ ｍｌに溶解
する。こσノ溶液をエーテルで抽出し＋３Ｘ１５ｇ１１
．注意しながら氷酢酸でｐａ＋ ９に調整する。沈澱し
た白色固体を加数し、水洗し、インプロパノ−ルーエー
テルから！結晶させて白色固体の２−［８−［３−（１
−ピペリシェルメチル）フェノキシ〕プロピル）−５−
＋６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
０．６４Ｆを得る。融点１３７〜１３８℃。 実施例９ ４−ＣＢ−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕ブ
チロンアミジン塩酸’４２．８０９のメタノール１５薦
ｌ中溶液をナトリウム０．５ｆＭのメタノール２０ｍ１
中溶液に加える。混合液を３０分間攪拌還流し、これに
α−ホルミル−β−（２−メ）キシ−４−ピリジル）プ
ロピオン酸エチル２．１３ｇのメタノール１５薦ｌ中溶
液を加える。混合液を１９時間攪拌還流する。減圧下で
メタノールを除去し、残渣を水４０ｍ１に溶解する。こ
の溶液を酢酸でＰＨ９ｊこ調整し、油を沈澱させる。水
層をクロロホルムで抽出する（８Ｘ５０＋／１゜抽出液
を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でクロロホ
ルムを蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（キーモルゲル６０．フ０〜２３０メツシユ）
ニ付し、クロロホＶムーメタノールで勾配溶出させる。 所望の生成物を含有するフラクション（クロロホルム−
メタノール（１９：１））を真空下で蒸発させ、残渣を
エーテルから再結晶させて白色固体の２−［８−１１−
（１−ピペリジニルメチル）フェノキン〕プロピ）Ｖ
’］−５−（２−メトキシ−４−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン０．６６１を得る。融点９３〜９４℃。 実施例１０ ２−ＣＢ−Ｃａ−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル］−５−［２−メトキシ−４−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン０．４９ｇヲエタノール性塩化
水素５ ｍｔおよびエタノール２５ ｍｌに溶解し、こ
の溶液８−４５分間還流する。減圧−１・に溶媒を蒸発
させ、残酷・をボ２５ｍ／に溶解する。この溶液を炭酸
カリウム溶液でｐＨ１１に調整し、白色固体を沈澱させ
る。これをクロロホルムで抽出し［３Ｘ２０ｇ＋／１−
抽出液を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下でク
ロロホルムを蒸発させる。残渣をインプロパノ−ルーエ
ーテルから再結晶させて白色固体の２−Ｃ３−［８−（
１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル’：ｌ
−５−（２−ヒドロキシ−４−ピリジフレメチル）−４
−ピリミドン０．８９ｇを得る。融点１６７〜１６９℃
。 特ｉ出ｍ人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代 理 人 弁理士 肯 山 葆 ほか２名第１
頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番（／／
ＣＣ０７Ｄ ４１７／１４
−２１３１００ ７１３８−４Ｃ
２３９１００７４３１−４Ｃ ２７７１００） ７３０６−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ ４０１１０６
−２３９１００ ７４３１−４Ｃ
２１３１００） ７１３８−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ ４０１／１４
−２３９１００ ７４３１−４
Ｃ２１３１００７１３８−４Ｃ ２３３１００） ７１３３−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ ４０１／１４
−２３９１００ ７４３１−４
Ｃ２１３１００） ７１３８−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０５／１４
−２３９１００ ７４３１−４
Ｃ２１３１００７１３８−４Ｃ
し，エーテル１５０ｍｔで逆洗する。有機層を合し、減
圧下に蒸発乾固し，残渣にエーテル約２ ０ ０ ｍｌ
を加える。この溶液を濾過し、減圧下に蒸発乾固させる
。残渣に水を加え一氷酢酸でｐＨ５に調整する。混合液
をエーテルで抽出し，エーテル抽出液を合して水洗する
。この水洗溶液を炭酸す） ＩＩウムでｐＨ９に調整し
，エーテルｔ４Ｘ２００ｍ／）で抽出する。エーテル抽
出液を合し一硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエー
テルを蒸発させて淡褐色油状の２−ブロモ−４− （ｌ
−ピペリジニルメチル）ピリジン４３．７９ｇを得る。 （ｂ）４−ヒドロキシブチロニトリル１２．４１ｇを水
素化ナトリウム４．２０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１
６０ｇｔ中懸濁液１こ加え．混合液を０５時間還流させ
、冷却する。これに、２−ブロモー４−（ｌ−ピペリジ
ニルメチル）ピリジン２４．８１ｇの幹炒チドリヒドロ
フラン４０ｍｔ中溶液を５分間を要して加え、２４時間
還流する。減圧下にテトラヒドロフランを蒸発させ、残
渣を本釣３０θｄに溶解し、塩酸でｐＨ４に調整すり。 この水性溶液を塩化メチレンで抽出Ｌ（２Ｘ５０ｇ＋＃
）、ついで−２ＮｙＦ．酸化ナトリウムでｐＨ１８に調
整する。 この水性溶液を塩化メチレンで抽出しく４ ＸＩ ００
＋ｌ）−抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に塩化メチレンを蒸発させて４−〔４−（１−ピ
ペリジニルメチｌし）−２−ピリジルオキシ〕ブチロニ
トリル２ｏ４５ｙｙｐ得る。 （ｃ）４−［：４−＋１−ピペリジニルメチル）−２−
ピリジルオギシ〕ブチロニトリル１８．４５９を乾燥メ
タノール８０＋ｌおよび乾燥クロロホルム１８ ０ ｍ
ｌの混合液に溶解し，この攪拌溶液を窒素雰囲気下で０
℃（氷−塩浴）に冷却する。温度を３℃以下に保ちなが
ら，この溶液に乾燥塩化水素ガスを通じる。共栓フラヌ
コ中，約４℃で２４時時数放置後炭酸カリウム９０９の
水４００露ｌ中溶液に加える。クロロホルム層を分離し
，水層をクロロホルムで抽出する＋８Ｘ１００ｓ＋１り
。抽出液を合し、乾燥し、減圧下にクロロホルムを除去
してｍ色油状ｖツメチル４−［４−（１−ピペリジニル
メチル）−２−ビリシルオギシ〕ブチロンイミデート２
０．４８ｇを得る。 （ｄ）メチル４−（４−ｆｌ−ピペリジニルメチル）−
２−ビリシルオギシ〕ブチロンイミデート１６６８ｇ、
増化アンモニウム３０６ｇおよびエタノール１００ｓ＋
ｔ＋室温で８時ｆｌｊ＋撹拌する。減圧下でエタノール
を除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトクラフィーに
付し、クロロホルム−メタノールで勾配溶出する。所望
の生成物を含有するフ・ツクジョン（１’ Ｌ Ｃで確
認）を合し、減圧下に溶媒を蒸発させて４−ｒ４−
＋１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジルオキシ］ブ
チロンアミジン６７９ｇを得る。 （Ｃ１４−〔４−（］−ヒピペリジニルメチル−２−ビ
リシルオギシ〕フチロノアミジン２．８５ｆのメグノー
ル２５耐中溶抄をナトリウム０．４０ｇのヌクノール１
５震を中溶液に力１」える。混合液を０５５時ｍ１還流
、ついて、１０分間を要して２−ホルミｖ−３−（６−
メチル−３−ピリジル）プロピオン酸エチル１．６６ｆ
を少しづつ加える。得られた混合液を２０時間還流し、
減圧下にメタノールを蒸発させる。残渣を水２５１１ｔ
に溶解し、この溶液をエーテルで洗浄する（８Ｘ２０耐
）、この水性溶液を注意しながら氷酢酸でｐＨ９に調整
すると、粘稠性の固体が沈澱する。上澄液をテカンテー
ンヨンで除去し、残渣を水洗し、イソプロパノ−ルーエ
ーテルから再結晶させて２−ＣＢ−＜４− （１−ピペ
ラジニルメチル）−２−ピリジルオキシ〕プロピルｌ−
５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン０４７ｇを得る。 融点９９〜１００℃。 実施例６ （ａ）２−クロロメチル−４−（ジメチルアミノメチル
）ピリジン・ジ［６４１４，６７１をチオウレア４．８
４ｇのエタノール１２０ｓ＋ｌ中還流溶液に加え、３時
ｍ１還流させて固体を沈澱させる。混合液を冷却しく氷
浴）、固体を沖取し、メタノールーエタ／ −７Ｌ／か
うＰ） 結晶させて５−（４−ジメチルアミノメチル−
２−ピリジルメチル）イソチオウレア・トリ塩酸地１１
．８８ Ｑを得る。融点１７５〜１７９℃０ （ｂ）窒素雰囲気下、Ｓ−（４−ジメチルアミノメチル
−２−ピリジルメチＩｖ１インチオウレア・トリ塩ａｌ
Ｙｇ １１．．８８ｇおよび４−クロロブチロニド＋１
／し５．２１ｇのボ５０胃ｊおよびエタノール８５Ｍ
ｔ中θ℃浴蔽（氷−塩浴）に、温度を５℃以下に保ちな
がら、２０分を要して水酸化ナトリウム６．４ｇの水６
５Ｉｌ中溶液を滴下する。５時間攪拌し。 ２０時１１４＋放ｆｉｌした後、この溶液をクロロホル
ム−エタノール（３：１）で抽出し＋８Ｘ１００ｍ４）
、抽出沿を合し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥′ｔ
な。減圧丁番こ溶媒を蒸発させ、残渣を真空蒸留しτ淡
黄色液体の４− （４−ジメチルアミノメチル−２−ピ
リジルメチルチオ）ブチロニトリル７゜１６ｇを得る。 沸点（０，０１Ｍ）１７０℃。 ＜０４−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメ
チルチオ）ブチロニトリル７１１ｇを乾燥メタノール８
５ｍ１および乾燥クロロホルム７０１ＩＩｔの混合液に
溶解し、この撹拌溶液を窒素雰囲気下で一４℃に冷却す
る。温度を０℃以下に保ちながら、この溶液に乾燥塩化
水素ガスを２．２５時間通じる。共栓フラヌコ中、約４
℃で２０時間放置した後、この溶液を炭酸カリウム２’
ｌの氷−水４００１を中溶液に加える。クロロホルム層
を分離し。 水層をクロロホルムで抽出する（８Ｘ８０露ｊ１゜抽出
液を合し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下でクロロホル
ムを蒸発させて黄色油状ツメ４− Ａ、 ４−（４−ジ
メチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）ブチロ
ンイミデート６．９６ｆを得る。 （ｄ）メチル４− Ｃ４−ジメチルアミノメチフレー２
−ピリジルメチルチオ）ブチロンイミデート６．９６ｇ
、［化アンモニウム１．８２ｆおよびエタノ−ｔＶ ４
５ ｍｌを室温で４．５時間攪拌する。減圧下にエタノ
ールを蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノールで勾配溶出させ
る。所望の生成物を含有するフラクション（ＴＬＣで確
認］を合し、減圧下に溶媒を蒸発させて４−（４−ジメ
チルアミノメチＶ−２−ピリジルメチル千メ）ゾチロン
アミシン塩＠地４．６７９を得る。 （ｅ）４−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル
メチルチオ）ブチロンアミジン塩ｅ塩２．８２ｇのメタ
ノール２５ ｍｌ 中溶液をすｌ−ＩＪ ラム０．４０
１／ Ｑ）メタノール１５ＩＩｔ中溶液番こ加える。混
合液を０５時曲還流させ、２−ポルミル−３−（６−ノ
ナルー３−ピリジル）プロピオン酸エチル１．６９７を
１５分間を歎して少しつつ加える。混合液を２１時間還
流し、減圧下にツタノールを蒸発させる。残渣を水２５
ｉｔに溶解し、この溶液をエーテルで洗浄しく３Ｘ２Ｑ
ｇＪ＋−氷酢酸でｐＨ９ｊこ調整する。粘稠竹油が沈澱
１−１、こねは徐々に白色固体どなる。固体を沖取し、
水洗し、インプロパノ−ルーエーテルＤ）ら再結晶させ
て２−［３−（４−ジメチオアミツメチル−２−ピリジ
ルメチル千オ）プロピル〕−５−＋６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン１３９ｇを得る。融点
１１０−１１１．５℃。 実施例７ （ａ）窒素雰囲気下、５−（４−ジメチルアミノメチル
−２−ピリジルメチル）インチオウレア・トリ堪酸塩２
１．５４ｇおよび３−クロロプロピオニトリル８．０１
ｇの水９０薦ｔおよびエタノール６５ｍ１中ｏ ’ｃ浴
液（氷−塩浴）に、温度８−３℃以下に保ちながら、水
酸化ナトリウム１１．５９の水１２０ｍ１中溶液を加え
る。７時曲攪拌し、２０時間放置後、この溶液をクロロ
ホルム−エタノールＣ８：１）で抽出す／）＋８Ｘ１６
０膠ｔ）。抽出液を合し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を真空蒸留して
淡黄色液体の３− （４−ジメチルアミノメチル−２−
ピリジルメチルチオ）プロピオニトリル１８．６６ｆ７
ｉ−得る。沸点＋０．００５ｍｌ １４８〜１５２℃
０（ｂ）３−１−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル
メチルチオ）プロピオニトリル１８．６０ｇを乾燥メタ
ノール７０ｍ／および乾燥クロロホルム１４０ ｍｌの
混合液に溶解し、この攪拌溶成を窒素雰囲気下、−５℃
に冷却する。温度を０℃以下に保ちながら、この溶液に
乾燥塩化水素ガヌな８．７５時間通じる。共栓フラヌコ
中で溶液を約４℃に２４時ｆｌ！＋放置し、炭酸カリウ
ム４５ｇの氷−水５００ ｍｌ！ｌ浴中に７ＪＩＩえる
。クロロホルム層を分離し、氷牲層をクロロホルムで抽
出する＋８Ｘ１５０冨ｔ）。抽出液を合し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、減圧−Ｆ’ ｌ（りｏ ｏ ホ／Ｌ／ムを
蒸発させて油状のメチル３−（４−ジメチオアミノメチ
フレー２−ピリジルメチル千オ）プロピオンイミテー）
１４．０２ｇを得る。 （Ｃ）メチル３− （４−ジメチルアミノメチル−２−
ピリジルメチルチオ）プロピオンイミデート８゜６８
ｆｌ、ル化アンモニウム１７４ｇおよびエタノ／ｌ’
６０ ｖｒｌを室温で４時間楯拌する。エタノールを減
圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノールで勾配溶出する
。所望の生成物を含有するフラクション（’Ｉ Ｉ−Ｃ
で確認）を合し、減圧丁番こ溶媒ヲ蒸発させて３− （
４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）
プロピオンアミジン地酸堪２．３０ｇを得る。 （ｄ）８−＋４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル
メチルチオ）プロピオンアミジン塩酸塩２２７１１のメ
タノール２５−を中溶液をナトリウム０４５ｇのメタノ
ール２０ ｍｌ中溶液Ｉ９加える。混合液を３０分間還
流し、１０分間を要して２−ホｗミル−３−（６−メチ
ル−３−ピリジ／Ｉ／）プロピオン酸エチル１．７１’
を少しづつ加える。混合液を２４時間還流させ、減圧下
にメタノールを蒸発させる。残渣を水８０ｗ＋ｌに溶解
し、溶液をエーテルで水洗しく３×２５ＷＩｔ）、氷酢
酩”でｐＨ９に調整する。これにより粘稠性の油が沈澱
する。こわをクロロホルムで抽出し＋３Ｘ８０ｓｔ１．
抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸
発乾固させる。残渣をインプロパノ−ルーエーテルから
再結晶させて２−Ｃ２−［４−ジメチルアミノメチル−
２−ピリジルメチフレチオ）エチル〕−５−（６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン１．０６ｇ
を得る。融点１１７〜１１８℃。 実施例８ （ａ）３−（］−ピペリジニルメチル）フェノール１２
．０℃Ｍの乾燥テトラヒドロフラン５０ ｍｌｌ浴溶液
刀〈素化す） ＩＪウム（石油エーテルで洗浄した油中
５０％懸濁液６．（ｌより）の乾燥テトラヒドロフラン
７０ｇ／中懸濁液に滴下する。混合液を３０分間階、拌
還流し、放冷する。この冷混合液に４−フ゛ロモフ゛チ
ロニトリル１４．８９ｆｔＩＯ，Ｏ厘ｔ）を加え、２２
時間攪拌還流する。減圧下にテトラヒドロフランを蒸発
させ、残渣を水１００ゴに溶解する。この溶液をエーテ
ルで抽出しく３Ｘ５０ｍｌ）−氷層を炭酸カリウムでｐ
Ｈ９に調整する。 この水性浴液をクロロホルムで抽出しく８Ｘ１００ｍｌ
ｌ、クロロホルム抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、減圧
下にクロロホルムを除去して淡褐色の油１６．２：ＩＢ
得る。この油をカラムクロマトグラフィー（キーモルゲ
ル６０．フ０〜２３０メツシユ）に付し、クロロホルム
で溶出して精製する。 所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空１：
て電媒を蒸発させて油状の４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシコブチロニトリル１１．３７ｇを
得る。 （ｂ）窒素雰囲気ド、−５℃に冷却した（氷−塩浴１４
−ＣＢ−１−ピペリジニルメチル）フェノキシコブチロ
ニトリル１５．６２９の乾燥メタノール６５厘ｔおよび
乾燥クロロホルム１８０ｍｔ中攪拌溶液に温度が１ ℃
を超えない速度でに゛燥塩化水素ガヌを１７５時曲通す
。この溶液を０℃でさらに１時…１攪拌し一約４℃で約
１６時間放置する。混合液を炭酸カリウム４５ｇの氷−
ボ約５００露ｌ中溶液に注ぐ。有機層を分離し、水層を
クロロホルムで抽出する［４Ｘ１５Ｃ１＋／）。有機層
を合し。 炭酸カリウムで乾燥し、真空下で蒸発させτ油状のメチ
ル４−ＣＢ−＋１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕
ブチロンイミデート１４．４６１ｉ’を得る。 （Ｃ） メチル４−ＣＢ−【１−ピペリジニルメチル】
フエノギシ〕プチロンイミデ−）１４．４６１地化アン
モニウム２．６６Ｆおよびエタノール１００ ｍｌを室
温で５時間撹拌し、約１６時間放置する。 減圧下にエタノールを除去し、残渣を中程度の圧力のク
ロマトグラフィーＣキーセルゲル６０，７Ｏ〜２３０メ
ツシユのプレカラム、２３０〜４００メツシユの主カラ
ム）に付し、クロロポルム−メタノールで勾配溶出させ
で精製する。所望の生成物ヲ含ムフラクション（クロロ
ボルム−メタノール（９：１）ｌｉ集め、真空下で蒸発
させてガラヌ［１体の４−ＣＢ−（１−ピペリジニルメ
チル）フェノキシ〕ブチロンアミジン３ｍ酸［８，０３
ｇを得る。 （ｄ）４−［８−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ〕ブチロンアミジン塩酸塩１．０９ｇのメタノール１
０厘を中溶液をナトリウム０．２０ｆのメタノール１０
ｍ１中浴液に加える。混合液を３０分間還流し、α−ホ
ルミル−β−（６−メチルピリド−３−イル）プロピオ
ン酸エチル０．７７ｆｌを加え、４８時間還流する。減
圧下にメタノールを除去し、残渣を水２０ ｍｌに溶解
する。こσノ溶液をエーテルで抽出し＋３Ｘ１５ｇ１１
．注意しながら氷酢酸でｐａ＋ ９に調整する。沈澱し
た白色固体を加数し、水洗し、インプロパノ−ルーエー
テルから！結晶させて白色固体の２−［８−［３−（１
−ピペリシェルメチル）フェノキシ〕プロピル）−５−
＋６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
０．６４Ｆを得る。融点１３７〜１３８℃。 実施例９ ４−ＣＢ−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕ブ
チロンアミジン塩酸’４２．８０９のメタノール１５薦
ｌ中溶液をナトリウム０．５ｆＭのメタノール２０ｍ１
中溶液に加える。混合液を３０分間攪拌還流し、これに
α−ホルミル−β−（２−メ）キシ−４−ピリジル）プ
ロピオン酸エチル２．１３ｇのメタノール１５薦ｌ中溶
液を加える。混合液を１９時間攪拌還流する。減圧下で
メタノールを除去し、残渣を水４０ｍ１に溶解する。こ
の溶液を酢酸でＰＨ９ｊこ調整し、油を沈澱させる。水
層をクロロホルムで抽出する（８Ｘ５０＋／１゜抽出液
を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でクロロホ
ルムを蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（キーモルゲル６０．フ０〜２３０メツシユ）
ニ付し、クロロホＶムーメタノールで勾配溶出させる。 所望の生成物を含有するフラクション（クロロホルム−
メタノール（１９：１））を真空下で蒸発させ、残渣を
エーテルから再結晶させて白色固体の２−［８−１１−
（１−ピペリジニルメチル）フェノキン〕プロピ）Ｖ
’］−５−（２−メトキシ−４−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン０．６６１を得る。融点９３〜９４℃。 実施例１０ ２−ＣＢ−Ｃａ−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル］−５−［２−メトキシ−４−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン０．４９ｇヲエタノール性塩化
水素５ ｍｔおよびエタノール２５ ｍｌに溶解し、こ
の溶液８−４５分間還流する。減圧−１・に溶媒を蒸発
させ、残酷・をボ２５ｍ／に溶解する。この溶液を炭酸
カリウム溶液でｐＨ１１に調整し、白色固体を沈澱させ
る。これをクロロホルムで抽出し［３Ｘ２０ｇ＋／１−
抽出液を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下でク
ロロホルムを蒸発させる。残渣をインプロパノ−ルーエ
ーテルから再結晶させて白色固体の２−Ｃ３−［８−（
１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル’：ｌ
−５−（２−ヒドロキシ−４−ピリジフレメチル）−４
−ピリミドン０．８９ｇを得る。融点１６７〜１６９℃
。 特ｉ出ｍ人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代 理 人 弁理士 肯 山 葆 ほか２名第１
頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番（／／
ＣＣ０７Ｄ ４１７／１４
−２１３１００ ７１３８−４Ｃ
２３９１００７４３１−４Ｃ ２７７１００） ７３０６−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ ４０１１０６
−２３９１００ ７４３１−４Ｃ
２１３１００） ７１３８−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ ４０１／１４
−２３９１００ ７４３１−４
Ｃ２１３１００７１３８−４Ｃ ２３３１００） ７１３３−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ ４０１／１４
−２３９１００ ７４３１−４
Ｃ２１３１００） ７１３８−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０５／１４
−２３９１００ ７４３１−４
Ｃ２１３１００７１３８−４Ｃ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中。 ｗハ２−７−）ニルまたは２−チェニル（５位カＲ’Ｒ
２Ｎ （ＣＨ２）ａ−基で置換されていてもよい）、２
−ピリジル（４または６位がＲ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２）
−基で置換されていてもよい）、３または１４位が２ ＲＲＮ（ＣＨ２１ａ−基で置換されたフェニル、４−イ
ミダゾリル１５位がメチルまたは臭素ぞ置換されていて
もよい）、２−ピリジル（３位が炭素数１〜４のアルキ
ル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、アミノまた
はヒドロキシで置換されていてもよい）、２−チアゾリ
ルまたは２−グアニジノ−４−チアゾリル； ＸはｔＣＨｒ＋ｂ−ｂは３〜６または （ＣＨ２）ｄＳ （ＣＨ２］ｅ−ｄおよびｅは、同一ま
たは異なって、１〜３あるいは、Ｗが置換フェニルまた
は４または６位がＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ａ−基で置換さ
れた２−ピリジルの場合、０ （ＣＨ２１１−ｆは２〜
５ ； ２は水素または炭素数ｌ〜４のアルキル暮Ａは炭素数１
〜５のアルキレンまたは Ｉ ＣＨ２１Ａ （Ｃ）Ｉ ２ ） ＣｒＡは酸素また
は硫黄、Ｐおよび９はその合計が１〜４； Ｂはピリジル（１個以上の炭素数１〜４のアル＊ルー
ｐ素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまた
はＮ−オキソで置換されていてもよい）、フェニル（１
個以上の炭素ｉ１〜４のアルキル、Ｆｉ数’１〜４のア
ルコキシまたは・・ロゲンで置換されていてもよい１．
６−Ｃ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル
）−５−＋１．３−ベンゾジオキノリル）、２−フラニ
ルまた＋１２−チェニル（５位がＲ’Ｒ２Ｎ（（：Ｉ（
２） −基で置換されてぃてもよい）、３または４位
がＲ１Ｒ２Ｎ （ＣＨ２−基で置換されたフェニル２５
または６位がＲ’Ｒ２Ｎ ｔｃＨ２） ａ−基で置換さ
れた３−ピリジルまたは２位かＲＲＮ（ＣＨ２）ａ−基
で置換された４−ピリジル； Ｒおよびｋは、同一または異なって、炭素数１〜４のア
ルキルまたは両方が一緒になって１，４−フタンシイル
ー １．５−ヘンタンジイル、１．６−ヘキサンジイル
または１．７−ヘブタンシイル；および ａは１〜４； を意味する〕 て示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２）Ｗか２−フラニルまたは２−チェニル（５位２ カＲＲＮ＋ＣＨ２）ａ−基で置換されていてもよい）。 ４−イミダゾリル（５位がメチルまたは臭素で置換され
ていてもよい）、４位がＲ’Ｒ２Ｎ ＋ＣＨ２＋ ａ−
基で置換された２−ピリジル、３位がＲ’Ｒ２Ｎ［Ｃ）
１２１−！（で置換さねたフェニル、２−ピリジル（３
位が炭素数１へ４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
ン、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシで置換されてい
てもよい）、２−チアゾリルまたは２−グアニジノ−４
−チアゾリルである前記第（１） 項□Ｄ化合物。 （３）Ｗが５位にＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２１，−置換基を有
する２−フラニルマタは２−チェニル＋４位にＲ１Ｒ２
Ｎ（ＣＨ２１ａ−置換基を有する２−ピリジル。 ３位にＲ’Ｒ２Ｎ ｔＣＨ２）ａ−置換基を有するフェ
ニルまたは２−グアニジノ−４−チアゾリルである前記
第（２）項の化合物。 ２−フラニルまたは２−チェニルで、ｋおよびに２が共
にメチル、ａが１である前記第（３）項の化合物。 （５）Ｗが５−ジメチルアミツメチル−２−フラニルで
ある前記第（４）項の化合物。 （６）Ｗが４位にＲ’Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ａ−置換基を有
する２−ピリジルで、ｋおよびｋが共にメチルまたは両
方が一緒になって１．５−ペンタンジイル＋ ３が１で
ある前記第（３）項の化合物。 （７）Ｗが４−（ｌ−ピペリジニルメチル）ピリド−２
−イルである前記第（６）項の化合物。 （８）Ｗが３位≦こＲＲＮ（ＣＨ２１ａ−基を有するフ
ェニルで、ｋおよびＲ２が共にメチルまたは両方が一緒
になって１．５−ペンタンシイルー ａが１である前記
第（３）項の化合物。 （９）Ｗが３−＜１−ピペリジニルメチル】フェニルで
ある前記第（８）項の化合物。 ｆＩＯ） ｘカーＣＩ（２ＳＣＨ２ＣＨ２４タｉ；ｔＯ
ｃＨ２ｃＨ２ｃ）（２である前記第（］）項〜第（９）
項いずれか１つの化合物。 （１１）Ｚが水素である前記第（］）項〜第（１ｏ）項
いずねか１つの化合物。 ［１２１ＡがＣＨ２である前記第（１）項〜第（１１）
項いずれＥｌｌつの化合物。 ＋１３１ Ｂが６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシニル１．５−（１，３−ベンゾジオキソリル
）、２−１３−または４−ピリジル（１個以上の炭素数
１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４の一／ ル：７
キシで置換されていてもよい）、ヒドロキシ置換ピリジ
ル、５位がＲ’Ｒ２Ｎ（ＣＨ２１ａ−基で置換された２
−フラニルまたは２−チェニル、６位がＲＲＮ（ＣＩ１
２１ａ−基で置換された３−ピリジルまたは２位がＲＲ
Ｎ（ＣＨｚ）ａ−基で置換された４−ピリジルであゐ前
記第（１）項〜第（１２）項いずれか１つの化合物。 （１４１Ｂが３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル
、５．６−シメチルー３−ピリジル、６−メドキシー３
−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、６−ヒドロ
キシ−３−ピリジル、２−ヒドロキシ−４−ピリジル、
５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルまたは６−シ
メチルアミノメチＩレー３−ピリジルである前記第（１
）項〜第ｃ１３）項いずれか１つの化合物。 （１５３Ｂが６−メチル−３−ピリジルである前記第（
１４）項の化合物。 （１６）Ｂが２−ヒドロキシ−４−ピリジルである前記
第（１４１項の化合物。 （１’ｈ２−Ｃ２−Ｃ２−グアニジノ−４−チアゾリル
メチルチオ〕エチル）−５−＋６−メチル−３−ピリジ
ルメチル】−４−ピリミドンまたはその医薬上許容され
る塩である前記第（］）項の化合物。 ＋１８）２− Ｃ２−（２−ジメチルアミノメチルー５
−フラニルメチルチオ）エチル’］−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。 ＋１９）２− Ｃａ −＋５−メチ／ｌ／−４−イミダ
ゾリルメチルチオ）プロピル］−５−＋６−メチル−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医薬上
許容される塩である前記第（１）項の化合物。 ［２０１２−（８〜 （５−ジメチルアミノメチル−２
−フラニルメチルチオ）プロピｔｖ）−５−＜ｅ＋−メ
チル−３−ピリジルメチ／ｌ／１−４−ピリミドンまた
はその医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合
物。 （２１１２−Ｃ３−Ｃ４−（１−ピペリジニルメチル１
−２−ピリジルオキシ〕プロピル）−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第（１１項の化合物。 ＋２２＋２−〔３−＋４−ジメチルアミノメチル）−２
−ピリジルオキシ〕プロピル］−５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル１−４−ピリミドンまたはその医薬上
許容される塩である前記第（ＩＡの化合物。 （２Ｂ）２− Ｃ２−（４−ジメチルアミノメチル−２
−ピリジルメチルチオ）エチル）−５−（６−メチル−
８−ビリジｌレノチル）−４−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物・ ＋２４１２− ＣＢ −Ｃ３−＜ １−ピペリジニルメ
チル）−２−フェニルオキシ〕プロピル）−５−＋６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたは
その医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物
。 （２５＋ ２− ＣＢ −ＣＢ−（１−ピペリジニルメ
チル）−２−フェニルオキシ〕プロヒｌし］−５−（２
−メトキシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミドンま
たはその医薬上許容される塩である前記第（１）項の化
合物。 （２６１２−Ｃ３−（８−＜ １−ピペリジニルメチル
）−２−フェニルオキシ〕プロピル１−５− ［２−ヒ
ドロキシ−４−ピリジルメチル１−４−ピリミドンまた
Ｌｔその医薬上許容される塩である前記第（１）項の化
合物。 （２７）塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸、自１
酸塩、クエン酸塩またはマレイン酸塩である前記第（１
）項〜第Ｃ２６）項いずれか１つの化合物。 （２８１式： 〔式中、ＷおよびＸは後記と同じである〕で示される化
合物を一式、 ０＝Ｃ 暇 ＨＣ−ＡＢ ’ す ０２Ｒ 〔式中、ＡおよびＺは後記と同じ−Ｂは後記Ｂ・たたし
、Ｂ中のいずれのヒドロキシまたは第１級または第２級
アミノ基は保護されており、あるいは、Ｂ中のアミノ基
はその化学的前駆体に置き換えられでいる。Ｒはエヌテ
ル形成基を意味する〕で示される化合物と反応させ、得
られた化合物のＷおよびＢが２−チェニルまたは２−フ
ラニルの場合は、所望により、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ａ
−基（Ｒ１およびｋは後記と同じ、たた゛し、におよび
Ｒ２いずれも水素ではない。ａは１）を導入できるマン
ニッヒ試薬と反応させ、ついで、保護基を離脱させ。 いずれのアミノ基前駆体もアミノ基へ変え、Ｂが炭素数
】〜４のアルコキシ置換基を有する場合は、Ｗｒ望によ
り、それをヒドロキシに変え、ついで、所望により、得
られた化合物をその塩に変えることを特徴とする１式： 〔式中。 Ｗは２−フラニルまたは２−チェニル（５位がＲ’Ｒ２
Ｎ （ＣＨ２） ａ−基で置換さねでいてもよい）、２
−ピリジル（４または６位がＲＲＮ（ＣＨ２１−１、 基で置換さねでいてもよい）、３または４位がイミダゾ
リル（５位がメチルまたは臭素で置換されていてもよい
）、２−ピリジル（３位が炭素数１〜４のアルキ”−７
Ｓｉｎ・１〜４のアルコキシ、・・１フゲン、アミノま
たはヒドロキシで置換さねでいてもよい）、２−チアゾ
リルまたは２−グアニジノ−４−チアシリ１１′； Ｘは＜ＣＯ２１ｂ−ｂは３〜６背たは ｔｃＩ１２１ｄＳ ｔｃＨ２１，ｄオヨヒｅ、 同、タ
ハ異すつτ、１〜３あるいは、Ｗが置換フェニルまたは
４または６位がＲＲＮ （ＣＨ２）ａ−基で置換された
２−ピリジルの場合、０ （ＣＨ２］ （−ｆは２〜５
； Ｚは水素または炭素数１〜４のアルキル；Ａは炭素数１
〜５のアルキレンｉ タ１ｅｔ（ＣＨ２）ＰＡ ［Ｃ
Ｈ２＋９− Ａは酸素または硫黄、Ｐおよび９はその合
計か１〜４； Ｂ （１ヒＩＪ シル（１個以上の炭素数１〜４のアル
キ／Ｌ／、）Ｘ素ｈｌ〜４のアルコキシ、ヒドロキシ。 ハロケンまたはベーオギソで置換されていてもよイ）
−フ：ｃ ＝ ｔｖ （１個以上の炭素数１〜４のアＩ
レキル、炭素数１〜４のアルコキシオたはハロゲンで置
換されていてもよい１，６−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシニル）、５−（１，８−ベンゾジオ
キソリル）、２−フラニルまたは２−チェニル（５位が
Ｒ１Ｒ２Ｎ ＋ＣＨ２＋ ａ−基で置換されていでもよ
い）、３または４位がＲ’Ｒ２Ｎ ｒｃＨ２］ −邦、
で置換されたフェニル、５または６位がＲ’Ｒ２Ｎ ｆ
ｃＨ２）ａ−基で置換さゎた８、ピリジルまたは２位が
Ｒ’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２＋ａ−基で置換された４−ピリジ
ル； Ｒおよび１は一同一または異なって、炭素数１〜４のア
ルキルまたは両方が一緒になって１，４−ブタンシイｌ
し、１．５−ペンタンジイル−１，，６−ヘキづンジイ
ルまたは１，７−へブタンジイル；および。 ３は１〜４； を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
。 （２９）式： 〔式中、 ＷＬｔ２−フラニルまたは２−チェニル（５飴が２ ＲＲＮ ［ＣＨ２１ａ−基で置換されていてもよい）、
２−ビリジ／’ （４＊ タｌ；ｘ ６ 位ｆｊ５Ｒ’
Ｆ−２Ｎ （ＣＨ２１−基で置換されていてもよい）、
３または４位がＲ’Ｒ２Ｎ＋ＣＨ２）ａ−基で置換され
たフェニル、４−イミダゾリル（５位がメチルまたは臭
素で置換されでいてもよい）、２−ピリジル（３位が火
素数ｌ〜４のアルキル、ｉ素Ｄｌ〜４のアルコキシ、ハ
ロゲン、アミノまたはヒドロキシで置換されていでもよ
い）、２−チアゾ＋１ルまたは２−グアニ ８シノー４
−チアゾリル； Ｘは（Ｃ１（２ｌ ｂ−ｂは３〜６またはｔｃＩＩ２）
ｄｓ ＋Ｃ）（２＋ｅ、ｄおよびｅは、同一または＋Ａ
Ｉなって、１〜３あゐいは、Ｗが置換フェニルまたは４
または６侍がＲＲＮ（Ｃ１１ｇ）３−基で置換された２
−ピリジルの場合＋ ０（ＣＨ２１ｆ、【は°゛２〜５
； Ｚは水素または炭素数１〜４のアルキル；Ａは炭素数１
〜５のアルキレンまたは （ＣＯ２）ＰＡ’ （ＣＨ２）９１、Ａ ハｅ素マタハ
Ｗ、ｌＣ−Ｐ オよび９はその合計が１〜４ｉ Ｂはピリジル（１個以上の炭素数１〜４のアルキ７Ｌ７
、炭素数１〜４のアｌレコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
またはＮ−オキソで置換されていてもよい）、フェニル
（１個以上の炭素数１〜４のアＩレギル、炭素数１〜４
のアルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいｌ
−６−（２，８−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニ
ル＋＋５− （１，３−ベンゾジオキノリル）、２−フ
ラニルまたは２−チェニ）ｖ（５位−６： Ｒ’Ｒ２Ｎ
（ＣＨ２１、−基テＭ換すｔ’していでもよい）、３
または４位がＲＲＮ （Ｃ）１２ ）、−基で置換され
たフェニル、５または６位がＲ，’Ｒ２Ｎ （ＣＨ２＋
ａ−％で置換された３−ピリジＩしまたは２位がＲ’
Ｒ２Ｎ（ＣＨ２１ａ−基で置換された４−ピリジル； 〜４のアルキルまたは両方が一緒になって１，４−ブタ
ンジイル、１．５−ペンタンジイル＋ １．６−ヘキサ
ンジイルまたは１，７−へブタンジイル；および ａは１〜４漬 含意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩おまひ
医薬和体力・らなるこ）−を特徴とするヒスタミン１１
２−拮抗剤医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8205075 | 1982-02-20 | ||
| GB8205075 | 1982-02-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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