DD200469A5 - Verfahren zur herstellung von als histamin-h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von als Histamin-H exp2 -Rezeptor-Antagonisten wirkenden Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen Formel I durch Umsetzung der im Erfindungsanspruch angegebenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III oder von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V oder von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Saeuren. Die Reste haben die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe. Formel I
Description
'Titel der Erfindung:
Verfaliren zur Herstellung von als His taiiiin-Hp-Rez ep tor-Antagonist en wirkenden Pyrimidon-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung :
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Hemmung von biologischen Histaminwirkungen,, die durch die sogenannten "Antihistaminika" nicht gehemmt werden.
Die biologische wirkung zahlreicher physiologischer aktiver Substanzen beruht auf einer Wechselwirkung mit speziellen Stellen, die als Rezeptoren bezeichnet werden. Histamin ist ein derartiger Wirkstoff, der eine vielfältige biologische Wirkungsweise aufweist. Bei den biologischen Eistaminwirkungeh, die durch sogenannte "Antihistaminika", wie Mepyramin, Diphenhvdramin und Chlorpheniramin, gehemmt werden, wirken Eistamin-H^- Rezeptoren als "Vermittler; vgl. Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427- Bei anderen biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika nicht gehemmt werden, bei denen aber Burimamid als Hemmstoff wirkt, dienen Rezeptoren, die als _ -
233796
Histamin-Kp-Hezeptoren bezeichnet werden, als Vermittler; vgl. Black et al., Nature, Bd. 236 (1972), S. 335. Verbindungen, die diese Rezeptoren blockieren, werden als
Histanin-Hp-Reaeptor-Antagonisten bezeichnet. 5
Histainin-Hp-Rezeptor-Antagonisten sind wertvoll als Hemmstoffe der Magensäuresekretion, als entzündungshemmende Wirkstoffe und als.Wirkstoffe, die das kardiovaskuläre Systern beeinflussen und z.B. die Wirkung von Histamin auf den Blutdruck hemmen.
Cimetidine ist ein Beispiel für einen Histamin-H Rezeptor-Antagonist; vgl. DE-AS 23 44 779. Cemetidin eignet sich zur Behandlung von Zwölffingerdarm- und Piagengeschwüren, auch der Rezidive, sowie zur Behandlung von Reflux-oesophagitisNund zur Behandlung von Patienten mit hohem Blutungsrisiko des oberen Gastrointestinaltraktes.
Bei einigen physiologischen Zuständen werden die bio- logischen Wirkungen von Histamin sowohl durch Histamin-EL-als auch -Hp-Rezeptoren vermittelt. In diesen Fällen ist eine Blockade beider Rezeptoren brauchbar. Zu diesen Zuständen gehören Entzündungen, die durch Histamin übertragen werden, beispielsweise Entzündungen der Eaut, sowie Überempfindlichkeit sreaktionen aufgrund der Wirkung von Histamin auf H^- und H2-Rezeptoren, wie Allergien.
Aus der US-PS 4 154 634- ist u.a. eine Klasse von 4-p7rimidon-Derivaten mit einem 2-(Pyrid7lalkylamino )- oder 2--(?7rid~lalk7lthioalkvlamino.)-Substituent als Histamin-H^- und ^2~SezeP'i:;or~-^n'fcaSon^-si:;en bekannt. Eine Verbindung, die in Beispiel 12 (f) speziell genannt ist, ist das 2-/2-(2-Pyrid;7lmeth3athio )-äthylamino7-5-(3-p;yi*id7!methyl )-4-pyrimidon.
3233 7 9 6 6
- 233 7 9 6 6
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die als Histamin-Hp-Rezeptor-Antagonisten wirken.
Der'Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneistoffe. zur Blockade von Histamin-B^-Hezeptoren bereitzustellen.
Es wurde festgestellt, daß die Histamin-B^-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung der aus der US-PS 4 154 8J4 bekannten Klasse von Verbindungen erhöht werden kann durch Einführung eines spezieilen SuhstituententyOS in die 4-Stellung der 2-Pyridy!gruppe, nämlich eine -CH-NR R-
1 2
Gruppe, in der R und R C^_^-Alkylreste bedeuten oder zusammen mit" dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden. Es ist überraschend, daß die Histamin-Hp-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung dadurch erhöht werden kann/ da experimentell festgestellt wurde, daß die Einführung eines Substituenten der vorstehend aufgeführten Art in die 6-Stellung der 2-Pyridylgruppe bei nahen verwandten Verbindungen die Histamin-H^-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung vermindert.'
Die Erfindung betrifft somit die Herstellung von Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen Pormel I
CH2NR1R2
i 2
in der R und S C^ ί;-Alky !rest ε "bedeuten oder zusam— men mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden, X eine MethylengruOOe oder ein Schwerelatom. ist, X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom ist, wobei X eine Methylengruppe ist, wenn Y ein Schwefelatom bedeutet,
Z ein Wasserstoffatom oder ein C1 /,-Alkylrest ist und
5 R ein Wasserstoffatom,ein C^_^-Alkylrest oder die
Gruppe -A-B ist, wobei A eine G^_^-Alkylengruppe und B eine gegebenenfalls durch mindestens einen C1 _ll_- Alkylrest, einen C.^-Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridyl- oder N-Oxopyridy!gruppe, eine Chinolyl-, Thiazolyl-, Fur any 1-, Thienyl-, Naphthyl-, 5-(i,3-Benzodio:<olyl)- oder 6-(2,3-Dihydro-1,4—"benzcdioxinyl )-Gruppe, eine gegebenenfalls durch bis zu drei Halogenatome, C.^^-Alkoxyreste, C. ^- Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierte PhenylgruDDe, eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, die in der 5-3tellung durch die Gruppe -CH ES R^ substituiert ist, eine in der 3- oder 4—Stellung durch die Gruppe -CE^ITR 'R substituierte Phenylgruppe,
d. "12
eine in der 5- oder S-Stellung durch die Gruppe-CHpKR R
substituierte 3-Py^idy!gruppe, eine in der 2-Stellun durch die Gruppe -CHpITR R substituierte A--Pyridyl-
oder eine in der A- oder 5-S"frellung durch die Gruppe -CüpHR. R substituierte 2-Pyr idyl gruppe ist, und ihren Salzen mit Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als ^-Pyrimidon-Derivate wiedergegeben. Sie liegen im Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-Tautomeren vor. Diese "Verbindungen existieren auch in geringerem Ausmaß in Form der Hydroxy-Tautomeren, Die 2-Aminopyrimidongruppe kann auch in der 2-Imino-Form vorliegen.
-5- 2337 96 6
Bei einer speziellen Klasse von Verbindungen der allgemeinen Forael I bedeutet X eine MethylengruOt>e und
12 T ein Schwefelatom. R und B. können speziell eine Methylgruppe bedeuten. Vorzugsweise bedeutet R die Gruppe -A-B, wobei A eine Methylengruppe ist.
Spezielle Beispiele für die Gruppe B sind die 3-Pyridyl-, 5-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, G-Methoxy-J-pyridyl-, 2-Methoxy—-pyridyl-, 6-Hydro:<y-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-4—pyridyl-, H-Oxo-3-pyridyl-, N-0xo-6-methyi-3-pyridyl-, ϊΓ-Οχο-4-pyridyl-, 3-Chinolyl-, 2-ThIaZoIyI-, 2-?uranyl-, 5-Dimethylaminoinethyl-2-furanyl-, 5-Dimethyiaainomethyl-2-thienyl-J 3-(Dimethylaiainomethyl )-phenyl-, 4—(Dimethylaminomethyl)-phenyl-, 5-(Disie'fehylaminomethyl)-3-pyridyi-, 6-(Disiethylaminomethyl)-3-pyridyl-, 2-(Diniethylaminomethyl)-4—pyridyl-, 4~(l)iiaethylai;iinoiiiethyl)-2-pyridyl- und 5-(3i3iethylaminomethyl )-2-pyridyi-Gruppe..
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I. sind : .
(a) 2-/2-'(4~Dimethylaainomethyl-2-pyridylmethylthio )-äthylamino7-5-(6-inethyl-3-pyridy !methyl )-4—pyrimidon,
(b) 2-,/2-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio )-äthylasino7-5-(3-py-idylmethyl)-i}--pyrimidoni
(c) 2-/2-(4—Disethylaninomethyl-2-pyridy!methylthio )-äthylamino7-5-(2-hy'dro"iy-4—pyridylmethyl )-4—pyrimidon,
(d) 2-/?-(4~3iiaethylaiainoaethyl-2-pyridyl)-butylamino.7-5-(6-methyl-3-pyridy!methyl)-4—pyrimidon und
(e) 2-^2-(4-Dimethyiaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino/-5-(5,6-dimethyl-3-pyridy!methyl)-4— pyrimidon und . ' .
ihre Salze mit Säuren, insbesondere pharmakologisch verträglichen Säuren
35
L .· . . . J
23379
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II, in der R , R , X und T die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel III, in der Q eine Fitroaminogruppe, einen niederen Alk^lthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder eine andere, durch ein primäres Amin substituierbare Grur/oe bedeutet und R die gleiche Bedeutung hat wie R^ oder ein geschütztes Derivat der Gruppe -A-B, anschließende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen und gegebenenfalls Überführung des erhaltenen Produkts in ein Salz einer Säure.
(III)
Dieses Verfahren kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen oder in Gegenwart eines nicht-reaktionsfähigen polaren Lösungsmittels durchgeführt werden, Wenn Q eine ITitroaminogruppe darstellt, kann die Umsetzung beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie lthanol oder Isopropanol, Pvridin oder Anisol bei der RückfluStemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Venn der Rest Q eine Meth^lthiogruppe bedeutet, kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmitteis bei Temperaturen von 14-0 bis 170 C oder in unter Rückfluß kochendem Pjridin durchgeführt werden. Vorzugsweise bedeutet Q eine Nitro-
aminogruppe. 35
233796
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines G-uanidins der
_ 12
allgemeinen Formel iv, in der R , R , Σ und I die vorstehend, angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R einen niederen Alkylrest darstellt.
O =
NH
X-Y-CH9CH2NK-C-NH9
C-Z
CKR
on
Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4- Sohlenstoffatomen in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Hatrium-C^_^-alkoholat, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Methylengruppe und Y ein Schwefelatom bedeutet, können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der. L eine durch eine Thio-
1 2
gruppe substituierbare Gruppe bedeutet und. R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeiner. Formel VII.
ντΛ-,2
-N^ ^CH2L HSCH2CH2NH (Vi r
(VIl).
233796 6
Γ - 8-
Z "bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C^^-A rest und H hat die für die Verbindungen der allgemeinen Formel UI angegebene Bedeutung. Gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen werden abgespalten, und gegebenen-· falls wird das erhaltene Produkt in ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer Säure überführt. Beispiele für Gruppen, die durch ein 'Thiol verdrängbar sind, sind Chlor- oder Bromatome, Hydroxylgruppen, Alkanoyloxyreste, wie die Acetcxygruppe, Arylsulfonyloxygruppen, wie die 4—Methylbenzolsulfοnyioxygruppe, Alkylsulfonyloxygruppen, wie die Methansuifonyloxygruppe, und Triarylphosphoniumgrupppen, wie die Triphenylphosphoniumgruppe, Vorzugsweise bedeutet L eine Hydroxylgruppe, und die Umsetzung wird unter sauren Bedingungen durchgeführt. Wenn L ein Chlor- oder Bromatom darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, z.B. mit Fatriumäthylat in Äthanol, durchgeführt,
Wenn L eine Triarylphosphoniumgruppe bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, s"..B., in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, durchgeführt. Wenn L eine Aryl- oder AlkyIsulfonyloxygruppe bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise unter schwach basischen Bedingungen, z.B. in Pyridinlösung, durchgeführt.
Die Verbindungen der aligemeinen Formel I, in der B .eine 6-Eydroxy-3-pyridyl- oder 2-Hydroxy-^-pyridylgruppe darstellt, können hergestellt werden durch Entalkylierung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen. lOriaei I, in der B eine 3- oder 4-Pyr idyl gruppe bedeutet, die in der 6- oder 2-Stellung einen niederen Alkoxyrest oder eine Benzyloxygruppe trägt. Vorzugsweise wird die Entalkylierung mit einer 1 bis 3 π Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Äthanol bei erhöhter Temperatur, z.B. beim Siedepunkt des Gemisches, durchgeführt .
233796 6
Die Verbindungen der alllgemeinen Formel III können gemäß SE-OS 26 43 670, US-PS 4 154 834, der Europäischen Patentschrift 4793 und der Europäischen Patentanmeldung 8I3OI324 hergestellt werden.,
Die Amine der allgemeinen Formel II, die neue Verbindungen sind und einen Teil der Erfindung darstellen, können nach einer der drei nachstehend erläuterten Methoden hergestellt werden
10
(a) Zur Herstellung von Verbindungen, in denen X eine Methylengruppe und Y ein Schwefelatom bedeutet, wird ein Pyridyl-Derivat der allgemeinen Formel VI, in der L eine durch ein Thiol substituierbare Gruppe darstellt, mit Cysteamin umgesetzt. Vorzugsweise bedeutet L ein Chloratom und die Umsetzung wird unter basischen Bedingungen, z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol und in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, durchgeführt.
Wenn der Rest L eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise unter sauren Bedingungen, z.B. in Essigsäure, Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoff säure, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der L eine Hydroxylgruppe darstellt, können durch Hydroxymethylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
LL
hergestellt werden, in der R' eine Cyanogruppe oder die Gruppe -CHoIiH 'S~ ist und H ' und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, z.B, unter Verwendung von Methano1 und Ammoniumpβrsulf at.
Γ - 10
- 233796 6
4.
Die Verbindungen, in denen der Rest R eine Cyanogruppe bedeutet, werden sodann reduziert, z.B. mit Lithium-
1 2
aluminium;?drid, und aikyliert, z.B. wenn R und R ai^dere Alkyireste bedeuten, durch reduktive Alkylierung mit Wasserstoff und einem Aldehyd. Gegebenenfalls werden die Produkte, in denen L eine Hydroxylgruppe bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen überführt, in denen L ein Chlor- oder Bromatom darstellt, durch Umsetzung mit einem Thiοny!halogenid, wie Thionylchlorid in Dichlormethan.
(b) Zur Herstellung von Verbindungen, in denen X und T jeweils Methylengruppen bedeuten, wird ein Pyridyl-Derivat der allgemeinen Formel X z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
CH9NR1R2
CH0CH0CH0CN
ώ Δ Δ
--•(Σ)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit 4-Cyanobuttersäure, Ammoniumpersulfat und Silbernitrat hergestellt werden,
(c) Zur Herstellung von. Verbindungen, in denen X ein Sauerstoffatom und T eine Methylengruppe bedeutet, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, XII oder XIII z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
233796 6
CONR
CH2CH2CN
(SU)
CH2NR1R2
"(ZIII)
Es kann·auch eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem 3-Aminopropanol unter basischen Bedingungen umgesetzt werden.
CH2NR1R2 15
am
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI, XII und XIII können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV oder XIV
CONR1R2
mit 3-Ä2ii£opropanol oder 3-Hydrox7propionitril unter basischen Bedingungen- Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV können hergestellt werden durch aufeinanderfolgende Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel XVI mit Thionylchlorid und sodann mit einem Amin
12
der allgemeinen Formel R E KS.
233796 6
CH „OH
U Λ
(XVI)
Die Guanidine der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden durch Umsetsung eines Amins der allgemeinen Formel II mit einem S-Alkylisothiouroniumsalz, "beispielsweise S-Methylisothiouroniumhemisulfat, in Wasser oder einem C^^-Alkanol, oder mit" Cyanamid "bei einem pH-Wert von etwa 8 in heißem Wasser.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den entsprechenden Basen,,-· z.B. durch Umsetzung mit einer Säure in einem niederen aliphatischen Alkohol oder unter Verwendung von Io-nenaustauscherharzen hergestellt werden^ Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen ineinander umgewandelt werden. Pharmakologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobroaide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Citrate, Maleate, Lactate, Ascorbate und Methansulfοnate .
Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I. als Histamin-Hp-Rezeptor-Antagonisten läßt sich nachweisen durch die Hemmung der Histamin-stimulierten Säure-Sekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten. Die Versuchsmethodik ist von J.W. Black et al., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385-390, beschrieben.
Die Histamin-^-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung der Verbindungen läßt sich auch durch die Hemmung der Histaminstimulierten Säuresekretion von Heidenhain-Hunden, die
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Hemmung der durch Histamin induzierten Tachykardie desrechten Torhofs des Meerschweinchens und die Hemmung der durch Histamin induzierten Gefäßerweiterung "bei der anästhesierten Katze nachweisen.
Es wurde festgestellt, daß die Produkte der Beispiele 1 "bis 4· ED,-O-Werte beim lumenperfundierten Rattentest von weniger als 0,1 Mikromol pro kg i.v. und pA^-W "beim rechten Atrium-Test des Meerschweinchens von mehr als 75O haben.'-Das Produkt von Beispiel 1 zeigt auch eine längere Wirkungsdauer als Gimetidin nach intravenöser Gabe beim Heidenhain-Hund, wenn die Dosen so eingestellt werden, daß ähnliche Peak-Reaktionen erzeugt werden*
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können oral, parenteral, lokal oder rektal gegeben werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in Form von Arzneimitteln verabfolgt. Diese Arzneimitt-el werden nach üblichen Methoden unter Verwendung von Trägerstoffen,. Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen hergestellt.
Vorschrift 1
(a) Ein.Gemisch von 31,2 g 4—Cyanopyridin, 136,8 g Ammoniumpersulfat, 4-jO ml Methanol, 16,2 ml konzentrierte Schwefelsäure .und 210 ml Wasser wird 24- Stunden unter Rückfluß erhitzt.. Danach wird das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit 4-50 g Eis versetzt und das Gemisch mit 10 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt.
Als Laufmittel wird ein Gemisch von Methanol und Chloroform (7,5 Volumprozent) verwendet. Nach dem Eindampfen
-ι,- 2337 96 6
des Eluats werden 18,5 g (46% ά.Tn. ) 4~Cyano-2-hydroxymethylOyridin το in. F. 92 bis 94 C erhalten.
(Td) Ein Gemisch, von 0,25 S Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 20 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,5 S 4-Cyano-2-hydroxymethylpyridin in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden wasserhaltiges tetrahydrofuran sowie 0,35 ml logewichtsprozentige Natronlauge und Wasser 'zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das Piltrat wird eingedsjnpft. Ss werden 0,23 g rohes 4-Aminomethyl-2-hydroxyaethylpyridin erhalten.
NMR (CDCl3): 3,37 CH2Mi2, s, 1,7; 4,61, CH2OH, s, 2; 7,11 5-Py?idyl~Proton, d von d, 1; 7,30, 3-Pyridyl-Proton, d, 1; 8,4, 6-Pyridyl-?roton, d, 1.
(c) Eine Lösung von 1,33 g 4-Aminomethyl-2-hydroxymethylpyridin in 12 ml 25gewichtsOrozentiger wäßriger
I'ormaldehjdlösung wird 23 Stunden bei 3O C bei einem Druck von. 344 kPa in Gegenwart von lOprozentigem Palladium-auf-Holzkohle als 'Katalysator hydriert. Danach wird das Gemisch filtriert, und das FiItrat mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformestrakt wird mit Wasser bei einem pH-Wert von 5 extrahiert. Sodann wird der wäßrige Extrakt auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Chloroformextrakt wird eingedampft. Es werden 0,4-7 g 4-Dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylpyridin als Öl erhalten.
ITMR (CDCl3): 2,26, 1T(CH3)2, s, 5,5; 3,42, CH2F(CH3 )2, s, 2; 3,75, OH, breit, 1,3;. 4,78, CH2OH, s, 2; 7,19 + 7,28, 5+3 Pyridyl-Protonen, d von d + d, 2,1; 8,49, 6-Pyridyl-Proton, d, 1.
2337 96 6
Vorschrift 2
Eine unter Rückfluß kochende Lösung von A-0,86 g ^-Dimethvlajnincmethylpyridin, 4-50 ml Methanol, 210 ml V/asser und 3^ &1 konzentrierter Schwefelsäure wird innerhalt) 40 Minuten mit einer Lösung von 102,7 g Ammoniumpersulfat in 200 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 -Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden 300 ml Wasser zugegeben und das Methanol wird abdestilliert, lach dem Abkühlen wird die Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und, das Produkt destilliert. Es werden 19 »65 g 4~Dimethvlajuinomethyl^-hvdroxymethyl— pyridin vom Kp. 92 bis 120 C/0,06 Torr erhalten.
1S Torschrift 3
Eine Lösung von 3O elL Thionylchlorid in 15O .ml Dichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 13,45 g ^-Bimethjlaminometh^l^-hydroxymethvlpyridin in 200 ml Dichlormethan versetzt. Das erhaltene, rotgefärbte Gemisch wird 1 Stunde gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 3OO ml Äther digeriert".. Der erhaltene kristalline Feststoff wird aus einem 1:3 Gemisch von Methanol und. Diäth^läther umkristallisiert. Es werden 20,04 g 2-Chlormethvl-^-dimethvlaininomethvlpyridin-dihvdrochlorid als. orangegefärbte Sri stalle vom P. 202 bis 204- C erhalten.
Eine Lösung von 2,53 S Natrium in 200 ml Äthanol wird unter Rühren mit 3,75 g Cysteamin-hydrochlorid versetzt und das Gemisch wird-auf unterhalb 10 C abgekühlt.
Sodann werden anteilsweise 7,3 g 2-Chlormethyl-4-dimethylaminomethylpyridin-dihvdrochlorid·eingetragen, und die Lösung wird 1 Stunde gerührt. Hierauf werden 200 ml Wasser zugegeben, der pH-Wert wird mit Salzsäure auf etwa 4- eingestellt und das Volumen auf etwa 100, ml
- 2 3 3 7 9 6
eingedampf t. Die erhaltene Lösung wird mit; Chloroform extrahiert. Die"wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es werden. 4-, 7 g 2-(4--Dimeth7iaminomethyl-2-p7ridylmeth;ylthio )-äthylamin als öl erhalten.
NMR (CDCl3): 1,51, MH2, s, 2,2; 2,23, N(CH3)2, s, 6; 2,65 + 2,35, SCH2CH2I]H2, mx2, 4-,2; 3,46, -CH2SCH2CH22 s, 2,1; 3,86, CH2H(CH3)2, s, 2,1; 7»17, 5-Pyridjl-Proton, d von d, 1; 7,36, 3-Pyridyl-Proton, d, 1,1; 8,4-9, b-Pyridyl-Proton, d, 3,1.
(a) Ein Gemisch'von 16,32 g 4— Dimethylasiinomethylpyridin, 4- g Silbernitrat, 200 ml Wasser und 25 ml konzentrierte Schwefelsäure wird bei 80 C unter Rühren getrennt mit einer Lösung von 54-, S g lnmoniump er sulfat in 15O ml Wasser sowie mit einer" Lösung von 68 g 4—Cjanobuttersäure in 3OO ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80 C gerührt, danach abgekühlt, auf 4-00 g Eis gegossen und mit 200 ml 23gewichtsprosentiger wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 900 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 9 S 2-(3-Cjancprop7l )-4—dimethylaminomethylpyridin als
klares Öl vom Sp. 110 bis 112°C/0,1 Torr erhalten.
NMR (CDCl5): 2,15 + 2,23 + 2,4-0, CH2CH2CH2CN + N(CH )2 + CH2CH2CH2CN, m + s - m, 10; 2,92, CH CH2CH2CN, t, 2; 3,4-1, CH2N(CH )2 s, 2; 7,1, 5 + 3 Pyridvl-Proton, m, 2; 8,4-6, e-Pyridyl-Proton, d, 1.
233 7 96 6
Cb) Eine Suspension von 0,76 g Lithiumaluminiumh^drid in 45 ml Biäthyläther wird unter starkem.Rühren tropfen weise mit einer Lösung von 1 g 2-(3-C;yanoprop;7l)-4-dimethylamino.methylpjridin in. 15 ml Diäthyläther versetzt Die erhaltene Lösung wird 2 1/2 Stunden gerührt. Danach werden wasserhaltiges Tetrahydrofuran, 1 ml einer 16pro zentigen Natronlauge und Wasser zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das Piltrat wird eingedampft. Es werden 1, 02 g 4-(4-Dimeth;yl&minometh;yl-2-p7ridjl)-lDut;7l aiain als klares 01 erhalten.
HMR (CDCl,)- 1,64 + 1,70, ΚΞΟ + CH0(CH0)oCH0IiHo, s + 6,3; 2,23, H(CH3 )2, s, 6; etwa 2,75, CH2(CI m, 3,9; 3,39, CH2N(CH3)2, s, 2; 7,1, 5+3 Protonen, m, 2; 8,46, 6-P^ridyl-Proton, d, 1.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,5 g 2-(4-Dimeth7laminomethjl-2-; pyridylmethylthio)-äthjlasin und 0,7 g 2-Kitroamino-5-(6-methyl-3-p7Tidy!methyl)-4-pyrimidon in 3 ml Pyridin wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mit einem 10:15:2 Gemisch aus Ithylacetät, Äthanol und 28gewichtsprozentiger wäßriger i-mmoniaklösung. Das Eiuat wird eingedampft und der rückstand aus Acetonitril umkristallisiert«, Es werden 0,5-3 g 2~/2-(4-Dimeth;ylaminometh;yl-2-pyridylmethylthio j-äthyl
meth7l)-4-p7rimidon vom Έ. 128 his 129,5 C erhalten. 30
Beispiel -2
Ein Gemisch aus 1 g 4"(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridjl)-"butylamin und 1,26 g 2-Nitroamino-5~(6-meth;7l~3-p7ridylmethyl)-4-pyrimidon in 5 ml P^ridin wird 4 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem.Druck ahdestilliert, der Rückstand
Γ -18-
233796 6
chromatographisch gereinigt und das Produkt aus einem 1:10 Gemisch von Äthanol und Diäthylather umkristallisiert. Es werden 0,86 g 2-Z4-(4«DimethylaminomethJ 7l-2-
pyrimidon vom P. 135 "bis 137 c erhalten
| G | 95 | H | Ή | 67 | |
| ber. : | 67, | 73 | 7,44 | 20, | 47 |
| gef. : | 67, | 7,34 | 20, | ||
Beispiel 3
Eine Lösung von 1 g 2-(4—Dimethjlaminoiaeth;yl-2--p;yridjlmethylthio)-äthylamin und 1,23 S 2-Nitroamino-5-(2-methoxy-^—p^ridjlmethyl )-4~pyriiaidon in 6 ml P^ridin wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Heaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. EIuiert wird mit einem 10:15:2 Gemisch von Äthylacetat, Äthanol und 28gevvichtsprozentiger wäßriger Ammoniaklösung. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem 1:5 Gemisch'von Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 1,21 g 2-/2-(4— Dimethylaminemethyl^-pyridylmethjithio )-äthylamino-5-(2-methoxy-4-
pyridylmethyl )-4~p7rimidon vom Έ. 65 "bis 74· G erhalten. 25
σ22Η28ΪΤ6°23· 0,56 H2O; G H N S
ber.: 56,62 6,72 18,0 6,87 gef. : 56,4.2 6,71 17,-99 6,68
Be i-spiel 4· Ein Gemisch von 1 g 2-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyrid.7lmethylthio)-äthjiamin und 1,11 g 2-Nitroamino-5-(5,6-dimethyl-3-pyridy!methyl )-4-pyrim.idon in 3 ml Pyridin wird 5- Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt.
- •9- 233 7 96 6 -1
Eluiert wird mit 20% Methanol enthaltendem Chloroform, Das Eluat wird eingedampft und der Ruckstand aus einem 1:1 Gemisch von Acetonitril und Wasser umkristallisiert. Es werden 0,72 g 2-/2-(4~Dimethylaminometh3'l-2-pyridyimethylthio)-äthylaminQ7-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)- 4-pyrimidon vom E1. 72 "bis 78 G erhalten.
»C2 H30ET6OS. 0,9H2O; C E Ή S
ber. : 60,78 7,0 18,49 7,06 gef. : 60,74 6,87 18,35 6,90
Beispiel 5
Das gemäß Beispiel 3 hergestellte 2-/2-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio )-äthylaiidno7-5-(2-methO2:y--4- ^5 pyridy!methyl)-4~pyrimidon wird in einer 2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol unter Rückfluß erhitzt* Es wird das 2-Z2-(4-Dim.ethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio )-äth;7laminQ/-5"(2-hydro:x7^-p;7ridylineth;7l )-4-pyriniidon.-
tetrahydrochlorid erhalten, 20
Eeispiel6
2-Chlor-4-diäth7laminocaroamoylpyridin wird mit 3-Aminopropanol und Natriumhydrid zum 3-(4-Diäthylcarbamoyl-2-pyridyloxyO-propylamin umgesetzt. Diese Verbindung wird Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 3~(4-t DiäthylaminQmethyl~2-py.ridyloxy )-propylamin reduziert. . Die erhaltene Verbindung wird in Pyridin mit 2-Nitroamino-5T-(6-methyi-3-pyridy!methyl )~4~pyrimidon unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 2-Z3-(4-Diäthylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylaminQ7-5-(6-methyl-3rpyridyl- methyl)-4—pyrimidon erhalten.
Beispiel7 2-(4—Dim.ethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio )-äthylamin wird mit 2-Nitroamino-5-/5-(1,3~benzodio2:olylmethyl^7-4-pyrimidon in Pyridin 10 Stunden unter
Γ . - 20 -
2337 96 6
Rückfluß erhitzt. Es wird das 2-/2-(4—Dimethylamino methyl-P-pyridylmethylthio )-äthylamino7-5-Z5-(1, 3-
erhalten.
5, Beispiele
2-(A--Mmethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio )-äthylamin wird mit 2-Methylthio-4~pyrimidon und 2-Methylthio-5-methyl-4—pyrimidon 4 Stunden bei 150 G in der. Schmelze umgesetzt. Ss wird das 2-/2-(A--Bimethyiaminomethyl-2-pyridylmethjithio)-äth7laminQ/-4-p7rimidon und das 2-/2-(4-Dimethylaminometh;vl-2-p;yrid:ylmeth;ylthio )-äth7lamino/-5-methyl-ii~p37rimidon erhalten.
Beispiel 9
'5 (a) Ein wäßriges Gemisch von 2-(A-- D im ethyl ami no met h;?l-2-pyrid7lmethylthio)-äthylamin und S-Methjlisothiouronium-hemisulfat wird unter Rückfluß erhitzt. Es wird das lT-/2-(4—Dimeth37laminomethyl-2-p7rid7lmeth7lthio )-
äthy!/-guanidin-hemisulfat erhalten. 20
(b) Das Ήemisulfat wird mit 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridylmethyl^propionsäureäthjlester und,Natriumäthylat in Ithanol umgesetzt. Es wird das 2-/2-(A--Dimeth7laminometh7l-2-p7rid7lmeth7lthio)-äthylamina7-5-(6-meth7l-3-pjrid7!methyl )-zl~p7rimidon erhalten.
Beispiel. 10 2-(4-
amin wird in der Schmelze bei 14-0 bis 150 C mit folgenden Verbindungen umgesetzt:
(a) 2-Methylthio-5-(2-p7ridylmethyl)-4~p7rimidon;
(b) 2-Methylthio-5-(3-p7ridylmethyl3-4-P^rImIdOn;
(c) 2-Meth7lthio-5-(A—pyridy!methyl )-4—pyrimidon. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 2-/2-(4-Dimethylaminomet3i7l-2-py2?icUlinet]i7lttLio)-' äthylamino/-5-(2-pyrid7!methyl)-4~pyrimidon;
*. 2337 96 6 -.
2337 96 6
(b) 2-£2-(4-Eamethyiaainonethyl-2-pyridylmethylthio)-
äthylas.ino/-5-(3-p7ri|i7iIIie"*;^1o7l )-4-pyrimidon; (c ) 2-/2-(4-Bimethyi3jninümethyl-2-pyridylmethylthio )-
äthylamino7-5-(4---py- id?!methyl )-4-pyriniidon. 5
Beispiel 11
2-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamin wird in unter Rückfluß kochendem Äthanol mit folgenden Yerbindungen umgesetzt: (a) 2-Nitroamino-5-(5-diiiiethylaiiiinoiiiethyl-2-i'uranylmethy1)-4—pyrimidon;
("b ) 2-Nitroamino-5-(5-dimethylaminomethyl-2-thienylmethyl )-4-pyrimidon;
(c) 2-l"itroamino-5-('1i—dimethylaminomethy-lbenzyl)-4~ '5 pyrimidon;
(d) 2-Nitroamino-5-(6-dimethylaminoiriethyl-3-P7ridylmethyl )-M—pyrimidone
Es werden folgende Verbindungen erhalten : (a) 2-/2-(4—DiIIletl2ylaainoIIlethyl-2-pyridylmethylthio )-äthylaming/-5-(5-dimethylaminomethyl-2-furanylmethyl)-4-pyrimidon;
(b ) 2-^2-(A--Dimethylaainomethyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino/-5-(5-dimethyiaminomethyl-2-thienylmethyl)-·^-pyrimidon;
(c) 2-Z2-(4-Diaethylaminoiiiethyl-2-pyridylmethylthio)-äthylaming/-5-(4-diniethylaminomethyl'benzyl )-4— pyrimidone
(d) 2-/2-(4— Dimei:hylaminoiaethyl-2-pyridylmethylthio )-äthylamino7-5-(6-diinethylaminomethyl-3-P7ridyl- -methyl)-4-pyrimidon.
Ein Arzneimittel zur oralen Gabe kann aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden: 35
-22 - 2 3 3 7 9 6 6
Α_ Gew.-%
2-/2-(4— Dimethylaminomethyi^-pyridylmethylthic )-athylamino/-5-(6-niethyl-
*/ Jr *> — — "^ty -*-— — —υ — y · £> jji — —— *— ~* — „• ^
Zweibasisches Calcliampiiosphat-dihydrat 20 Farbstoff . . · 0,5
Polyvinylpyrrolidon 4,0
Mikrokristalline Cellulose ": 8,0
Maisstärke 8,0
ITatriiainsalz der Glykolsäure 4,0
Magnesiumstearat . 0,5
Die Bestandteile A werden miteinander vermischt. Anstelle von zweibasischea Calciunipnosphat-dihydrat kann auch Lactose oder mikrokristalline Cellulose verwendet werden- Sodann wird eine konzentrierte Lösung von Polyvinylpyrrolidon zugegeben, und das Gemisch wird granuliert. Bas Granulat wird getrocknet und gesiebt. Hierauf werden die Bestandteile B _jzu dem getrockneten Granulat gegeben, und das Gemisch wird zu Tabletten verpreßt, die 100 mg, 150 mg oder 200 mg der freien Base enthalten.
Andere 7erbindungen der Erfindung, z.B. die in den Beispielen 2 bis 5 beschriebenen Verbindungen, können in ähnlicher weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden. 30
Ein .Arzneimittel zur Injektion wird folgendermaßen hergestellt : 2-(/2-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyriaylmethylthio )-äthylamino7-5"(6-methyl-3-»pyridylmethyl )-4-pyrimidon wird in das Tetrahydrochlorid überführt. Das Salz wird in sterilem "Wasser zu einer 1 bis 5gewichtsprozentigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch Filtration
-23- 233 7 36
1 geklärt und in Ampullen, abgefüllt, die "versclilossen und sterilisiert werden, Eine Ampulle enthält 2 ml der Lösung ,
Claims (7)
1 2 gruppe, T ein Schwefelatom, R und R Methylgruppen
und Ή? die Gruppe -A-B bedeuten, wobei A eine Methylengr.-u.pp
ist«
1-YCH2CH2NH
(D :
(D :
R und R Gy, ,,-Alkyireste "bedeuten oder zusammen mit ι —f
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe "bilden, Y eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom ist, X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom ist, wobei X eine Methylengruppe ist, wenn Y ein Schwefelatom ist,
Z ein Wasserstoffatom oder ein C^_^-Alkylrest und Ό? ein Wasserstoffatom, ein C ^-Alkylrest oder die Gruppe-,-A-B bedeutet, wobei A ein C. „-Alkylenrest und B eine gegebenenfalls durch mindestens
einen C
-Alkylres
C.^-Alkoxyrest oder eine
Hydroxylgruppe substituierte Pyridyl- oder ϊί-Oxopyridylgruppe, eine Ghinolyl-, Thiazolyl-, Furany1-, Thienyl-, Naphthyl-, 5-(1,3-Benzodioxo-IyI)-, •6-(2i3-3ü7dro-1,4--"b-enz'od±oxinyl)-, sine gegebenenfalls durch bis zu drei Halogenatome, C„ ^-Alkoxyrests,C. .-Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruirae, eine in der
Λ 2 5-Stellung durch eine -CHpHR R -Gruppe substituierte 2-Furanyl- oder 2-ThienylgruOpe, eine in der
Λ Ρ
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel III umsetzt, in der Q eine Mtroaminogruppe darstellt, und die Umsetzung '· .in einem niederen aliphatischen Alkohol, Pyridin oder Anisol bei der Rückflußtemperatur durchführt.
-, 3-(lÜEieth;ylaminomethyl )-phen;7l-, 4—(Di-isthylaininomethyl )-phen;yl-, 5-(Diaeth3?lasiinoseth7l)-3-p7rid7l-, 6-(Dimethylamine
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, wobei der Hest B in den Verbindungen (HI) oder (V) eine 3- oder 4~Pyridylgruppe mit einem niederen Alkoxyrest oder einer Benzyloxygruppe in der 6- oder 2-Stellung darstellt, das zunächst entstehende Produkt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Äthanol entalkyliert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine 3- oder 4—Pyridy!gruppe mit einer Eydr0x7!gruppe in der. 6- odes 2-Stellung.
Hr. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, wobei X eine Methylen-
3-Pyridylgruppe,eine in der 2-Ste llung durch, die
~ i P
Gruppe -CH-pSP- H1" substituierte 4--Py r idyl gruppe
Gruppe -CH-pSP- H1" substituierte 4--Py r idyl gruppe
oder eine in der 4— oder 5-Stellung durch die Gruppe ~CH„K2.'1t?.- substituierte 2-Pyridy!gruppe bedeutet,
und ihren Salzen mit Säuren, gekennz eichnet
dadurch.
daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
(H)
in der R } R ? χ un& γ ^ie vorstehende Bedeutung haben, mit einem Pyrimidon der Formel III .
' du) I
in der.Q eine liitroaminogruppe, ein niederer Alkylthiorest, eine Bensylthiogruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder eine andere, durch ein primäres Amin substituierbare Gruppe bedeutet und E die gleiche Bedeutung hat wie Hy, oder ein geschütztes Derivat der Gruppe -A-B,^unserst, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, oder
ein Guanidin der allgemeinen Formel IV
ein Guanidin der allgemeinen Formel IV
CH9NR1R2
NH
X-Y-CH2CH2NH-C-NH2
233 7 96 5
in der R', deutung hab Formel 7
, Σ und T. die vorstehend angegebene Be, mit einer Verbindung der allgemeinen
η r=. r_7
CHR
cn
in der Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und "BP einen niederen Alk^lrest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt, oder zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Methylengruppe und Y ein Schwefelatom bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen
Formel YI 0
in der ±i eine durch ein Thiol substituierbare Gruppe
_12
bedeutet und :-i und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VZZ
HSCK2CH2NF-
(VZZ)
- 233796 6
in der Z ein Wasserstoffatom oder einen Cx. .-Älkylrest darstellt und H die vorstehend angegebene Bedeutung hat. umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls das er-. haltene Produkt durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
3-, oder ^Stellung durch die Gruppe -CH2HR R substituierte Phenylgruope, eine in der 5- oder 6-
λ ρ Stellung durch die Gruppe -CH-IIR R substituierte
233796
4-(Dimeth.yIaiainomethyl)-2-p7ridyl- oder 5-(Diinetli7laminometh7l)-2-pyrid7lgruppe ist.
5. Verfahren nach Punkt 4-, wobei B eine 3-P7rid;yl-, 6-Methyl-3-pyridj-r-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-r ö-Methoxy^-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-^—pyridyl-, N-Oxo-3-pyridyl-, H-Oxo-6-meth.yl-3-pyr.idyl-, H-Oxo-4-pyridyl-, 3-Chinolyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Furanyl-, 5-Dimethylaminomethyi-2-furanyl-,
Γ -28-
233796 6
6. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, da3 man 2-(^-Dimeth7laminoaeth7l-2-p7rid7lHeth3'lthio)-äthylaiain mit 2-Nitroamino-5-(6-nieth7l-3-P7rid7lmethyl)-4-pyrimidon zum 2-/2-(4— Dimethylaininometh^l)-2-p7rid7laethylthio )-äthylamino7-5-(6-nietli7l—3-P72?idyl methyl )-4-p7rimidon unisetzt.
7- Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(4-Dimeth7laminometh7l-2-p3?rid3'iaeth7lthio )-äth^lainin mit 2-iTitroamino-5-(5)6-diaeth;yl-3-p:yrid;ylmethyl)-^-pyrimidon zum 2-/2-(4—Dimethylaminomethyl-
pyridy!methyl-A--pyrimidon umsetzt.
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