NO845172L - Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinonderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinonderivater

Info

Publication number
NO845172L
NO845172L NO845172A NO845172A NO845172L NO 845172 L NO845172 L NO 845172L NO 845172 A NO845172 A NO 845172A NO 845172 A NO845172 A NO 845172A NO 845172 L NO845172 L NO 845172L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
imidazolin
pharmaceutically acceptable
propylamino
Prior art date
Application number
NO845172A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Henry Brown
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO845172L publication Critical patent/NO845172L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av imidazolinon-derivater, og særlig slike derivater som inneholder en Mannich gruppe. Forbindelsene kan innarbeides i farmasøytiske preparater, og de kan anvendes som histamin r^-antagonister.
Histamin, en fysiologisk aktiv forbindelse som er endogen
i pattedyr, utøver sin virkning ved at den påvirker visse steder som kalles reseptorer. En type reseptor er kjent som en histamin H^-reseptor (Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27 427 (1966), og virkninger av histamin formidlet gjennom disse reseptorer, blokkeres av midler som vanligvis kalles "antihistaminer" (histamin H^-antagonister), som mepyramin er et vanlig eksempel på. En annen type histaminreseptor er kjent som H2~reseptoren (Black et al. Nature 1972, 236, 385) . Disse reseptorer blokkeres ikke av mepyramin, men de blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer disse histamin r^-reseptorer, kalles histamin f^-antagonister.
Histamin ^-antagonister er nyttige for behandling av sykdomstilstander som forårsakes av de biologiske virkninger av histamin formidlet gjennom r^-reseptorer, f.eks. som inhibitorer for mavesyresekresjon, ved behandling av betennelse formidlet gjennom histamin r^-reseptorer, og som midler som virker på hjerte-karsystemet, f.eks. som inhibitorer for virkningene av histamin på blodtrykk, formidlet gjennom histamin r^-reseptorer.
Cimetidin er et eksempel på en histamin r^-antagonist. Cimetidin er vist å være nyttig ved behandling av tilbakevendende
og stomal sårdannelse i tolvfingertarm og mave, og spiserørbetenn-else med oppstøt og ved behandling av pasienter med stor risiko for blødning i den øvre del av mave- tarmkanalen.
I noen fysiologiske tilstander formidles de biologiske virkninger av histamin gjennom både histamin H^- og I^-reseptorer,
og blokkering av begge typer reseptorer er nyttig. Disse tilstander omfatter betennelse formidlet ved histamin, f.eks. hudbetennelse, og de overfølsomhetsreaksjoner som skyldes virkningen av histamin ved H^- og H2~reseptorer, f.eks. allergier.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formelen (I)
eller et salt derav hvor:
R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre hydrogen, C^_galkyl,
aryl (C1-6)alkyl, heteroaryl(C2_6)alkyl, C3_10<cyk>lo-
alkyl, hydroksy(C2_6)alkyl eller halogen(C2_g)alkyl (hvor nevnte hydroksy- og halogengrupper ikke er substituert på karbonatomet
i nabostilling til nitrogenatomet); eller
R 1 og R 2 sammen betyr -(CH2) - hvor q er 4 til 7, for sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, å danne en 5-8 leddet
mettet ring;
n er et helt tall fra 1-6;
Z er 2,5 furanyl, 2,5-tienyl, 2,4-pyridyl hvor R 1 R 2N(CH2)n gruppen
er i 4-stilling, eller 1,3- eller 1,4-fenylen;
m er en; eller hvis Z er pyridyl eller fenylen, kan m også være
null ;
Y er oksygen, svovel eller metylen;
p er to, tre eller fire;
R 3 er hydrogen, eller C^_galkyl som eventuelt er substituert med fenyl, hydroksy eller Cx, — b_alkoksy (hvor nevnte hydroksy- og C^_galkoksygrupper ikke er substituert på karbonatomet i nabostilling til ring-nitrogenatomet); og
R 4 og R 5 er uavhengig av hverandre hydrogen, C^_galkyl eventuelt substituert med fenyl, eller fenyl.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fremstilles fortrinnsvis i en form som er egnet for farmasøytisk anvendelse så som en forbindelse med formel (i) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Som her anvendt betyr alkyl grupper som er enten liniære eller forgrenede. Generelt foretrukne alkylgrupper er metyl og etyl.
Hensiktsmessig er R aryl(C^_g)alkyl, f.eks. benzyl eller fenetyl, heteroaryl (C-^g) alkyl, f.eks. furanylmetyl eller tienyl-metyl, halogen (C2_g)alkyl, f.eks. 2,2,2-trifluoretyl, eller C2_10cykloalkyl, f.eks. cykloheksyl. Spesielt er R<1>C^_galkyl, f.eks. metyl, etyl eller propyl.
Hensiktsmessig er R 2hydrogen eller C^_galkyl, f.eks. metyl, etyl eller propyl.
Hensiktsmessig har R 1 og R 2samme verdi, f.eks. er de begge metyl eller de er begge etyl. I henhold til en annen egnet
1 2
utførelsesform danner R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, enpyrrolidino,- piperidino- eller heksahydroazepino-ring, fortrinnsvis en piperdino-ring.
Fortrinnsvis er n en.
Hensiktsmessig er Z 2,5-furanyl eller 2,5-tienyl. I slike forbindelser er Y fortrinnsvis svovel. F.eks. kan R 1 R 2N(CH2> -Z-(CH2)m-Y- bety
5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio,
5-piperidinometylfuran-2-ylmetyltio eller
5-pyrrolidinometylfuran-2-ylmetyltio.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er Z 2,4-pyridyl. Ifølge en alternativ foretrukket utførelsesform er Z 1,3-fenylen.
I hver type forbindelse er -(CH_) Y- hensiktsmessig -CH„S-, og
2 m 3 2
-(CH2)mY- er fortrinnsvis - OCH^-. For eksempel kan
R<1>R<2>N(CH_)Ti-Z-(CH„)m-Y- bety
2 n 2 mJ
4-dimetylaminometylpyrid-2-ylmetyltio,
4-piperidinometylpyrid-2-ylmetyltio,
4-dimetylaminometylpyrid-2-yloksymetyl,
4-piperidinometylpyrid-2-yloksymetyl,
3-dimetylaminometylfenoksymetyl,
3-piperidinometylfenoksymetyl,
3-dimetylaminometylfenyImetyltio,
3-piperidinometylfenylmetyltio eller
3-heksahydroazepinometylfenoksymetyl.
Fortrinnsvis er p 3 når m er null. Fortrinnsvis er p 2
når m er en.
Hensiktsmessig er R benzyl eller C._galkyl, f.eks. metyl eller etyl, særlig metyl. Fortrinnsvis er R hydrogen.
R 4 er hensikstmessig hydrogen eller C^_galkyl, f.eks.
metyl eller etyl, eller er benzyl.
Hensiktsmessig er R 5 hydrogen eller C^_galkyl, f.eks.
metyl eller etyl. Ifølge en utførelsesform foretrekkes det at en av R 4 og R 5er hydrogen og den annen er hydrogen, benzyl eller C^_g alkyl, f.eks. metyl. Ifølge en foretrukket utførelsesform har R 4 og R 5 samme betydning og er begge hydrogen eller er begge C,
4 5
alkyl, f.eks. metyl. Fortrinnsvis er R og R begge hydrogen.
Forbindelsene med formel (I) kan eksistere i likevekt med følgende tautomere former: og når R 3 er hydrogen:
Aktiviteten av de farmasøytisk godtagbare forbindelser med formel (I) som histamin f^-antagonister kan påvises ved deres evne til å hemme histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan, og til å reversere histamin-fremkalt hemning av sammentrekninger av isolert rotte-livmor. Disse virkninger av histamin som, ifølge Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27 247 (1966), formidles ikke av histamin H^-reseptorer.
Histamin H2~antagonistaktiviteten hos forbindelsene kan også vises ved hemningen av histamin-stimulert syresekresjon i Heidenhain punghund, hemningen av histamin-fremkalt takykardi i isolert høyre forkammer fra marsvin og hemning av histamin-fremkalt karutvidelse hos en bedøvet katt.
Målingen av hemning av histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan, og målingen av hemning av histamin-fremkalt takykardi i isolert høyre hjertekammer fra marsvin, er beskrevet i detalj i europeisk patentsøknad-publikasjon nr. 0049173.
For å illustrere aktivitetsnivået for de farmasøytisk godtagbare forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er det funnet at produktene ifølge eksemplene 1-13 har ED^-q verdier ved under-søkelsen med lumen-perfusert rotte på mindre enn en mikromol i.v. og pA2verdier i marsvin-hjerteforkammer-undersøkelsen på mer enn 5. Spesielt har de fleste av forbindelsene ifølge eksemplene ED^q verdier på under 0,1 mikromolkg ^ i.v. og pA2verdier på mer enn 7. For å anvende forbindelsene med formel (I) eller farmasøy- tisk godtagbare salter derav for medisinske formål, tilberedes de normalt i henhold til standard farmasøytisk praksis som farmasøytiske preparater.
Farmasøytiske preparater kan inneholde en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav og et farma-søytisk godtagbart bæremiddel.
Forbindelsen med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter kan administreres oralt, parenteralt, kutant eller rek-talt.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter som er aktive når de administreres oralt, kan tilberedes som siruper, tabletter, kapsler og pastiller. Et sirup-preparat vil vanligvis bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller et farmasøytisk godtagbart salt i et egnet flytende bæremiddel, f.eks. etanol, glycerol eller vann, med et smaks- eller farvemiddel. Når preparatet er i form av en tablett, kan man anvende et hvert egnet farmasøytisk bæremiddel som rutinemessig anvendes for fremstilling av faste preparater. Eksempler på slike bæremidler omfatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose.
Typiske parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i et sterilt, vandig bæremiddel eller en parenteralt godtagbar olje.
Typiske preparater for administrering på huden omfatter salver og kremer hvor forbindelsen med formel (I) eller et farmasøy-tisk godtagbart salt derav er tilstede i et flytende bæremiddel.
Et typisk stikkpillepreparat omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som er aktivt når det administreres på denne måte, med et bindemiddel og/eller smøremiddel så som gelatin eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokser eller fettstoffer.
Fortrinnsvis er preparatet i enhetsdoseform så som en
tablett eller kapsel.
Hver dose-enhet for oral administrering inneholder fortrinnsvis 15 til 250 mg (og for parenteral administrering inneholder den fortrinnsvis fra 0,5 til 25 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, beregnet som den frie base.
Histamin H2~reseptorer kan blokkeres ved at det til et
dyr administreres en mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som er effektiv til å blokkere
nevnte reseptorer.
De farmasøytisk godtagbare forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen vil normalt administreres til et individ for behandling av mavesår og andre tilstander som er forårsaket eller for-verret av surhet i maven, på samme generelle måte som anvendt for kjente histamin r^-antagonister, idet man ved fastleggelse av dose-mengdene tar hensyn til styrken av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i forhold til kjente histamin I^-antagonister. Den daglige dosemengde f.eks. for en voksen pasient, kan være en oral dose mellom 15 mg og 1500 mg, fortrinnsvis mellom 20 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,5 mg og 150 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 20 mg, av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, regnet som den frie base, idet preparatet administreres 1 til 6 ganger daglig.
Forbindelsen med formel (I) og salter derav kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter: a) omsetningen av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III): 3 4 5 hvor m, Y, p, R , R og R er som angitt under formel (I), Q er en 6 12 gruppe som kan utskiftes med amin, og R er en gruppe R R NJCI^) Z- som definert ovenfor, eller R^ er en furan-2-yl-:eller tien-2-yl-gruppe; eller b) for forbindelse med formel (I) hvor m er en og Y er svovel, omsetning av en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formel (V) eller en kjemisk ekvivalent derav:
hvor R^, p, R"^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, og L er en gruppe som kan utskiftes med tiol eller en kjemisk ekvivalent derav; eller c) for forbindelser med formel (I) hvor Z er 2,4-pyridyl, m er null og Y er oksygen, omsetningen av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII) eller et derivat derav som tillater at reaksjon finner sted:
1 2 3 4 5 1
hvor R,R,n,p,R,R og R er som ovenfor angitt, og Q er en gruppe som kan utskiftes med hydroksy eller ekvivalenten derav;
d) omdannelse av en forbindelse med formel (VIII):
3 4 5 7
hvor Z, m, Y, p, R , R og R er som ovenfor angitt, og R er en gruppe som kan omdannes til en gruppe R 1 R 2N(CH2)n- som ovenfor angitt; eller
e) reduksjon av en forbindelse med formel (IX):
hvor Z, m, Y, p, R , R og R er som ovenfor angitt, R er en gruppe 12 7 9 R R N(CH2)n- eller en gruppe R som ovenfor angitt, og R er en gruppe -CONH- eller -CH=N-; f) for forbindelse med formel (I) hvor Z er fenylen, m er null og Y er oksygen, omsetning av en forbindelse med formel (X) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formel (XI):
hvor r\R2, n, p, R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, og Q er en gruppe som kan utskiftes med fenol eller en kjemisk ekvivalent derav; eller g) for forbindelser med formel (I) hvor m er en og Y er svovel, omsetning av en forbindelse med formel (XII) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formel (XIII):
2 3 4 5 3 hvor R,R,n, Z,p,R,R og R er som ovenfor angitt, og Q
er en gruppe som kan utskiftes med tiol eller en kjemisk ekvivalent derav;
og derefter hvor nødvendig:
i) omsetning av en forbindelse hvor R^ er furan-2-yl eller tien-2-yl med et Mannich reagens, for å danne en forbindelse med formel (I) hvor n er 1,
ii) eventuelt dannelse av et salt.
Ved omsetningen mellom forbindelsene med formlene (II) og (III) er Q hensiktsmessig _6alkyltio, benzyltio, klor eller brom. Av disse foretrekkes metyltio.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (II) og en forbindelse med formel (III) kan foretas i fravær av oppløsnings-middel ved forhøyet temperatur, eller i nærvær av et tilnærmet inert polart oppløsningsmiddel. Når f.eks. Q er metyltio, kan omsetningen utføres i en C^galkanol, f.eks. etanol eller isopropanol, pyridin eller anisol ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, eller omsetningen kan utføres i fravær av oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer, så som 120-170°C.
Ved omsetningen mellom forbindelsene med formlene (IV) og (V), omfatter eksempler på gruppen L klor, brom, hydroksy, C L, — b, alkoksy, f.eks. metoksy, C1_6alkanoyloksy, f.eks. acetoksy, arylsulfonyloksy, f.eks. 4-metylbenzensulfonyloksy, og C1_6alkyl-sulfonyloksy, f.eks. med metansulfonyloksy.
Fortrinnsvis er L hydroksy når omsetningen mellom forbindelsene med formlene (IV) og (V) foretas under sure betingelser.
Når L er klor eller brom, foretrekkes det å foreta omsetningen i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumetoksyd i etanol. Når L er en arylsulfonyloksy- eller alkylsulfonyloksygruppe, foretas omsetningen fortrinnsvis under mildt basiske betingelser, f.eks. i pyridinoppløsning.
I forbindelsene med formel (VI) er Q<1>hensiktsmessig klor eller brom. Omsetningen av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII) foretas vanligvis under basiske betingelser, f.eks. kan anionet av forbindelsen med formel (VII) dannes, f.eks. under anvendelse av natriumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel. Denne omsetning er særlig egnet for fremstilling av forbindelse
3
hvor R er forskjellig fra hydrogen.
I forbindelsene med formlene (VIII) og (IX) i en egnet utførelsesform er R 7 en gruppe R 1R 2 N(CH_) CO(CH„) - hvor x + y =
n - 1. Hensiktsmessig er x og y begge null slik at gruppen
12 12
R R NCO- er en 12forløper for gruppen R R NCH_-. Omdannelsen av en slik gruppe R R N(CH2)x~C0(CH2) - kan foretas ved reduksjon, f.eks. med et hydrid så som litium aluminiumhydrid.
7
Ifølge en alternativ utførelsesform er R en gruppe
CsHe0tn-i(nCHge Z on ) nm-e1 , d - esot m amkian n oR m1R da2 NnH neus ndteir l been tgi• >nrugp'e-p >l- e ser R 1 R fo2r N(rCeHdz«u) knt- iv ved amoimne-r-ing. Ifølge en annen egnet utførelsesform kan dessuten R 7være en gruppe H0(CH9) - som kan omdannes direkte til R 1 R 2N(CH~) - eller indirekte til denne, f.eks. via en gruppe så som Br(CH_) - og derefter til R 1R 2N(CH2 _) n-. Slike omdannelser kan foretas på vanlig måte.
Forbindelsene med formel (IX) kan reduseres for å danne forbindelsene med formel (I), f.eks. under anvendelse av litium aluminiumhydrid i et eteroppløsningsmiddel når R 9 er -CONH-; og f.eks. under anvendelse av et borhydrid i en alkohol, litium aluminiumhydrid i et eter-oppløsningsmiddel, eller katalytiske hydrogenering når R g er -CH=N-.
Ved omsetningen mellom forbindelsene med formlene (X) og (XI) er Q 2 hensiktsmessig klor eller brom. Hensiktsmessig foretas omsetningen under basiske betingelser, f.eks. kan anionet av forbindelsen med formel (X) dannes, f.eks. under anvendelse av-natriumhydrid. Omsetningen foretas i et egnet aprotisk oppløsnings-middel, f.eks. dimetylformamid ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellom 0°C og 100°C, hensiktsmessig mellom omgivelsestemper-atur og 70°C.
Ved omsetningen mellom forbindelsene med formlene (XII) og (XIII) er Q 3 hensiktsmessig klor, brom, arylsulfonyloksy f.eks. 4-metylbenzensulfonyloksy, eller C1, —b,alkylsulfonyloksy f.eks. metansulfonyloksy. Slike omsetninger foretas generelt i nærvær av en base som f.eks. trietylamin, et alkoksyd eller et hydroksyd. Denne omsetning er særlig egnet for fremstilling av forbindelser
3
hvor R er forskjellig fra hydrogen.
For omdannelse av en forbindelse hvor R^ er furan-2-yl eller tien-2-yl til en forbindelse med formel (I) hvor n er et egnet Mannich reagens, omfatter formaldehyd og et amin R 1 R 2NH
eller salter derav. En slik reaksjon kan foretas ved behandling av et aminsalt med vandig formaldehyd og en forbindelse hvor R
er furan-2-yl eller tien-2-yl, eller ved tilbakeløpsbehandling av et aminsalt med paraformaldehyd og en forbindelse hvor R er furan-2-yl eller tien-2-yl, i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol.
1 2
Alternativt når R og R begge er C^_galkyl, kan Mannich reagenset være et di-(C^_galkyl)metylenammoniumsalt som f.eks. dimetylmetylen-ammoniumklorid eller -jodid, eller kan være et bis di-C^_galkyl-
aminometan, f.eks. bis(dimetylamino)metan.
Enhver gruppe i resten av molekylet som kan reagere med
et Mannich reagens, kan eventuelt beskyttes under omsetningen og kan derefter avblokkeres på vanlig måte.
Innføringen av gruppen R 1 R 2N(CH2)n~ kan foretas ved et hvilket som helst hensiktsmessig trinn ved syntesemetodene beskrevet ovenfor eller i litteraturen. Slik innføring kan være direkte eller kan omfatte to eller flere trinn som f.eks. omdannelse av en hydroksy-metylsubstituent til brommetyl og derefter til R 1 R 2NCH^-.
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra den tilsvarende base av forbindelse med formel (I) på vanlig måte. For eksempel kan basen omsettes med en syre en C^_^alkanol, eller en ionebytterharpiks kan anvendes. Saltene av forbindelsen med formel (I) kan omdannes videre under anvendelse av ionebytterharpikser. Ikke-farmasøytisk godtagbare salter er derfor nyttige eftersom de kan omdannes til farmasøytisk godtagbare salter.
Egnede farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) omfatter de som dannes med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, melkesyre, ascorbinsyre, fumarsyre, oksalsyre, metan-sulfonsyre og etansulfonsyre.
Forbindelsene med formlene (II), (IV) og (XII) kan fremstilles f.eks. ved metodene beskrevet i europeisk patentsøknad publikasjon nr. 3677, 4793, 13071, 15138, 17679, 17680 og 49173 og GB-A-2030979. Forbindelsene med formel (VI) kan fremstilles f.eks. ved metodene ifølge europeisk patentsøknad publikajson nr. 49173.
Forbindelsene med formel (III) hvor R 3 er hydrogen, kan f.eks. fremstilles ved metodene ifølge britisk patent 1 419 994. Forbindelsen med formel (III) hvor R 3 er forskjellig fra hydrogen, kan f.eks. fremstilles ved metodene ifølge Rowley, Journal of American Chemical Society, 1971, 9_3, s. 5542-51.
Forbindelsen med formel (VI) kan f.eks. fremstilles ved metodene ifølge europeisk patentsøknad publikasjon nr. 49173.
Forbindelsen med formel (V) kan fremstilles ved omsetning
av en tilsvarende forbindelse med formel (III) med en aminoalkyl-tiol hvor tiolgruppen eventuelt er beskyttet hvis dette ønskes. Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved omsetning av
de tilsvarende forbindelser med formel (III) med en aminoalkanol. Forbindelser med formlene (XI) og (XIII) kan fremstilles fra for-
bindelser med formel (VII) på vanlig måte.
Forbindelsen med formel (VIII) kan fremstilles ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I) f.eks. omsetning av en forbindelse med formel (III) med en analog av en forbindelse med formel (II) hvor
6 7 7
R er erstattet med R ; forutsatt at R er passende beskyttet i den grad det er nødvendig.
Forbindelsene med formel (IX) hvor R 9 er CH=N, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV) med en forbindelse med formel (XV):
hvor R^, Z, m, Y, p, R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, eventuelt i nærvær av en syrekatalysator. Forbindelsene med formel (IX) hvor R 9 er -CONH-, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XV) med et aktivert derivat av en forbindelse med formel
(XVI):
hvor R Q, Z, m, Y og p er som ovenfor angitt. Egnede aktive derivater er acylhalogenider, anhydrider og aktiverte estere. Aldehydene med formel (XIV) kan fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel (XVII):
hvor R 8er som ovenfor angitt, med et beskyttet brompropionaldehyd (f.eks. beskyttet som et cyklisk acetal) og fjernelse av beskyttelsesgruppe. Syren med formel (XVI) og derivater derav kan fremstilles på lignende måte, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel (XVII) med en beskyttet brompropionsyre og, hvis nød-vendig, fjernelse av beskyttelsesgruppe og/eller omdannelse til det
ønskede aktiverte syrederivat.
Den følgende fremstilling og eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Fremstilling 1
1- etyl- 2- metyltio- imidazolin- 4- on- hydrojodid.
i) 3- etyl- 4- tiohydantionsyre
Til en oppløsning av natriumhydroksyd (6,0 g) i vann (50 ml)
ble satt l-etyl-2-tiohydantion (6,69 g). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 100°C, og holdt ved denne temperatur i 5 minutter og derefter hurtig avkjølt i et isbad. Konsentrert saltsyre (20 ml) ble satt langsomt under omrøring til den avkjølte oppløsning. Et fast stoff ble utskilt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 90 minutter. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med fortynnet saltsyre og med etanol.
Dette faste stoff ble renset ved langsom tilsetning av fortynnet vandig natriumbikarbonat, omrøring ved 0°C i 30 minutter, filtrering, surgjøring av filtratet til pH 1 med konsentrert HC1 og oppsamling av det fast stoff ved filtrering (1,44 g), sm.p. 196-8°C.
ii) l- etyl- 2- metyltio- imidazolin- 4- on- hydrojodid.
3-etyl-4-tiohydantoinsyre (1,44 g) og jodmetan (1,43 g)
ble tilbakeløpsbehandlet i metanol (15 ml) i 3 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk ved 70°C for å gi et oljeaktig residuum som ble vasket godt med dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et oljeaktig, fast stoff (1,50 g).
l-metyl-2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid er spesielt eksemplifisert av Rowley et al, J.A.C.S. 1971, side 5542-51.
Eksempel 1
2- [ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- l- metyl- imidazolin- 4- on
3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (2,61 g), 1-metyl-2-metyltioimidazolin-4-on-hydrojodid (2,85 g) og trietylamin (3,635
g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (25 ml) i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet under redusert trykk og residuet ble oppløst i 2N saltsyre (100 ml). Denne opp-løsning ble vasket med kloroform (2 x 25 ml), bragt til pH 6 med
natriumbikarbonat og vasket med kloroform (3 x 30 ml). Den vandige oppløsning ble derefter bragt til pH 10 og igjen vasket med kloroform (4 x 30 ml). De samlede kloroformekstrakter fra pH 6 og pH 10 vaskingene ble tørket (MgSO^), filtrert og inndampet under redusert trykk for å gi en orange olje som ble vasket med rikelig dietyleter for å gi tittelforbindelsen som en olje. Oljen ble krystallisert
fra etylacetat/etanolisk HC1 og omkrystallisert først fra det samme oppløsningsmiddelsystem og derefter fra isopropanol/metanol for å gi 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1-metylimidazolin-4-on-dihydroklorid, sm.p. 257-9°C.
Eksempel 2
2-[ 2-( 5- dimetylaminometylfuran- 2- ylmetyltio) etylamino]- 1- metyl-imidazolin- 4- on
2- (5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etylamin
(2,25 g), l-metyl-2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (2,85 g)
og trietylamin (3,635 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (25 ml) i 4 timer.
Den rå reaksjonsblanding ble renset på lignende måte som
i eksempel 1 for å gi tittelforbindelsen og ble krystallisert og omkrystallisert fra etylacetat/etanolisk HC1 for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etylamino]-1-metyl-imidazolin-4-on-dihydroklorid, sm.p. 184-6°C. —
Eksempel 3
2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- imidazolin- 4- on
3- (3-piperidinometylfenoksy)propylamin (3,01 g), 2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (2,60 g) og trietylamin (2,18 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (20 ml) i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 2N saltsyre. Denne oppløsning ble ekstrahert 2 ganger med kloroform, gjort basisk til pH 9,5
med natriumhydroksydoppløsning, og den utfelt olje ble ekstrahert inn i kloroform (3 x). Disse ekstrakter ble blandet, tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk for å gi et
fast stoff som ble vasket godt med varm dietyleter. Det faste stoff ble krystallisert og omkrystallisert fra etylacetat/metanol for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 148-9°C.
Eksempel 4
2-[ 3-( 4- piperidinometylpyrid- 2- yloksy) propyl]- imidazolin- 4- on
3-(4-piperidinometylpyrid-2-yloksy)propylamin (2,57 g), 2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (2,60 g) og trietylamin
(2,18 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (20 ml) i 5 timer. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 1 time i nærvær av ytterligere 2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (2,60 g) for å sikre fullstendig omdannelse.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i vann. pH verdien i den røde opp-løsning ble bragt til 9,5, og den ble ekstrahert inn i kloroform (4 x). Disse ekstrakter ble blandet, tørket, (MgSO^), behandlet med trekull, filtrert og inndampet under redusert trykk for" å gi et oljeaktig, fast stoff. Dette ble renset ved middeltrykk-kromatografi under anvendelse av kloroform/metanol (17:3) som elueringsmiddel. Det resulterende, faste stoff ble krystallisert fra isopropanol og omkrystallisert fra isopropanol/metanol for å
gi tittelforbindelsen, sm.p. 177-9°C.
Eksempel 5
2-[ 2-( 5- dimetylaminometylfuran- 2- ylmetyltio) etylamino]- imidazolin-4- on
2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etylamin (4,00 g), 2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (9,63 g) og trietylamin (7,27 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (50 ml) i 6 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og renset på lignende måte som i eksempel 1 for å gi tittelforbindelsen. Det resulterende oljeaktige, faste stoff ble krystallisert fra isopropanol, oppløst i varm metanol,behandlet med trekull, filtrert, behandlet med maleinsyre (1,28 g) og inndampet under redusert trykk. Det fast residuum ble omkrystallisert fra isopropanol/metanol og omkrystallisert fra etanol for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl-amino] -imidazolin-4-on-dimaleat, sm.p. 126-7°C.
Eksempel 6
2-[ 3-( 4- piperidinometylpyrid- 2- yloksy) propylamino]- 1- metyl-imidazolin- 4- on
3-(4-piperidinometylpyrid-2-yloksy)propylamin (3,64 g), 1- metyl-2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (7,92 g) og trietylamin (3,635 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (40 ml) i 6 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet under redusert trykk for å gi en olje. Denne ble oppløst i vann og bragt til pH 4 med iseddik, hvorpå den ble ekstrahert med kloroform (4 x). Den vandige oppløsning ble derefter bragt til pH 9,5 med fortynnet natriumhydroksyd, og den utfelte olje ble ekstrahert inn i kloroform 5 ganger. Disse ekstrakter ble samlet, tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi et rødt, oljeaktig, fast stoff. Dette faste stoff ble renset under anvendelse av middel-trykk-kromatografi med gradient-eluering (kloroform —> kloroform/ metanol (9:1)). De ønskede fraksjoner ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje. Denne ble oppløst i metanol inneholdende maleinsyre (1,60 g) og inndampet under redusert trykk for å gi et residuum som ble krystallisert fra dietyleter/etanol for å gi 2-[3-(4-piperidinometylpyrid-2-yloksy) propylamino]-l-metyl-imidazolin-4-on-dimaleat, sm.p. 118-120°C.
Eksempel 7
2- [3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 5- benzyl- imidazolin-4- on
3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (2,50 g) 5- benzyl-2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (3,48 g) og trietylamin (2,18 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (50 ml) i 6 timer.
Den rå reaksjonsblanding ble renset på lignende måte som
i eksempel 3 for å gi en olje. Denne olje ble krystallisert fra isopropanol/etanol for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (0,97 g), sm.p. 144-5°C (omkrystallisert fra isopropanol).
Eksempel 8
2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 5, 5- dimetyl-imidazolin- 4- on
3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (2,43 g) 5,5-dimetyl-2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (2,80 g) og trietylamin (2,18 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (50 ml)
i 5 timer.
Den rå reaksjonsblanding ble renset ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i Eksempel 3 for å gi en olje. Denne olje ble krystallisert fra isopropanol/etanol for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (1,08 g), sm.p. 152-3°C.
Eksempel 9
2- [ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 5- metyl- imidazolin- 4- on
3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (2,50 g), 5-metyl-2-metyltio-imidazolin-4-on (2,73 g) og trietylamin (2,05 g) ble tilbakeløpsbehandlet (30 ml) i 5 timer.
Den rå reaksjonsblanding ble renset ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i Eksempel 3, for å gi en olje, som ble omdannet til et amorft, hygroskopisk, fast stoff (1,05 g), sm.p. 103-5°C under anvendelse av isopropanol/dietyleter.
Endelig rensning ble oppnådd ved oppløsning av dette faste stoff i fortynnet saltsyre, alkalisering med 2N natriumhydroksyd til pH 9 og ekstraksjon med kloroform (3 x). Efter tørking over MgSO^, ble kloroformekstrakten inndampet under redusert trykk for å gi en farveløs olje som krystalliserte fra isopropanol/ dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (0,52 g) sm.p. 118-9°C.
Eksempel 10
2-[ 2-( 4- dimetylaminometyl) pyrid- 2- ylmetyltio) etylamino]-imidazolin- 4- on
2-(4-(dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio)etylamin
(2,25 g), 2-metyltio-imidazolin-4-ori-hydrojodid (2,58 g) og trietylamin (2,18 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (50 ml) i 6 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 2N saltsyre (75 ml)
og vasket med kloroform (3 x 25 ml). Det sure lag ble bragt til pH 10 med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform i 24 timer i et kontinuerlig væske-væske-ekstraksjonsapparat. Kloroformekstrakten ble tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
Denne olje ble oppløst i etanol, og maleinsyre (3 ekvival-enter) i etanol ble tilsatt. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk for å gi et fast residuum som ble krystallisert fra isopropanol/metanol for å gi 2-[2-(4-dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio)etylamino]-imidazolin-4-on-trimaleat (3,14 g), sm.p. 120,5-121,5°C (omkrystallisering fra etanol).
Eksempel 11
2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- l- etyl- imidazolin- 4- on
3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (2,25 g) l-etyl-2-metyltio-imidazolin-4-on (4,99 g) og trietylamin (3,635 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (50 ml) i 6 timer.
Den rå reaksjonsblanding ble renset på lignende måte som i eksempel 1 for å gi en olje. Denne olje ble underkastet kolonne-kromatografi på silikagel under anvendelse av kloroformrmetanol (9:1) som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, samlet og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et oljeaktig residuum. Dette ble krystallisert fra etanol/ etanolisk HC1 for å gi 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1- etyl-imidazolin-4-on-dihydroklorid (0,73 g) som et blek-gult, krystallinsk, fast stoff, sm.p. 216-8°C.
Eksempel 12
2- , [ 3-( 3- heksahydroazepinometylfenoksy) propylamino]- imidazolin- 4- on
3-(3-heksahydroazepinometylfenoksy)propylamin (2,62 g), 2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (2,58 g) og trietylamin
(2,18 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (50 ml) i 5 timer.
Den rå reaksjonsblanding ble renset på lignende måte som i Eksempel 3 for å gi en mørkerød olje. Denne ble krystallisert ved utgnidning under dietyleter og omkrystallisert fra isopropanol/ etanol for å gi tittelforbindelsen (1,38 g), sm.p. 135-7°C (omkrystallisering fra isopropanol/etanol).
Eksempel 13
2- [ 3-( 3- heksahydroazepinometylfenoksy) propylamino]- 1- metyl-imidazolin- 4- on
3-(3-heksahydroazepinometylfenoksy)propylamin (2,62 g), 1- metyl-2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (2,71 g) og trietylamin (2,18 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (50 ml) i 6 timer.
Den rå reaksjonsblanding ble renset på lignende måte som i eksempel 3 for å gi tittelforbindelsen som en rød olje.
Denne olje ble krystallisert fra etanol/etanolisk HC1 for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol/metanol for å gi 2-[3-(3-heksahydroazepinometylfenoksy)-propylamino]-imidazolin-4-on-dihydroklorid (1,01 g), sm.p. 243-243,5°C.
Dette fast stoff (som inneholdt spor av jod) ble oppløst i vann (20 ml), oppløsningen ble gjort basis til ca. pH 10 med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform (5 x). Kloroform-ekstraktene ble tørket og inndampet under redusert trykk for å gi en olje som ble oppløst i etanol, og etanolisk HC1 ble tilsatt. Inndampning under redusert trykk ga dihydrokloridet som et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol (0,91 g), sm.p. 241-2°C.
Eksempel 14
2- [ 2-( 4-( dimetylaminometyl) pyrid- 2- ylmetyltio) etylamino]- 1- metyl-imidazolin- 4- on
2-(4-(dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio)etylamin
(2,25 g), l-metyl-2-metyltio-imidazolin-4-on-hydrojodid (2,71 g) og trietylamin (2,18 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (50 ml) i 6 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet under redusert trykk. Den resulterende olje ble oppløst i 2N saltsyre (100 ml) og vasket med kloroform (3 x 40 ml). Det sure lag ble gjort basisk til pH 10 med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform
i 5 timer i et kontinuerlig væske-væske-ekstraksjonsapparat. Kloroformekstrakten ble tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi en rød olje som ble vasket omhyggelig med dietyleter for å gi tittelforbindelsen som en olje; massespektrum 321, 278, 208, 181, 172, 150, 141, 107, 58, 44, 42.
Eksempel 15
2-[ 3- ( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- l- benzyl- imidazolin- 4- on i) l- benzyl- 2- tiohydantoin
Ammonium-tiocyanat (47,27 g) og N-benzylglycin-etylester (40,0 g) ble smeltet sammen ved 140°C i 4 timer. Den dyprøde opp-løsning ble avkjølt til romtemperatur, og det faste residuum ble vasket med etanol/vann (1:1) (200 ml). Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol/vann (1:1) (5 x 200 ml)
og med dietyleter (3 x 100 ml) for å gi l-benzyl-2-tiohydantoin (24,72 g), sm.p. 150-2°C.
ii) l- benzyl- 2- metyltio- 2- imidazolin- 4- on- hydrojodid l-benzyl-2-tiohydantoin (8,07 g), jodmetan (10 ml) og metanol (50 ml) ble oppvarmet til 40-42°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, residuet ble vasket med dietyleter og omkrystallisert fra metanol-etanol for å gi 1-benzyl-2^metyltio-2-imidazolin-4-on-hydrojodid (4,86 g), sm.p. 185-190°C, som et urent, lysebrunt, fast stoff som ble benyttet i neste trinn.
iii) 2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1-benzyl- imidazolin- 4- on
l-benzyl-2-metyltio-2-imidazolin-4-on-hydrojodid (2,09 g) fra det foregående trinn, 3 - (3-piperidinometyl-fenoksy)propylamin (1,49 g) og trietylamin (1,27 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (35 ml) i 7 timer under omrøring. Oppløsningen ble avkjølt natten over og inndampet under redusert trykk for å gi et residuum. Dette residuum ble oppløst i 2N saltsyre (30 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml). Det vandige lag ble bragt til pH 10 med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform (3 x 30 ml). De sist-nevnte kloroformekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble vasket omhyggelig med kald dietyleter og behandlet med fortynnet etanolisk HC1. Overskudd av oppløsnings-middel ble avdampet, og residuet ble omkrystallisert fra ispopropan-ol-aceton for å gi 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1-benzylimidazolin-4-on-dihydroklorid, sm.p. 95-8°C.
Eksempel 16
Et farmasøytisk preparat for oral administrering fremstilles med følgende innhold:
ved å blande samme bestanddelene A (eventuelt ved å anvende laktose eller mikrokrystallinsk cellulose istedenfor tobasisk kalsiumfosfat-dihydrat), tilsette en konsentrert oppløsning av polyvinylpyrrolidon og granulere, tørke og sikte de tørrede granuler; sette bestanddelene B til de tørkede granuler og sammenpresse blandingen til tabletter inneholdende 100 ml, 150 mg eller 200 mg av den fri base.
Andre forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, f.eks.
de som er spesielt beskrevet i eksemplene 2-15, kan tilberedes til farmasøytiske preparater på lignende måte.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser ingen tydelige tegn på toksisitet i doser som er et aktuelt multiplum av den terapeutiske dose.

Claims (16)

1. En forbindelse med formelen (I):
eller et salt derav, hvor:
1 2 R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, C± . — b,alkyl, aryl(C1 _6 )alkyl, heteroaryl(C1 _g)alkyl, C3 _10 cyklo-alkyl, hydroksy(C2 _g)alkyl eller halo(C2 _g)alkyl (hvor nevnte hydroksy- og halogen-grupper ikke er substituert på karbonatomet i nabostilling til nitrogenatomet); eller 1 2 R og R sammen betyr -{ CK~) - hvor q er 4 til 7, for sammen z q med nitrogenatomet som det er bundet til å danne en 5-8 leddet mettet ring; n er et helt tall fra 1 til 6; Z er 2,5-furanyl, 2,5-tienyl, 2,4-pyridyl hvor R 1 R 2N(CH2)n gruppen er i 4-stilling, eller 1,3- eller 1,4-fenylen; m er en; eller hvis Z er pyridyl eller fenylen, kan m også være null ; Y er oksygen; svovel eller metylen; p er to, tre eller fire; R 3 er hydrogen, eller C1 _galkyl som eventuelt er substituert med fenyl, hydroksy eller C^ _galkoksy (hvor nevnte hydroksy- og C^ _galkoksygrupper ikke er substituert på karbonatomet i nabostilling til ring-nitrogenatomet); og
4 5 R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, C-^ galkyl som eventu elt er substituert med fenyl, eller fenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1 i form av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 hvor R 3 er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge enten krav 1 eller krav 2 hvor R 3 er C1 _6 alkyl
5. Forbindelse ifølge enten krav 1 eller krav 2 hvor en av R 4 og R 5er hydrogen og den annen er hydrogen eller C^ _galkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 2 som er 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-l-metyl-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etylamino]-1-metyl-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(4-piperidinometylpyrid-2-yloksy)propyl]-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etylamino]-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(4-piperidinometylpyrid-2-yloksy)propylamino]-1-metyl-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-5-benzyl-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-5,5-dimetyl-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-5-metyl-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[2-(4-dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio)etylamino]-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,
2- [3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1-etyl-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(3-heksahydroazepinometylfenoksy)propylamino]-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(3-heksahydroazepinometylfenoksy)propylamino]-1-metyl-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[2-(4-dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio)etylamino]-1-metyl-imidazolin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1-benzyl-imidazolin-4-on.
7. Forbindelse ifølge krav 2 som er 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-l-metylimidazolin-4-on-dihydroklorid.
8. Forbindelse ifølge krav 2 som er 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-imidazolin-4-on.
9. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge et av kravene 2, 6, 7 og 8 og et av kravene 3 til 5 når de er avhengig av krav 2, og et farmasøytisk godtagbart bæremiddel.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (I) eller et salt derav som omfatter:a) omsetning av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formelen (III):
3 4 5 hvor m, Y, p, R , R og R er som angitt i krav 1, Q er en gruppe 6 12 som kan utskiftes med amin, og R er en gruppe R R N(CH_) Z- som 6 zn definert i krav 1, eller R er en furan-2-yl- eller tien-2-yl- gruppe; ellerb) for forbindelser med formel (I) hvor m er en og Y er svovel, omsetning av en forbindelse med formelen (IV) med en forbindelse med formelen (V) eller en kjemisk ekvivalent derav:
hvor R^, p, R~*, R^ og R^ er som ovenfor angitt, og L er en gruppe som er utskiftbar med tiol, eller en kjemisk ekvivalent derav; eller c) for forbindelsermed formel (I) hvor Z er 2,4-pyridyl, m er null og Y er oksygen, omsetning av en forbindelse med formelen (VI) med en forbindelse med formelen (VII) eller et derivat derav som tillater at reaksjon finner sted:
1 2 3 4 5 i hvor R,R,n,p,R,R og R er som angitt i krav 1, og Q <1> er en gruppe som er utskiftbar med hydroksy, eller en ekvivalent derav;d) omdanning av en forbindelse med formelen (VIII):
3 4 5 7 hvor Z, m, Y, p, R , R og R er som ovenfor angitt, og R er en gruppe som kan omdannes til gruppen R 1 R 2N(CH2)n- som definert ovenfor; ellere) redusering av en forbindelse med formelen (IX):
hvor Z, m, Y, p, R , R og R er som ovenfor angitt, R er en 12 7 gruppe R R N(CH_) - eller en gruppe R som definert ovenfor, og9 zn R er en gruppe -CONH- eller -CH=N-; f) for forbindelsermed formel (I) hvor Z er fenylen, m er null og Y er oksygen, omsetning av en forbindelse med formelen (X) eller en kjemisk ekvivalent derav, med en forbindelse med formelen (XI):
hvor R <1> , R <2> , n, p, R^,R ^ og R^ er som ovenfor angitt, og Q er en gruppe som er utskiftbar med fenol, eller en kjemisk ekvivalent derav; ellerg) for forbindelsermed formel (I) hvor m er en og Y er svovel, omsetning av en forbindelse med formelen (XII) eller en kjemisk ekvivalent derav, med en forbindelse med formelen (XIII):
1 2 3 4 5 3 hvor R,R,n, Z,p,R,R og R er som ovenfor angitt, og Q er en gruppe som er utskiftbar med tiol, eller en kjemisk ekvivalent derav; og derefter når nødvendig: i) omsetning av en forbindelse hvor R g er furan-2-yl eller tien-2-yl med et Mannich reagens, for å danne en forbindelse med formel (I) hvor n er en, ii) eventuelt dannelse av et salt.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10 hvor R 3 er hydrogen.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 hvor R 3 er C^ _6 alkyl.
13. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 10-12 hvor en av R <4> og R^ er hydrogen og den annen er hydrogen eller C^ _galkyl.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-l-metyl-imidazolin-4-on som omfatter omsetning av 3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin og l-metyl-2-metyltio-imidazolin-4-on.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-imidazolin-4-on som omfatter omsetning av 2-metyltio-imidazolin-4-on og 3-(3-piperidinometylfenoksy)propyl-amin.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som omfatter at en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav bringes i kontakt med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel.
NO845172A 1983-04-27 1984-12-21 Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinonderivater NO845172L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838311443A GB8311443D0 (en) 1983-04-27 1983-04-27 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO845172L true NO845172L (no) 1984-12-21

Family

ID=10541762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845172A NO845172L (no) 1983-04-27 1984-12-21 Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinonderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4567176A (no)
EP (1) EP0132914B1 (no)
JP (1) JPS60501207A (no)
KR (1) KR840008330A (no)
AT (1) ATE34978T1 (no)
DE (1) DE3471929D1 (no)
ES (1) ES531933A0 (no)
FI (1) FI845095L (no)
GB (1) GB8311443D0 (no)
GR (1) GR81941B (no)
HU (1) HUT34744A (no)
IL (1) IL71639A0 (no)
NO (1) NO845172L (no)
PT (1) PT78498B (no)
WO (1) WO1984004304A1 (no)
ZA (1) ZA843088B (no)
ZW (1) ZW6784A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
TW221689B (no) * 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
GB9611046D0 (en) * 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
MXPA06011414A (es) 2004-03-31 2007-04-20 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos sin imidazol como ligandos del receptor de h3 histamina.
AU2007256931B2 (en) 2006-05-30 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
NZ584998A (en) 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3968216A (en) * 1969-10-29 1976-07-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
IN151188B (no) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
GR79384B (no) * 1982-08-20 1984-10-22 Hoechst Uk Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
EP0132914A2 (en) 1985-02-13
WO1984004304A1 (en) 1984-11-08
US4567176A (en) 1986-01-28
KR840008330A (ko) 1984-12-14
GB8311443D0 (en) 1983-06-02
ATE34978T1 (de) 1988-06-15
EP0132914B1 (en) 1988-06-08
IL71639A0 (en) 1984-07-31
PT78498B (en) 1986-06-02
HUT34744A (en) 1985-04-28
ZA843088B (en) 1985-02-27
JPS60501207A (ja) 1985-08-01
ES8505668A1 (es) 1985-06-01
ZW6784A1 (en) 1985-04-17
GR81941B (no) 1984-12-12
FI845095A0 (fi) 1984-12-21
FI845095L (fi) 1984-12-21
DE3471929D1 (de) 1988-07-14
EP0132914A3 (en) 1985-12-27
PT78498A (en) 1984-05-01
ES531933A0 (es) 1985-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66000C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat
SK25199A3 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
KR20230012597A (ko) Ampk 활성화제
EA015249B1 (ru) Соединения с сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидных рецепторов сви ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы
JP2650869B2 (ja) 新規の５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体およびその製造方法
NO874194L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
NO845172L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinonderivater
DK168763B1 (da) Heterocykliske derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse ved behandlingen af histaminformidlede tilstande i hjernen samt fremgangsmåder til deres fremstilling
EP0180298B1 (en) Pyrimidine compounds
NO159932B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater.
EP0004561A2 (de) Harnstoff- und Amidoverbindungen, deren Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und deren Verwendung zur Zubereitung von pharmazeutischen Präparaten
US4540699A (en) N-Substituted pyridinones having histamine H2 -antagonist activity
US4388317A (en) Pyrimidones having histamine H2 -antagonist activity
US4608380A (en) Substituted aminopyridones having histamine H2 -receptor blocking activity
DE60107852T2 (de) Thienopyrrolidinone
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
NO843043L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning
EP0028117B1 (en) Guanidine compounds, process for preparing them and compositions containing them
US4571398A (en) Cytosine derivatives having histamine H2 -antagonist activity
US4307104A (en) Guanidine compounds
US4359466A (en) Guanidine compounds
CS264298B2 (cs) Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů
US4542140A (en) Pyridinyl substituted ketenemercaptal derivatives
NZ206853A (en) Pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HU194872B (en) Process for production of pirasole-derivatives and medical preparatives containing them