EA015249B1 - Соединения с сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидных рецепторов сви ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы - Google Patents

Соединения с сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидных рецепторов сви ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы Download PDF

Info

Publication number
EA015249B1
EA015249B1 EA200970596A EA200970596A EA015249B1 EA 015249 B1 EA015249 B1 EA 015249B1 EA 200970596 A EA200970596 A EA 200970596A EA 200970596 A EA200970596 A EA 200970596A EA 015249 B1 EA015249 B1 EA 015249B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compounds
formula
disorders
group
Prior art date
Application number
EA200970596A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970596A1 (ru
Inventor
Йозефус Х.М. Ланге
Корнелис Г. Крусе
Белал Шадид
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of EA200970596A1 publication Critical patent/EA200970596A1/ru
Publication of EA015249B1 publication Critical patent/EA015249B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям, обладающим сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидного рецептора CBи ингибирующей активности в отношении холинэстеразы, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения соединений, способам получения новых промежуточных соединений, используемых для их синтеза, и к способам получения композиций. Данное изобретение также относится к применению таких соединений и композиций, в особенности, для лечения болезни Альцгеймера, когнитивных нарушений, нарушений памяти, деменции, дефицитов внимания, травматического повреждения головного мозга, наркотической зависимости, зависимости и токсикомании. В частности, данное изобретение относится к соединениям общей формулы (1), где символы имеют значения, указанные в описании.

Description

Данное изобретение относится к областям фармацевтической и органической химии и предлагает соединения с сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидного рецептора СВ! и ингибирующей активности в отношении холинестеразы, промежуточные соединения, композиции и способы.
Уровень техники
Упрощенный подход одна мишень - одно заболевание доминирует в фармацевтической индустрии в течение нескольких десятилетий. С использованием данной стратегии разработано много эффективных лекарственных средств. Однако, несмотря на это, способы лечения многих заболеваний остаются неадекватными. Эффекты, описанные в настоящем изобретении, совершенствуют альтернативный подход, который заключается в разработке химических средств, модулирующих одновременно несколько мишеней. Такие лекарственные средства могут иметь предпочтительные свойства, такие как повышенная клиническая эффективность, или отсутствие неблагоприятных фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами или нежелательных фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Последние могут приводить к непредсказуемой вариабельности среди отдельных пациентов. Чтобы объединить разные терапевтические механизмы, в клинической практике также используют смеси двух или более лекарственных средств. Альтернативно, чтобы облегчить соблюдение больным режима и схемы лечения, используют многокомпонентные лекарственные средства, которые получают путем введения в состав одной таблетки или капсулы двух или более лекарственных средств. В другом способе фармацевтическое лечение осуществляют с использованием химического средства, способного модулировать несколько биологических мишеней одновременно. Очевидно, что такой подход одно средство несколько мишеней имеет преимущество, заключающееся в снижении риска нежелательных взаимодействий лекарственных средств по сравнению со смесями лекарственных средств или многокомпонентными лекарственными средствами. Известно несколько многомишеневых лигандов. Большинство из них были обнаружены в результате предыдущих исследований или случайно, и только несколько находятся в рациональной разработке.
Каннабиноидные рецепторы являются частью эндоканнабиноидной системы, участвующей в развитии многих заболеваний. В последнее время опубликованы обзоры, содержащие подробную информацию по каннабиноидным рецепторам, модуляторам рецептора СВ1 и их фармакологической активности (Бапбктап, 1997; ЫеЫтап. 2002; Ие РеЧосеШк, 2004; Όί Матео, 2004; Нейход, 2004; Байде, 2004, 2005; διηίΐΐι. 2005; Тйакиг, 2005; Рабдей, 2005; МиссюН, 2005; БатЬей, 2005; Уапбеуоогбе, 2005). В приведенных обзорах раскрывается потенциальное терапевтическое применение модуляторов рецептора СВ1 в качестве лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как психоз, тревога, депрессия, дефициты внимания, нарушения памяти, когнитивные расстройства, нарушения аппетита, ожирение, зависимости, влечение, наркотическая зависимость, нейродегенеративные нарушения, деменция, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травматическое повреждение мозга, инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, ишемия головного мозга, апоплексия мозга, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, нейровоспалительные нарушения, бляшечный склероз, вирусный энцефалит, нарушения, связанные с демиелинизацией, а также для лечения болей, таких как невропатическая боль, септического шока, глаукомы, диабета, рака, рвоты, тошноты, желудочно-кишечных расстройств, язвы желудка, диареи, сексуальных расстройств, нарушения контроля над влечением или побуждением и сердечно-сосудистых нарушений.
Холинэстеразы, в том числе ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза, относятся к серингидролазам. Болезнь Альцгеймера (АО) представляет собой нейродегенеративное нарушение, распространенность которого увеличивается вместе с увеличением средней продолжительности жизни во всем мире. В настоящее время основным способом лечения является применение лекарственных средств, повышающих холинэргическую активность (Тепу, 2003). Такрин (торговое наименование: Содпех®) является первым препаратом, утвержденным РИА для лечения АО. Данное вещество, ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, вызывает клинически значимое улучшение познавательной способности у пациентов с АО. В настоящее время для лечения АО используют три других ингибитора АСКЕ: донепезил (Апсер!®), ривастигмин (Ехе1оп®) и галантамин (Кетшу1®). Подобно донепезилу и ривастигмину такрин представляет собой обратимый ингибитор, который предположительно действует на центральную нервную систему путем повышения уровня ацетилхолина в коре головного мозга и замедления деградации ацетилхолина из интактных холинергических нейронов (ВгиГаш, 1997; Аешйоск, 1999). Показано, что ингибиторы АСКЕ способны модулировать процессинг предшественника амилоидного белка (ЯассЫ, 2004). Такрин, амиридин, 7-метокситакрин и 8М-10888 имеют близкородственные структуры, а, например, донезепил имеет несколько более удлиненную структуру. Недавно опубликован обзор по структуре и холинэстераза-ингибирующей активности соединений, структурно родственных такрину (Магсо, 2003), однако в (патентной) литературе описаны также и многие другие ингибиторы АСКЕ.
- 1 015249
Наркотическая зависимость является серьезной социальной, медицинской и экономической проблемой. Эффективных способов лечения еще очень мало. Недавно обнаружено, что ингибиторы АСйЕ, которые действуют на мозг, подавляют кокаин- и морфининдуцированное предпочтение мест введения психоактивного вещества и блокируют индукцию и продолжение существования вызванной кокаином гиперлокомоции. Таким образом, ингибиторы ЛСйЕ, оказывающие действие на центральную нервную систему, являются потенциальными новыми лекарственными средствами для лечения наркотической зависимости (ΗίΚίάα. 2003). Для лечения наркотической зависимости также предлагают антагонисты каннабиноида СВ1 (Сойеи, 2002; Ниидипб, 2002; 8о1ша8, 2003). Показано, что ингибиторы ЛС11Е обладают эффективностью при лечении не только болезни Альцгеймера (Зреисег, 1998), но и других когнитивных нарушений, таких как деменция с тельцами Леви (МсКейй, 2000), болезнь Паркинсона (^егЬег, 2001), сосудистая деменция (Кишат, 2000) и травматическое повреждение мозга (Макашс, 2001). Бутирилхолинэстераза считается потенциальной мишенью при лечении болезни Альцгеймера, поскольку она также регулирует уровень ацетилхолина (Лагуехк 2003).
С помощью антагонистов рецептора каннабиноидов СВ1 также можно лечить нарушения познавательной способности (Са81е11аио, 2003; \Уо1ГГ, 2003). Показано, что антагонисты рецептора СВ1 повышают высвобождение ацетилхолина (Аск) в некоторых участках мозга, включающих в себя кортикальный участок и гиппокамп (Эе СгооО 2006). Селективный антагонист рецептора СВ1 римонабант обладает нейропротекторной активностью у животных моделей инсульта (Вегдег, 2004). Итак, результаты, приведенные в научных статьях, патентах и патентных публикациях, указывают, что к области терапевтического применения ингибиторов холинэстеразы относятся следующие заболевания: алкоголизм, болезнь Альцгеймера, амнезия, артрит, рак, болезнь центральной нервной системы, когнитивное расстройство, запор, деменция, диспепсия, нарушение двигательной функции желудка, желудочно-кишечное заболевание, гастропарез, глаукома, синдром раздраженного кишечника, большое депрессивное расстройство, мигрень, рассеянный склероз, мышечная болезнь, мышечная дистрофия, миастения дгаущ, нейродегенеративное заболевание, невропатическая боль, никотиновая зависимость, педикулез, интоксикация ядом, синдром усталости после вирусной инфекции, психическое расстройство, сенильная деменция, шистосомоз, дисфункция мочевых путей и ксеростомия.
Поскольку зачастую наблюдается одновременное проявление симптомов разных заболеваний, соединения, сочетающие антагонистическую активность в отношении каннабиноидного рецептора СВ1 и ингибирующую активность в отношении холинэстеразы, можно использовать для лечения состояний, при которых потенциальной эффективностью обладает либо антагонист каннабиноидного рецептора СВ1, либо ингибитор холинэстеразы. Так, соединения данного изобретения можно использовать для лечения таких заболеваний, как зависимость, влечение, алкоголизм, болезнь Альцгеймера, амнезия, тревога, нарушения аппетита, артрит, дефициты внимания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, заболевание центральной нервной системы, апоплексия головного мозга, ишемия головного мозга, когнитивное нарушение, запор, деменция, нарушения, связанные с демиелинизацией, депрессия, диабеты, диарея, наркотическая зависимость, диспепсия, дистония, рвота, эпилепсия, нарушение двигательной функции желудка, язвы желудка, желудочно-кишечные расстройства, парез желудка, глаукома, болезнь Хантингтона, нарушения контроля над влечением или побуждением, синдром раздраженного кишечника, нарушения памяти, мигрень, рассеянный склероз, мышечная болезнь, мышечная дистрофия, мышечная спастичность, миастения дгаущ, тошнота, нейродегенеративные нарушения, нейровоспалительные нарушения, невропатическая боль, никотиновая зависимость, ожирение, болевые расстройства, болезнь Паркинсона, педикулез, бляшечный склероз, интоксикация ядом, синдром усталости после вирусной инфекции, психическое расстройство, психоз, сенильная деменция, септический шок, сексуальные расстройства, шистосомоз, повреждение спинного мозга, инсульт, синдром Туретта, травматическое повреждение головного мозга, тремор, дисфункция мочевых путей, вирусный энцефалит и ксеростомия.
В особенности соединения данного изобретения можно использовать в применении к нарушениям, для лечения которых утверждены антагонисты каннабиноидых рецепторов СВ1 и ингибиторы холинэстеразы. Воздействие на такие нарушения одновременно посредством двух разных механизмов может иметь синергический эффект. Соединения данного изобретения в особенности пригодны для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения, нарушения памяти, деменция, дефициты внимания, травматическое повреждение головного мозга, наркотическая зависимость, привыкание и токсикомания.
Фармакофор большинства антагонистов рецептора каннабиноидов СВ1 является предметом нескольких обзоров (Ьаиде, 2005; К.еддю, 2003). Он показан на схеме 1.
- 2 015249
Схема 1
Фармакофор антагониста рецептора СВ! и один из предполагаемых основных механизмов его взаимодействия с рецептором СВ!
Аэр Збб-Ьу 5192
I
Спейсер— Акцептор Н-связи---[Др
Аг2^
На схеме 1 Аг! и Аг2 обозначают фенильные группы, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, трифторметильных групп или метоксильных групп. Спейсер содержит пятичленную гетероциклическую группу, такую как 4,5-дигидропиразол, имидазол, пиразол, тиазол, тиофен или пиррол, или спейсер содержит фенильную группу или шестичленную гетероциклическую группу, такую как пиридин, пиримидины или пиразин. Спейсер также может содержать азетидиновый фрагмент, 1,3-бензодиоксоловый фрагмент или алкильный фрагмент, такой как МК-0364 (см. ниже). Кроме того, одна из ароматических групп может быть сопряжена со спейсером, или она может быть соединена со спейсером через дополнительный цикл: так называемый конформационный ограничитель. В данной модели фармакофора успешно используется несколько видов конформационных ограничителей. Акцептором Н-связи может служить карбонильная группа, сульфонильная группа или атом азота, который может находиться в гетероциклической структуре, такой как имидазольный цикл. На схеме 1 Ыр обозначает липофильный фрагмент, например пиперидин-1-иламино, пирролидинил-1амино, циклоалкиламино, фениламино, ариламино, бензиламино или алкиламино.
Исследования по молекулярному моделированию показывают, что присутствие акцептора водородной связи является ключевым фактором: полагают, что он взаимодействует с аминокислотным остатком Ьу8-192 боковой цепи рецептора СВ1, стабилизируя его неактивное состояние. Для иллюстрации модели фармакофора антагониста рецептора СВ1 ниже приведен ряд конкретных примеров антагонистов рецептора СВ1. Предполагаемые атомы-акцепторы водородной связи (атом кислорода карбонильной группы, атом кислорода сульфонильной группы или атом N гетероароматического цикла) в антагонистах рецептора СВ1 выделены жирным шрифтом
Селективный антагонист рецептора СВ1 ЗК141716А (римонабант) известен более десяти лет. Многие другие селективные антагонисты рецептора СВ1 были открыты позже. Некоторые ингибиторы ацетилхолинэстеразы также известны в течение многих лет. Например, такрин утвержден в США в 1993 г. Однако до настоящего времени не были раскрыты соединения, обладающие сочетанием антагонистической активности в отношении рецептора СВ1 и ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы.
Целью настоящего изобретения является разработка соединений с сочетанием антагонистической активности в отношении СВ1 и ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы.
Сущность изобретения
Обнаружено, что молекулы, содержащие существенные фрагменты известных антагонистов каннабиноидного рецептора СВ1 и существенные фрагменты известного ингибитора ацетилхолинэстеразы такрина, обладают активностью обеих молекул, из которых они получены: антагонистической активностью в отношении каннабиноидного рецептора СВ1 и ингибирующей активностью в отношении ацетилхолинэстеразы.
Данное изобретение относится к соединениям, обладающим сочетанием антагонистической активности в отношении СВ1 и ингибирующей активностью в отношении ацетил- и/или бутирилхолинэстеразы. В особенности, данное изобретение относится к соединениям, обладающим сочетанием антагонистической активности в отношении СВ1 и ингибирующей активностью в отношении ацетилхолинэстеразы.
В некоторых воплощениях данное изобретение также относится к соединению формулы (1) а+т4гВ (1) или к его таутомеру, стереоизомеру, Ν-оксиду, изотопно-меченому аналогу, или к фармацевтически приемлемым соли, гидрату либо сольвату любой из вышеперечисленных форм соединения, где
А обозначает существенный структурный элемент любого известного антагониста каннабиноидного рецептора СВ1, содержащий по меньшей мере два фенильных цикла, независимо необязательно замещенных одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метокси и трифторметила, причем указанный существенный структурный элемент присоединен к акцептору водородной связи в указанном антагонисте каннабиноидного рецептора СВ1, где фрагмент-акцептор водородной связи представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу, или атом азота или атом кислорода, входящий в состав гетероароматической циклической структуры;
Т обозначает линкер, представляющий собой насыщенную или ненасыщенную линейную углеродную цепь, которая состоит из 2-8 атомов и может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из метила, этила, гидрокси, фтора или амино, причем данная углеродная цепь может содержать дополнительный атом азота, необязательно замещенный С1-3алкильной группой, или данная углеродная цепь может содержать дополнительный атом кислорода или серы или карбонильную, сульфонильную, амидную, сульфонамидную, уреидо- или арильную группу, где арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, ОСНР2, ОСР3, ЗСР3 или нитро;
В обозначает существенный структурный элемент любого известного ингибитора ацетилхолинэстеразы;
п=0 или 1.
Другие воплощения относятся к одному или нескольким соединениям формулы (1), где А обозначает существенный структурный элемент антагониста СВ1, раскрытого в любой из патентных заявок: ЕР 1602658, ЕР 576357, ЕР 656354, РК 2789078, РК 2789079, РК 2799124, РК 2804604, РК 2849032, РК 2856683, РК 2856684, РК 2860792, РК 2864958, РК 2869905, РК 2873372, РК 2874012, РК 2876691, РК 2880023, РК 2880890, РК 2881744, ИЗ 20040122089, ИЗ 20040157838, ИЗ 20040157839, И8 20040176418, ИЗ 20040214837, ИЗ 20040214855, ИЗ 20040214856, ИЗ 20040242593, ИЗ 20040248881, ИЗ 20040259887, ИЗ 20040266845, ИЗ 20050009870, ИЗ 20050065189, ИЗ 20050096379, ИЗ 20050101592, ИЗ 20050165012, ИЗ 20050171179, ИЗ 20050187208, ИЗ 20050187259, ИЗ 20050250769, ИЗ 20050267155, ИЗ 20060079556, ИЗ 20060100206, ИЗ 20060154955, ИЗ 20060154956, ИЗ 20060154958, ИЗ 20060155126, иЗ 20060160850, иЗ 20060223798, иЗ 5596106, иЗ 6509367, \Ο 9602248, \Ο 9729079, \Ο 9902499, \\Ό 2001029007, \Ο 2001032629, \Ο 2001032663, \Ο 2001064632, \Ο 2001064633, \Ο 2001064634, \\Ό 2001070700, \Ο 2001096330, \Ο 2002076949, \Ο 2003007887, \Ο 2003020217, \Ο 2003026647, \Ο 2003026648, \Ο 2003027069, \Ο 2003027076, \Ο 2003027114, \Ο 2003040105, \Ο 2003040107, \Ο 2003051850, \Ο 2003051851, \Ο 2003063781, \Ο 2003077847, \Ο 2003078413, \Ο 2003082190,
- 4 015249
АО 2003082191, АО 2003082833, АО 2003084930, АО 2003084943, АО 2003086288, АО 2003087037,
АО 2003089428, АО 2004012671, АО 2004013120, АО 2004026301, АО 2004029204, АО 2004037823,
АО 2004048317, АО 2004052864, АО 2004058145, АО 2004060870, АО 2004060888, АО 2004096763,
АО 2004099157, АО 2004111033, АО 2004111034, АО 2004111038, АО 2004111039, АО 2005000809,
АО 2005009974, АО 2005016286, АО 2005021547, АО 2005027837, АО 2005044785, АО 2005047285,
АО 2005049615, АО 2005051953, АО 2005061504, АО 2005061505, АО 2005061506, АО 2005061507,
АО 2005063762, АО 2005066126, АО 2005074920, АО 2005077909, АО 2005080328, АО 2005080343,
АО 2005080357, АО 2005103052, АО 2005115977, АО 2005118553, АО 2006025069, АО 2006030285,
АО 2006041797, АО 2006047516, АО 2006060461, АО 2006074445, АО 2006080040, АО 2006106054 и АО 2006087732, а В обозначает существенный структурный элемент ингибитора ЛСйЕ, раскрытого в любой из патентных заявок: ΌΕ 3805744, ЕР 1020469, ЕР 1020470, ЕР 141393, ЕР 154864, ЕР 1600447, ЕР 298202, ЕР 306825, ЕР306826, ЕР 326106, ЕР 354594, ЕР 401715, ЕР 409676, ЕР 413667, ЕР 415634, ЕР 441517, ЕР 457318, ЕР 468401, ЕР 471296, ЕР 471298, ЕР 477903, ЕР 481429, ЕР 487071, ЕР 495709, ЕР 516520, ЕР 535496, ЕР 567090, ЕР 579263, ЕР 611769, ЕР 614888, ЕР 627400, ЕР 637586, ЕР 648771, ЕР 987262, 1Р 02270875, 1Р 03112989, 1Р 04159225, 1Р 05306286, 1Р 07048370, 1Р 09095483, 1Р 09268176, £И 2041878, £И 2102398, И8 20040229914, И8 20050096387, И8 20060063769, И8 20060122226, И8 20060142335, И8 4843079, И8 4868177, И8 4914102, И8 4929731, И8 5171750, И8 5185350, И8 5206371, И8 5229401, И8 5246947, И8 5264442, И8 5290942, И8 5391553, И8 5428043, И8 5547960, И8 6075144, И8 6229014, АО 2000033788, АО 2000051985, АО 2001016105, АО 2001066096, АО 2001098271, АО 2003033489, АО 2003082794, АО 2004032929, АО 2004106275, АО 2005005413, АО 2006039767, АО 2006052496, АО 2006080043, АО 2006103120, АО 9214710, АО 9217475, АО 9303034, АО 9304063, АО 9305779, АО 9307140, АО 9313083, АО 9429272, АО 9620176, АО 9703987, АО 9708146, АО 9713754, АО 9721681, АО 9738993, АО 9800412, АО 9919329 и АО 9964421.
Другие воплощения относятся к одному или нескольким соединениям формулы (1), где А обозначает существенный структурный элемент антагонистов СВ,: 11С-Ши-75528, А-796260, АМ 251, АМ 630, АУЕ-1625, МК-0364, СР-272871, СР-945598, ОКС-10389, ЬУ-2077855, ЬУ-320135, ΝΙΌΑ-41020, О-2093, римонабант, 8ЬУ319, 8ЬУ326, 8К-140098, 8К-144385, 8К-147778, суринабант, У-24343, АШ54461 и АШ-56098, а В обозначает существенный структурный элемент ингибиторов АсйЕ, включающих в себя ацеклидин, амбенония хлорид, амиридин, А8-1397, ВОС-20-1259, биснорцимсерин, бромдехлорамбеноний, бромфенофос, ВА-284-С-51, карацемид, карбофуран, СНЕ-2060, СНЕ-2822, СНЕ-2957, С1-1002, цисатракурия безилат, СМ-2433, СМ-2501, дезоксипеганин, диазинон, донепезил, Е-2030, эдрофония хлорид, Е№101, эптастигмин, ЕК-127528, (-)-эсеролин, Е-3796, фенитротион, ЕК-960, ЕР-7832, ЕК-152558, галантамин, ганстигмин, грамин, Ное-065, НР-290, гуперзин А, икопезил, INМ-176, ипидакрин, исатин, изофлюорофат, итоприд, 1Е8-9501, КА-672, КА-5092, ладостигмил, малатион, МС1-225, мебендазол, мемантин, мемоквин, метансульфонил фторид, Ν-метилфизостигмин, метрифонат, МЕ-268, МЕ-8615, МЕ8-3, МНР-133, мифепристон, миламелин, неостигмин, нитрофлурбипрофен, №-0362, №-7557, ΝΧΧ-066, О^-1603, Р-10358, Р-11012, Р-11149, Р-11467, Р-26, палироден, параоксон, паратион, РЭ-151832, (-)-фенсерин, физостигмин, пралнакасан, прамирацетам, пиридостигмин, риваниклин, ривастигмин, Ко-46-5934, £8-1439, 8-9977, 81)/-Е\Х-792. 808-742, 8М-10888, 8Р-004, Т-82, такрин, 7-метокситакрин, бис-(7)-такрин, ТАК-802, толсерин, ИК-1827, велнакрин, Ζ-338, занапезил, зифросилон и ΖΤ-1.
В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (1), где А обозначает один из фрагментов (А1а), (А1Ь), (А2), (А3), (А4), (А5), (А6), (А7) или (А8):
- 5 015249
где X обозначает сульфонильную или карбонильную группу; символ + обозначает точку присоединения фрагмента к линкеру Т формулы (1); К1, К2 и К3 независимо обозначают один или несколько заместителей, выбранных из атомов водорода, трифторметильных групп или атомов галогенов; К4 обозначает атом водорода или галогена или группу, такую как метил, этил, трифторметил, гидроксиметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, пропил, метилсульфанил, метилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфанил, этилсульфинил, этилсульфонил, С1-3диалкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил или морфолин-4-илметил, а другие символы имеют указанные выше значения.
В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (1), в которых А обозначает один из фрагментов (А1а), (А1Ь), (А2), (А3), (А4), (А5), (А6), (А7) или (А8); В обозначает один из фрагментов (В1), (В2) или (В3):
где символ + обозначает точку присоединения фрагмента к линкеру Т формулы (1); К5 обозначает атом водорода или галогена или метоксильную или трифторметоксильную группу; т обозначает целое число, которое может иметь значение 0, 1 или 2, а другие символы имеют указанные выше значения.
В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (1), в которых А обозначает один из фрагментов (А1а), (А1Ь), (А2), (А3), (А4), (А5), (А6), (А7) или (А8); указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы фрагмента В представляет собой такрин, амиридин, 7-метокситакрин или 8М10888; К обозначает атом водорода или С1-3алкильную группу, а другие символы имеют указанные выше значения.
В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (1), в которых А обозначает один из фрагментов (А1а), (А1Ь) или (А2); указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы фрагмента В представляет собой такрин, а другие символы имеют указанные выше значения.
В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (1), в которых А обозначает один из фрагментов (А9) или (А10):
а другие символы имеют указанные выше значения.
- 6 015249
В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (1), которые представляют собой
Соединения формулы (1), их таутомеры, стереоизомеры, Ν-оксиды, меченные изотопами аналоги, а также фармакологически приемлемые соли, гидраты и сольваты всех вышеперечисленных форм соединений обладают сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидного рецептора СВ1 и ингибирующей активности в отношении холинэстеразы, в особенности ацетилхолинэстеразы. Их можно использовать для лечения нарушений, в развитии которых участвуют каннабиноидные рецепторы СВ1 и участки ацетилхолинэстеразы или которые можно лечить путем модуляции указанных рецепторов, такие как зависимость, влечение, алкоголизм, болезнь Альцгеймера, амнезия, тревога, нарушения аппетита, артрит, дефициты внимания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, заболевание центральной нервной системы, апоплексия головного мозга, ишемия головного мозга, когнитивное нарушение, запор, деменция, нарушения, связанные с демиелинизацией, депрессия, диабеты, диарея, наркотическая зависимость, диспепсия, дистония, рвота, эпилепсия, нарушение двигательной функции желудка, язвы желудка, желудочно-кишечные расстройства, парез желудка, глаукома, болезнь Хантингтона, нарушения контроля над влечением или побуждением, синдром раздраженного кишечника, нарушения памяти, мигрень, рассеянный склероз, мышечная болезнь, мышечная дистрофия, мышечная спастичность, миастения дгау18, тошнота, нейродегенеративные нарушения, нейровоспалительные нарушения, невропатическая боль, никотиновая зависимость, ожирение, болевые расстройства, болезнь Паркинсона, педикулез, бляшечный склероз, интоксикация ядом, синдром усталости после вирусной инфекции, психическое расстройство, психоз, сенильная деменция, септический шок, сексуальные расстройства, шистосомоз, повреждение спинного мозга, инсульт, синдром Туретта, травматическое повреждение головного мозга, тремор, дисфункция мочевых путей, вирусный энцефалит и ксеростомия.
Другие воплощения данного изобретения включают в себя, без ограничения, фармацевтическую композицию для лечения, например, нарушения или состояния, которое можно лечить с использованием сочетания антагонистической активности в отношении каннабиноидного рецептора СВ1 и ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы, где композиция содержит соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель;
способ лечения нарушения или состояния, которое можно лечить с использованием сочетания антагонистической активности в отношении каннабиноидного рецептора СВ1 и ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы, где способ включает в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (1);
фармацевтическую композицию для лечения, например, нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из перечисленных в данном описании нарушений;
способ лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из перечисленных в данном описании нарушений, где способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (1);
фармацевтическую композицию для лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из перечисленных в данном описании нарушений, где композиция содержит соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель;
способ лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из перечисленных в данном описании нарушений, где способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (1);
способ препятствования функционированию каннабиноидного рецептора СВ1 и ингибирования ацетилхолинэстеразы, который включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (1).
Данное изобретение также предлагает применение соединения формулы (1) для промышленного
- 7 015249 производства лекарственного средства.
Далее, данное изобретение относится к комбинированным способам лечения, где соединение данного изобретения, или фармацевтическую композицию, или смесь, содержащую соединение данного изобретения, и другое терапевтическое средство или средства для лечения одного или нескольких перечисленных состояний вводят одновременно или последовательно либо в составе одного препарата. Такое другое терапевтическое средство (средства) можно вводить до, одновременно или после введения соединений данного изобретения.
Настоящее изобретение также предлагает соединения, фармацевтические композиции, наборы и способы лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из перечисленных в данном описании нарушений, где способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (1).
Соединения данного изобретения обладают сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидного рецептора СВ1 и ингибирующей активности в отношении холинэстеразы, в частности ацетилхолинэстеразы.
Антагонистическую/ингибирующую активность соединений данного изобретения легко продемонстрировать, например, с помощью одного или нескольких из описанных в данном документе или известных в данной области анализов.
Настоящее изобретение также предлагает способы получения соединений данного изобретения и промежуточных соединений, используемых в данных способах.
Выделение и очистку соединений и промежуточных соединений, описанных в данном документе, можно осуществить, если это необходимо, с помощью любого подходящего способа разделения или очистки, такого как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография высокого или низкого давления, или сочетания указанных способов. Конкретные подходящие способы разделения и выделения описаны в способах получения и примерах. Однако можно использовать и другие, эквивалентные способы разделения и выделения.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут присутствовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. В зависимости от природы заместителей в молекуле могут присутствовать также дополнительные асимметричные центры. Каждый такой асимметричный центр независимо обуславливает существование двух оптических изомеров и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в составе смесей или в чистом или частично очищенном виде входят в объем данного изобретения. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы указанных соединений. Формула (1) изображает структуру класса соединений, не указывая предпочтительную стереохимию. Независимый синтез данных диастереомеров или их хроматографическое разделение можно осуществить, как известно в данной области, путем подходящих модификаций методов, раскрытых в данном описании. Их абсолютную стереохимию можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые при необходимости дериватизируют с использованием реагента, содержащего асимметричный центр с известной абсолютной конфигурацией. При желании рацемические смеси соединений можно разделить и выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно проводить с помощью хорошо известных в данной области способов, например, рацемическую смесь соединения можно подвергнуть реакции сочетания с энантиомерно чистым соединением с получением диастереомерной смеси, которую можно разделить на индивидуальные диастереомеры с помощью стандартных методов, таких как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой образование соли с использованием энантиомерно чистых кислот или оснований, таких как, например (-)-ди-п-толуоил-Б-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-винная кислота. Затем диастереомерные производные можно превратить в чистые энантиомеры путем отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений также можно непосредственно разделить с помощью хорошо известных в данной области хроматографических методов с использованием хиральных стационарных фаз. Альтернативно, любой энантиомер соединения можно получить путем стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации с помощью хорошо известных в данной области методов.
Цис- и транс-изомеры соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей также входят в объем данного изобретения, как и таутомеры соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей.
Некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, которые также входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или традиционными органическими растворителями, которые также входят в объем настоящего изобретения.
Данное изобретение также охватывает изотопно-меченые соединения формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли, в том числе соединения формулы (1), меченные изотопами, позволяющи
- 8 015249 ми проводить детекцию методами РЕТ или БРЕСТ, а также соединения формулы (1), меченные [13С]-, [14С]-, [18Р]-, [3Н]-, [1251]- или другими изотопно-обогащенными атомами, подходящими для исследования связывания рецептора или метаболизма.
Соединения данного изобретения также можно использовать в качестве реагентов или стандартов в биохимическом исследовании неврологической функции, дисфункции и заболевания.
Определения
В контексте данного описания термины соединение с антагонистической активностью в отношении каннабиноидного рецептора СВ1 и антагонист каннабиноидного рецептора СВ1 относятся к соединениям, которые обладают указанной активностью - по данным дающих однозначные результаты и широко распространенных фармакологических анализов, в том числе, описанных в данном документе, и не проявляют существенной перекрестной реактивности в отношении другого рецептора. В одном воплощении соединение настоящего изобретения, как антагонист каннабиноидного рецептора СВ1, является по меньшей мере в 10 раз более активным, чем как агонист или антагонист любого другого рецептора. Предпочтительными являются соединения со 100-кратной селективностью, наиболее предпочтительными являются соединения с 1000-кратной или более высокой селективностью. Термины соединение с ингибирующей активностью в отношении холинэстеразы или ингибитор холинэстеразы относятся к соединениям, которые обладают указанной активностью - по данным дающих однозначные результаты и широко распространенных фармакологических анализов, в том числе, описанных в данном документе, и не проявляют существенной перекрестной реактивности в отношении другого рецептора. В одном воплощении соединение настоящего изобретения, как ингибитор холинэстеразы, является по меньшей мере в 10 раз более активным, чем как ингибитор любого другого фермента. Предпочтительными являются соединения со 100-кратной селективностью, наиболее предпочтительными являются соединения с 1000кратной или более высокой селективностью. Термин соединение, обладающее как антагонистической активностью в отношении каннабиноидного рецептора СВЬ так и ингибирующей активностью в отношении холинэстеразы относится к соединениям, которые обладают обоими активностями - по данным дающих однозначные результаты и широко распространенных фармакологических анализов, в том числе, описанных в данном документе, - и не проявляют существенной перекрестной реактивности в отношении других рецепторов или ферментов. В одном воплощении соединение настоящего изобретения, как антагонист каннабиноидного рецептора СВ1 и как ингибитор холинэстеразы, является по меньшей мере в 10 раз более активным, чем как агонист или антагонист любого другого рецептора или ингибитор любого другого фермента. Предпочтительными являются соединения со 100-кратной селективностью, наиболее предпочтительными являются соединения с 1000-кратной или более высокой селективностью.
Общие термины, используемые для описания раскрываемых здесь соединений, имеют обычные значения. Термин алкил в данном описании обозначает одновалентную, насыщенную, разветвленную или линейную углеводородную цепь. Если не указано иначе, такая цепь может содержать от 1 до 18 атомов углерода.
Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил и т.п. Алкильную группу квалифицируют как низшая, если она содержит от 1 до 6 атомов углерода. Такое же содержание углерода применимо в отношении исходного термина алкан и производных терминов, таких как алкокси. Число атомов углерода в углеводородсодержащих фрагментах указывает префикс, обозначающий минимальное и максимальное число атомов углерода во фрагменте, т.е. префикс Сх-Су обозначает, что число атомов углерода находится в интервале от целого числа х до целого числа у включительно. Например, алкил(С1-3) обозначает метил, этил, н-пропил или изопропил, а алкил(С1-4) обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил или 2-метил-нпропил.
Термин ацил обозначает алкил(С1-3)карбонил, арилкарбонил или арилалкил(С1-3)карбонил. Термин арил охватывает моноциклические или сопряженные бициклические ароматические или гетероароматические группы, включающие в себя, без ограничения, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, фенил, индазолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, инданил, инденил, бензо[Ь]тиенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, нафтил, птеридинил или азуленил. Термин галоген обозначает хлор, фтор, бром или йод. Термин гетеро, например, в выражениях гетероалкил, гетероароматические и др., означает, что фрагменты, к которым относится данный термин, содержат один или несколько атомов Ν, О или 8. Термин гетероалкил включает в себя алкильные группы, содержащие гетероатомы в любом положении и, следовательно, включающие в себя Ν-связцнные. О-связанные или 8-связанные алкильные группы.
Термин замещенный означает, что описываемые группа или фрагмент несут один или несколько заместителей. Если какая-либо группа может нести несколько заместителей и предлагается ряд возможных
- 9 015249 заместителей, заместители выбирают независимо, причем они необязательно являются одинаковыми. Термин незамещенный означает, что описываемая группа не имеет заместителей. В отношении заместителей термин независимо означает, что если присутствуют несколько таких заместителей, они могут быть одинаковыми или разными.
В данном описании термины окси, тио и карбо, являющиеся составными частями названий других групп, соответственно относятся к атому кислорода, атому серы и карбонильной (С=О) группе, которые служат линкерами между двумя группами, например гидроксил, оксиалкил, тиоалкил, карбоксиалкил и др. Термин амино, используемый в данном описании сам по себе или как часть другой группы, относится к атому азота, который может быть либо концевым, либо может служить линкером между двумя другими группами, где азотсодержащая группа может представлять собой первичный, вторичный или третичный (два атома водорода связаны с атомом азота, один атом водорода связан с атомом азота и атомы водорода, связанные с атомом азота, отсутствуют, соответственно) амин. Термины сульфинил и сульфонил, используемые в данном описании как часть другой группы, соответственно относятся к группам -8О- или -8О2-.
Для краткости изложения термины соединение или соединения включают в себя таутомеры, стереоизомеры, Ν-оксиды, меченные изотопами аналоги или фармакологически приемлемые соли, гидраты или сольваты, даже если это не указано в явной форме.
В данном описании термин уходящая группа (Ь) обозначает заряженные или незаряженные атомы или группы, которые уходят в результате реакции замещения или вытеснения. Данный термин относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как амин, тиол или спиртовой нуклеофил. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области. Примеры включают в себя, без ограничения, Ν-гидроксисукцинимид, Ν-гидроксибензотриазол, галогениды (Вг, С1, I), трифлаты, мезилаты, тозилаты и т. п.
Упомянутые выше Ν-оксиды соединений входят в объем данного изобретения. Третичные амины могут необязательно превращаться в Ν-оксидные метаболиты. Степень Ν-оксидирования варьирует от очень малых значений до почти количественного превращения. Ν-оксиды могут быть более активными, чем соответствующие им третичные амины, или менее активными. Хотя Ν-оксиды можно легко восстановить до соответствующих третичных аминов с помощью химических способов, в организме человека это происходит в разной степени. Некоторые Ν-оксиды подвергаются почти количественному превращению в соответствующие третичные амины, в других случаях превращение происходит лишь в незначительной степени или совсем отсутствует (В1ске1, 1969).
Любое соединение, метаболизирующееся ίη νίνο с образованием биоактивного средства (т.е. соединения формулы (1)), представляет собой пролекарство, соответствующее объему и сущности данного изобретения. Пролекарства - это терапевтические средства, которые сами по себе являются неактивными, но могут превращаться в один или несколько более активных метаболитов. Так, в способах лечения настоящего изобретения термины введение и применение в способе лечения охватывают лечение разных описанных заболеваний конкретно раскрытым соединением или соединением, которое специально не раскрывается, однако превращается в описываемое соединение ίη νίνο после введения пациенту. Пролекарства представляют собой биопревращаемые производные лекарственных молекул, используемые для преодоления некоторых барьеров, присутствующих при применении исходной лекарственной молекулы. Данные барьеры включают в себя, без ограничения, растворимость, проницаемость, стабильность, пресистемный метаболизм и ограничения по достижению мишени (Випйдаагб, 1985; Κίη§, 1994; 81е11а, 2004; Ейтауег, 2004; Тигтеп. 2005). Пролекарства, т.е. соединения, которые при введении людям или млекопитающим посредством любого известного способа метаболизируются до соединений формулы (1), входят в объем данного изобретения. В частности, пролекарства представляют собой соединения, содержащие первичные или вторичные аминогруппы или гидроксильные группы. Такие соединения, способные взаимодействовать с органическими кислотами с образованием соединений формулы (1), содержат дополнительную группу, которая легко удаляется после введения и включает в себя, без ограничения, амидин, енамин, основание Манниха, гидроксилметиленовое производное, О(ацилоксиметиленкарбаматное) производное, карбамат, сложный эфир, амид или енаминон.
Термин кристаллическая форма относится к разным твердым формам одного соединения, таким как полиморфные формы, сольваты и аморфные формы. Полиморфные формы представляют собой кристаллические структуры с разным порядком организации кристаллов, которые могут образовываться в результате кристаллизации соединения и которые имеют одинаковый элементный состав. Полиморфизм представляет собой часто встречающееся явление, обусловленное несколькими условиями кристаллизации, такими как температура, уровень пересыщения, присутствие примесей, полярность растворителя, скорость охлаждения. Разные полиморфные формы обычно имеют разные характеры рентгеновской дифракции, спектры ЯМР твердого состояния, инфракрасные спектры или спектры Рамана, точки плавления, плотности, твердости, кристаллические формы, оптические и электрические свойства, стабильности и растворимости. Растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут обуславливать доминирование одной кристаллической формы. Сольваты обычно представляют собой кристаллическую форму, которая содержит стехиометрические
- 10 015249 или нестехиометрические количества растворителя. Зачастую в процессе кристаллизации некоторые соединения имеют тенденцию захватывать определенное количество молекул растворителя в кристаллическое твердое состояние, образуя сольват. Если в качестве растворителя используют воду, могут образовываться гидраты. Соединение формулы (1) и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде гидратов или сольватов, которые также входят в объем настоящего изобретения. Их примеры включают в себя 1/4 гидрат, дигидрохлорид дигидрат и т.п. Аморфные формы представляют собой некристаллические вещества, которые не обладают дальним порядком и, как правило, не имеют разного характера порошковой рентгеновской дифракции. Кристаллические формы в целом описаны Вугп (1995) и Матйп (1995).
Для краткости изложения некоторые приведенные здесь количественные выражения не сопровождаются термином примерно. Следует понимать, что, независимо от того, используется ли термин примерно в явном виде или нет, подразумевается, что каждое приведенное здесь количество относится к фактическому конкретному значению, а также к приближению к такому конкретному значению, которое может логически определить специалист данной области, и которое включает в себя приближения, обусловленные экспериментальными и/или аналитическими условиями, используемыми для получения такого конкретного значения.
На протяжении всего описания и формулы изобретения слово содержать и его вариации, такие как содержащий и содержит, не предназначаются для исключения других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.
Хотя соединения формулы (1) можно вводить в виде непосредственных химических продуктов, предпочтительно предоставлять их в виде фармацевтической композиции. В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (1), по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, или один фармацевтически приемлемый сольват, или их смесь, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носители (носитель) должны быть приемлемыми, т.е. они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не должны оказывать вредного воздействия на реципиента. Термин композиция в данном описании относится к продукту, содержащему конкретные ингредиенты в определенных количествах или пропорциях, а также к любому продукту, полученному, непосредственно или косвенно, в результате объединения конкретных ингредиентов в конкретных количествах. В отношении фармацевтических композиций данный термин охватывает продукт, содержащий один или несколько активных ингредиентов и, необязательно, носитель, включающий в себя инертные ингредиенты, а также любой продукт, полученный, непосредственно или косвенно, в результате сочетания, образования комплекса или агрегации двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают путем приведения активного ингредиента в равномерный и тесный контакт с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или и с тем, и с другим, и, при необходимости, с последующим формованием продукта в желательную композицию. Фармацевтическая композиция содержит целевое активное соединение в количестве, достаточном для оказания желательного действия на развитие или состояние заболеваний. Соответственно фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любые композиции, полученные путем смешивания соединения настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым носителем. Под фармацевтически приемлемым подразумевается носитель, разбавитель или наполнитель, совместимый с другими ингредиентами композиции и не оказывающий вредного воздействия на реципиента.
Сродство соединений данного изобретения к рецепторам СВ1 и их ингибирующую активность в отношении ацетилхолинэстеразы определяют с помощью описанного ниже способа. На основании сродства связывания, измеренного для конкретного соединения формулы (1), можно определить теоретическую минимальную эффективную дозу. Если концентрация соединения превышает измеренное К-значение в два раза, примерно 100% рецепторов СВ1 связываются с соединением. Если концентрация соединения превышает измеренную константу ингибирования в два раза, примерно 100% ацетилхолинэстеразы взаимодействует с соединением. В результате превращения указанных концентраций в мг соединения на кг массы тела пациента получают теоретическую минимальную эффективную дозу, принимая биодоступность за идеальную. В зависимости от фармакокинетических, фармакодинамических и других факторов можно изменять фактически вводимую дозу, повышая или понижая ее. Типичная суточная доза активных ингредиентов варьирует в широком диапазоне и зависит от разных факторов, таких как соответствующее показание, способ введения, возраст, масса и пол пациента, и может быть определена лечащим врачом. Как правило, общая дневная доза, вводимая пациенту в один или несколько приемов, может составлять, например, от 0,001 до 10 мг/кг массы тела в день, чаще от 0,01 до 1000 мг в день всех активных ингредиентов. Такие дозы вводят пациенту, нуждающемуся в лечении, от одного до трех раз в день, или с частотой, необходимой для появления эффекта, в течение по меньшей мере двух месяцев, чаще в течение по меньшей мере шести месяцев или постоянно.
- 11 015249
Термин терапевтически эффективное количество в данном описании относится к количеству терапевтического средства, необходимому для улучшения состояния, которое можно лечить путем введения композиции данного изобретения. Указанное количество представляет собой количество, достаточное для того, чтобы вызвать детектируемый терапевтический или благоприятный ответ в системе тканей, у животного или человека. Эффект может включать в себя, например, лечение перечисленных здесь состояний. Точное эффективное количество зависит от массы и состояния здоровья субъекта, природы и степени тяжести состояния, подлежащего лечению, рекомендаций лечащего врача (исследователя, ветеринара, медика или другого клинициста), а также терапевтических средств, или сочетаний терапевтических средств, выбранных для введения. Следовательно, не имеет смысла заранее указывать точное эффективное количество. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые в рамках вынесенного медицинского заключения подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных, не вызывая излишних токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., и соответствуют разумному соотношению улучшение/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Их можно получить ίη 8Йи при конечном выделении и очистке соединений данного изобретения, или отдельно путем взаимодействия соединений с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, в том числе неорганическими или органическими основаниями и неорганическими или органическими кислотами (Вегде, 1977). Форму свободного основания можно регенерировать путем приведения в контакт соли с основанием или кислотой, с последующим выделением исходного соединения традиционным способом. Исходная форма соединений отличается от разных солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны исходной форме соединения в соответствии с целями настоящего изобретения. Термин комплекс относится к комплексу соединения данного изобретения, например, имеющего формулу (1), с ионом металла, в котором по меньшей мере один атом металла связывается или участвует в образовании хелата. Комплексы получают с помощью хорошо известных в данной области способов (Э\\уег. 1964).
Термин лечение в данном описании относится к любому способу лечения млекопитающего, например состояния или заболевания человека, и включает в себя: (1) подавление заболевания или состояния, т.е. прекращение его развития, (2) облегчение заболевания или состояния, т.е. вызывание обратного развития состояния, или (3) прекращение симптомов заболевания. Термин подавлять используется в его общепринятом значении, которое включает в себя препятствование, предотвращение, ограничение, облегчение, улучшение и замедление, остановку или обратное развитие состояния или обобщенного симптома. Как таковой, способ настоящего изобретения включает в себя медицинское терапевтическое и/или профилактическое введение, в зависимости от обстоятельств. В данном описании подразумевается, что термин медицинское лечение включает в себя профилактические, диагностические и терапевтические режимы, применяемые ίη νίνο или ех νίνο к людям или другим млекопитающим. Термин млекопитающие включает в себя животных, имеющих экономическую ценность, таких как коровы, овцы и свиньи, особенно мясных пород, а также домашних животных, спортивных животных, диких животных и людей, причем последние являются предпочтительными. Термин субъект в данном описании относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, являющемуся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Сокращения
ЛС11Е - ацетилхолинэстераза;
ЛИ - болезнь Альцгеймера;
АРТ - анализ присоединения протона;
ВОР - бензотриазол-1-илокси-трис-фосфония гексафторфосфат;
СВ1 - каннабиноидный рецептор подтипа 1;
СВ2 - каннабиноидный рецептор подтипа 2;
СНО - яичник китайского хомячка (клетки);
С1Р - 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния гексафторфосфат;
ИСС - дициклогексилкарбодиимид;
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ИМАР - 4-диметиламинопиридин;
ИМ8О - диметилсульфоксид;
НЕК - почки эмбрионов человека (клетки);
НВТи - О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат;
ΗΟΑΐ - №гидрокси-7-азабензотриазол;
т. пл. - точка плавления, например диапазон температур плавления;
МС - масс-спектрометрия;
РЕТ - позиционно-эмиссионная томография;
р-ТкОН - пара-толуолсульфоновая кислота;
РуАОР - 7-азабензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидино)фосфония гексафторфосфат;
РуВОР - бензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидино)фосфония гексафторфосфат;
- 12 015249
БРЕСТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография;
ТВТи - О-(бензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилурония тетрафторборат ТНЕ тетрагидрофуран. Пример 1. Аналитические методы.
Если не указано иначе, спектры ядерного магнитного резонанса ('Н ЯМР и 13С ЯМР, АРТ) снимают в указанном растворителе, используя Вгикег АКХ 400 (1Н: 400 мГц, 13С: 100 мГц) при 300 К. Спектры снимают в дейтерированном хлороформе или дихлорметане, полученном от СатЬпбде ГоФре ЬаЬогаЮпек Μά. Значения химических сдвигов (δ) приводят в м.д. по отношению к тетраметилсилану (!Н, 13С) или СС13Е (19Е) . Константы взаимодействия I выражают в Ηζ. Формы пиков в спектрах ЯМР обозначают символами кв (квартет), дкв (двойной квартет), т (триплет), дт (двойной триплет), д (дублет), дд (двойной дублет), с (синглет), шир.с (широкий синглет) и м (мультиплет).
Очистку методом флэш-хроматографии проводят с использованием указанного элюента и силикагеля (либо Асгок: 0,030-0,075 мм, либо силикагель 60 Мегск: 0,040-0,063 мм). Колоночная хроматография: пластинки с силикагелем 60 Мегск (0,063-0,200 мм). Точки плавления определяют с помощью аппарата ВисЫ В545. Все реакции с участием чувствительных к влаге соединений или состояний проводят в атмосфере безводного азота. Протекание реакций отслеживают с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластиковых пластинках, покрытых оксидом кремния (Мегск, покрытые силикагелем 60 Е254), с использованием указанного элюента. Пятна визуализируют в УФ-свете (254 нм) или с помощью 12. Дихлорметан (пентоксид фосфора и гидрид кальция), тетрагидрофуран (натрий/бензофенон кетил) и петролейный эфир (60-80) перегоняют непосредственно перед использованием. Все остальные коммерчески доступные химикаты используют без дополнительной очистки.
Пример 2. Общие аспекты синтеза.
Способы синтеза существенных структурных элементов известных антагонистов каннабиноидного рецептора СВ1 описаны в патентных заявках и/или научной литературе. Например, подробно описаны существенные каннабиноидные структурные элементы (А1а) (АО 01070700, Ьалде, 2004ь), (А1Ь) (АО 03026648), (А2) (АО 03027076, АО 03040107, АО 03063781, Нище. 2005ь; Оуск, 2004), (А3) (ЕР 0576357, ЕР 1150961, Ьап, 1999; Зе^тал, 1995; Вниз. 1994 и КаФсЕ-Коике, 2003), (А4) (АО 03007887, Р1иттег, 2005), (А5) (АО 0307069), (А6) (АО 03078413, Нище. 2005ь), (А7) (АО 2004026301, Нище. 2005ь; 1)\ск. 2004) и (А8) (АО 2004013120).
В общих чертах, синтез соединений формулы (1), где л=0, можно проводить путем взаимодействия соединения формулы А-Ь, где Ь обозначает уходящую группу, с соединением общей формулы В, где В обозначает нуклеофил. Синтез соединений формулы (1), где л=1, можно проводить путем взаимодействия соединения формулы А-Т-Ь (Ь обозначает уходящую группу) с соединением общей формулы В, где В обозначает нуклеофил. Синтез соединений формулы (1), где л=1, также можно проводить путем взаимодействия соединения формулы А-Ь (Ь обозначает уходящую группу) с соединением формулы Т-В, где Т обозначает нуклеофил. Другой альтернативой является взаимодействие соединения формулы А-Т, где Т обозначает нуклеофил, с соединением общей формулы Ь-В, где Ь обозначает уходящую группу.
Конкретный способ синтеза соединений формулы (I), где В обозначает такрин или аналог такрина, изображен на схеме 2.
Аналог антраниловой кислоты (II), в котором К5 обозначает атом водорода или галогена или метоксильную, метильную или трифторметильную группу, можно подвергнуть взаимодействию с циклогексаноном (III) в инертном органическом растворителе, таком как толуол, с получением спиросоединения формулы (IV). Полученное соединение формулы (IV) можно подвергнуть взаимодействию с хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора (РОС13), с получением 9-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридинового производного (V) (СагЕег, 1999а), которое, в свою очередь, можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы Н^-Т-ΝΗ^ где линкер Т состоит из насыщенной или ненасыщенной линейной углеродной цепи, которая содержит 2-8 атомов и может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из метила, этила, гидрокси, фтора или амино, причем углеродная цепь может содержать до
- 13 015249 полнительно атом азота, необязательно замещенный С1_залкильной группой, или углеродная цепь может содержать дополнительно атом кислорода или серы, или карбонильную группу или сульфонильную группу, или амидную (С(=О)-НН) или сульфонамидную (8(Θ2)-ΝΗ) группу, или уреидогруппу, или фенильную группу, или арильную группу, где фенильная группа или арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, ОСНЕ2, ОСЕ3, 8СЕ3 или нитро, с получением соединения общей формулы (VI). Данную реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как 1-пентанол, при повышенной температуре (Сагйег, 1999Ь). Соединение формулы (VI) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы А-Ь, где А обозначает существенный структурный элемент любого известного антагониста каннабиноидного рецептора СВ1, содержащего по меньшей мере два фенильных цикла, причем фенильные циклы независимо необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, метокси и трифторметила, а указанный существенный структурный элемент присоединен к акцептору водородной связи в указанном антагонисте каннабиноидного рецептора СВ1, где акцептор водородной связи представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу или атом азота или кислорода, входящий в состав гетероароматической циклической структуры, а Ь обозначает уходящую группу. Если Ь обозначает гидроксильную группу, которая является частью карбоксильной группы, для увеличения скорости реакции можно добавить активирующие или конденсирующие реагенты (Вобапзхку. 1994; Акар. 1994; А1Ьепсю, 1997). С помощью такой реакции можно получить соединение формулы (1), где А имеет указанное выше значение, Т обозначает линкер, имеющий указанное выше значение, а В обозначает такрин или аналог такрина.
Синтез соединений формулы (1), где А обозначает структурный элемент (А1а) или (А1Ь), а К.1, К2 и К3 независимо обозначают один или несколько заместителей, выбранных из атомов водорода, трифторметильных групп или атомов галогенов, изображен на схеме 3.
Соединение формулы (А1а1) можно подвергнуть взаимодействию с РОС13 в присутствии ОМАР в инертном органическом растворителе, таком как СН2С12, с получением соединения формулы (А1а2), которое, в свою очередь, можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы ΗΡΝ-Т-В, где Т обозначает линкер, а В обозначает такрин или его аналог. С помощью данной реакции можно получить соединение формулы (1), где А имеет значение, указанное выше для (А1а), Т обозначает линкер, В обозначает такрин или его аналог, а К обозначает атом водорода или С1-3алкильную группу. Аналогично соединение формулы (А1Ь1) можно подвергнуть взаимодействию с РОС13 в присутствии ОМАР в инертном органическом растворителе, таком как СН2С12, с получением производного хлорида формулы (А1Ь2), которое, в свою очередь, можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы ΗΚΝ-Т-В, где Т обозначает линкер, а В обозначает такрин или его аналог. С помощью данной реакции можно получить соединение формулы (1), где А имеет значение, указанное выше для (А1Ь), Т обозначает линкер, В обозначает такрин или его аналог, а К обозначает водород или С1-3алкильную группу.
- 14 015249
Синтез соединений формулы (1), где А обозначает структурный элемент (А2), изображен на схеме 4, где Я обозначает атом водорода или С1-3алкильную группу, Я1 и Я2 независимо обозначают один или несколько заместителей, выбранных из атомов водорода, трифторметильных групп или атомов галогенов, Я4 обозначает атом водорода или галогена, или метил, этил, трифторметил, гидроксиметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, пропил, метилсульфанил, метилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфанил, этилсульфинил, этилсульфонил, С1-здиалкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, а другие символы имеют указанные выше значения. Сложный эфир формулы (А211) можно подвергнуть взаимодействию с соединением общей формулы НЯЫ-Т-В с получением соединения А-Т-В формулы (1), где фрагмент А получают из субструктуры А2. В качестве катализатора в такой реакции можно использовать триметилалюминий А1Ме3 (Ьеуш, 1982).
Альтернативно соединение формулы (А211) можно гидролизовать с получением карбоновой кислоты формулы (А212). Соединение формулы (А212) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы НЯЫ-Т-В с получением соединения формулы (1), где фрагмент А получают из субструктуры А2. Данную реакцию предпочтительно проводят с использованием методов активации и конденсации, например, путем образования активированного эфира, или в присутствии так называемого конденсирующего реагента, например ЭСС. НВТИ, ТВТИ, НОА1, РуВОР, ВОР, С1Р, 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния хлорид или РуАОР (Войапххку, 1994; Ака_р, 1994; А1Ьепею, 1997; Моп!а1Ьей1, 2005). Альтернативно соединение формулы (А212) можно превратить в присутствии хлорирующего реагента, такого как тионилхлорид или оксалилхлорид, в соответствующий хлорангидрид формулы (А213). Соединение формулы (А213) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы НЯЫ-Т-В с получением соединения формулы (1), где фрагмент А получают из субструктуры А2. Чтобы нейтрализовать высвобождающуюся хлористоводородную кислоту, в реакционную смесь можно добавить основание, такое как ОГРЕА, или использовать избыток НЯЫ-Т-В.
Аналогично субструктуры общей формулы (А3), (А4), (А5), (А6), (А7) или (А8), как показано выше, можно превратить в соединения А-Т-В формулы (1), где фрагмент А получают из субструктур (А3), (А4), (А5), (А6), (А7) или (А8) соответственно.
Выбор конкретных способов синтеза зависит от факторов, известных специалистам в данной области, таких как совместимость функциональных групп с используемыми реагентами, применение защитных групп, катализаторов, активирующих и конденсирующих реагентов и основные структурные при
- 15 015249 знаки, присущие конечному продукту.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить с помощью стандартных способов, хорошо известных в данной области, например, путем смешивания соединения настоящего изобретения с подходящей кислотой, например неорганической или органической кислотой.
Пример 3. Синтез конкретных соединений.
Конкретные соединения, синтез которых описан ниже, предназначаются для более подробной иллюстрации изобретения и, следовательно, никак не ограничивают объем данного изобретения. Другие воплощения данного изобретения станут очевидны для специалистов в данной области после ознакомления с описанием и реализацией раскрытого здесь изобретения. Таким образом, предполагается, что описание и примеры предназначены только для иллюстрации.
Соединение 1.
С1
Соединение 1
Фрагмент А. Спиро[2Н]-3,1-бензоксазин-2,1'-циклогексан-4(1Н)-он синтезируют из антраниловой кислоты и циклогексанона в толуоле, с выходом 73%, по способу (СагНег, 1999а). Соединение превращают в 9-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридин (СагНег, 1999а) с выходом 99%, и затем подвергают взаимодействию с 1,2-диаминогептаном в 1-пентаноле, получая Ы-[9'-(1',2',3',4'-тетрагидроакридинил)]-1,7диаминогептан (СагНег, 1999Ь).
Аналогично М-[9'-(1',2',3',4'-тетрагидроакридинил)]-1,7-диаминобутан получают из 1,2диаминобутана и 9-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридина с выходом 78%. Ν-[9'-(1',2',3',4'тетрагидроакридинил)]-1,7-диаминобутан.
1Н^МК (400 МГц, С1)С1;): δ 1,53-1,61 (м, 2Н), 1,69-1,77 (м, 2Н), 1,91-2,20 (м, 6Н), 2,70-2,78 (м, 4Н), 3,08 (ушир.с, 2Н), 3,45-3,55 (м, 2Н), 4,31 (ушир.с, 1Н), 7,27-7,37 (м, 1Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,93-7,99 (м, 2Н).
Фрагмент В. 3 -(4-Хлорфенил)-№[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1 карбоксамид получают по способу (Ьапде, 2004Ь). Указанное соединение (1,5 г, 3,16 моль) растворяют в дихлорметане (30 мл), последовательно добавляют ОМАР (1,707 г, 13,9 ммоль) и РОС13 (0,59 г, 3,85 ммоль) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, получая неочищенный 3-(4хлорфенил)-№[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксимидоил хлорид.
Полученный 3-(4-хлорфенил)-№[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбоксимидоил хлорид растворяют в дихлорметане (30 мл) и подвергают взаимодействию с Ν-[9'(1',2',3',4'-тетрагидроакридинил)]-1,7-диаминогептаном (1,48 г, 4,75 ммоль) при 0°С и О1РЕА (1,02 г, 7,9 ммоль) при нагревании с обратным холодильником в течение 72 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем последовательно промывают водой и насыщенным соляным раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (градиент: дихлорметан^дихлорметан/метанол=95/5 (об./об.)), получая чистый 4-хлор№{[3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразолил]-[7-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)гептиламино]метилен}бензолсульфонамид (соединение 1) (0,85 г, выход 35%).
Точка плавления: 87-89°С.
- 16 015249
4-Хлор-М-{[3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразолил]-[7-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9иламино)бутиламино]метилен}бензолсульфонамид (соединение 2, т.пл.: 87-89°С) получают аналогичным способом из 3-(4-хлорфенил)-Ы-[(4-хлор-фенил)сульфонил]-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбоксамида и Х-[9'-(1',2',3',4'-тетрагидроакридинил)]-1,7-диаминобутана.
Соединение 3.
Фрагмент А. Этил 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксилат получают по способу \νϋ 03040107. К перемешиваемому на магнитной мешалке раствору этил 2-(2-хлорфенил)-1(4-хлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (5,80 г, 0,0149 моль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют раствор ЫОН (0,715 г) в воде (40 мл). Полученную смесь нагревают при 70°С в течение 16 ч. Полученную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем обрабатывают концентрированной хлористо-водородной кислотой (3,5 мл). Тетрагидрофуран упаривают в вакууме и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают петролейным эфиром (40-60), получая 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4карбоновую кислоту (4,52 г, выход 84%).
'Н-\МН (400 МГц, СЭС13): δ 1,09 (ΐ, 1=7,3Н), 2,90 (кв., 1=7,2Н), 3,70 (ушир.с, 1Н), 7,12 (дт, 1=8 и 2,2Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,29-7,38 (м, 5Н).
Фрагмент В. К перемешиваемому на магнитной мешалке раствору Ν-[9'-(1',2',3',4'тетрагидроакридинил)]-1,7-диаминогептана (3,25 г, 10,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) последовательно добавляют 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (2,8 г, 7,8 ммоль), НОА1 (1,3 г, 9,4 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,8 г, 9,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч и последовательно промывают водой (2x100 мл) и насыщенным соляным раствором (100 мл). Затем органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (градиент: дихлорметан/этанол=99/1=дихлорметан/метанол=90/10 (об./об.)) и получают чистый Ν-[7-( 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)гептил]-2-(2-хлорфенил)-1 -(4-хлорфенил)-5этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (соединение 3) (2,25 г, выход 53%).
Точка плавления: 143-145°С.
С| №[4-(1,2,3,4-Тетрагидроакридин-9-иламино)бутил]-2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-этил-1Нимидазол-4-карбоксамид (соединение 4, т.пл.: 103-105°С) получают аналогичным способом из 2-(2хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты и Ν-[9'-(1',2',3',4'тетрагидроакридинил)] -1,7-диаминобутана.
С1
- 17 015249
Пример 4. Композиции.
Для перорального (п. о.) введения: к нужному количеству (0,5-5 мг) соединения 1 в стеклянной пробирке добавляют несколько стеклянных шариков и твердое вещество перемалывают путем интенсивного перемешивания в течение 2 мин. После добавления 1 мл раствора, содержащего 1% метилцеллюлозы в воде и 2% (об./об.) Ро1охатег 188 (Ъи1го1 Р68), соединение суспендируют путем интенсивного перемешивания в течение 10 мин. рН доводят до 7 с помощью нескольких капель водного раствора ЫаОН (0,1 Ν). Оставшиеся в суспензии частицы дополнительно суспендируют в ультразвуковой бане.
Для внутрибрюшинного (в.б.) введения: к нужному количеству (0,5-15 мг) твердого соединения 1 в стеклянной пробирке добавляют несколько стеклянных шариков и твердое вещество перемалывают путем интенсивного перемешивания в течение 2 мин. После добавления 1 мл раствора, содержащего 1% метилцеллюлозы и 5% маннита в воде, соединение суспендируют путем интенсивного перемешивания в течение 10 мин. В конце рН доводят до 7.
Пример 5. Фармакологические методы.
Сродство 1и νίΙΐΌ к человеческим каннабиноидным рецепторам СВ! определяют, используя мембранные препараты клеток СНО, стабильно трансфицированных человеческим каннабиноидным рецептором СВ1, и [3Н]СР-55940 в качестве радиолиганда. После инкубации свежеполученного препарата клеточных мембран с [3Н]-лигандом в присутствии или в отсутствие соединений данного изобретения связанные и свободные лиганды разделяют путем фильтрации через фильтры из стекловолокна. Радиоактивность на фильтре измеряют путем подсчета сцинтилляций в жидкой фазе.
Ингибирование ацетилхолинэстеразы в человеческих клетках НЕК-293. Соединения растворяют в ΌΜ8Ο (10 мМ) и разбавляют буфером для анализа до получения тестируемых концентраций. Тестирование проводят в диапазоне концентраций 3 1од по отношению к заранее определенному значению 1С50. Для соответствующего анализа: например, 10, 1, 0,1 и 0,01 мкМ, если 1С50 составляет 0,3 мкМ, и 300, 30, 3 и 0,3 нМ, если 1С50 составляет 10 нМ. Все определения проводят с двойными повторами. Наивысшая тестируемая концентрация в начальный период составляет 10 мкМ. После инкубации тестируемого соединения с ферментным препаратом ацетилхолинэстеразы (человеческий рекомбинантный фермент, экспрессируемый в клетках НЕК-293) и субстратом ацетилтиохолином (50 мкМ) в течение 30 мин при 37°С образование тиоконъюгата отслеживают методом фотометрии.
Полученные данные выражают в виде % от общего количества образовавшегося продукта (с двойными повторами); используя кривые ингибирования концентрация-продукция, определяют значения 1С50 методом нелинейного регрессионного анализа с подбором кривой по уравнению Хилла. Результаты выражают в виде р1С50. Соединения, не имеющие значимого сродства при концентрациях 10 мкМ и выше, считаются неактивными: р1С50 < 5,0. (Е11таи, 1961).
Пример 6. Результаты фармакологических тестов.
Значения сродства к рецептору СВ1 и ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы, полученные с помощью описанных выше методов, приведены в нижеследующей таблице.
Фармакология ίη νϋ:£θ
Связывание с каннабиноидным рецептором СВ1 Ингибирование ацетилхолинэстеразы
Настоящее изобретение ρΚΣ р1С$о
соединение 1 7,3 6,0 + 0,3
соединение 2 7,4 5,6 ± 0,4
соединение 3 7,2 5,9 + 0,3
соединение 4 7,5 6,5 ± 0,3
Антагонисты СВ1
римонабант 7,2 4,6 ± 0,2
ЗЬУ319 8,1 5,2 ± 0,1
ИО 03/027076(см. ниже) 7,9 <4,5
Ингибиторы холинэстеразы
такрин <6,0 6, 6
Полученные результаты отчетливо показывают, что соединения данного изобретения обладают сродством к каннабиноидным рецепторам СВ1 и ингибирующей активностью в отношении холинэстеразы. Они обладают таким же высоким сродством, как и римонабант, и в то же время, например, соединение 4 является таким же эффективным ингибитором холинэстеразы, как и такрин. В отличие от них, например, структурно близкородственный эффективный антагонист СВЬ раскрытый в XVО 03/027076
- 18 015249 (см. приведенные ниже структуры), является полностью неактивным как ингибитор холинэстеразы.
(см. таблицу выше).
Пример 7. Фармацевтические препараты.
Для клинического применения соединения формулы (1) используют в составе фармацевтических композиций, которые являются важными и новыми воплощениями данного изобретения, поскольку они содержат соединения, более конкретно, отдельные соединения, раскрытые в данном описании. Типы пригодных для использования фармацевтических композиций включают в себя, без ограничения, таблетки, жевательные таблетки, капсулы (в том числе, микрокапсулы), растворы, парентеральные растворы, мази (кремы и гели), свечи, суспензии и другие раскрытые здесь типы, или они могут быть выбраны специалистом в данной области на основе приведенного описания и общих сведений, относящихся к данной области. Активный ингредиент, например, также может присутствовать в циклодекстринах, их простых или сложных эфирах в виде соединения включения. Композиции используют для перорального, внутривенного, подкожного, трахеального, бронхиального, интраназального, легочного, чрескожного, буккального, ректального, парентерального или других способов введения. Фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно соединение формулы (1) в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем. Общее количество активных ингредиентов соответственно находится в интервале приблизительно от 0,1 до 95% (об./об.) композиции, предпочтительно от 0,5 до 50% (об./об.) и предпочтительно от 1 до 25% (об./об.). В некоторых воплощениях количество активного ингредиента составляет более чем примерно 95% (об./об.) или менее чем примерно 0,1% (об./об.). Соединения данного изобретения можно получить в виде подходящих для введения форм с помощью обычных способов с использованием вспомогательных веществ, например жидких или твердых, порошкообразных ингредиентов, таких как стандартные фармацевтические жидкие или твердые наполнители и разбавители, растворители, эмульгаторы, смазывающие средства, ароматизаторы, красители и/или забуферивающие вещества. Обычно используемые вспомогательные вещества включают в себя карбонат магния, диоксид титана, лактозу, сахарозу, сорбит, маннит и другие сахара или сахарные спирты, тальк, лактопротеин, желатин, крахмал, амилопектин, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, такие как жир печени рыбы, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как, например, стерильная вода и моно- или полиатомные спирты, такие как глицерин, а также дезинтегрирующие средства и смазывающие средства, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и воски на основе полиэтиленгликоля. Затем смесь гранулируют или прессуют, получая таблетки. Для получения таблеток используют следующие ингредиенты:
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Соединение ΝΊ 10
Микрокристаллическая целлюлоза 200
Диоксид кремния, пары 10
Стеариновая кислота 10
Всего 230
Компоненты смешивают и прессуют в таблетки массой 230 мг каждая.
Активные ингредиенты можно по отдельности смешать с другими, неактивными ингредиентами и затем объединить с получением композиции. Активные ингредиенты также можно вначале смешать друг с другом и затем с неактивными ингредиентами с получением композиции.
Можно получить мягкие желатиновые капсулы, которые содержат смесь активных ингредиентов данного изобретения, растительное масло, жир или другую среду, подходящую для получения мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных ингредиентов. Твердые желатиновые капсулы также могут содержать активные ингредиенты вместе с такими твердыми порошкообразными ингредиентами, как лактоза, сахароза, сорбит, манит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.
Стандартные лекарственные формы для ректального введения можно получить (ί) в виде свечей, которые содержат активное вещество в смеси с нейтральной жировой основой; (ίί) в виде желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другой средой, подходящей для получения желатиновых ректальных капсул; (ш) в виде
- 19 015249 готовых микроклизм; или (ίν) в виде сухой композиции для микроклизм, предназначенной для разведения подходящим растворителем непосредственно перед введением.
Жидкие препараты можно получить в виде сиропов, эликсиров, концентрированных капель или суспензий, например, растворов или суспензий, содержащих активные ингредиенты и, кроме того, например, сахар или сахарные спирты и смесь этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. При необходимости такие жидкие препараты могут содержать красители, ароматизаторы, консерванты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другие загущающие средства. Жидкие препараты также можно получить в виде сухого порошка, предназначенного для разбавления подходящим растворителем перед применением. Растворы для парентерального введения могут быть получены в виде растворов композиции данного изобретения в фармацевтически приемлемом растворителе. Такие растворы также могут содержать стабилизирующие средства, консерванты и/или забуферивающие средства. Растворы для парентерального введения также могут находиться в виде сухих препаратов, предназначенных для разбавления подходящим растворителем перед применением.
В соответствии с данным изобретением также предлагаются композиции и наборы, в состав которых входят один или несколько контейнеров, содержащих один или несколько ингредиентов фармацевтической композиции данного изобретения, для применения в лекарственном лечении. К таким контейнерам могут прилагаться письменные материалы, такие как инструкции по применению или уведомление в форме, предусмотренной государственным органом, регламентирующем производство, применение или продажу фармацевтических продуктов, причем указанное уведомление содержит разрешение на производство, применение или продажу фармацевтических продуктов для введения человеку или животным, полученное от данного органа. Применение композиций данного изобретения в производстве лекарственных средств для лечения состояния, при котором необходимо или желательно введение антагонистов рецепторов СВ1 и/или ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также способы лекарственного лечения, или включающие в себя введение терапевтически эффективного общего количества по меньшей мере одного соединения формулы (1), либо как такового, либо, в случае пролекарств, образующегося после введения пациенту, страдающему от состояния или подверженного состоянию, при котором необходимо или желательно введение антагонистов рецепторов СВ1 и/или ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
В качестве иллюстрации, но не для ограничения, предлагаются некоторые фармацевтические композиции, содержащие предпочтительные активные соединения для системного или местного применения. Другие соединения данного изобретения или их сочетания можно использовать вместо указанных соединений (или в дополнение к ним). Концентрация активного ингредиента может варьировать в широком диапазоне, как указано в данном описании. Количества и типы ингредиентов, которые могут входить в состав композиций, хорошо известны в данной области.
Список литературы
Акад, К. е! а1., Те!габебгоп Ье!!. (1994), 35, 3315-3318.
А1Ьепсю, Р. е! а1., Тебабебгоп Ьеб. (1997), 38, 4853-4856.
Вегде, 8.М.: Рбагтасеибса1 ка1!к, к Рбагтасеибса1 8с1епсе, 66, 1-19 (1977).
Вегдег, С. е! а1., к Ыеигосбет. 2004, 88, 1159-1167.
В1ске1, М.Н.: Тбе рбагтасо1оду апб Вюсбеткбу о£ Ы-ох1бек, Рбагтасо1одюа1 Кет1е\\ъ. 21(4), 325355, 1969.
Вобапкхку, М. апб А. Вобапкхку: Тбе Ргасбсе о£ Рерббе 8уп!бекк, 8рг1пдег-Уег1ад, №\ν Уогк, 1994; 18ВХ: 0-387-57505-7.
ВгиГат М. е! а1., Бгидк о£ !бе Ри!иге 1997, 22, 397-410.
Випбдаагб, Н. (еббог), Беыдп о£ Ргобгидк, Е1кеу1ег, 1985.
Вугп е! а1., Рбагтасеибса1 Векеагсб, 12(7), 945-954, 1995.
Сагбег, Р.В. е! а1., Вюогд. Меб. Сбет. 1999а, 7, 351-357.
Сагбег, Р.В. е! а1., к Меб. Сбет. 1999Ь, 42, 4225-4231.
Сак!е11апо, С. е! а1., Сигг. Бгид Тагде!к, СЫ8 №иго1. Бкогбегк, 2003, 2, 389-402.
Собеп, С. е! а1., Вебаν. Рбагтасо1. 2002, 13, 451-463.
Багуекб, 8. е! а1., Ыа!иге Кет. Ыеигоксг 2003, 4, 131-138.
Бе Огоо!, А. е! а1., Мо1. Рбагтасо1. 2006, 70, 1236-1245.
Бе РебосеШк, Ь. е! а1., Вг. к Рбагтасо1. 2004, 141, 765-774.
Б1 Магхо, V. е! а1., Ыа!иге Кет. Бгид Оксот. 2004, 3, 771-784.
Биба, А.К. е! а1., Меб. Сбет. Век. 1994, 5, 54-62.
Б\\уег & Мебог: Сбе1абпд адеп!к апб Ме!а1 Сбе1а!ек, Асабетю Ргекк, сбар!ег 7, 1964.
Буск, В. е! а1., Вюогд. Меб. Сбет. Ьеб. 2004, 14, 1151-1154.
Е11тап, О.Ь., СоиПпеу, К.Б., Апбгек, V. апб Реа!бегк!опе, В. М. (1961) А пе\х апб гар1б со1опте!пс бе!егт1пабоп о£ асе!у1сбобпек!егаке асбубу. Вюсбет. Рбагтасо1., 7: 88-95.
Ебтауег, Р. е! а1., Ьеккопк 1еатеб £гот тагке!еб апб туекбдабопа1 ргобгидк, к Меб. Сбет., 47, 2393-2404, 2004.
НеП/од, Б.Ь. Ехреб Орт. Тбег. Ра!еп!к 2004, 14, 1435-1452.
Н1к1ба, Т. е! а1., РЫА8, 2003, 100, 6169-6173.
- 20 015249
Нипдипй, В.Б. е! а1., А1соНо1 СЕп. Ехр. Кек. 2002, 26, 565-574.
1агу1пеп, Т. е! а1., Эейдп апй РНагтасеиЕса1 аррЕсаЕопк оГ ргойгидк, радек 733-796 т: 8.С. Сай (ей1!ог): Эгид О1ксоуегу НапйЬоок, 1оНп \11еу & 8опк 1пс., №\ν 1егкеу, И.8.А., 2005.
Ка!осН-Коике, К. е! а1., 1. Мей. СНет. 2003, 46, 642-645.
Ктд, Е. Ό., (ейЕог), раде 215 т: Мей1сша1 СНет1к1гу: Рг1пс1р1ек апй РгасЕсе, 1994, I8ВN 0-85186494-5.
Китаг, V. е! а1., Еиг. 1. №иго1. 7 (2000), р. 159-169.
БатЬеЕ, О.М. апй Ео^1ег, С.1. 1. Мей. СНет. 2005, 48, 5059-5087.
Бап, К. е! а1., 1. Мей. СНет. 1999, 42, 169-176.
Бапйктап, К.8. е! а1., Еиг. 1. РНагтасо1. 1997, 334, К1-К2.
Балде, 1.Н.М. апй Кгике, С.С., С. Сигг. Орт. Эгид. О1ксоуегу Эеу. 2004, 7, 498-506.
Бапде, 1.Н.М. е! а1., 1. Мей. СНет. 2004Ь, 47, 627-643.
Бапде, 1.Н.М. апй Кгике, С.С. Эгид Э1ксоу. Тойау 2005, 10, 693-702.
Бапде, 1.Н.М. е! а1., 1. Мей. СНет. 2005Ь, 48, 1823-1838.
Беут, 1.1., Е. Тигок апй 8.М. \ешгеЬ, 8упЕ1. Соттип., 12, 989-993, 1982.
Ыс111тап. А.Н. е! а1., Ргок!ад1апй1П8 БеикоЕгепек апй ЕккепЕа1 Еайу Ас1йк 2002, 66, 269-285.
Магсо, 1.Б. апй Саггегак, М.С. М1ш-Кеу. Мей. СНет. 2003, 3, 518-514.
МагЕп, Е.\. (ЕйЕог), Кеттд!оп: ТНе 8с1епсе апй РгасЕсе оГ РЕагтасу, Маск РиЬЕкЫпд Сотрапу, 19ίΕ Ей1Еоп, Еак!оп, Ра, Vо1. 2, СНар!ег 83, 1447-1462, 1995.
Макатс, С.А. е! а1., АгсН. РНук. Мей. КеНаЬЕ. 82 (2001), 896-901.
МсКеЕЕ, I. е! а1., Бапсе! 356 (2000), 2031-2036.
Моп!а1Ье!Е, С. апй V. Еак[ие, ТеЕпНейгоп, 61, 10827-10852, 2005.
МистоЕ, С.С. е! а1., Сигг. Мей. СНет. 2005, 12, 1361-1394.
Райде!!, Б.\. Б1£е 8тепсек 2005, 77, 1767-1798.
Р1иттег, С.\. е! а1., Вюогд. Мей. СНет. Бе!!. 2005, 15, 1441-1446.
КассЫ, М. е! а1., РНагтасо1. Кек. 2004, 50, 441-451.
Кеддю, Р.Н., Сшт. РНагт. Оек. 2003, 9, 1607-1633.
8е1!/тап, Н.Н. е! а1., 1. СНет. 8ос. СНет. Соттип. 1995, 1549-1550.
8тйН, К.А. апй Еа1Н1, Ζ. ГОглдк 2005, 8, 53-66.
8оЕпак, М. е! а1., 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег. 2003, 306, 93-102.
8репсег, С.М. апй №Ь1е, 8. Эгидк Адтд 13 (1998), 391-411.
8!е11а, 1., Ргойгидк ак ШегареиЕск, ЕхреЕ ОрЕ1. ТНег. Ра!еп!к, 14(3), 277-280, 2004.
Теггу, Ά,ν. апй ВиссаГиксо, 1.1., 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег. 2003, 306, 821-827.
ТНакиг, С.А. е! а1., М1ш-Кеу. Мей. СНет. 2005, 5, 631-640.
Vапйеνоо^йе, 8. & БатЬей, Ό. М. Сигг. РНагт. Оек. 2005, 11, 2647-68.
\етк!оск, М. ΟΝ8 Огидк 1999, 12, 307.
\егЬег, Е.А. апй КаЬеу, 1.М., 1. №ига1. Тгапкт. 108 (2001), 1319-1325.
\о1££, М.С. апй Беапйег, Ι.Ό., Еиг. 1. РНагтасо1. 2003, 477, 213-217.
- 21 015249

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1)
    Аф-Т-кВ (1) или его стереоизомер, изотопно-меченый аналог, или фармацевтически приемлемые соль, гидрат либо сольват любой из вышеперечисленных форм соединения, где
    А обозначает один из фрагментов (А1а), (А1Ь), (А2), (А3), (А4), (А5), (А6), (А7) или (А8):
    где X обозначает сульфонильную или карбонильную группу; символ + обозначает точку присоединения фрагмента к линкеру Т формулы (1); К1, К2 и К3 независимо обозначают атом водорода, трифторметильную группу или атом галогена; К4 обозначает атом водорода или галогена или метил, этил, трифторметил, гидроксиметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, пропил, метилсульфанил, метилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфанил, этилсульфинил, этилсульфонил, С1-3диалкиламинометил, пирролидин-1илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, а К обозначает атом водорода или С1-3алкильную группу;
    Т обозначает линкер, представляющий собой насыщенную или ненасыщенную линейную углеродную цепь, которая состоит из 2-8 атомов и может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из метила, этила, гидрокси, фтора или амино, причем данная углеродная цепь может содержать дополнительный атом азота, необязательно замещенный С1-3алкильной группой, или данная углеродная цепь может содержать дополнительный атом кислорода или серы или карбонильную, сульфонильную, амидную, сульфонамидную, уреидо- или арильную группу, где арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, ОСНР2, ОСР3, 8СР3 или нитро;
    В выбран из фрагментов (В1), (В2) или (В3): (В’) (В1) (В>) где символ + обозначает точку присоединения фрагмента к линкеру Т формулы (1); К5 обозначает атом водорода или галогена или метоксильную или трифторметоксильную группу; т обозначает целое число, которое может иметь значение 0, 1 или 2;
    п=0 или 1.
    - 22 015249
  2. 2. Соединение формулы (1) по п.1, где
    А обозначает один из фрагментов (А1а), (А1Ь) или (А2):
    где X, К, К1, К2, К3 и Т имеют значения, указанные в п.1;
    п=1;
    В обозначает фрагмент такрина а другие символы имеют значения, указанные в п.1.
  3. 4. Соединение по п.1, выбранное из
    4-хлор-№{[3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразолил]-[7-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9иламино)гептиламино]метилен}бензолсульфонамида,
    4-хлор-№{[3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразолил]-[7-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9иламино)бутиламино]метилен}бензолсульфонамида, №[7-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)гептил]-2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-этил-1Нимидазол-4-карбоксамида, №[4-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино)бутил]-2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-этил-1Нимидазол-4-карбоксамида.
  4. 5. Соединение по п.1, выбранное из
  5. 6. Соединение по любому из пп.1-5, или его стереоизомер, изотопно-меченый аналог, или фармакологически приемлемые соль, гидрат либо сольват любой из вышеперечисленных форм соединения, причем указанное соединение представляет собой оптически активный энантиомер.
  6. 7. Способ получения соединения формулы (1) по п.1, где А обозначает структурные элементы (А1а) или (А1Ь); К1, К2 и К3 независимо обозначают атом водорода, трифторметильную группу или атом галогена,
    - 23 015249 отличающийся тем, что соединение общей формулы (А1а1) или (А1Ы) взаимодействует с хлорирующим реагентом в присутствии основания, в инертном органическом растворителе с образованием соответствующего производного общей формулы (А1а2) или (А1Ь2), которое можно подвергнуть взаимодействию с соединением общей формулы ΗΚΝ-Τ-Β, где В обозначает такрин или аналог такрина; Т имеет значения, указанные в π. 1, а К обозначает атом водорода или С1.3алкильную группу, согласно следующей схеме:
    (А«“) (А*·^ (1) (А«’> (А™) (1)
  7. 8. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из ппД-6 или его фармакологически приемлемые соль, гидрат, сольват, комплекс либо конъюгат.
  8. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или сочетание двух или более указанных ингредиентов; и фармакологически активное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пи. 1-6 или его фармакологически приемлемых соли, гидрата либо сольвата.
  9. 10. Применение соединения по любому из пи. 1-6 для получения фармацевтической композиции для лечения таких состояний, как зависимость, влечение, алкоголизм, болезнь Альцгеймера, амнезия, тревога, нарушения аппетита, артрит, дефициты внимания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, заболевание центральной нервной системы, апоплексия головного мозга, ишемия головного мозга, когнитивное нарушение, запор, деменция, нарушения, связанные с демиелинизацией, депрессия, диабеты, диарея, наркотическая зависимость, диспепсия, дистония, рвота, эпилепсия, нарушение двигательной функции желудка, язва желудка, желудочно-кишечные расстройства, парез желудка, глаукома, болезнь Хантингтона, нарушения контроля над влечением или побуждением, синдром раздраженного кишечника, нарушения памяти, мигрень, рассеянный склероз, мышечная болезнь, мышечная дистрофия, мышечная спастичность, миастения дгаущ, тошнота, нейродегенеративные нарушения, нейровоспалительные нарушения, невропатическая боль, никотиновая зависимость, ожирение, болевые расстройства, болезнь Паркинсона, педикулез, бляшечный склероз, интоксикация ядом, синдром усталости после вирусной инфекции, психическое расстройство, психоз, сенильная деменция, септический шок, сексуальные расстройства, шистосомоз, повреждение спинного мозга, инсульт, синдром Туретта, травматическое повреждение головного мозга, тремор, дисфункция мочевых путей, вирусный энцефалит и ксеростомия.
  10. 11. Применение по и. 10 для получения фармацевтической композиции для лечения таких состояний, как болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения, нарушения памяти, деменция, дефициты внимания, травматическое повреждение головного мозга, наркотическая зависимость, зависимость и токсикомания.
EA200970596A 2006-12-20 2007-12-19 Соединения с сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидных рецепторов сви ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы EA015249B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87580806P 2006-12-20 2006-12-20
EP06126584 2006-12-20
PCT/EP2007/064169 WO2008074816A1 (en) 2006-12-20 2007-12-19 Compounds with a combination of cannabinoid-cb1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970596A1 EA200970596A1 (ru) 2010-02-26
EA015249B1 true EA015249B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=39111412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970596A EA015249B1 (ru) 2006-12-20 2007-12-19 Соединения с сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидных рецепторов сви ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP2091939B1 (ru)
JP (1) JP2010513395A (ru)
KR (1) KR20090116716A (ru)
AT (1) ATE502026T1 (ru)
AU (1) AU2007336219A1 (ru)
CA (1) CA2672814A1 (ru)
DE (1) DE602007013275D1 (ru)
EA (1) EA015249B1 (ru)
IL (1) IL198926A (ru)
NO (1) NO20092688L (ru)
WO (1) WO2008074816A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010018856A1 (ja) * 2008-08-13 2010-02-18 持田製薬株式会社 カンナビノイド受容体関連疾患の予防／改善または治療剤
WO2010079241A1 (es) * 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
SG183111A1 (en) 2010-02-16 2012-09-27 Pfizer (r)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2h-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-ht4 receptors
AU2011316565A1 (en) 2010-10-12 2013-05-02 Cerecor Inc. Antitussive compositions comprising memantine
AU2015255765A1 (en) * 2014-05-09 2016-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
EP3771713A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Cannabinoid receptor subtype 2 stimulator inhibiting acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase
CN112409335B (zh) * 2020-11-04 2021-10-19 宁波大学 一种1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺类化合物及其制备方法和用途
PL4000621T3 (pl) 2020-11-18 2023-09-11 Fundación Del Hospital Nacional De Parapléjicos Para La Investigación Y La Integración (Fuhnpaiin) Zastosowanie antagonistów i/lub odwrotnych agonistów receptorów cb1 do przygotowania leków stosowanych w leczeniu zespołu zmęczenia powirusowego

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037199A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005118553A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators with a high cb1/cb2 receptor subtype selectivity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037199A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005118553A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators with a high cb1/cb2 receptor subtype selectivity

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARLIER P.R. ET AL.: "Heterodimeric tacrine-based acetylcholinesterase inhibitors: investigating ligand-peripheral site interactions". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 7 OST 1999, vol. 42, no. 20, 7 October 1999 (1999-10-07), pages 4225-4231, XP002434602, ISSN: 0022-2623, cited in the application, the whole document *
LANGE J.H.M. ET AL.: "SYNTHESIS, BIOLOGICAL PROPERTIES, AND MOLECULAR MODELING INVESTIGATIONS OF NOVEL 3,4-DIARYLPYRAZOLINES AS POTENT AND SELECTIVE CB1 CANNABINOID RECEPTOR ANTAGONISTS". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 47, no. 3, 2004, pages 627-643, XP001188902, ISSN: 0022-2623, cited in the application, the whole document *
MORPHY RICHARD ET AL.: "Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 20 OCT 2005, vol. 48, no. 21, 20 October 2005 (2005-10-20), pages 6523-6543, XP002434603, ISSN: 0022-2623, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20092688L (no) 2009-09-16
EA200970596A1 (ru) 2010-02-26
KR20090116716A (ko) 2009-11-11
EP2091939A1 (en) 2009-08-26
DE602007013275D1 (de) 2011-04-28
WO2008074816A1 (en) 2008-06-26
AU2007336219A1 (en) 2008-06-26
JP2010513395A (ja) 2010-04-30
CA2672814A1 (en) 2008-06-26
IL198926A (en) 2013-03-24
EP2091939B1 (en) 2011-03-16
IL198926A0 (en) 2010-02-17
ATE502026T1 (de) 2011-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015249B1 (ru) Соединения с сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидных рецепторов сви ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы
AU2009331179B2 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
DK2998296T3 (en) CYCLOYLIC ACID DERIVATIVE, PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
AU2001275326B2 (en) Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives
EA007578B1 (ru) Производные амидов в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета
TW200843756A (en) Benzimidazole derivatives and methods of use thereof
EP1861391B1 (en) Methods for preparing substituted sulfoxide compounds
ES2688055T3 (es) Antagonistas H3 que contienen estructura de núcleo de fenoxipiperidina
WO1992012976A1 (en) Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
MX2008007687A (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes.
CZ94098A3 (cs) Tertahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CS228191A3 (en) Substituted carbamates
WO2009138338A1 (en) Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides
KR102637759B1 (ko) 탄산 무수화효소 억제제로서의 아릴 설폰아마이드 화합물 및 이의 치료상 용도
US8063062B2 (en) Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition
BRPI0721060A2 (pt) Composto, processo para preparar o composto, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20110053983A1 (en) (5r)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-3-carboxamidine derivatives having cb1-antagonistic activity
NO845172L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinonderivater
TW200401642A (en) Quinazoline derivatives
CZ658590A3 (en) Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof
KR20030036834A (ko) 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체
US20110172274A1 (en) Fluoro-substituted 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-1-carboxamidine derivatives having cb1-antagonistic activity
TW202342019A (zh) 取代的稠環化合物及其藥物組合物、製備方法和用途
US9242938B2 (en) Glycine reuptake inhibitor and use thereof
KR20180125090A (ko) 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU