BRPI0721060A2 - Composto, processo para preparar o composto, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Description

"COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR O COMPOSTO, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"

ÍNDICE Página

Título da Invenção 1

índice 1

Campo técnico 1

Fundamentos da técnica 1

Descrição 9

Definições 21

Abreviaturas 30

Exemplo 1: Métodos analíticos 31

Exemplo 2: Aspectos gerais das sínteses 32

Exemplo 3: Sínteses de compostos específicos 38 Exemplo 4: Formulações usadas em estudos de animais 42

Exemplo 5: Métodos farmacológicos 43

Exemplo 6: Resultados dos testes farmacológicos 44

Exemplo 7: Preparações farmacêuticas 45

Bibliografia 49

Reivindicações 1

Resumo 1

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção diz respeito aos campos das químicas farmacêutica e orgânica, e provê compostos com uma combinação do antagonismo do Canabinoide-CB1 e da inibição da colinesterase, intermediários, formulações e métodos. FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

Uma abordagem de redução de "doença de um alvo-uma doença' domina a indústria farmacêutica por algumas décadas. Com o uso desta estratégia, muitos medicamentos de sucesso foram descobertos. Entretanto, a despeito de que muitas doenças permanecem inadequadamente tratadas. Estas descobertas explicam uma abordagem alternativa, em que as entidades químicas são desenvolvidas que modulam simultaneamente alvos múltiplos. Tais medicamentos podem apresentar propriedades vantajosas tais como a eficácia clínica aumentada, ou falta de interações indesejáveis de medicamento-medicamento farmacocinéticas indesejáveis. Estas últimas podem levar a variabilidade imprevisível entre os pacientes individuais. De modo a combinar diferentes mecanismos, os coquetéis de dois ou mais medicamentos são ainda usados na prática química. Alternativamente, os medicamentos de múltiplos componentes estão sendo usados, nos quais dois ou mais compostos farmaceuticamente ativos são co-formulados em um tablete ou cápsula únicos a fim de melhorar a aquiescência do paciente. Outra abordagem utiliza um tratamento farmacêutico com uma entidade química que seja capaz de modular mais do que um alvo biológico simultaneamente. É claro que uma tal 'abordagem de entidade única-alvo múltiplo' oferece a vantagem de um risco menor de interações indesejáveis de medicamento- medicamento, em comparação com os coquetéis de medicamentos ou medicamentos de múltiplos componentes. Vários ligandos alvo múltiplos são conhecidos. A maioria foi observada retrospectivamente ou por acidente: Apenas uns poucos foram racionalmente projetados.

Os receptores canabinóides fazem parte do sistema endocanabinóide, envolvido em muitas doenças. Informações detalhadas sobre os receptores canabinóides, os moduladores do receptor CB1, e suas atividades farmacológicas, são objetos de recentes pesquisas (Landsman, 1997; Lichtman, 2002; De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Hertzog, 2004; Lange, 2004, 2005; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005; Lambert, 2005; Vandevoorde, 2005). As aplicações terapêuticas potenciais dos moduladores do receptor CBj apresentados nas pesquisas citadas incluem medicamentos para tratar de psicose, ansiedade, depressão, déficit da atenção, distúrbios da memória, distúrbios cognitivos, distúrbios do apetite, obesidade, vícios, apetite, dependência de drogas, distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão da medula espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados com a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios da dor, incluindo os distúrbios da dor neuropática, choque séptico, glaucoma, diabete, câncer, êmese, náusea, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais, distúrbios do controle do impulso e distúrbios cardiovasculares.

As colinesterases, incluindo a acetilcolinesterase e a butirilcolinesterase, são serina hidrolases. O mal de Alzheimer (AD) é um distúrbio neurodegenerativo cuja prevalência é aumentar junto com a probabilidade de vida em todo o mundo. Os remédios de intensificação colinérgica constituem a terapia corrente principal (Terry, 2003). A tacrina (Nome comercial: Cognex®) foi o primeiro aprovado pela FDA para o tratamento da AD. Esta substância, uma acetilcolinesterase, bem como um inibidor da butirilcolinesterase, apresentou melhoramento clinicamente significativo na cognição em pacientes de AD. Correntemente, três outros inibidores de AcHE acham-se disponíveis para tratar da AD: donepezil (Aricept®), rivastigmina (Exelon®) e galatamina (Reminyl®). Como o donezepil e a rivastigmina, a tacrina é um inibidor reversível que presumivelmente atua centralmente pela elevação do nível da acetilcolina no córtex cerebral, e pela redução da degradação da acetilcolina dos neurônios colinérgicos intactos (Brufani, 1997; Weinstock, 1999). Foi mostrado que os inibidores de AChE têm potencial na modulação do processamento da proteína precursora amilóide (Racchi, 2004). As estruturas da tacrina, amiridina, 7-metoxitacrina e SM-10888 são intimamente relacionadas, ao passo que, por exemplo, tem uma estrutura um tanto mais alongada. As estruturas e a colinesterase inibindo as atividades dos compostos estruturalmente relacionado à tacrina, foram recentemente examinados (Marco, 2003), mas muitos mais inibidores de AChE têm sido descritos na literatura (patentes).

A dependência de drogas apresenta sérios problemas sociais, médicos e econômicos. Os tratamentos eficazes são ainda limitados. Recentemente, foi observado que os inibidores de AChE que atuam sobre o cérebro suprimiam a preferência de lugar condicionada tanto induzida pela cocaína como pela morfina, e bloqueavam a indução e a persistência da hiperlocomoção provocada pela cocaína. Assim, os inibidores de AChE centralmente ativos são novos agentes terapêuticos potenciais para o vício de drogas (Hikida, 2003). Igualmente os antagonistas do canabinóide CBj foram sugeridos para tratar do vício de drogas (Cohen, 2002; Hungund, 2002; Solinas, 2003). Os inibidores de AChE têm mostrado eficácia não apenas no mal de Alzheimer (Spencer, 1998), mas também em outros distúrbios cognitivos tais como a demência com corpos de Lewy (McKeith, 2000), na mal de Parkinson (Werber, 2001), na demência vascular (Kumar, 2000) e na lesão cerebral traumática (Masanic, 2001). A butiril-colinesterase é considerada como um alvo potencial para o mal de Alzheimer porque ela também regula os níveis de acetilcolina (Darvesh, 2003).

Os distúrbios cognitivos são também uma área terapêutica potencial para os antagonistas do receptor CBi canabinóide (Castellano, 2003; Wolff, 2003). Os antagonistas do receptor CBi foram mostrados aumentar a liberação da acetilcolina (Ach) em certas áreas do cérebro, incluindo a região cortical e o hipocampo (De Groot, 2006). O antagonista do receptor CB1 seletivo rimonabant apresentou atividade neuroprotetora e modelos de acidentes cerebrais vasculares em animais (Berger, 2004). Em resumo, artigos científicos, patentes e pedidos de patentes indicam as seguintes aplicações terapêuticas para os inibidores da colinesterase: alcoolismo, mal de Alzheimer, amnésia, artrite, câncer, doença do sistema nervoso central, distúrbio cognitivo, constipação, demência, dispepsia, distúrbio da motilidade gástrica, doença gastrintestinal, gastroparisia, glaucoma, síndrome do intestino irritável, distúrbio depressivo maior, enxaqueca, esclerose múltipla, doença muscular, distrofia muscular, miastenia grave, doença neurodegenerativa, dor neuropática, dependência da nicotina, infestação do Pediculus captis, intoxicação por veneno, síndrome da fadiga pós-viral, distúrbio psiquiátrico, demência senil, esquistossomose, disfunção urinária e xerostomia.

Por causa da comorbidez frequentemente observada dos sintomas das diferentes doenças, os compostos que combinem o antagonismo do CBj canabinóide com a inibição da colinesterase podem ser úteis para tratar das condições em que, ou um antagonista do CB1 canabinóide ou um inibidor da colinesterase, é potencialmente eficaz. Assim sendo os compostos da invenção podem ser usados para tratar de vícios, apetência, alcoolismo, mal de Alzheimer, amnésia, ansiedade, distúrbios do apetite, artrite, déficits de atenção, câncer, distúrbios cardiovasculares, doença do sistema nervoso central, apoplexia cerebral, isquemia cerebral, distúrbio cognitivo, constipação, demência, distúrbios relacionados à desmielinização, depressão, diabete, diarréia, dependência de drogas, dispepsia, distonia, êmese, epilepsia, distúrbio da motilidade gástrica, úlceras gástricas, distúrbios gastrintestinais, gastroparesia, glaucoma, doença de Huntington, distúrbios de controle de impulsos, síndrome de intestino irritável, distúrbios da memória, enxaqueca, esclerose múltipla, doença dos músculos, distrofia muscular, espasticidade muscular, miastenia grave, náusea, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuroinflamatórios, dor neuropática, dependência da nicotina, obesidade, distúrbios da dor, mal de Parkinson, infestação de Pediculus capitis, esclerose plaquetária, intoxicação por veneno, síndrome da fadiga pós-viral, distúrbio psiquiátrico, psicose, demência senil, choque séptico, distúrbios sexuais, esquistossomose, lesão da medula espinhal, acidente vascular cerebral, 5 síndrome de Tourette, lesão cerebral traumática, tremor, disfunção urinária, encefalite viral e xerostomia.

De particular importância é o uso dos compostos da invenção para tratar de distúrbios que sejam reivindicados como sendo tratáveis com os antagonistas de CBj canabinóide, bem como com os inibidores da 10 colinesterase. Atacando-se tais distúrbios simultaneamente através de dois diferentes mecanismos de ação pode-se ter efeitos sinergísticos. Os compostos da invenção são particularmente úteis para tratar da mal de Alzheimer, dos distúrbios cognitivos, dos distúrbios da memória, da demência, déficits da atenção, lesão cerebral traumática, dependência de drogas, vícios e abusos de 15 substâncias.

O farmacóforo da maioria dos antagonistas do receptor CBi canabinóide foi o objeto de vários exames (Lange, 2005; Reggio, 2003). O Esquema 1 visualiza isso.

Âsp366-Lys192 Ari „

Espaçador— aceptor de ligação a H-Lip Ar2 ^ (componente lipofílico)

Esquema 1: farmacóforo do antagonista do receptor cbi e uma de suas interações chaves putativas com o receptor de cb]

No Esquema I, Ari e Ar2 representam grupos de fenila, opcionalmente substituídos por um ou dois átomos de halogênio, grupos de trifluorometila, ou grupos de metóxi. O ‘espaçador’ contém um grupo heterocíclico de cinco membros, tal como 4,5-diidropirazol, imidazol, pirazol, tiazol, tiofeno ou pirrol, ou o espaçador contém um grupo de fenila ou um grupo heterocíclico de seis membros, tais como piridina, pirimidinas ou pirazina. O espaçador pode também conter um componente de azetidina, um componente de 1,3-benzodioxol ou um componente de alquila como em MK- 0364 (ver abaixo). Além disso, um dos grupos aromáticos pode ser fundido ao espaçador, ou pode ser conectado ao espaçador por um anel adicional: assim chamado sujeição conformacional. Várias espécies de sujeições conformacionais têm sido implementadas com sucesso neste modelo de farmacóforo. O aceptor de ligação a H representa um grupo de carbonila, um grupo se sulfonila ou um átomo de nitrogênio que podem ser implantados em uma estrutura de anel heterocíclico, tal como um anel de imidazol. No Esquema 1, ‘Lip’ representa um componente lipofílico, por exemplo piperidin-l-ilamino, pirrolidinil-l-amino, cicloalquilamino, fenilamino, arilamino, benzilamino ou alquilamino.

Estudos de modelagem molecular indicam que a presença de um aceptor de ligação de hidrogênio é crucial: que se julga interaja com a cadeia lateral do resíduo de aminoácido Lys-192 no receptor de CB1, por esse meio estabilizando seu estado inativo. Para ilustrar o modelo de farmacóforo do antagonista do receptor de CB1, vários exemplos concretos de antagonistas do receptor de CB1 são representados abaixo. O átomo do aceptor de ligação putativo a hidrogênio (átomo de oxigênio de um grupo de carbonila, o átomo de oxigênio de um grupo de sulfonila, ou o átomo de N em um anel heteroaromático) nos antagonistas do receptor de CB1 são indicados em negrito: Rimonabant SR 147778

CP-272,871

NIDA-41020

Cl

NESS 0327

,N,

Cl^

0-1248

-O j0C7>O

Cl

Cl

CT

-O

Cl

/

N o

nM

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Ci

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CF

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I, 'T >—\

JT N-N > H '—

Ao

""CF3

irr

/ -Q

C!

Y

SLV319 R-Cs SLV326 R - CF,

O antagonista do receptor seletivo de CB i, SR141716A (rimonabant) é conhecido por mais do que uma década. Muitos outros antagonistas do receptor seletivo de CBi foram descobertos mais tarde. Vários inibidores da acetilcolinesterase são conhecidos por muitos anos, também. Por exemplo, a tacrina foi aprovada nos Estados Unidos em 1993. Nenhum composto foi até agora divulgado que apresente uma combinação das atividades do antagonista do receptor de CBi e do inibidor da acetilcolinesterase. O objetivo da presente invenção foi desenvolver compostos com uma combinação da inibição do antagonismo de CBi e da acetilcolinesterase.

DESCRIÇÃO

Foi observado que as moléculas contendo partes essenciais dos antagonistas de CB, canabinóide conhecidos e partes essenciais da lacrina inibidora da acetilcolinesterase conhecida, compartilham a atividade de ambas as moléculas das quais elas se originaram: antagonismo de CB1 canabinóide e inibição da acetilcolinesterase.

Esta invenção diz respeito a compostos com uma combinação do antagonismo de CBi e a inibição da acetil- e/ou butirilcolinesterase. Particularmente, esta invenção diz respeito a compostos com uma combinação de antagonismo de CBj e inibição da acetilcolinesterase.

A invenção também diz respeito, em algumas formas de realização, a um composto de fórmula (1):

A+t4tB (1)

ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, análogo isotopicamente rotulado, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveis de qualquer dos acima citados, em que:

-A representa um elemento estrutural essencial de qualquer antagonista do CBi canabinóide conhecido contendo pelo menos dois anéis de fenila, independentemente substituídos opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, metóxi e trifluorometila, referido elemento estrutural essencial sendo ligado a um aceptor de ligação com hidrogênio no referido antagonista de CB1 canabinóide, em que o componente do aceptor de ligação a hidrogênio é, ou um grupo de carbonila, um grupo de sulfonila, ou um átomo de nitrogênio ou de oxigênio incorporado em uma estrutura de anel heteroaromática. -T representa um ligante consistindo de uma cadeia de carbono linear saturada ou insaturada de 2 a 8 átomos, cadeia de carbono esta que pode ser substituída por 1 a 5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, fluoro ou amino, cadeia de carbono esta que pode conter um átomo 5 de nitrogênio adicional, opcionalmente substituído por um grupo de alquila Ci_3, ou cuja cadeia de carbono pode conter um átomo adicional de oxigênio ou de enxofre, ou um grupo de carbonila, sulfonila, amida, sulfonamida, ureído ou arila, grupo arila este que é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo halogênio, ciano, metila, 10 metóxi, trifluorometila, OCHF2, OCF3, SCF3 ou nitro.

-B representa um elemento estrutural essencial de qualquer inibidor conhecido da acetilcolinesterase,

-n = 0 ou 1

Outras formas de realização fornecem um ou mais compostos 15 de fórmula (1) em que A representa um elemento estrutural essencial de um antagonista de CBi apresentados em qualquer um dos pedidos de patente EPl602658, EP576357, EP656354, FR2789078, FR2789079, FR2799124, FR2804604, FR2849032, FR2856683, FR2856684, FR2860792, FR2864958, FR2869905, FR2873372, FR2874012, FR2876691, FR2880023, FR2880890, 20 FR2881744, US20040122089, US20040157838, US20040157839, US20040176418, US20040214837, US20040214855, US20040214856, US20040242593, US20040248881, US20040259887, US20040266845, US20050009870, US20050065189, US20050096379, US20050101592, US20050165012, US20050171179, US20050187208, US20050187259, 25 US20050250769, US20050267155, US20060079556, US20060100206, US20060154955, US20060154956, US20060154958, US20060155126, US20060160850, US20060223798, US5596106, US6509367, W09602248, W09729079, W09902499, W02001029007, W02001032629, W02001032663, W02001064632, W02001064633, W02001064634, W02001070700, W02001096330, W02002076949, W02003007887, W02003020217, W02003026647, W02003026648, W02003027069, W02003027076, W02003027114, W02003040105, W02003040107, W02003051850, W02003051851, W02003063781, W02003077847, 5 W02003078413, W02003082190, W02003082191, W02003082833, W02003084930, W02003084943, W02003086288, W02003087037, W02003089428, W02004012671, W02004013120, W02004026301, W02004029204, W02004037823, W02004048317, W02004052864, W02004058145, W02004060870, W02004060888, W02004096763, 10 W02004099157, W02004111033, W02004111034, W02004111038, W02004111039, W02005000809, W02005009974, W02005016286, W02005021547, W02005027837, W02005044785, W02005047285, W02005049615, W02005051953, W02005061504, W02005061505, W02005061506, W02005061507, W02005063762, W02005066126, 15 W02005074920, W02005077909, W02005080328, W02005080343, W02005080357, W02005103052, W02005115977, W02005118553, W02006025069, W02006030285, W02006041797, W02006047516, W02006060461 , W02006074445, W02006080040, W02006106054 e W02006087732, e em que B representa um elemento estrutural essencial de 20 um inibidor de AChE apresentado em qualquer um dos pedidos de patentes: DE3805744, EP1020469, EP1020470, EP141393, EPl54864, EP1600447, EP298202, EP306825, EP306826, EP326106, EP354594, EP401715, EP409676, EP413667, EP415634, EP441517, EP457318, EP468401, EP471296, EP471298, EP477903, EP481429, EP487071, EP495709, 25 EP516520, EP535496, EP567090, EP579263, EP611769, EP614888, EP627400, EP637586, EP648771, EP987262, JP02270875, JP03112989, JP04159225, JP05306286, JP07048370, JP09095483, JP09268176, RU2041878, RU2102398, US20040229914, US20050096387, US20060063769, US20060122226, US20060142335, US4843079, US4868177, US4914102, US4929731, US5171750, US5185350, US5206371, US5229401, US5246947, US5264442, US5290942, US5391553, US5428043, US5547960, US6075144, US6229014, W02000033788, W02000051985, W02001016105, W02001066096, 5 W02001098271, W02003033489, W02003082794, W02004032929, W02004106275, W02005005413, W02006039767, W02006052496, W02006080043, W02006103120, W09214710, W09217475, W09303034, W09304063, W09305779, W09307140, W09313083, W09429272, W09620176, W09703987, W09708146, W09713754, W09721681, 10 W09738993, W09800412, W09919329 e W09964421.

Outras formas de realização fornecem um ou mais compostos de fórmula (1): em que A representa um elemento estrutural essencial dos antagonistas de CB1: 11C-JHU-75528, A-796260, AM251, AM630, AVE- 1625, MK-0364, CP-272871, CP-945598, GRC-10389, LY-2077855, LY- 15 320135, NIDA-41020, 0-2093, rimonabant, SLV319, SLV326, SR-140098, SR-144385, SR-147778, surinabant, V-24343, WIN-54461 e WIN-56098, e em que B representa um elemento estrutural essencial dos inibidores de AchE aceclidina, cloreto de ambenônio, amiridina, AS-1397, BGC-20-1259, bisnorcimserina, bromodecloroambenônio, bromofenofos, BW-284-C-51, 20 caracemida, carbofurano, CHF-2060, CHF-2822, CHF-2957, CI-1002, besilato de cisatracúrio, CM-2433, CM-2501, desoxipeganina, diazinon, donepezil, E-2030, cloreto de edrofônio, EN-101, eptastigmina, ER-127528, (-)-eserolina, F-3796, fenitrotion, FK-960, FP-7832, FR-152558, galantamina, ganstigmina, gramina, Hoe-065, HP-290, huperzina A, icopezil, INM-176, 25 ipidacrina, isatina, isofluorofato, itoprida, JES-9501, KA-672, KW-5092, ladostigil, malation, MCI-225, mebendazol, memantina, memoquina, fluoreto de metanossulfonila, N-metilfisostigmina, metrifonato, MF-268, MF-8615, MFS-3, MHP-133, mifepristona, milamelina, neostigmina, nitroflurbiprofeno, NP-0362, NP-7557, NXX-066, ONO-1603, P-10358, P-11012, P-11149, P- 11467, P-26, palirodeno, paraoxon, paration, PD-151832, (-)-fenserina, fisostigmina, pralnacasan, pramiracetam, piridoestigmina, rivaniclina, rivastigmina, Ro-46-5934, RS-1439, S-9977, SDZ-ENX-792, SGS-742, SM- 10888, SP-004, T-82, tacrina, 7-metoxitacrina, bis-(7)-tacrina, TAK-802, tolserina, UR-1827, velnacrina, Z-338, zanapezil, zifrosilona e ZT-1.

Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a compostos de fórmula (1) em que A representa um dos fragmentos (Ala), (Alb), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) ou (A8):

R2

R3

(A1*

(A1b)

(A2)

R2

R2

(A3)

(A4)

(A5)

R2

R2

(A6)

(A7)

R2

(A8)

Em que X representa um grupo de sulfonila ou de carbonila, o símbolo “+” representa o ponto em que o fragmento é ligado ao ligante T de fórmula (I), R , R e R independentemente representam um ou mais átomos 10

de hidrogênio, grupos de trifluorometila ou átomos de halogênio, R4 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupo de metila, etila, trifluorometila, hidroximetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsuofonila, etilsulfanila, etilsulfinila, dialquil Ci_3-aminometila, pirrolidin-1 -ilmetila, piperidin-l-ilmetila ou morfolin-4-ilmetila, e os outros símbolos têm os significados dados acima.

Em outra forma de realização, a invenção diz respeito aos compostos de fórmula (1) em que A representa um dos fragmentos (Ala), (Alb), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) ou (A8), e B representa um dos fragmentos (B1), (B2) ou (B3):

CHJm

em que o símbolo “+” representa o ponto em que o fragmento é ligado ao ligante T da fórmula (I), R5 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupo metóxi ou trifluorometóxi, e m é um número inteiro que pode ter os valores 0, 1 ou 2, e os outros símbolos têm os significados como dados acima.

Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a compostos da fórmula (1) em que A representa um dos fragmentos (Ala), (Alb), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) ou (A8), referido inibidor da acetilcolinesterase ou fragmento B é tacrina, amiridina, 7-metoxitacrina ou 20 SM-10888, R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila Ci- 3, e os outros símbolos têm os significados conforme dados acima.

Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a compostos de fórmula (1) em que A representa um dos fragmentos (Ala), (Alb) ou A2, referido inibidor de acetilcolinesterase do fragmento B é tacrina, e os outros símbolos têm os significados conforme dados acima. Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a compostos de fórmula (1) em que A representa um dos fragmentos (A9) ou (A10):

(A1e)

acima.

e os outros símbolos têm os significados conforme fornecidos

Em outra forma de realização, a invenção diz respeito aos compostos de fórmula (1), que são: Os compostos de fórmula (1), bem como os tautômeros, estereoisômeros, N-óxidos, seus análogos isotopicamente rotulados, e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer dos acima citados, têm uma combinação de antagonismo de CBj canabinóide e inibição da colinesterase, em particular inibição da acetilcolinesterase. Eles são úteis no tratamento dos distúrbios em que os sítios dos receptores de CBi canabinóide e da acetilcolinesterase se acham envolvidos, ou que podem ser tratados através da modulação daqueles receptores tais como o vícios, apetência, alcoolismo, mal de Alzheimer, amnésia, ansiedade, distúrbios do apetite, artrite, déficits de atenção, câncer, distúrbios cardiovasculares, doença do sistema nervoso central, apoplexia cerebral, isquemia cerebral, distúrbio cognitivo, constipação, demência, distúrbios relacionados à desmielinização, depressão, diabete, diarréia, dependência de drogas, dispepsia, distonia, êmese, epilepsia, distúrbio da motilidade gástrica, úlceras gástricas, distúrbios gastrintestinais, gastroparesia, glaucoma, doença de Huntington, distúrbios de controle de impulsos, síndrome de intestino irritável, distúrbios da memória, enxaqueca, esclerose múltipla, doença dos músculos, distrofia muscular, espasticidade muscular, miastenia grave, náusea, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuroinflamatórios, dor neuropática, dependência da nicotina, obesidade, distúrbios da dor, mal de Parkinson, infestação de Pediculus capitis, esclerose plaquetária, intoxicação por veneno, síndrome da fadiga pós-viral, distúrbio psiquiátrico, psicose, demência senil, choque séptico, distúrbios sexuais, esquistossomose, lesão da medula espinhal, acidente vascular cerebral, síndrome de Tourette, lesão cerebral traumática, tremor, disfunção urinária, encefalite viral e xerostomia.

Outras formas de realização da invenção incluem, porém sem

limitação:

uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, de um distúrbio ou condição que possam ser tratados por uma combinação do antagonismo de CBi canabinóide com a inibição da acetilcolinesterase, a composição compreendendo um composto de fórmula (1), e um carreador farmaceuticamente aceitável;

um método de tratamento de um distúrbio ou condição que possam ser tratados por uma combinação do antagonismo de CBi canabinóide com a inibição da acetilcolinesterase, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (1): uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, de um distúrbio ou condição selecionados do grupo consistindo dos distúrbios listados neste relatório;

um método de tratamento de um distúrbio ou condição selecionados do grupo consistindo dos distúrbios listados neste relatório, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (1):

uma composição farmacêutica para tratar de um distúrbio ou condição selecionados do grupo consistindo dos distúrbios aqui listados, a composição compreendendo um composto de fórmula (1), e um carreador farmaceuticamente aceitável;

um método para tratar de um distúrbio ou condição selecionados do grupo consistindo dos distúrbios listados neste relatório, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (1);

um método de antagonizar um receptor do antagonismo da CBi canabinóide e inibir a acetilcolinesterase, o qual compreende administrar a um paciente em sua necessidade, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1);

A invenção também provê o uso de um composto de acordo com a fórmula (1) para a fabricação de um medicamento.

A invenção ainda diz respeito a terapias de combinação, em que um composto da invenção, ou uma composição ou formulação farmacêuticas contendo um composto da invenção, é administrado simultânea ou seqüencialmente, ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições 5 listadas. Tal(is) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente ou em seguida à administração dos compostos da invenção.

A invenção igualmente fornece compostos, composições farmacêuticas, kits e métodos para tratar de um distúrbio ou condição selecionados do grupo consistindo dos distúrbios listados neste relatório, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (1).

Os compostos da invenção possuem combinação do antagonismo de CBi canabinóide com a inibição da colinesterase. em 15 particular a inibição da acetilcolinesterase. As atividades (ant)agonizantes/inibidoras dos compostos da invenção são prontamente demonstráveis, por exemplo, com o uso de um ou mais dos ensaios descritos neste relatório, ou conhecidos na técnica.

A invenção também fornece métodos de preparar os compostos da invenção e os intermediários usados naqueles métodos.

O isolamento e a purificação dos compostos e intermediários aqui descritos podem ser efetuados, se desejável, por qualquer procedimento adequado de separação ou purificação, tal como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada 25 fina, cromatografia de camada espessa, cromatografia líquida preparativa de baixa ou alta pressão, ou por uma combinação destes procedimentos. Ilustrações específicas de procedimentos adequados de separação e de isolamento podem ser tomadas das preparações e exemplos. Entretanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equivalentes podem, naturalmente, também ser usados. Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros isolados, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Centros assimétricos adicionais podem estar presentes, dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada um de tais centros assimétricos produzirá independentemente dois isômeros ópticos e se pretende que todos os isômeros e diastereômeros ópticos possíveis nas misturas e os compostos tão puros ou parcialmente purificados sejam incluídos dentro do âmbito desta invenção. A presente invenção é entendida compreender todas essas formas isoméricas destes compostos. A Fórmula (1) apresenta a estrutura da classe dos compostos sem estereoquímica preferida. As sínteses independentes destes diastereômeros ou suas separações cromatográficas podem ser obtidas como conhecido na técnica mediante modificação apropriada da metodologia aqui apresentada. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raio-x dos produtos cristalinos ou dos intermediários cristalinos que sejam derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se desejável, as misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de modo que os enantiômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos com um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguido pela separação dos diastereômeros individuais por métodos padrão, tais como a cristalização fracionária o a cromatografia. A reação de acoplamento é frequentemente a formação de sais com o uso de um ácido ou base enantiomericamente puros, tais como, por exemplo, o ácido (-)- di-p-toluoil-D-tartárico e/ou o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Os derivados diastereoméricos podem então ser transformados nos enantiômeros puros mediante clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos pode também ser separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando as faces estacionárias quirais, métodos estes que são bem conhecidos na técnica. Alternativamente, qualquer enantiômero de 5 um composto pode ser obtido por síntese estereosseletiva com o uso de materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida, por métodos bem conhecidos na técnica.

Os isômeros cis e trans do composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, acham-se também dentro do escopo da invenção, e isto também se aplica aos tautômeros dos compostos de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e, como tais, pretende-se sejam incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também pretendidos sejam incluídos dentro do escopo desta invenção.

O composto de fórmula (1) isotopicamente rotulado ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os compostos de fórmula (1) isotopicamente rotulados a serem detectáveis por PET ou SPECT, são 20 também incluídos dentro do escopo da invenção, e o mesmo se aplica aos compostos de fórmula (1) rotulados com [13C]-, [14C]-, [18F]-, [3H]-, [125I]- ou outros átomos isotopicamente enriquecidos, adequados para estudos da ligação do receptor, ou do metabolismo.

Os compostos da invenção podem também ser usados como reagentes ou padrões no estudo bioquímico da função, disfunção e doença neurológicas.

DEFINIÇÕES

Dentro do contexto deste relatório descritivo, as expressões ‘composto com antagonismo de CBi canabinóide’ e ‘antagonista de CBj canabinóide” referem-se a compostos que têm esta atividade - medidos por ensaios farmacológicos não ambíguos e bem aceitos, incluindo aqueles descritos neste relatório descritivo — sem apresentar substancial reatividade cruzada para com outro receptor. Em uma forma de realização, um composto 5 da presente invenção é pelo menos 10 vezes mais potente como antagonista de CBi canabinóide do que como agonista ou antagonista sobre qualquer outro receptor. Preferidos são os compostos com uma seletividade de 100 vezes, os mais preferidos são os compostos com uma seletividade de um fator 1.000 ou mais elevado, as expressões ‘composto com atividade de inibição da 10 colinesterase’ ou ‘inibidor da colinesterase’ referem-se a um composto tendo esta atividade - medidos por ensaios farmacológicos não ambíguos e bem aceitos, incluindo aqueles descritos neste relatório descritivo - sem apresentar substancial reatividade cruzada para com outro receptor. Em uma forma de realização, um composto da presente invenção é pelo menos 10 vezes mais 15 potente como inibidor da colinesterase do que como inibidor de qualquer outra enzima. Preferidos são os compostos com uma seletividade de 100 vezes, os mais preferidos sendo os compostos com uma seletividade de um fator de 1.000 ou mais. Um composto ‘tendo tanto antagonismo de CBi canabinóide quanto atividade inibidora da colinesterase’ refere-se a 20 compostos tendo ambas as atividades - medidas por ensaios farmacológicos não ambíguos e bem aceitos, incluindo aqueles descritos neste relatório descritivo - sem apresentar substancial reatividade cruzada para com outros receptores ou enzimas. Em uma forma de realização, um composto da presente invenção é pelo menos 10 vezes mais potente como antagonista de 25 CBi canabinóide e como inibidor da colinesterase, do que como agonista ou antagonista sobre qualquer outro receptor ou como inibidor de qualquer outra enzima. Preferidos são compostos com uma seletividade de 100 vezes, os mais preferidos são compostos com uma seletividade de um fator 1.000 ou mais. Os termos gerais usados na descrição dos compostos aqui apresentados levam consigo seus significados usuais. O termo alquila, como aqui usado, denota uma cadeia de hidrocarbonetos univalentes saturados, ramificados ou retos. A menos que de outra forma estabelecido, tais cadeias podem conter de 1 a 18 átomos de carbono. Representativos de tais grupos alquila são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila, e outros. Quando qualificado de ‘inferior’, o grupo alquila conterá de 1 a 6 átomos de carbono. O mesmo conteúdo de carbono se aplica ao termo precursor ‘alcano’, e aos termos derivados tais como ‘alcóxi’. O conteúdo de carbono dos vários componentes contendo hidrocarboneto é indicado por um prefixo designando o número mínimo e o número máximo de átomos de carbono no componente, isto é, o sufixo Cx-Cy define o número de átomos de carbono presentes do número inteiro “x” ao número inteiro “y”, inclusive. ‘Alquila Ci_3’, por exemplo, significa metila, etila, n-propila ou isopropila, e ‘alquila Cm’ significa ‘metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila ou 2-metil-n-propila’.

O termo ‘acila’ significa alquila Ci_3-carbonila, arilcarbonila ou arilalquila Ci_3-carbonila. ‘Arila’ inclui os grupos monocíclicos ou bicíclicos fundidos aromáticos ou heteroaromáticos, incluindo, porém sem limitar, furila, tienila, pírrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, imidazo[2,l- b][l,3]tiazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, fenila, indazolila, indolila, indolizinila, isoindolila, benzo[b]furanila, 1,2,3,4-tetraidro-naftila, 1,2,3,4- tetraidroisoquinolinila, indanila, indenila, benzo[b]tienila, 2,3-diidro-l,4- benzodioxin-5-ila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzo[l,2,5]tia-diazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, naftila, pteridinla ou azulenila. ‘Halo’ ou ‘Halogênio’ significa cloro, fluoro, bromo ou iodo; ‘hetero’, como em ‘heteroalquila’, heteroaromático’ etc. significa contendo um ou mais átomos de N, O ou S, ‘heteroalquila’ inclui grupos alquila com heteroátomos em qualquer posição, assim incluindo grupos de alquila N-ligados, O-Iigados ou S-ligados.

O termo “substituído” significa que o grupo ou o componente especificado carrega um ou mais substituintes. Quando qualquer grupo possa carregar substituintes múltiplos, e uma variedade de possíveis substituintes é fornecida, os substituintes são independentemente selecionados, e não necessitam ser os mesmos. A expressão “não substituído” significa que o grupo especificado não carrega nenhum substituinte. Com referência aos substituintes, o termo “independentemente” significa que, quando mais do que um de tais substituintes são possíveis, eles podem ser os mesmo ou diferentes um do outro.

Os termos “óxi”, “tio” e “carbo”, como aqui usados como parte de um outro grupo, respectivamente, referem-se a um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um grupo carbonila (C=O), servindo como ligantes entre dois grupos, tais como, por exemplo, hidroxila, oxialquila, tioalquila, carboxialquila etc. O termo “amino”, como aqui usado isoladamente, ou como parte de outro grupo, refere-se a um átomo de nitrogênio que pode ser ou terminal, ou um ligante entre dois outros grupos, em que o grupo pode ser uma amina primária, secundária ou terciária (dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, e nenhum átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, respectivamente). Os termos “sulfinila” e “sulfonila”, como aqui usado como parte de outro grupo, respectivamente referem-se a um grupo -SO- ou -SO2-.

Para fornecer uma descrição mais concisa, os termos ‘composto’ ou ‘compostos’ incluem tautômeros, estereoisômeros, N-óxidos, análogos isotopicamente rotulados, ou sais, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis, também quando não explicitamente mencionado.

Como aqui usada, a expressão “grupo de partida” (L) significa um átomo ou grupo carregado ou não carregado que se afasta durante uma 5 reação de substituição ou de deslocamento. O termo refere-se a grupos facilmente deslocáveis por um necleófilo, tal como uma amina, um tiol ou um nucleófilo alcoólico. Tais grupos de partida são bem conhecidos na técnica. Exemplos incluem, porém sem limitar, N-hidroxissuccinimida, N- hidroxibenzotriazol, haíetos (Br, Cl, I), triflatos, mesilatos, tosilatos, e outros. 10 Os N-óxidos dos compostos mencionados acima pertencem à

invenção. As aminas terciárias podem, ou não, dar origem aos metabólitos de N-óxido. A extensão em que a N-oxidação tem lutar varia das quantidades de traço a uma conversão quase quantitativa. Os N-óxidos podem ser mais ativos do que suas aminas terciárias correspondentes, o menos ativas. Embora os N- 15 óxidos possam ser facilmente reduzidos a suas correspondentes aminas terciárias por meios químicos, no corpo humano isto acontece em graus variáveis. Alguns N-óxidos sofrem conversão redutiva quase quantitativa nas aminas terciárias correspondentes, em outros casos a conversão é uma mera reação de traço, ou mesmo completamente ausente (Bickel, 1969).

Qualquer composto metabolizado in vivo para prover o agente

bioativo [isto é, o composto de fórmula (1)] é um pró-medicamento dentro do escopo e do espírito do pedido. As pró-droga são agentes terapêuticos por si inativos, mas transformados em um ou mais metabólitos ativos. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, os termos “administrar” e “usar 25 no tratamento de” devem incluir o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente apresentado, ou com um composto que não seja especificamente apresentado, mas que se transforme no composto especificado in vivo após a administração ao paciente. As pró-droga são derivados biorreversíveis das moléculas do medicamento usadas para superar algumas barreiras à utilidade da molécula precursora do medicamento. Estas barreiras incluem, porém sem limitar, a solubilidade, a permeabilidade, a estabilidade, o metabolismo pré-sistêmico e as limitações alvo (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Járvinen, 2005). As pró- drogas, isto é, os compostos que, quando administrados a seres humanos ou a mamíferos por qualquer via conhecida, são metabolizados em compostos tendo a fórmula (1), pertencente à invenção. Em particular isto diz respeito aos compostos com grupos amino ou hidróxi primários ou secundários. Tais compostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos para produzir compostos tendo a fórmula (1) em que um grupo adicional esteja presente, que seja facilmente removido após a administração, por exemplo, porém sem limitar, amidina, anamina, uma base de Mannich, um derivado de hidroxil-metileno, um derivado de 0-(carbamato de aciloximetileno), carbamato, éster, amida ou enaminona.

‘Forma de cristal’ refere-se a várias formas sólidas do mesmo composto, por exemplo polimorfos, solvatos e formas amorfas. ‘Polimorfos’ são estruturas de cristal em que um composto pode cristalizar-se em diferentes disposições de adensamento de cristal, todas as quais tendo a mesma composição elementar. O polimorfismo é um fenômeno de ocorrência freqüente, afetado por várias condições de cristalização, tais como a temperatura, o nível de supersaturação, a presença de impurezas, a polaridade do solvente, a velocidade de resfriamento. Diferentes polimorfos usualmente têm diferentes padrões de difração de raio-X, espectros de RMN de estado sólido, espectros de infravermelho ou de Raman, pontos de fusão, densidade, dureza, forma do cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. O solvente de recristalização, o índice de cristalização, a temperatura de armazenagem, e outros fatores podem fazer com que uma forma de cristal seja dominante. Os ‘solvatos’ são geralmente uma forma de cristal que contém ou quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente. Frequentemente, durante o processo de cristalização, alguns compostos têm uma tendência de capturar uma relação molar fixa das moléculas de solvente no estado sólido cristalino, assim formando um solvato. Quando o solvato seja a água, os “hidratos’ podem ser formados. O composto de fórmula (1) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir na forma de um hidrato ou de um solvato, e tais hidrato e solvato são também incluídos na presente invenção. Exemplos destes incluem 1A de hidrato, dicloridreto, diidrato, e outros. As formas ‘amorfas’ são materiais não cristalinos com ordem de variação não longa, e geralmente não dão um padrão de difração de raio-X de pó distintivo. As formas de cristal em geral foram descritas por Bym (1995) e Martin (1995).

Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas neste relatório não são qualificadas com a expressão “cerca de”. Fica entendido que, se a expressão “cerca de” for usada explicitamente ou não, cada quantidade dada aqui refere-se ao valor real dado, e refere-se também à aproximação a tal valor dado, o qual razoavelmente deve ser inferido, com base na experiência comum na técnica, incluindo as aproximações devidas às condições experimentais e/ou de medição para tal valor dado.

Na totalidade da descrição e das reivindicações deste relatório descritivo, a palavra “compreender” e suas variações, tais como “compreendendo” e “compreende”, não intentam excluir outros aditivos, componentes, a totalidade ou etapas.

Embora possa ser possível quanto aos compostos de fórmula (1) ser administrados como o produto químico bruto, é preferível apresentá- los como uma ‘composição farmacêutica’. De acordo com um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (1), pelo menos um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, ou uma mistura de quaisquer dos acima citados, juntamente com um ou mais de seus carreadores farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais de outros ingredientes terapêuticos. O(s) carreador(es) devem ser ‘aceitável(is)’ no sentido de que sejam compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios ao seu receptor. O termo “composição”, como aqui usado, inclui um produto compreendendo ingredientes especificados, nas quantidades ou proporções predeterminadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados em quantidades especificadas. Em relação às composições farmacêuticas, este termo inclui um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um carreador opcional compreendendo ingredientes inertes, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingrediente, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas pela colocação, uniforme e intimamente, do ingrediente ativo em associação com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido, ou ambos, e depois, se necessário, formando o produto em uma formulação desejada. A composição farmacêutica inclui suficiente composto ativo objeto para produzir o efeito desejado sobre o progresso ou a condição das doenças. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção inclui qualquer composição produzida pela mistura de um composto da presente invenção com um carreador farmaceuticamente aceitável. “Por “farmaceuticamente aceitável” denota-se que o carreador, o diluente ou o excipiente devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação, e não deletério ao seu receptor.

A afinidade dos compostos da invenção para com os receptores de CB1, e sua inibição da acetilcolinesterase, foram determinados como descrito abaixo. A partir da afinidade de ligação medida para um dado composto de fórmula (1), pode-se estimar uma dose eficaz teórica mais baixa. Em uma concentração do composto igual a duas vezes o valor de K; medido, quase 100 % dos receptores de CBj serão ocupados pelo composto. Em uma concentração do composto igual a duas vezes a constante de inibição medida, > quase 100 % da acetilcolinesterase serão ocupados pelo composto. Pela conversão dessas concentrações em miligramas do composto por quilograma do paciente, obtém-se uma dose teórica eficaz mais baixa, presumindo-se biodisponibilidade ideal. A farmacocinética, a farmacodinâmica e outras considerações podem alterar a dose realmente administrada até um valor mais elevado ou mais baixo. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia dentro de uma ampla faixa e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, a via de administração, a idade, o peso e o sexo do paciente, e pode ser determinada por um médico. Em geral, a administração da dose diária total a um paciente em doses únicas ou individuais, pode ser nas quantidades de, por exemplo, 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal diariamente, e mais usualmente de 0,01 a 1.000 mg por dia, dos ingredientes ativos totais. Tais dosagens serão administradas a um paciente em necessidade do tratamento, de uma a três vezes por dia, ou tão frequentemente quanto necessário para a eficácia, e por períodos de pelo menos dois meses, mais tipicamente por pelo menos seis meses, ou cronicamente.

A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” como aqui usada refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para tratar de uma condição tratável pela administração de uma composição da invenção. A quantidade é a quantidade suficiente para apresentar uma resposta terapêutica 25 ou de melhora detectável em um sistema tecidual, animal ou humano. O efeito pode incluir, por exemplo, tratar as condições aqui listadas. A quantidade eficaz precisa para um paciente dependerá da estatura e da saúda do paciente, da natureza e da extensão da condição que esteja sendo tratada, das recomendações do médico de tratamento (pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico), e da terapêutica, ou combinação de terapêuticas, selecionados para administração. Assim, não é útil especificar uma quantidade eficaz exata de antemão. A expressão “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico idôneo, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e de animais inferiores, sem a indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e outros, e são comensuráveis com a relação razoável de benefício/risco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Eles podem ser preparados in situ quando finalmente se esteja isolando e purificando os compostos da invenção, ou separadamente pela sua reação com bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos (Berge, 1977). A forma de ‘base livre’ pode ser regenerada pelo contato do sal com uma base ou ácido, e isolando-se o composto precursor na forma convencional. A forma precursora do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade nos solventes polares, mas de outra forma os sais são equivalentes à forma precursora do composto para os fins da presente invenção. ‘Complexo’ refere-se a um complexo do composto da invenção, por exemplo a fórmula (1), complexado com um íon de metal, em que pelo menos um átomo de metal é quelado ou seqüestrado. Os complexos são preparados por métodos bem conhecidos na técnica (Dwyer, 1964).

O termo “tratamento”, como aqui usado, refere-se a qualquer tratamento de um mamífero, por exemplo uma condição ou doença humana, e inclui: (1) inibir a doença ou condição, isto é, deter seu desenvolvimento, (2) aliviar a doença ou condição, isto é, fazer com que a condição regrida, ou (3) interromper os sintomas da doença. O termo ‘inibir’ inclui seu significado geralmente aceito, que inclui impedir, prevenir, restringir, aliviar, melhorar e reduzir, interrompendo ou revertendo o desenvolvimento, a gravidade ou um sintoma resultante. Como tal, o presente método inclui tanto a administração terapêutica médica quanto a profilática, conforme apropriado. Como aqui usada, a expressão “terapia médica” inclui os regimes profíláticos, diagnósticos e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo em seres humanos ou em outros mamíferos. ‘Mamíferos’ inclui animais de importância 5 econômica, tais como os animais bovinos, ovinos e porcinos, especialmente aqueles que produzem carne, bem como animais domésticos, animais de exportes, animais de jardins zoológicos, e seres humanos, estes últimos sendo preferidos. O termo “paciente”, como aqui usado, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferível um ser humano, que tenha sido 10 objeto de tratamento, observação ou experiência.

ABREVIATURAS

AChE acetilcolinesterase

AD mal de Alzheimer

APT teste de prótons ligados

BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitris-fosfônio

CB1 subtipo 1 do receptor canabinóide

CB2 subtipo 2 do receptor canabinóide

CHO Ovário de Hamster Chinês (células)

CIP hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio

DCC Dicicloexilcarbodiimida

DIPEA N,N-diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DMSO dimetilsulfóxido

HEK Rim Embriônico Humano (células)

HBTU hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N’,N’-tetrametil- urônio

HOAt N-hidróxi-7-azabenzotriazol

p.f ponto de fusão, por exemplo faixa de fusão

MS espectrometria de massa PET tomografia de emissão de pósitrons p-TsOH ácido paratolueno sulfônico

PyAOP hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-il-oxitris-(pirrolidino)- fosfônio

PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitris(pirrolidino)fosfônio SPECT tomografia computadorizada de emissão de fótons únicos TBTU 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N’ ,Ν’-tetrametiluroniotetrafluoro- borato

THF tetraidrofurano EXEMPLO 1

MÉTODOS ANALÍTICOS

1 13

Os espectros de ressonância magnética nuclear ( H RMN C RMN, APT) foram determinados no solvente indicado com o uso de um 5 Bruker ARX 400 (1H: 400 MHz, 13C: 100 MHz) em 300 K, a menos que de outra forma indicado. Os espectros foram determinados em clorofórmio deuterado ou diclorometano obtidos da Cambridge Isotope Laboratories Ltd. Os deslocamentos químicos (δ) são dados em ppm a jusante do tetrametilsilano (1H, 13C) ou CCI3F (19F). As constantes de acoplamento J são 10 dadas em Hz. As formas de pico nos espectros de RMN são indicadas com os símbolos ‘q’ (quarteto), ‘dq’ (quarteto duplo), ‘t’ (tripleto), ‘d’ (dupleto), ‘dd’ (dupleto duplo), ‘s’ (singleto), ‘bs’ (singleto amplo) e ‘m’ (multipleto).

Cromatografia cintilante refere-se à purificação com o uso do eluente indicado e de gel de sílica (ou Acros: 0,030-0,075 mm ou gel de sílica 60 15 da Merck: 0,040-0,063 mm). Cromatografia de coluna: placas de gel de sílica 60 (0,063-0,200 mm). Os pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão Büchi B54. Todas as reações envolvendo compostos ou condições sensíveis à umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio anidra. As reações foram monitoradas pelo uso de cromatografia de camada fina (TLC) em 20 lâminas de plástico revestidas de sílica (gel de sílica 60 F254 pré-revestidas da Merck) com o eluente indicado. Marcas foram visualizadas pela luz UV (254 nm) ou I2. Diclorometano (pentóxido de fósforo e hidreto de cálcio), tetraidrofurano (sódio/benzofenona cetil) e petróleo leve (60-80) foram destilados logo antes do uso. Todos os demais produtos químicos comercialmente disponíveis foram usados sem outra purificação.

EXEMPLO 2

ASPECTOS GERAIS DAS SÍNTESES

As sínteses dos elementos estruturais essenciais dos antagonistas de CBi canabinóide conhecidos acham-se descritas em pedidos de patente e/ou na 10 literatura científica. Por exemplo, são bem documentados os elementos estruturais canabinóides essenciais (Ala) (WO 01070700, Lange, 2004b), (Alb) (WO 03026648), (A2) (WO 03027076, WO 03040107, WO 03063781, Lange, 2005b; Dyck (2004), (A3) (EP 0576357, EPl 150961, Lan, 1999; Seltzman, 1995; Dutta, 1994 e Katoch-Rouse, 2003), (A4) (WO 03007887, Plummer, 2005), (A5) (WO 15 0307069), (A6) (WO 03078413, Lange, 2005b), (A7) (WO 2004026301, Lange, 2005b; Dyck, 2004) e (A8) (WO 2004013120).

Em termos gerais, as sínteses dos compostos de fórmula (1), em que n = 0, podem ser realizadas pela reação de um composto de fórmula A-L, em que L representa um grupo de partida, com um composto de fórmula 20 geral B, em que B é um nucleófilo. As sínteses dos compostos de fórmula (1), em que n = 1, podem ser realizadas pela reação de um composto de fórmula A-T-L (L é um grupo de partida), com um composto de fórmula geral B, em que B é um nucleófilo. As sínteses dos compostos de fórmula (1) em que n =

1 também podem ser realizadas pela reação de um composto de fórmulas A-L (L é um grupo de partida) com um composto de fórmula T-B em que T é um nucleófilo. Outra alternativa é reagir um composto de fórmula A-T em que T é um nucleófilo, com um composto de fórmula geral L-B, em que L é um grupo de partida.

Sínteses específicas dos compostos de fórmula (I), em que B representa tacrina ou um análogo de tacrina, são delineadas no Esquema 2:

OH

O

O

NH,

POCL

(II)

(IiI)

(IV)

H2N-T-NH3

(V)

A-I

(VI)

(1) em que B representa tacrina ou um análogo de tacrina.

ESQUEMA 2

Um análogo de ácido antranílico (II) em que R5 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupo de metóxi, metila ou trifluorometila, pode ser reagido com cicloexanona (III) em um solvente orgânico inerte, tal como tolueno, para dar um espiro-composto de fórmula (IV). Este composto de fórmula (IV) pode ser reagido com um agente de cloração, tal como o oxicloreto de fósforo (POCI3), para dar um derivado de 9-cloro-l,2,3,4- tetraidroacridina (V) (Carlier, 1999a) que pode ser reagido com um composto de IO fórmula H2N-T-NH2 em que o ligante T consiste de uma cadeia de carbono linear saturada ou insaturada, de 2 a 8 átomos, cadeia de carbono esta que pode ser substituída por 1 a 5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, fluoro ou amino, cadeia de carbono esta que pode incorporar um átomo de nitrogênio adicional, opcionalmente substituído por um grupo alquila C 1.3, ou cadeia de carbono esta que pode incorporar um átomo de oxigênio ou de enxofre adicionais ou um grupo de carbonila ou grupo de sulfonila ou um grupo de amida [C(=0)- NH] ou um grupo de sulfonamida [S(O2)-NH] ou um grupo de ureído ou um grupo de fenila ou um grupo de arila, grupo de fenila ou grupo de arila estes que são opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de halogênio, ciano, metila, metóxi, trifluorometila, OCHF2, OCF3, SCF3 ou nitro, para dar um composto de fórmula geral (VI). Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como 1-pentanol, em temperatura elevada (Carlier, 1999b). Um composto de fórmula (VI) pode ser reagido com um composto de fórmula A-L, em que A representa um elemento estrutural essencial de qualquer antagonista de CBi canabinóide conhecido contendo pelo menos dois anéis de fenila, os quais sejam independente e opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados de halogênio, metóxi e trifluorometila, referido elemento estrutural essencial sendo ligado a um aceptor de ligação a hidrogênio no referido antagonista de CB1 canabinóide em que o componente aceptor de ligação a hidrogênio representa ou um grupo de carbonila, um grupo de sulfonila, ou um átomo de nitrogênio ou de oxigênio incorporado em uma estrutura de anel heteroaromático, e L representa um grupo de partida. Quando L representa um grupo de hidróxi que seja parte de um grupo de ácido carboxílico, reagentes de ativação ou de acoplamento podem ser adicionados de modo a intensificar o índice de reação. (Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio, 1997). Esta reação pode dar um composto de fórmula (1) em que A tenha o significado dado acima, T representa um ligante com o significado acima mencionado, e B representa tacrina ou um análogo de tacrina.

independentemente representam um ou mais átomos de hidrogênio, grupos de trifluorometila ou átomos de halogênios, são delineadas no Esquema 3:

As sínteses dos compostos de fórmula (1), em que A representa o elemento estrutural (Ala) ou (Alb), em que R1, R2 e R3 ESQUEMA 3

Um composto de fórmula (Alal) pode ser reagido com POCI3 na presença de DMAP em um solvente orgânico inerte tal como o CH2Cl2, para dar o composto de fórmula (Ala2), que pode ser reagido com um 5 composto de fórmula HRN-T-B, em que T representa um ligante e B representa tacrina ou um análogo. Esta reação pode dar um composto de fórmula (1) em que A tem o significado dado acima para (Ala), T representa um ligante, B representa tacrina ou um análogo, e R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila C 1.3. Analogamente, um composto de 10 fórmula (Albl) pode ser reagido com POCl3 na presença de DMAP em um

solvente orgânico inerte tal como o CH2Cl2, para dar o derivado de cloreto de

1 b2 · fórmula (A ), que pode ser reagido com um composto de fórmula HRN-T-B,

em que T representa um ligante e B representa tacrina ou um análogo. Esta

reação pode resultar em um composto de fórmula (1) em que A tem o

• · · Ib

significado dado acima para (A ), T representa um ligante, B representa tacrina ou um análogo, e R representa hidrogênio ou um grupo de alquila C 1.3. RJ

HRN-T-B

(AIMe3)

(A»')

hidrólise básica GH-

(A®)

SOCt2 ou cloreto de oxalila

HRN-T-B

(Azb)

(1) em que A é derivado de A2

R2

(1) em que A é derivado de A2

(1) em que A é derivado de A2

ESQUEMA 4

As sínteses dos compostos de fórmula (1), em que A

2 e

representa o elemento estrutural (A ) são delineadas no Esquema 4, em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila Ci_3, R1 e R2 representam independentemente um ou mais átomos de hidrogênio, grupos de trifluorometila ou átomos de halogênio, R4 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou uma metila, etila, trifluorometila, hidroximetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, metil-sulfanila, metilsulfmila, metilsulfonila, etilsulfanila, etilsulfmila, etilsulfonila, dialquil Ci.3-amino-metila, pírrolidin-l-ilmetila, piperidin-l-ilmetila, morfolin-4- ilmetila, e os outros símbolos têm os significados dados acima. Um éster de fórmula (A2n) pode ser reagido com um composto de fórmula geral HRN-T-B para dar um composto A-T-B de fórmula (1), em que a parte A é derivada da subestrutura A . Uma tal reação pode ser catalisada por trimetilalumínio AlMe3 (Levin, 1982).

Alternativamente, um composto de fórmula (A2’1) pode ser

• 2Í2 hidrolisado no ácido carboxílico correspondente de fórmula (A ). Um

composto de fórmula (A212) pode ser reagido com um composto de fórmula

HRN-T-B para dar um composto de fórmula (1) em que a parte A seja

derivada da subestrutura A . Esta reação preferivelmente prossegue através de

métodos de ativação e de acoplamento, tais como a formação de um éster

ativo, ou na presença de um assim chamado reagente de acoplamento, por

exemplo DCC, HBTU, TBTU, HOAt, PyBOP, BOP, CIP, cloreto de 2-cloro-

1,3-dimetilimidazolínio ou PyAOP (Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio,

1997; Montalbetti, 2005). Alternativamente, um composto de fórmula (A2'2)

pode ser convertido na presença de um agente de cloração, tal como o cloreto

de tionila ou o cloreto de oxalila, no cloreto de ácido correspondente de

fórmula (A2'3). Um composto de fórmula (A2'3) pode ser reagido com um

composto de fórmula HRN-T-B para dar um composto de fórmula (1) em que

a parte A seja derivada da subestrutura A . Uma base como DIPEA pode ser

adicionada à mistura de reação para descontaminar o ácido clorídrico

liberado, ou o excesso de HRN-T-B pode ser aplicado com esta finalidade.

Analogamente, as subestruturas de fórmulas gerais (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) ou (A8), como mostrado acima, podem ser convertidas nos compostos A-T-B da fórmula (1) em que a parte A é derivada das subestruturas (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) ou (A8), respectivamente. A seleção dos procedimentos sintéticos específicos depende de fatores conhecidos daqueles versados na técnica, tais como a compatibilidade dos grupos funcionais com os reagentes usados, a possibilidade de se usar grupos protetores, os catalisadores, os reagentes de ativação e de acoplamento e os aspectos estruturais finais presentes no composto final em preparo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pela mistura de um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo um ácido inorgânico ou um ácido orgânico.

EXEMPLO 3

SÍNTESE DE COMPOSTOS ESPECÍFICOS

Os compostos específicos cuja síntese é descrita abaixo, destinam-se a ilustrar ainda a invenção em mais detalhes, e portanto não restringem o escopo da invenção, sob qualquer hipótese. Outras formas de 15 realização da invenção serão evidentes àqueles habilitados na técnica, a partir da consideração do relatório descritivo e da prática da invenção aqui apresentada. Fica assim entendido que a especificação e os exemplos serão considerados como exemplos apenas.

COMPOSTO 1

Composto 1

Parte A: Espiro[2FI-3,l-benzoxazina-2,r-cicloexan-4(lH)ona foi sintetizada do ácido antranílico e cicloexanona, em tolueno, com 73 % de rendimento, como descrito (Carlier, 1999a). O composto foi convertido em 9- cloro-l,2,3,4-tetraidroacridina (Carlier, 1999a) com 99 % de rendimento, e reagido com 1,2-diaminoeptano em 1-pentanol, dando Ν-[9’-(Γ,2’,3’,4’- tetraidro-acridinil)]-l,7-diaminoeptano (Carlier, 1999b).

5 Analogamente, N-[9,-(r,2’,3,,4’-tetraidroacridinil)]-l,7-

diamino -butano foi preparado de 1,2-diaminobutano e 9-cloro-l,2,3,4- tetraidroacridina com 78 % de rendimento. Ν-[9,-(Γ,2’,3’,4’- tetraidroacridinil)]-l,7-diamino-butano: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,53- 1,61 (m, 2H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,91-2,20 (m, 6H), 2,70-2,78 (m, 4H), 3,08 10 (br s, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,31 (br s, IH), 7,27-7,37 (m, IH), 7,53-7,58 (m, IH), 7,93-7,99 (m, 2H).

Parte B: 3-(4-clorofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-

L

diidro-lH-pirazol-1-carboxamida foi obtida como descrito (Lange, 2004 ). Este composto (1,5 grama, 3,16 mol) foi dissolvido em diclorometano (30 ml) e 15 DMAP (1,707 grama, 13,9 mmol) e POCl3 (0,59 g,· 3,85 mmol) foram sucessivamente adicionados, e a mistura resultante foi submetida a refluxo por 5 horas. A mistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi concentrada in vacuo para dar o cloreto bruto de 3-(4-clorofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4- feml-4,5-diidro-lH-piraz;ol-l-carboximidoila. O cloreto de 3-(4-clorofenil)-N-[(4- 20 clorofeml)sulfonil]-4-fenil-4,5-diidro-lH-pirazol-l-carboximidoila obtido foi dissolvido em diclorometano (30 ml) e reagido em 0 0C com Ν-[9’-(Γ,2’,3’,4’- tetraidro-acridinil)]-l,7-diaminoeptano (1,48 grama, 4,75 mmol) e DIPEA (1,02 grama, 7,9 mmol) na temperatura de refluxo por 72 horas. A mistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi lavada com água e salmoura 25 sucessivamente, secada através de Na2SO,*, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia cintilante [gradiente: diclorometano ==> diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)] para dar 4-cloro-N-{[3-(4-clorofenil)-4-fenil- 4,5-diidro-lH-pirazolil]-[7-(l,2,3,4-tetraidroacridin-9-

ilamino)heptilamino]metileno}benzenosulfonamida (composto 1) (0,85 grama, 35 % de rendimento). Ponto de fusão: 87 a 89°C.

Analogamente 4-cloro-N-{[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro- IH -pirazo-lil]-[7-(l,2,3,4-tetraidroacridin-9-il-amino)butilamino]metileno}- benzeno sulfonamida (composto 2, p.f.: 87 a 89 °c) foi preparado de 3-(4- 5 clorofenil)-N-[(4-cloro-fenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-diidro-lH-pirazol-l- carboxamida e N-[9,-(r,2,,3,,4,-tetraidro-acridinil)]-l,7-diamino-butano.

COMPOSTO 3

Parte A: O 2-(2-clorofenil)-l-(4-clorofenil)-5-etil-lH- imidazol-4-carboxilato de etila foi obtido de acordo com a WO 03040107. A uma solução magneticamente agitada de 2-(2-clorofenil)-l(4-clorofenil)-5- etil-lH-imidazol -4-carboxilato de etila (5,80 g, 0,0149 mol) em tetraidrofurano (40 ml) foi adicionada uma solução de LiOH (0,715 g) em água (40 ml). A mistura resultante foi aquecida em 70 0C por 16 horas. A mistura resultante foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi subsequentemente tratada com ácido clorídrico concentrado (3,5 ml). O tetraidrofurano foi evaporado in vacuo e a mistura resultante foi agitada durante a noite. O precipitado formado foi coletado por filtração e lavado com éter de petróleo (40-60) para dar o ácido 2-(2-clorofenil)-l-(4-clorofenil)-5- etil-1 H-imidazol-4-carboxílico (4,52 gramas, 84 % de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,09 (t, J = 7, 3H), 2,90 (q, J = 7,2H), 3,70 (br s, IH), 7,12 (dt, J = 8 e 2,2H), 7,22-7,28 (m, IH), 7,29-7,38 (m, 5H).

Parte B: A uma solução magneticamente agitada de N-[9’- (r,2’,3,,4,-tetraidro-acridinil)]-l,7-diaminoeptano (3,25 g, 10,4 mmol) em diclorometano (50 ml), foi sucessivamente adicionado ácido 2-(2- clorofenil)-l- (4-clorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4-carboxílico (2,8 gramas, 7,8 mmol), HOAt (1,3 grama, 9,4 mmol) e cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,8 grama, 9,4 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente 5 por 60 horas e sucessivamente lavada com água (2x 100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi sucessivamente secada através de Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia cintilante [gradiente: diclorometano/etanol = 99/1 => diclorometano/metanol = 90/10 (v/v)] para dar N-[7-(l ,2,3,4-tetraidroacridin-9-ilamino)heptil]-2-(2-clorofenil)-l-(4- 10 clorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4-carboxamida pura (composto 3) (2,25 g, 53 % de rendimento). Ponto de fusão: 143 a 145 °C.

Composto 3

Analogamente N-[4-( 1,2,3,4-tetraidroacridin-9-ilamino)butil]- 2-(2-clorofenil)-l-(4-clorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4-carboxamida (composto 4, p.f.: 103 a 105 °C) foi preparado a partir do ácido 2-(2-

Cl

cloro fenil)-1 -(4-clorofenil)-5-etil- lH-imidazol-4-carboxílico e N-[9’- (r,2’,3,,4,-tetraidro-acridinil)]-l,7-diaminobutano.

Cl

Composto 4 EXEMPLO 4 F ORMUL AÇÕES

Para a administração oral (p.o.): à quantidade desejada (0,5 a 5 mg) do composto 1 em um tubo de vidro, algumas contas de vidro foram adicionadas e o sólido foi moído por turbilhonamento durante 2 minutos. Após a adição de 1 ml de uma solução de metilcelulose a 1 % em água e 2 % (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), o composto foi colocado em suspensão mediante turbilhonamento por 10 minutos. O pH foi ajustado em 7 com umas poucas gotas de NaOH aquoso (0,1 N). As partículas remanescentes na suspensão foram ainda colocadas em suspensão com o uso de um banho ultrassônico.

Para a administração intraperitoneal (i.p.): à quantidade desejada (0,5 a 15 mg) do composto 1 sólido em um tubo de vidro, algumas contas de vidro foram adicionadas e o sólido foi moído por turbilhonamento durante 2 minutos. Após a adição de 1 ml de uma solução de metilcelulose a 1 % e 5 % de manitol em água, o composto foi colocado em suspensão por turbilhonamento durante 10 minutos. Finalmente o pH foi ajustado em 7. EXEMPLO 5

MÉTODOS FARMACOLÓGICOS

A afinidade in vitro quanto aos receptores de CB] canabinóides foi determinada com o uso de preparações de membrana de células de CHO em que o receptor de CBi canabinóide humano é estavelmente transfectado, e [3H]CP-55.940 como radioligando. Após a incubação de uma preparação de membrana celular recémpreparada com o [3H]-ligando, com ou sem a adição dos compostos da invenção, a separação dos ligandos ligados e livres foi realizada por filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioatividade sobre o filtro foi medida por contagem de cintilações líquida.

Inibição da acetilcolinesterase nas células HEK-293 humanas. Os compostos foram dissolvidos em DMSO (10 mM) e diluídos nas concentrações de teste no tampão de ensaio. O teste se deu em uma faixa de concentração de 3 Iog ao redor de uma IC50 predeterminada para o respectivo ensaio: por exemplo, 10, 1, 0,1 e 0,01 μΜ para a IC50 de 0,3 μΜ, e 300, 30, 3 5 e 0,3 nM para um com ICs0 de 10 nM. Todas as determinações foram realizadas em duplicata. A concentração mais elevada testada para o início foi de 10 μΜ. Em seguida à incubação do composto de teste com uma preparação da enzima acetilcolinesterase (recombinante humana expressa em células HEK-293) e o substrato acetiltiocolina (50 μΜ) por 30 minutos em 37 °C, o 10 produto tioconjugado foi determinado por fotometria. Os resultados foram expressos como % do produto total formado, em cada concentração testada (duplicatas); a partir da concentração - os valores de IC5o das curvas de inibição da produção foram determinados pela análise de regressão não linear com o uso do ajuste da curva de equação de Hill. Os resultados foram 15 expressos como PlC505S. Os compostos sem nenhuma afinidade significativa nas concentrações de 10 μΜ e mais elevadas, foram considerados inativos: PIC50 < 5,0 (Ellman, 1961).

EXEMPLO 6

RESULTADOS DOS TESTES FARMACOLÓGICOS Os dados de afinidade do receptor de CBj e os dados da

inibição da acetilcolinesterase obtidos de acordo com os protocolos fornecidos acima, são apresentados na tabela abaixo.

Farmacologia in vitro Ligação do receptor Inibição da de CBj canabinóide acetilcolinesterase Presente invenção pKj Pic50 composto 1 7,3 6,0 ± 0,3 composto 2 7,4 5,6 ± 0,4 composto 3 7,2 5,9 ± 0,3 composto 4 7,5 6,5 ± 0,3 antagonistas de CBj rimonabant 7,2 4,6 ± 0,2 SLV319 8,1 5,2 ± 0,1 WO 03/027076 * 7,9 <4,5 inibidores da colinesterase tacrina. <6,0 6,6 Os resultados claramente indicam que os compostos da invenção têm afinidade para com os receptores de CB1 canabinóide e a atividade de inibição da colinesterase. Sua afinidade é tão potente quanto aquela do rimonabant, enquanto, por exemplo, o composto 4 simultaneamente é um inibidor da colinesterase tão potente quanto a tacrina. Isto está em contraste pronunciado com, por exemplo, um antagonista de CB1 estruturalmente potente intimamente relacionado apresentado na WO 03/027076 (ver as estruturas abaixo) que é completamente inativo como inibidor da colinesterase.

Composto 4

EXEMPLO 7

PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS

Para uso clínico, os compostos de fórmula (1) são fomulados em composições farmacêuticas que são formas de realização importantes e novas da invenção, porque elas contêm os compostos, mais particularmente 15 compostos específicos aqui apresentados. Os tipos de composições farmacêuticas que podem ser usados incluem, porém sem limitar, tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas (incluindo as microcápsulas), soluções, soluções parenterais, unguentos (cremes e géis), supositórios, suspensões, e outros tipos aqui apresentados, ou são evidentes a uma pessoa habilitada na técnica a partir do relatório descritivo e do conhecimento geral na técnica. O ingrediente ativo, por exemplo, pode também estar na forma de um complexo de inclusão em ciclodextrinas, seus éteres ou seus ésteres. As composições são usadas para administração oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, brônquica, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, retal, parenteral ou por outros meios de administração. A formulação farmacêutica contém pelo menos um composto de fórmula (1) em mistura com pelo menos um adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitáveis. A quantidade total dos ingredientes ativos adequadamente situa-se na faixa de cerca de 0,1 % (p/p) a cerca de 95 % (p/p) da formulação, adequadamente de

0,5 % a 50 % (p/p) e, preferivelmente, de 1 % a 25 % (p/p). Em algumas formas de realização, a quantidade do ingrediente ativo é mais elevada do que cerca de 95 % (p/p) ou menor do que cerca de 0,1 % (p/p).

Os compostos da invenção podem ser colocados nas formas adequadas para administração por meio de processos usuais com o uso de substâncias auxiliares tais como ingredientes líquidos ou sólidos, em pó, tais como os enchedores líquidos ou sólidos farmaceuticamente costumeiros, e substâncias extensoras, solventes, emulsificantes, lubrificantes, aromatizantes, colorantes e/ou tampão. Substâncias auxiliares frequentemente usadas incluem o carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, sacarose, sorbitol, manitol e outros açúcares ou álcoois de açúcar, talco, lactoproteína, gelatina, amido, amilopectina, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais tais como o óleo de fígado de peixe, de girassol, de amendoim ou o óleo de sésamo, polietileno glicol e solventes tais como, por exemplo, água estéril e álcoois mono- ou poliídricos tais como o glicerol, bem como agentes desintegrantes e agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura pode então ser processada em grânulos ou prensada em tabletes. Um tablete é preparado com o uso dos ingredientes abaixo Ingrediente Quantidade (mg/tablete)

COMPOSTO No, 1 10

Celulose microcristalina 200

Dióxido de silício fumigado 10

r _

Acido Esteárico_10

Total 230

Os componentes são misturados e comprimidos para formar tabletes, cada um pesando 230 mg.

Os ingredientes ativos podem ser separadamente pré-

misturados com os outros ingredientes não ativos, antes de serem misturados para formar uma formulação. Os ingredientes ativos podem também ser misturados entre si, antes de serem misturados com os ingredientes não ativos para formar uma formulação.

As cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas com

cápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura, ou outro veículo adequado para as cápsulas de gelatina macia. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos ingredientes ativos. As cápsulas de gelatina dura podem também conter os ingredientes 20 ativos juntamente com ingredientes sólidos em pó, tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, fécula de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina.

As unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contenham a substância ativa 25 misturada com uma base de gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina que contenha a substância ativa em uma mistura com um óleo vegetal, óleo parafínico ou outro veículo adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um microenema pronto para uso; ou (iv) na forma de uma formulação de microenema seca a ser reconstituída em um solvente adequado logo antes da administração. As preparações líquidas podem ser preparadas na forma de xaropes, elixires, gotas concentradas ou suspensões, por exemplo soluções ou suspensões contendo os ingredientes ativos e o remanescente consistindo, por exemplo, de açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejável, tais preparações líquidas podem conter agentes colorantes, agentes aromatizantes, preservativos, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessantes. As preparações líquidas podem também ser preparadas na forma de um pó seco, reconstituído com um solventes adequado antes do uso. As soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de uma formulação da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções podem também conter ingredientes estabilizantes, preservativos e/ou ingredientes de tamponamento. As soluções para administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca, reconstituída com um solventes adequado antes do uso.

Também providas de acordo com a invenção são as formulações e ‘kits de partes’ compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção, para uso na terapia médica. Associados com tal(is) recipiente(s) podem ser incluídos materiais escritos tais como instruções para uso, ou uma nota na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, o uso ou a venda dos produtos farmacêuticos, nota esta que reflita a aprovação, pela agência, da fabricação, do uso ou da venda para administração humana ou veterinária. O uso das formulações da invenção na produção de medicamentos para tratar de uma condição em que o antagonismo dos receptores de CBi e/ou a inibição da acetilcolinesterase sejam requeridos ou desejados, e os métodos de tratamento médico ou compreendendo a administração de uma quantidade total terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1), ou como tal ou, no caso de pró-droga, após a administração, a um paciente que esteja sofrendo, ou suscetível de sofrer, de uma condição em que o antagonismo dos receptores de CB1 e/ou a inibição da acetilcolinesterase sejam requeridos ou desejados.

Por meio de exemplo, e não de limitação, várias composições

farmacêuticas são fornecidas, compreendendo compostos ativos preferidos para uso sistêmico ou aplicação tópica. Outros compostos da invenção ou combinações destes podem ser usados no lugar dos referidos compostos (ou além destes). A concentração do ingrediente ativo pode ser variada através de 10 uma ampla faixa conforme examinado neste relatório. As quantidades e tipos de ingredientes que podem ser incluídos são bem conhecidos na técnica. BIBLIOGRAFIA

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Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de conter uma combinação de antagonismo de CBi canabinóide e a atividade de inibição da colinesterase.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de conter uma combinação do antagonismo de CBi canabinóide e a atividade de inibição da acetilcolinesterase.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (1): <formula>formula see original document page 53</formula> ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, análogo isotopicamente rotulado, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveis de qualquer dos acima citados, em que: -A representa um elemento estrutural essencial de qualquer antagonista do CB, canabinóide conhecido contendo pelo menos dois anéis de fenila, independentemente substituídos opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, metóxi e trifluorometila, referido elemento estrutural essencial sendo ligado a um aceptor de ligação com hidrogênio no referido antagonista de CB, canabinóide, em que o componente do aceptor de ligação a hidrogênio é, ou um grupo de carbonila, um grupo de sulfonila, ou um átomo de nitrogênio ou de oxigênio incorporado em uma estrutura de anel heteroaromática. -T representa um ligante consistindo de uma cadeia de carbono linear saturada ou insaturada de 2 a 8 átomos, cadeia de carbono esta que pode ser substituída por 1 a 5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, fluoro ou amino, cadeia de carbono esta que pode conter um átomo de nitrogênio adicional, opcionalmente substituído por um grupo de alquila C1-3, ou cuja cadeia de carbono pode conter um átomo adicional de oxigênio ou de enxofre, ou um grupo de carbonila, sulfonila, amida, sulfonamida, ureído ou arila, grupo arila este que é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo halogênio, ciano, metila, metóxi, trifluorometila, OCHF2, OCF3, SCF3 ou nitro, -B representa um elemento estrutural essencial de qualquer inibidor conhecido da acetilcolinesterase, -n = O ou 1

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (1), em que: A representa um elemento estrutural essencial dos antagonistas de CB1: 11C-JHU-75528, A-796260, AM251, AM630, AVE-1625, MK-0364, CP-272871, CP-945598, GRC-10389, LY- 2077855, LY-320135, NIDA-41020, 0-2093, rimonabant, SLV319, SLV326, SR-140098, SR-144385, SR-147778, surinabant, V-24343, WIN-54461 e WIN-56098, e em que B representa um elemento estrutural essencial dos inibidores de AchE aceclidina, cloreto de ambenônio, amiridina, AS-1397, BGC-20-1259, bisnorcimserina, bromodecloroambenônio, bromofenofos, BW-284-C-51, caracemida, carbofurano, CHF-2060, CHF-2822, CHF-2957, CI-1002, besilato de cisatracúrio, CM-2433, CM-2501, desoxipeganina, diazinon, donepezil, E-2030, cloreto de edrofônio, EN-101, eptastigmina, ER- 127528, (-)-eserolina, F-3796, fenitrotion, FK-960, FP-7832, FR-152558, galantamina, ganstigmina, gramina, Hoe-065, HP-290, huperzina A, icopezil, INM-176, ipidacrina, isatina, isofluorofato, itoprida, JES-9501, KA-672, KW- 5092, ladostigil, malation, MCI-225, mebendazol, memantina, memoquina, fluoreto de metanossulfonila, N-metilfisostigmina, metrifonato, MF-268, MF- 8615, MFS-3, MHP-133, mifepristona, milamelina, neostigmina, nitroflurbiprofeno, NP-0362, NP-7557, NXX-066, ONO-1603, P-10358, P- 11012, P-11149, P-11467, P-26, palirodeno, paraoxon, paration, PD-151832, (-)-fenserina, fisostigmina, pralnacasan, pramiracetam, piridoestigmina, rivaniclina, rivastigmina, Ro-46-5934, RS-1439, S-9977, SDZ-ENX-792, SGS-742, SM-10888, SP-004, T-82, tacrina, 7-metoxitacrina, bis-(7)-tacrina, TAK-802, tolserina, UR-1827, velnacrina, Z-338, zanapezil, zifrosilona e ZT- 1, e tautômeros, estereoisômeros, pró-droga e N-óxidos dos mesmos, e compostos isotopicamente rotulados de fórmula (1), bem como sais, hidratos, solvatos complexos e conjugados farmacologicamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (1) e seus tautômeros, estereoisômeros, pró- droga, N-óxidos ou análogos isotopicamente rotulados.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (1), em que: A representa um dos fragmentos (Ala), (Alb), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) ou (A8), <formula>formula see original document page 55</formula> em que X representa um grupo de sulfonila ou de carbonila, o sinal + representa o ponto em que o fragmento é ligado ao ligante T de fórmula (1), R , R e R independentemente representam um ou mais atomos de hidrogênio, grupos de trifluorometila ou átomos de halogênio, R4 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupo de metila, etila, trifluorometila, hidroximetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfanila, etilsulfinila, etilsulfonila, dialquil Ci_3-aminometila, pirrolidin-l-ilmetila, piperidin-1-ilmetila ou morfolin-4-ilmetila, e T, B e n têm os significados como definidos na reivindicação 3, e em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila Ci_3.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (1), em que o fragmento B é escolhido dentre um dos fragmentos (B1), (B2) ou (B3): <formula>formula see original document page 56</formula> em que o símbolo “+” representa o ponto em que o fragmento é ligado ao ligante T da fórmula (1), R5 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupo de metóxi ou de trifluorometóxi, e m é um número inteiro que pode ter os valores 0, 1 ou 2, T tem os significados de acordo com a reivindicação 5, e n = 1.

7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (1), em que o inibidor da acetilcolinesterase do fragmento B é a tacrina, amidirina, 7-metoxitacrina ou SM-10888, T tem os significados de acordo com a reivindicação 5, e n = 1.

8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (1), em que A representa um dos fragmentos (Ala), (Alb) ou (Α2), ο inibidor da acetilcolinesterase do fragmento B é a tacrina, e n = 1.

9. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (1), em que: A representa um dos fragmentos (A9) ou (A10): <formula>formula see original document page57</formula> e T, B e n têm os significados de acordo com a reivindicação 3, e em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci.3.

10. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (1), selecionado de: 4-cloro-N- {[3-(4-clorofenil)-4 -fenil-4,5-diidro-1 H-pirazolil]- [7-(l,2,3,4-tetra-idroacridin-9-ilamino)heptilamino]metileno}benzeno sulfonamida 4-cloro-N- {[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazolil]- [7-(l,2,3,4-tetra-idroacridin-9-il-amino)butilamino]metileno}benzeno sulfonamida N-[7(l,2,3,4-tetraidroacridin-9-ilamino)heptil]-2(2-clorofenil)-l-(4-clorofenil) -5-etil-lH-imidazol-4-carboxamida N-[4-(l,2,3,4-tetraidroacridin-9-ilamino)butil]-2-(2- clorofenil)-l(4-clorofenil) -5-etil-lH-imidazol-4-carboxamida.

11. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (1), selecionado de: <formula>formula see original document page 58</formula>

12.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (1), ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, análogo isotopicamente rotulado, ou um sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável de qualquer dos acima citados, referido composto sendo um enantiômero opticamente ativo.

13. Processo para preparar o composto como definido na reivindicação 3, de fórmula (1), em que A representa os elementos estruturais (Ala) ou (Alb), em que R1, R2 e R3 independentemente representam um ou mais átomos de hidrogênio, grupos de trifluorometila ou átomos de halogênio, <formula>formula see original document page 58</formula> caracterizado pelo fato de que: um composto de fórmula geral (Alal) ou (Albl) é reagido com um agente de cloração, na presença de uma base, em um solvente orgânico inerte para dar o correspondente derivado de fórmula geral (Ala2) ou (Alb2), o qual pode ser reagido com um composto de fórmula geral HRN-T-B, em que B representa tacrina ou um análogo de tacrina, T tem os significados de acordo com a reivindicação 3, e R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila C 1.3, esquematicamente: <formula>formula see original document page 59</formula>

14. Composto, caracterizado pelo fato de que é preparado como definido na reivindicação 13.

15. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal, hidrato, solvato, complexo ou conjugado farmacologicamente aceitáveis.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, pelo menos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos; e uma quantidade farmacologicamente ativa de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.

18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para tratar de vício, apetência, alcoolismo, mal de Alzheimer, amnésia, ansiedade, distúrbios do apetite, artrite, déficits de atenção, câncer, distúrbios cardiovasculares, doença do sistema nervoso central, apoplexia cerebral, isquemia cerebral, distúrbio cognitivo, constipação, demência, distúrbios relacionados à desmielinização, depressão, diabete, diarréia, dependência de drogas, dispepsia, distonia, êmese, epilepsia, distúrbio da motilidade gástrica, úlceras gástricas, distúrbios gastrintestinais, gastroparesia, glaucoma, doença de Huntington, distúrbios de controle de impulsos, síndrome de intestino irritável, distúrbios da memória, enxaqueca, esclerose múltipla, doença dos músculos, distrofia muscular, espasticidade muscular, miastenia grave, náusea, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuroinflamatórios, dor neuropática, dependência da nicotina, obesidade, distúrbios da dor, mal de Parkinson, infestação de Pediculus capitis, esclerose plaquetária, intoxicação por veneno, síndrome da fadiga pós-viral, distúrbio psiquiátrico, psicose, demência senil, choque séptico, distúrbios sexuais, esquistossomose, lesão da medula espinhal, acidente vascular cerebral, síndrome de Tourette, lesão cerebral traumática, tremor, disfunção urinária, encefalite viral e xerostomia.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para tratar da mal de Alzheimer, distúrbios cognitivos, distúrbios da memória, demência, déficits de atenção, lesão cerebral traumática, dependência de drogas, vício e abuso de substância.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de vício, apetência, alcoolismo, mal de Alzheimer, amnésia, ansiedade, distúrbios do apetite, artrite, déficits de atenção, câncer, distúrbios cardiovasculares, doença do sistema nervoso central, apoplexia cerebral, isquemia cerebral, distúrbio cognitivo, constipação, demência, distúrbios relacionados à desmielinização, depressão, diabete, diarréia, dependência de drogas, dispepsia, distonia, êmese, epilepsia, distúrbio da motilidade gástrica, úlceras gástricas, distúrbios gastrintestinais, gastroparesia, glaucoma, doença de Huntington, distúrbios de controle de impulsos, síndrome de intestino irritável, distúrbios da memória, enxaqueca, esclerose múltipla, doença dos músculos, distrofia muscular, espasticidade muscular, miastenia grave, náusea, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuroinflamatórios, dor neuropática, dependência da nicotina, obesidade, distúrbios da dor, mal de Parkinson, infestação de Pediculus capitis, esclerose plaquetária, intoxicação por veneno, síndrome da fadiga pós-viral, distúrbio psiquiátrico, psicose, demência senil, choque séptico, distúrbios sexuais, esquistossomose, lesão da medula espinhal, acidente vascular cerebral, síndrome de Tourette, lesão cerebral traumática, tremor, disfunção urinária, encefalite viral e xerostomia.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento da mal de Alzheimer, de distúrbios cognitivos, distúrbios da memória, demência, déficits de atenção, lesão cerebral traumática, dependência de drogas, vício e abuso de substâncias.