BRPI0806452A2 - compostos, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS, MEDICAMENTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. Esta invenção refere-se a compostos com uma combinação de antagonismo de canabinóide-CB~ 1~ e inibição da reabsorção de serotonina em composições farmacêuticas contendo estes compostos, a métodos para preparação dos compostos, métodos para preparação de novos intermediários úteis para esta síntese e métodos para preparação de composições. A invenção também refere-se aos usos de tais compostos e composições, particularmente seu uso na administração a pacientes para obter um efeito terapêutico em psicose, ansiedade, depressão, déficit de atenção, distúrbios cognitivos, obesidade, dependência a medicamento, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, distúrbios da dor, distúrbios da dor neuropática e distúrbios sexuais. Particularmente, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I): em que os símbolos têm os significados dados no relatório.

Description

"COMPOSTOS, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, Jb, USO DE UM COMPOSTO"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se aos campos da química farmacêutica e orgânica e fornece compostos com uma combinação de antagonismo de canabinóide-CBi e inibição da reabsorção de serotonina, intermediários, formulações e métodos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Uma abordagem reducionista 'um alvo-uma doença' domina a indústria farmacêutica por algumas décadas. Usando-se esta estratégia, muitos medicamentos bem-sucedidos foram descobertos. Apesar de que, entretanto, muitas doenças permanecem tratadas inadequadamente. Estas descobertas racionalizam uma abordagem alternativa, em que entidades químicas são desenvolvidas de modo que modulem simultaneamente múltiplos alvos. Tais medicamentos podem apresentar propriedades vantajosas, tais como eficácia clínica aumentada ou falta de indesejadas interações farmacocinéticas medicamento-medicamento ou desfavoráveis propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. As últimas podem resultar em variabilidade imprevisível entre pacientes individuais. A fim de combinarem-se diferentes mecanismos terapêuticos, coquetéis de dois ou mais medicamentos são constantemente usados na prática clínica. Alternativamente, medicamentos de multicomponentes estão sendo usados, em que dois ou mais compostos farmaceuticamente ativos são co-formulados em um único tablete ou cápsula, a fim de melhorar a complacência do paciente. Outra abordagem utiliza um tratamento' farmacêutico com uma entidade química que é capaz de modular mais do que um alvo biológico simultaneamente. É claro que tal uma 'abordagem de alvo múltiplo -entidade única' oferece a vantagem de um menor risco de interações indesejadas medicamento-medicamento, em comparação a coquetéis de medicamentos ou medicamentos de multicomponentes. Vários ligandos de múltiplos alvos são conhecidos. A maioria foram encontrados retrospectivamente ou por acidente: Somente alguns foram racionalmente projetados.

Receptores de canabinóide são parte do sistema endo- canabinóide envolvido em muitas doenças. Informações detalhadas sobre os receptores de canabinóides, moduladores do receptor de CBi e sua farmacologia são atividades encontradas e são assunto de recentes recapitulações {Landsman, 1997; Lichtman, 2002; De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Hertzog, 2004; Lange, 2004, 2005; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005; Lambert, 2005; Vandevoorde, 2005). As aplicações terapêuticas potenciais dos moduladores do receptor de CBi descritas nas recapitulações citadas, incluem medicamentos para tratar psicose, ansiedade, depressão, déficit de atenção, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, distúrbios de apetite, obesidade, vício, apetência, dependência a medicamento, doenças neurodegenerativas, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose de plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados a desmielinização, bem como ao tratamento de distúrbios da dor, incluindo distúrbios da dor neuropática, choque séptico, glaucoma, diabete, câncer, vômito, náusea, distúrbios gastrointestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais, distúrbios do controle de impulso e distúrbios cardiovasculares.

Distúrbios do humor e distúrbios de ansiedade causam enorme sofrimento. A introdução de inibidores de reabsorção de serotonina seletivos há mais do que duas décadas foram uma etapa principal na evolução de antidepressivos seguros. Os exemplos representativos de inibidores de reabsorção de serotonina seletivos são fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertlalina, citalopram, zimeldina, clomipramina, indalpina e indatralina. A despeito da notável diversidade estrutural, a maior parte dos inibidores de reabsorção de serotonina seletivos são baseados em mono-aminas: eles contém um átomo de nitrogênio básico {Pacher, 2004). Artigos científicos, patentes e pedidos de patentes indicam as seguintes aplicações terapêuticas para inibidores de reabsorção de serotonina: alcoolismo, mal de Alzheimer, anorexia nervosa, distúrbio de ansiedade, distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção, distúrbio bipolar, bulimia nervosa, doença do sistema nervoso central, vômito induzido por quimioterapia, vício de cocaína, distúrbio cognitivo, neuropatia diabética, dependência a medicamento, distúrbio de alimentação, disfunção sexual feminina, distúrbio funcional do intestino, distúrbio de ansiedade generalizada, dor de cabeça, inflamação, síndrome do intestino irritável, disfunção sexual masculina, distúrbio depressivo maior, menopausa, enxaqueca, mialgia, neuralgia, dor neuropática, obesidade, distúrbio compulsivo obsessivo, osteoartrite, dor, distúrbio do pânico, mal de Parkinson, ejaculação prematura, síndrome pré-menstrual, distúrbio psicossexual, psicose, artrite reumatóide, esquizofrenia, distúrbio do sono e incontinência urinária.

Por causa da freqüentemente observada co-morbidez de sintomas de diferentes doenças, compostos combinando o antagonismo de canabinóide-CBi com a inibição da reabsorção de serotonina podem ser úteis para tratar as condições, em que um antagonista de canabinóide-CBi ou um inibidor da reabsorção de serotonina é potencialmente eficaz. Assim, os compostos da invenção podem ser usados para tratar: vício, alcoolismo, mal de Alzheimer, anorexia nervosa, distúrbio de ansiedade, distúrbio de apetite, distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção, distúrbio bipolar, bulimia nervosa, câncer, distúrbios cardiovasculares, doença do sistema nervoso central, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, vômito induzido por quimioterapia, vício de cocaína, distúrbio cognitivo, demência, distúrbios relacionados a desmielinização, diabete, neuropatia diabética, diarréia, dependência a medicamento, distonia, distúrbio de alimentação, vômito, epilepsia, disfunção sexual feminina, distúrbio funcional do intestino, distúrbios gastrointestinais, úlceras gástricas, distúrbio de ansiedade generalizada, glaucoma, dor de cabeça, doença de Huntington, inflamação de distúrbios de controle do impulso, síndrome do intestino irritável, disfunção sexual masculina, distúrbio depressivo maior, menopausa de distúrbios da memória, enxaqueca, espasticidade muscular, esclerose múltipla, mialgia, náusea, neuralgia, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuroinflamatórios, dor neuropática, obesidade, distúrbio compulsivo obsessivo, osteoartrite, dor, distúrbio do pânico, mal de Parkinson, esclerose plaquetária, ejaculação prematura, síndrome pré-menstrual, distúrbio psicossexual, psicose, artrite reumatóide, choque séptico, esquizofrenia, distúrbios sexuais, distúrbio do sono, lesão do cordão espinhal, acidente vascular cerebral, síndrome de Tourette, lesão cerebral traumática, tremor, incontinência urinária e encefalite viral.

De particular importância é o uso dos compostos da invenção para tratar distúrbios reivindicados serem tratáveis com antagonistas de canabinóide-CBi, bem como com inibidores de reabsorção de serotonina. Atacar tais distúrbios simultaneamente, via dois diferentes mecanismos de ação, pode ter efeitos sinérgicos. Assim, os compostos da invenção são particularmente úteis para tratar: psicose, ansiedade, depressão, déficit de atenção, distúrbios cognitivos, obesidade, dependência a medicamento, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, distúrbios de dor, distúrbios da dor neuropática e distúrbios sexuais.

O farmacóforo da maioria dos antagonistas do receptor de canabinóide CB1 foi o assunto de diversas recapitulações (Lange, 2005; Reggio, 2003). O Esquema 1 visualiza-o. <formula>formula see original document page 6</formula>

Esquema 1: farmacóforo antagonista do receptor de CB1 e uma de suas interações chave putativas com o receptor de CB1

No esquema 1, Ar1 e Ar2 representam grupos fenila, opcionalmente substituídos com um ou dois átomos de halogênio, grupos trifluorometila ou grupos metóxi. No Esquema 1, o 'espaçador' contém um grupo heterocíclico de cinco membros, tal como 4,5-diidropirazol, imidazol, pirazol, tiazol, tiofeno ou pirrol, ou o espaçador contém um grupo fenila ou um grupo heterocíclico de seis membros, tal como piridina, pirimidinas ou pirazina. O espaçador pode também conter um componente azetidina, um componente 1,3-benzodioxol ou um componente alquila, igual a MK-0364 (vide abaixo). Além disso, um dos grupos aromáticos pode ser fundido ao espaçador ou pode ser conectado ao espaçador por um anel adicional: chamado sujeição conformacional. Diversos tipos de sujeições conformacionais foram implementados com sucesso neste modelo de farmacóforo. O aceitador de ligação-Η representa um grupo carbonila, um grupo sulfonila ou um átomo de nitrogênio que poderia ser embutido em uma estrutura de anel heterocíclico, tal como um anel imidazol. No Esquema 1, 'Lip' representa um componente lipofílico, por exemplo, piperidin-l-ilamino, pirrolidinil-l-amino, cicloalquilamino, fenilamino, arilamino, benzilamino ou alquilamino.

Estudos da modelagem molecular indicam que a presença de um aceitador de ligação hidrogênio é crucial: pensa-se que este interage com a cadeia lateral do resíduo Lys de 192 aminoácidos do receptor CB1, desse modo estabilizando seu estado inativo. Para ilustrar o modelo de farmacóforo antagonista do receptor de CB i, numerosos exemplos concretos de receptor de CBi são descritos abaixo. O átomo aceitador de ligação de hidrogênio putativo (átomo de oxigênio de um grupo carbonila, átomo de oxigênio de um grupo sulfonila ou átomo de N em um anel heteroaromático) é indicado em linha contínua.

<formula>formula see original document page 7</formula>

Um modelo de farmacóforo de inibidores de reabsorção de serotonina foi relacionado (Bureau, 2002). O esquema 2 visualiza-o. <formula>formula see original document page 8</formula>

Esquema 2: Resumo esquemático do farmacóforo SRI

E caracterizado por um átomo de nitrogênio básico (N)5 uma região aromática estendida lipofílica (Ar1) e uma parte lipofílica (Lip-SRI). A função amino básica pode ser não substituída (R1 e R2 representam hidrogênio) como na fluvoxamina, ou mono substituída como em fluoxetina, indatralina e sertralina ou dissubstituída como em citalopram, zimeldina e clomipramina. O átomo de nitrogênio básico pode ser parte de um anel de seis membros, tal como em indalpina e paroxetina: isto é, R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 é parte da estrutura carbocíclica do farmacóforo. Muitos derivados de 4-(3-indolil- alquil)piperidina, incluindo indalpina e derivados de 4-(3-indolil-alquil)piperazina foram mostrados possuir potente atividade de inibidor da reabsorção de serotonina (Le Fur, 1977; Malleron, 1993).

O antagonista do receptor CB1 seletivo SR141716A (rimonabante) é conhecido por mais de uma década. Muitos outros antagonistas de CB1 seletivos foram inventados depois. Os inibidores de reabsorção de serotonina são conhecidos por mais de duas décadas. Nenhum composto até agora foi descoberto que combine o antagonismo do receptor de CBi com a atividade de inibidor da reabsorção de serotonina.

O objetivo da presente invenção foi desenvolver compostos com uma combinação de antagonismo de CB1 e inibição da reabsorção de serotonina.

DESCRIÇÃO

Descobriu-se que as moléculas contendo partes essenciais de antagonistas de canabinóide-CB1 conhecidos e partes essenciais de inibidores da reabsorção de serotonina conhecidos, indalpina e fluvoxamina, compartilham a atividade de ambas as moléculas de que eles foram derivados: antagonismo de canabinóide-CB1 e inibição da reabsorção de serotonina. Esta invenção refere-se a compostos com uma combinação de antagonismo de canabinóide-CB1 e inibição da reabsorção de serotonina, particularmente, a compostos tendo um valor-pKi > 6,00, tanto na ligação de receptor CB1 como na ligação de reabsorção de serotonina.

Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (1):

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, análogo isotopicamente rotulado ou um sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável, de qualquer dos precedentes, em que:

A representa um elemento estrutural essencial de qualquer antagonista de Canabinoide-CB1 conhecido contendo pelo menos dois anéis fenila que são independentes e opticamente substituídos com um ou dois substituintes selecionados de halogênio, metóxi e trifluorometila, dito elemento estrutural essencial sendo ligado a um aceitador de ligação de hidrogênio em dito antagonista de canabinóide-CB1, em que o componente aceitador de ligação de hidrogênio é um grupo carbonila, um grupo sulfonila ou um átomo de nitrogênio ou oxigênio incorporado em uma estrutura de anel heteroaromático,

N representa um átomo de nitrogênio não-básico,

T representa uma cadeia de 0-8 átomos carbono, saturada ou insaturada, em que um átomo de carbono pode ser substituído por um átomo de nitrogênio, opcionalmente substituído por um grupo (C1-C3)-alquila ou CH2CF3, ou substituído por um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e cuja cadeia é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, amino, ciano (Ci-C3)alquila, (Ci-C3)alcóxi e trifluorometila,

R representa o átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C3)- alquila, ou R, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado e juntamente com uma parte de T, forma um grupo (C4-C7)-Iieterocicloalquila ou uma heteroarila,

B representa um elemento estrutural essencial de qualquer inibidor de reabsorção de serotonina conhecido.

Outras formas de realização fornecem um ou mais compostos de fórmula (1), em que dito antagonista de canabinóide-CBi é selecionado de:

11 C-JHU-75528, A-796260, ácido ajulêmico, AM 251, AM 630, AVE-1625, CP-272871, CP-945598, EMD-68843, GRC-10389, LY- 2077855, LY-320135, NIDA- 41020, 0-2093, SLV319, SLV326, SR- 140098, SR-144385, SR-41716A (rimonabante), surinabante, V-24343, WIN- 54461 e WIN-56098,

e dito inibidor de 5-HTreabsorção é selecionado de: 403U76, A-80426, AD-337, adinazolam, agomelatina, alaproclato, aminaptina, amitriptilina, ARAK-0029, ARAK-0051, befetupitante, befloxatona, BGC-20-1259, bicifadina, BMS-505130, brofaromina, bupropion, butriptilina, cericlamina, citalopram, CL:-275838, clomipramina, clovoxamina, CX-157, dapoxetina desvenlafaxina, dexfenfluramina, dibenzepin, diclofensina, dosulepina, DOV- 21947, DOV- 102677, DOV-216303, duloxetina, DU 125530, DuP-631, EN-3215, EpiCept NP-1, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, (S)-fluoxetina, fluvoxamina, gepirona, IDN-5491, imipramina, indalpina, iprindol, L-792239, LI-301, litoxetina, lofepramina, LU-10134-C, LU-AA21004, lubazodona, LY- 214281, LY-367265, LY-393558, maprotilina, MCI-225, MCL-0042, McN- 5652, melitraceno, mianserina, milnaciprano, mirtazepina, moclobemida, modafinila, nefazodona, 6-nitroquipazina, nortriptilina, NR-200s, NS-2381, NS-2389, NS-2463, NS-4194, NS-23459, omiloxetina, OPC-14523, opipramol, Org-6582, paroxetina, pramipexol, PRC-025, propizepina, quetiapina, quinupramina, ramelteon, R-fluoxetina rizatriptano, robalzotano, roxindol, RS- 1439, SB-649915, S-9977, SD-726, selegilina, SEP-225289, SEP-227162, sertxalina, sibutramina, (S)-sibutramina, (R)-didemetilsibutramina, SLV310, SLV314, SPD-473, tramadol, trazodona, udenafila, UK-416244, UP-23761, VANH-36, venlafaxina, vilazodona, VML-670, VN-2222, volinanserina, WF-23, Wf-516, WL-1011, WL-1017, YM-922 e zimeldina.

Outras formas de realização fornecem um ou mais compostos de fórmula (1): em que A representa um dos fragmentos (Ala)5 (Alb)5 (A2)5 (A3) (A4)5 (A5), (A6)5 (A7) ou (A8):

<formula>formula see original document page 11</formula> em que, X representa um grupo sulfonila ou um grupo carbonila, o símbolo "+" representa o ponto em que o fragmento é ligado ao componente N (em que N representa um átomo de nitrogênio não-básico) na fórmula (1), R15 R2 e R3 independentemente representam mais átomos de hidrogênio, grupos trifluorometila ou átomos de halogênio, R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupo metila, etila, trifluorometila, hidroximetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfanila, etilsulfinila, etilsulfonila, C1-3-dialquü-aminometila, pirrolidin-l-ilmetila, piperidin-l-ilmetila ou morfolin-4-ilmetila, e os outros símbolos têm os significados dados acima.

Em outra forma de realização a invenção refere-se a compostos de fórmula (1) em que A representa um dos fragmentos (Ala)5 (Alb)5 (A2)5 (A3) (A4)5 (A5)5 (A6)5 (A7) ou (A8)5 e a seqüência NRIB de fórmula (1) é um dos fragmentos (NTRB1)5 (NRTB2)5 (NIRB3)5 (NRIB4)5 (NIRB5)5 (NRIB6)5 (NlRB7)5 (NRlB8)5 (NlRB9) ou (NRlB10):

<formula>formula see original document page 12</formula> em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C3)-alquila.

Em outra forma de realização a invenção refere-se a compostos de fórmula (1) em que A representa um dos fragmentos (Ala) ou (A2):

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que, X representa um grupo sulfonila ou um grupo carbonila, o ponto + em que o fragmento é ligado ao átomo de nitrogênio não- básico N da fórmula (1), R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, trifluorometila ou halogênio, R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupo metila, etila, trifluorometila, hidroximetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfanila, etilsulfinila, etilsulfonila, C1-3- dialquil-aminometila, pirrolidin-l-ilmetila, piperidin-l-ilmetila ou morfolin-4- ilmetila, e os outros símbolos têm os significados dados acima.

Em outra forma de realização a invenção refere-se a compostos de fórmula (1) em que A representa um dos fragmentos (A·3) ou (A2), e a seqüência NRTB de fórmula (1) é um dos fragmentos (NTRB1), (NRTB2), (NTRB3), (NRTB4)5 (NTRB5), (NRTB6), (NTRB7), (NRTB8), (NTRB9) ou (NRTB10).

Em outra forma de realização a invenção refere-se a compostos de fórmula (1) em que A representa um dos fragmentos (A3) ou (A4):

<formula>formula see original document page 13</formula> e a seqüência NRTB de fórmula (1) é um dos fragmentos (NTRB1), (NRTB2), (NTRB3), (NRTB4), (NTRB5), (NRTB6), (NTRB7), (NRTB8), (NTRB9) ou (NRTB10).

Em outra forma de realização a invenção refere-se a compostos de fórmula (1) que são:

<formula>formula see original document page 14</formula>

Os compostos da invenção de fórmula geral (I)5 bem como os seus sais farmacologicamente aceitáveis, têm uma combinação de antagonismo de canabinóide-CB1 e inibição da reabsorção de serotonina. Eles são úteis no tratamento de distúrbios em que os receptores de canabinóide- CB1 e os sítios de reabsorção de serotonina estão envolvidos, ou que podem ser tratados via manipulação daqueles receptores. Por exemplo, em: vício, alcoolismo, mal de Alzheimer, anorexia nervosa, distúrbio de ansiedade, distúrbio de apetite, distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção, distúrbio bipolar, bulimia nervosa, câncer, distúrbios cardiovasculares, doença do sistema nervoso central, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, vômito induzido por quimioterapia, vício de cocaína, distúrbio cognitivo, demência, distúrbios relacionados a desmielinização, diabete, neuropatia diabética, diarréia, dependência a medicamento, distonia, distúrbio de alimentação, vômito, epilepsia, disfunção sexual feminina, distúrbio funcional do intestino, distúrbios gastrointestinais, úlceras gástricas, distúrbio de ansiedade generalizada, glaucoma, dor de cabeça, doença de Huntington, inflamação de distúrbios de controle do impulso, síndrome do intestino irritável, disfunção sexual masculina, distúrbio depressivo maior, menopausa de distúrbios da memória, enxaqueca, espasticidade muscular, esclerose múltipla, mialgia, náusea, neuralgia, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuroinflamatórios, dor neuropática, obesidade, distúrbio compulsivo obsessivo, osteoartrite, dor, distúrbio do pânico, mal de Parkinson, esclerose plaquetária, ejaculação prematura, síndrome pré-menstrual, distúrbio psicossexual, psicose, artrite reumatóide, choque séptico, esquizofrenia, distúrbios sexuais, distúrbio do sono, lesão do cordão espinhal, acidente vascular cerebral, síndrome de Tourette, lesão cerebral traumática, tremor, incontinência urinária e encefalite viral.

Outras formas de realização da invenção incluem, mas não são limitadas a:

uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, um distúrbio ou condição que pode ser tratado por uma combinação de antagonismo de canabinóide-CBi e inibição da reabsorção de serotonina, a composição compreendendo um composto de fórmula (1), e um veículo farmaceuticamente aceitável;

um método de tratamento de um distúrbio ou condição que pode ser tratado por uma combinação de antagonismo de canabinóide-CBi e inibição da reabsorção de serotonina, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula (1). uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, um distúrbio ou condição selecionado dos distúrbios listados aqui;

um método de tratamento de um distúrbio ou condição selecionado dos distúrbios listados aqui, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula (1);

uma composição farmacêutica para tratar um distúrbio ou condição selecionado dos distúrbios listados aqui, a composição compreendendo um composto de fórmula (1) e um veículo farmaceuticamente aceitável;

um método para tratar um distúrbio ou condição selecionado dos distúrbios listados aqui, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula (1).

um método de antagonizar um receptor de antagonismo de canabinóide-CBi e inibir a reabsorção de serotonina, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade dele, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1);

A invenção também fornece o uso de um composto de acordo com a fórmula (1) para a manufatura de um medicamento.

A invenção ainda refere-se a terapias de combinação em que um composto da invenção, ou uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo um composto da invenção, é administrado simultânea ou seqüencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas. Tal(is) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes de, simultaneamente com ou em seguida à administração dos compostos da invenção.

A invenção também fornece compostos, composições farmacêuticas, kits e métodos para tratar um distúrbio ou condição selecionado dos distúrbios listados aqui, o método compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula (1).

Os compostos da invenção possuem a combinação de antagonismo de canabinóide-CBi e inibição da reabsorção de serotonina. As atividades (ant)agonizar/inibir dos compostos da invenção são prontamente demonstradas, por exemplo, empregando-se um ou mais dos ensaios descritos aqui ou conhecidos na técnica.

A invenção também fornece métodos de preparação dos compostos da invenção e a intermediários usados naqueles métodos.

O isolamento e a purificação dos compostos e intermediários descritos aqui podem ser afetados, se desejado, por qualquer procedimento de separação ou purificação adequado, tal como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, cromatografia de camada espessa, cromatografia líquida preparativa de baixa ou elevada pressão ou uma combinação destes procedimentos. Ilustrações específicas dos procedimentos de separação e isolamento adequados podem ser tomadas das preparações e exemplos. Entretanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equivalentes poderiam, naturalmente, também ser usados.

Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enanciômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Os centros assimétricos adicionais podem estar presentes dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada tal centro assimétrico produzirá, independentemente, dois isômeros ópticos e pretende- se que todos os possíveis isômeros e diastereômeros ópticos nas misturas e como nos compostos parcialmente purificados, sejam incluídos dentro do âmbito desta invenção. A presente invenção destina-se a compreender todas tais formas isoméricas destes compostos. A fórmula (1) mostra a estrutura da classe dos compostos sem estereoquímica preferida. A síntese independente destes diastereômeros ou suas separações cromatográficas podem ser obtidas como conhecido na técnica pela modificação apropriada da metodologia descrita aqui. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raio-X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se desejado, misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas, de modo que os enanciômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, tal como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um composto enanciomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguido por separação dos diastereômeros individuais por métodos padrão, tais como cristalização fracional ou cromatografia. A reação de acoplamento é freqüentemente a formação de sais usando-se um ácido ou base enanciomericamente puros, tais como, por exemplo, ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L- tartárico. Os derivados diastereoméricos podem então ser convertidos a enanciômeros puros por clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos pode também ser separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando-se fases estacionárias quirais, cujos métodos são bem conhecidos na técnica. Alternativamente, qualquer enanciômero de um composto pode ser obtido por síntese estereoseletiva, usando-se materiais ou reagentes de partida opticamente puros de conhecida configuração por métodos bem conhecidos na técnica.

Isômeros eis e trans do composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável estão também dentro do escopo da invenção e isto pode aplicar-se a tautômeros dos compostos de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e, como tais, são destinadas a serem incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e tais solvatos são também destinados a serem abrangidos dentro do escopo desta invenção.

Compostos isotopicamente rotulados de fórmula (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os compostos de fórmula (1) isotopicamente rotulados a serem detectáveis por PET ou SPECT, são também incluídos dentro do escopo da invenção e o mesmo aplica-se aos compostos de fórmula (1) rotulados com [13C]-, [14C]-, [18F]-, [3H]-, [125I]- ou outros átomos isotopicamente enriquecidos, adequados para estudos de ligação de receptor ou de metabolismo.

Os compostos da invenção podem também ser usados como reagentes ou padrões no estudo bioquímico de função, disfunção e doença neurológica.

DEFINIÇÕES

Dentro do contexto desta descrição, os termos 'composto com antagonismo de Canabinoide-CB1' e 'antagonista de canabinóide-CBi'

referem-se a compostos tendo esta atividade-medida por ensaios farmacológicos inequívocos e bem aceitos, incluindo aqueles descritos aqui - sem exibir substancial reatividade cruzada em relação a outro receptor. Em uma forma de realização, um composto da presente invenção é pelo menos 10 vezes mais potente como antagonista de canabinóide-CBi do que como agonista ou antagonista de qualquer outro receptor. Preferidos são os compostos com uma seletividade de 100 vezes, muitíssimo preferidos são os compostos com uma seletividade de um fator 1.000 ou mais elevado. Os termos 'composto com atividade de inibição de reabsorção de serotonina' ou 'inibidor da reabsorção de serotonina' referem-se a compostos tendo esta atividade-medida por ensaios farmacológicos inequívocos e bem aceitos, incluindo aqueles descritos aqui sem exibir substancial reatividade cruzada em relação a outro sítio de reabsorção. Em uma forma de realização, um composto da presente invenção é pelo menos 10 vezes mais potente como inibidor da reabsorção de serotonina do que como inibidor da reabsorção de qualquer outro neurotransmissor. Preferidos são os compostos com uma seletividade de 100 vezes, muitíssimo preferidos são os compostos com uma seletividade de um fator 1.000 ou maior. Um composto 'tendo tanto antagonismo de canabinóide-CBi como atividade inibitória da reabsorção de serotonina', refere-se a compostos tendo ambas atividades medidas por ensaios farmacológicos inequívocos e bem aceitos, incluindo aqueles descritos aqui - sem exibir substancial reatividade cruzada em relação a outros receptores ou sítios de reabsorção. Em uma forma de realização, um composto da presente invenção é pelo menos 10 vezes mais potente como antagonista de Canabinoide-CB1 e como inibidor da reabsorção de serotonina, do que como agonista ou antagonista de qualquer outro receptor ou como inibidor de qualquer outro sítio de reabsorção. Preferidos são os compostos com uma seletividade de 100 vezes, muitíssimo preferidos são os compostos com uma seletividade de um fator 1.000 ou maior.

Os termos gerais usados na descrição dos compostos descritos aqui contêm seus usuais significados. O termo alquila, como aqui usado, denota uma cadeia de hidrocarboneto, univalente, saturada, ramificada ou reta. A menos que de outro modo citado, tais cadeias podem conter de 1 a 18 átomos de carbono. Representativo de tais grupos alquila são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila e similares. Quando qualificado 'menor', o grupo alquila conterá de 1 a 6 átomos de carbono. O mesmo teor de carbono aplica-se ao termo 'alcano' precursor, e a termos derivados, tais como, 'alcóxi'. O teor de carbono de vários componentes contendo hidrocarboneto é indicado por um prefixo designando o número mínimo e máximo de átomos de carbono no componente, isto é, o prefixo Cx-Cy define o número de átomos de carbono presente do inteiro "x" ao inteiro "y" inclusive. 'Alquil(C1-3)' por exemplo, significa metila, etila, n-propila ou isopropila, e 'alquil(C1-4)' significa 'metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila ou 2-metil-n- propila'.

O termo 'acila' significa alquil(C1-3)carbonila, arilcarbonila ou aril-alquil(C1-3)carbonila. 'Arila' abrange grupos monocíclicos ou bicíclicos fundidos, aromáticos ou hetero-aromáticos, incluindo, mas não limitados a furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, imidazo[2,l- b][l,3]tiazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, fenila, indazolila, indolila, indolizinila, isoindolila, benzo[b]furanila, 1,2,3,4-tetraidro-naftila, 1,2,3,4- tetraidroisoquinolinila, indanila, indenila, benzo[b]tienila, 2,3-diidro-l,4- benzodioxin-5-ila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzo[l,2,5]tia-diazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, naftila, pteridinila ou azulenila. 'Halo' ou 'Halogênio' significa cloro, flúor, bromo ou iodo; 'hetero' como em 'heteroalquila, heteroaromático', etc. significa conter um ou mais átomos de Ν, O ou S. 'Heteroalquila' inclui grupos alquila com heteroátomos em qualquer posição, incluindo assim, grupos alquila ligados a N, ligados a O ou ligados a S.

O termo "substituído" significa que o grupo ou componente especificado contém um ou mais substituintes. Onde qualquer grupo pode transportar múltiplos substituintes e uma variedade de possíveis substituintes é fornecida, os substituintes são independentemente selecionados e não precisam ser os mesmos. O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não contém substituintes. Com relação aos substituintes, o termo "independentemente" significa que, quando mais do que um de tais substituintes são possíveis, eles podem ser os mesmos ou diferentes entre si.

Os termos "oxi", "tio" e "carbo" como empregados aqui como parte de outro grupo referem-se, respectivamente, a um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um grupo carbonila (C=O), servindo como ligador entre dois grupos, tais como, por exemplo, hidroxila, oxialquila, tioalquila, carboxialquila, etc. O termo "amino", como aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um átomo de nitrogênio que pode ser terminal ou um ligador entre dois outros grupos, em que o grupo pode ser uma amina primária, secundária ou terciária (dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio e nenhum átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, respectivamente). Os termos "sulfinila" e "sulfonila", como aqui usados como parte de outro grupo, referem-se, respectivamente, a um grupo -SO- ou um -SO2-.

Para prover uma descrição mais concisa, os termos 'composto' ou 'compostos' incluem tautômeros, estereoisômeros, óxidos-N, análogos isotopicamente rotulados ou sais, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis, também quando não explicitamente mencionado.

Como aqui usado, o termo "grupo de partida" (L) deve significar um átomo ou grupo carregado ou não carregado que afasta-se durante uma reação de substituição ou de deslocamento. O termo refere-se a grupos prontamente deslocáveis por um nucleófilo, tais como uma amina, um tiol ou um nucleófilo de álcool. Tais grupos de partida são bem conhecidos na técnica. Exemplos incluem, mas não limitados a N-Mdroxissuccniimida, N- hidroxibenzotriazol, halidas (Br, Cl, I), triflatos, mesilatos, tosilatos e similares.

Os óxidos-N dos compostos mencionados acima pertencem a invenção. Aminas terciárias podem ou não dar origem a metabólitos de óxido- N. A extensão em que a oxidação-N ocorre varia da quantidade traço para uma próxima conversão quantitativa. Os óxidos-N podem ser mais ativos do que suas aminas terciárias correspondentes ou menos ativos. Enquanto óxidos-N podem facilmente ser reduzidos a suas aminas terciárias correspondentes por meio químico, no corpo humano isto acontece em graus variados. Alguns óxidos-N sofrem conversão redutiva quase quantitativa nas correspondentes aminas terciárias, em outros casos a conversão é uma simples reação traço ou completamente ausente (Bickel, 1969).

Qualquer composto metabolizado in vivo para prover o agente bioativo (isto é, o composto de fórmula (1)) é uma pró-droga dentro do escopo e espírito do pedido. Pró-drogas são agentes terapêuticos, inativos por si, porém transformados em um ou mais metabólitos ativos. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, os termos "administrar" e "usar no tratamento de" devem abranger tratar os vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto não especificamente descrito, porém que converta-se ao composto especificado in vivo após a administração ao paciente. Pró-drogas são derivadas biorreversíveis de moléculas de medicamento usadas para superar algumas barreiras quanto à utilidade da molécula de medicamento precursor. Estas barreiras incluem, mas não são limitadas a solubilidade, permeabilidade, estabilidade, metabolismo pressistêmico e limitações de alvejamento (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen, 2005). Pró-droga, isto é, compostos que quando administrados a humanos ou mamíferos por qualquer rota conhecida, são metabolizados a compostos tendo fórmula (1), pertencem à invenção. Em particular, isto refere-se a compostos com grupos amino ou hidróxi, primários ou secundários. Tais compostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos para produzir compostos tendo fórmula (1), em que um grupo adicional está presente de modo que seja facilmente removido após a administração, por exemplo, mas não limitado a amidina, enamina, uma base Mannich, um derivado de hidroxil-metileno, um derivado de (aciloximetileno carbamato)-O, carbamato, éster, amida ou enaminona. 'Forma cristal' refere-se a várias formas sólidas do mesmo composto, por exemplo polimorfos, solvatos e formas amorfas. 'Polimorfos' são estruturas de cristal em que um composto pode cristalizar-se em diferentes arranjos acondicionados de cristal, todos tendo a mesma composição elementar. Polimorfismo é um fenômeno ocorrendo freqüentemente, afetado por diversas condições de cristalização, tais como temperatura, nível de supersaturação, presença de impurezas, polaridade de solvente, taxa de resfriamento. Diferentes polimorfos geralmente têm diferentes padrões de difração de raio-X, espectros RMN de estado sólido, espectros infravermelho ou de Raman, pontos de fusão, densidade, dureza, formato de cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Solvente de recristalização, taxa de cristalização, temperatura de armazenagem e outros fatores podem causar uma forma de cristal predominante. 'Solvatos' são geralmente uma forma de cristal que contém quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de um solvente. Freqüentemente, durante o processo de cristalização alguns compostos têm uma tendência para aprisionar uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Quando o solvato é água, 'hidratos' podem ser formados. O composto de fórmula (1) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir na forma de um hidrato ou um solvato, e tais hidrato e solvato são então abrangidos na presente invenção. Seus exemplos incluem 1A de hidrato, dicloridreto diidrato e similares. Formas 'Amorfas' são materiais não cristalinos sem longa ordem de faixa e geralmente não fornecem um distintivo padrão de difração de raio-X de pó. As formas cristais, em geral, foram descritas por Byrn (1995) e Martin (1995).

Para fornecer uma descrição mais simples, algumas das expressões quantitativas fornecidas aqui não são qualificadas com o termo "cerca de". Deve ser entendido que, quer o termo "cerca de" seja usado explicitamente ou não, cada quantidade dada aqui refere-se ao valor dado real e também refere-se à aproximação de tal valor dado que, razoavelmente, seria inferido com base na habilidade comum na técnica, incluindo aproximações devidas às condições experimentais e/ou de medição para tal dado valor.

Através da descrição e das reivindicações deste relatório, a palavra "compreender" e as variações da palavra, tais como "compreendendo" e "compreende", não destinam-se a excluir outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.

Embora possa ser possível para os compostos de fórmula (1) serem administrados como produto químico bruto, é preferível apresentá-los como uma 'composição farmacêutica'. De acordo com um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (1), pelo menos um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de quaisquer dos precedentes, juntamente com um ou mais seus veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais outros ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser 'aceitável(is)', no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danoso ao seu receptor. O termo "composição" como aqui usado, abrange um produto compreendendo ingredientes especificados em quantidades ou proporções predeterminadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados em quantidades especificadas. Em relação às composições farmacêuticas, este termo abrange um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas trazendo-se, uniforme e intimamente, o ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, conformando-se o produto na formulação desejada. A composição farmacêutica inclui o suficiente do composto ativo do assunto para produzir o efeito desejado sobre o progresso ou condição das doenças. Desta maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita misturando-se um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Por "farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danoso ao seu recipiente.

A afinidade dos compostos da invenção para receptores de CBi e sítios de reabsorção 5-HT foi determinada como descrito acima. Da medida de afinidade de ligação para um dado composto de fórmula (1), pode- se estimar uma mais baixa dose eficaz teórica. Em uma concentração de composto igual a duas vezes o Valor-Ki medido, quase 100 % dos receptores de CBi provavelmente serão ocupados pelo composto. Convertendo-se essa concentração para mg de composto por kg de paciente, obtém-se uma mais baixa dose eficaz teórica assumindo a biodisponibilidade ideal. Farmacocinética, farmacodinâmica e outras considerações podem alterar a dose atualmente administrada para um valor mais elevado ou mais baixo. A dose do composto a ser administrado dependerá da pertinente indicação, a idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. A dosagem preferivelmente será na faixa de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia dentro de uma ampla faixa e dependerá de vários fatores, tais como a pertinente indicação, a rota de administração, a idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. Em geral, a administração da dose diária total para um paciente em doses únicas ou individuais, pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal diário e, mais usualmente, de 0,01 a 1.000 mg por dia, de ingredientes ativos totais. Tais dosagens serão administradas a um paciente em necessidade de tratamento de uma a três vezes por dia ou tão freqüentemente quanto necessário para eficácia e por períodos de pelo menos dois meses, mais tipicamente, pelo menos seis meses ou cronicamente.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui usado, refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para tratar uma condição tratável administrando-se uma composição da invenção. Essa quantidade é a quantidade suficiente para exibir uma resposta terapêutica ou melhoradora detectável em um sistema de tecido animal ou humano. O efeito pode incluir, por exemplo, tratar as condições listadas aqui. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá do tamanho e altura do indivíduo, a natureza e extensão da condição sendo tratada, recomendações do médico de tratamento (pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico) e as terapêuticas ou combinação de terapêuticas selecionadas para administração. Assim, não é vantajoso especificar uma quantidade eficaz exata antecipadamente. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que se situam dentro do escopo do julgamento médico saudável, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e de animais menores, sem indevida toxidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionados com uma razoável relação benefício/risco. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Eles podem ser preparados in situ, quando isolando-se e purificando-se finalmente os compostos da invenção ou reagindo-os separadamente com bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos (Berge, 1977). A forma de 'base livre' pode ser regenerada contatando-se o sal com uma base ou ácido e isolando-se o composto precursor da matéria convencional. A forma precursora do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, porém de outro modo os sais são equivalentes à forma precursora do composto para fins da presente invenção. 'Complexo' refere-se a um complexo do composto da invenção, por exemplo, fórmula (1), complexado com um íon metálico, onde pelo menos um átomo de metal é quelado ou seqüestrado. Complexos são preparados por métodos bem conhecidos na técnica {Dwyer, 1964).

O termo "tratamento", como aqui usado, refere-se a qualquer tratamento de um mamífero, por exemplo, condição ou doença humana e inclui: (1) inibir a doença ou condição, isto é, deter seu desenvolvimento, (2) aliviar a doença ou condição, isto é, fazer a condição regredir, ou (3) parar os sintomas da doença. O termo 'inibir' inclui seu sentido geralmente aceito, o que inclui proibir, prevenir, reprimir, aliviar, melhorar e retardar, parar ou reverter a progressão, severidade ou um sintoma resultante. Como tal, o presente método inclui tanto a administração médica terapêutica quanto a profilática, quando apropriado. Como aqui usado, o termo 'terapia médica' pretende incluir regimes profiláticos, diagnósticos e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo em humanos ou outros mamíferos. 'Mamíferos' incluem animais de importância econômica, tais como animais bovinos, ovinos e suínos, especialmente aqueles que produzem carne, bem como animais domésticos, animais esportivos, animais de jardim zoológico e humanos, o último sendo preferido. O termo "indivíduo", como aqui usado, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que foi o assunto de tratamento, observação e experimento. ABREVIAÇÕES

BOC terc-butoxicarbonila

BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitris-fosfônio

CBi receptor de canabinóide subtipo-1

CB2 receptor de canabinóide subtipo-2

CHO Ovário de Hamster Chinês (células)

CIP hexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio

DCC dicicloexilcarbodiimida

DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina

DMSO dimetilsulfóxido

EDCI cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-

tetrametilurônio

HOAt N-hidróxi-7-azabenzotriazol

mg miligrama(s)

min minuto(s)

PET tomografia de emissão de posítron

PyAOP hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitrís(pirrolidino)- fosfônio

PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(pinOlidino)-fosfônio

Rf fator de retenção (cromatografia de camada fina)

SPECT tomografia computadorizada de emissão de fóton único

(S)SRI inibidor da reabsorção de serotonina (seletivo)

TBTU tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio

TF tetraidrofurano

EXEMPLOS

EXEMPLO 1: MÉTODOS ANALÍTICOS

Espectros de ressonância magnética nuclear (1H RMN e 13C RMN, APT) foram determinados no solvente indicado, usando-se um Bruquer ARX 400 (1H: 400 MHz5 13C: 100 MHz) a 300 K ou um Bruquer (300 MHz), a menos que de outro modo indicado. Os espectros foram determinados em clorofórmio deuteriado ou DMSO-d^ obtido do Cambridge Isotope Laboratories. As mudanças químicas (δ) são dadas em ppm campo abaixo de tetrametilsilano (1H, 13C) ou CCl3F (19F). As constantes de acoplamento J são dadas em Hz. As formas de pico nos espectros RMN são indicadas com os símbolos 'q' (quarteto), 'dq' (duplo quarteto), 't' (tripleto), 'dt' (duplo tripleto), 'd' (dupleto), 'dd' (duplo dupleto), 's' (singleto), 'br s' (amplo singleto) e 'm' (multipleto).

Cromatografia por vaporização instantânea/cromatografia de coluna refere-se à purificação usando-se eluente indicado e gel de sílica (Acros: 0,030-0,075 mm ou Merck silica gel 60: 0,040-0,063 mm) ou, se especificamente citado, Alumina: 'Óxido de alumínio Fluka para Cromatografia'; pH=9,5; 0,05-0,15 mm.

Cromatografia de camada fina (TLC): Merck Kieselgel 60 F254 placas 20x20 cm.

Os Pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão Büchi B545.

Todas as reações envolvendo compostos sensíveis à umidade ou condições foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio anidro.

As reações foram monitoradas usando-se cromatografia de camada fina sobre folhas plásticas revestidas de sílica (gel de sílica 60 F254 pré-revestido Merck) com o eluente indicado. Sítios foram visualizados por luz UV (254 nm) ou I2.

Diclorometano (pentóxido de fósforo e hidreto de cálcio), tetraidrofurano (sódio/benzofenona cetila) e petróleo claro (60-80) foram destilados recentemente antes do uso. Todos os outros produtos químicos comercialmente disponíveis foram usados sem outra purificação.

EXEMPLO 2: SÍNTESE DE ASPECTOS GERAIS

As sínteses de elementos estruturais essenciais de antagonistas de canabinóide-CB1 conhecidas são descritas nos pedidos de patente e/ou literatura científica. Por exemplo, bem documentados são os elementos estruturais de canabinóide essenciais (Ala) (WOO1070700, Lange, 2004b), (Alb) (W003026648), (A2) (W003027076, W003040107, W003063781, Lange, 2005b; Dick (2004), (A3) (EP0576357, EPl 150961, Lan, 1999; Seltzman, 1995; Dutta, 1994 e Katoch-Rouse, 2003), (A4) (W003007887, Plummer, 2005), (A5) (W00307069), (A6) (W003078413, Lange, 2005b), (A7) (W02004026301, Lange, 2005b; Dick, 2004) e (A8) (W02004013120).

De um ponto de vista geral, a síntese de compostos de fórmula (1), em que R representa um átomo de hidrogênio, pode ser concluída reagindo-se um composto de fórmula geral A-L, em que L representa um grupo de partida com um composto de fórmula geral HRN-TB. Será óbvio para aqueles hábeis na técnica que o grupo amino presente na HRN-TB deve ser suficientemente nucleofílico, a fim de deslocar o grupo de partida de A-L em tal reação. No caso de que L represente um grupo hidróxi que é parte de um grupo ácido carboxílico, reagentes de ativação ou acoplamento podem ser adicionados, a fim de aumentar a taxa de reação (Bodanszqui, 1994; Aquaji, 1994; Albericio, 1997; Montalbetti, 2005).

A síntese de compostos de fórmula geral (1) em que A representa o elemento estrutural canabinóide de estrutura (A1a) ou (A1b), em que R1,R2 e R3 independentemente representam mais átomos de hidrogênio, grupos trifluorometila ou átomos de halogênio, é resumida no Esquema 3.

<formula>formula see original document page 31</formula>

Esquema 3

Um composto de fórmula geral (A1al) pode ser reagido com POCI3 na presença de DMAP em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, para fornecer o derivado de fórmula geral (A1a2) correspondente. Este composto de fórmula geral (A1a2) pode ser reagido com um composto de fórmula geral HRN-TB. Esta reação pode fornecer um composto de fórmula geral (1), em que A tem o significado como fornecido aqui acima para (Ala) e em que R, Ν, T e B têm o significado acima mencionado. Analogamente, um composto de fórmula geral (A1b1) pode ser reagido com POCl3 na presença de DMAP em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, para fornecer o derivado de cloreto correspondente de fórmula geral (Alb2). Este composto de fórmula geral (A ) pode ser reagido com um composto de fórmula geral HRN-TB. Esta reação pode fornecer um composto de fórmula geral (1), em que A tem o significado como dado aqui acima para (Alb) e em que R, Ν, T e B têm o significado acima mencionado.

A síntese de compostos da fórmula geral (1) em que A representa o elemento estrutural canabinóide de estrutura (A ) é resumida no Esquema 4.

<formula>formula see original document page 32</formula>

Esquema 4 No esquema 4, R1 e R2 independentemente representam mais átomos de hidrogênio, grupos trifluorometila ou átomos de halogênio, R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou uma metila, etila, trifluorometila, hidroximetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfanila, etilsulfinila, etilsulfonila, C1-3-dialquil-aminometila, pirrolidin-1-ilmetila, piperidin-1- ilmetila, morfolin-4-ilmetila e os outros símbolos têm os significados como fornecidos acima.

Um éster de fórmula geral (A211) pode ser reagido com um composto de fórmula geral HRN-TB, para fornecer um composto de fórmula geral (1), em que a parte A é derivada da subestrutura A . Tal reação pode ser catalisada por trimetilalumínio (AlMe3) (Levin, 1982).

Alternativamente, um composto de fórmula geral (A2i1) pode ser hidrolisado no ácido carboxílico correspondente de fórmula geral (A2i2). Um composto de fórmula geral (A2i2) pode ser reagido com um composto de fórmula geral HRN-TB, para fornecer um composto de fórmula geral (1), em que a parte A é derivada da subestrutura A . Esta reação preferivelmente ocorre via métodos de ativação e acoplamento, tais como a formação de um éster ativo, ou na presença de um chamado reagente de acoplamento, por exemplo, DCC, HBTU, TBTU, HOAt, PyBOP, BOP, CIP, cloreto de 2-cloro- 1,3-dimetilimidazolínio, PyAOP e similares.

Alternativamente, um composto de fórmula geral (A ) pode ser convertido na presença de um agente clorante, tal como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila no correspondente cloreto de ácido de fórmula geral (A2i3). Um composto de fórmula geral (A2'3) pode ser reagido com um composto de fórmula geral HRN-TB, para fornecer um composto de fórmula geral (1), em que a parte A é derivada da subestrutura A2 . Uma base igual a DIPEA pode ser adicionada à mistura de reação para purificar o ácido clorídrico liberado ou o excesso de HRN-TB pode ser empregado para este fim.

Analogamente, as subestruturas de fórmula geral (A3) (A4), (A5), (A6), (A7) ou (A8)5 como fornecidas acima, podem ser convertidas em compostos da fórmula geral (1), em que a parte A é derivada das subestruturas (A3) (A4), (A5), (A6), (A7) ou (A8) respectivamente.

A seleção dos procedimentos sintéticos particulares depende de fatores conhecidos àqueles hábeis na técnica, tais como a compatibilidade de grupos funcionais com os reagentes usados, a possibilidade de usar grupos de proteção, catalisadores, reagentes de ativação e de acoplamento e as últimas características estruturais presentes no composto final sendo preparado.

Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando- se procedimentos padrões bem conhecidos na técnica, por exemplo, misturando-se um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo, um ácido inorgânico ou um ácido orgânico.

EXEMPLO 3: SÍNTESES DE INTERMEDIÁRIOS

Intermediário A: 4-cloro-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-butan-1-ona

<formula>formula see original document page 34</formula>

Em uma mistura magneticamente agitada de AICI3 (25 g, 0,19 mol) em diclorometano, foi lentamente adicionado cloreto de 4-cloro-butirila (21 ml, 0,19 mol) a 0 0C. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos e 5- fluoro-lH-indol (25 g, 0,19 mol) foi adicionado lentamente. Após agitação por outros 30 minutos, a mistura laranja formada foi vertida em ácido clorídrico concentrado (140 ml) e gelo (200 ml), para fornecer um precipitado cor-de-rosa. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 4-cloro-l- (5-fluoro-lH-indol-3-il)-butan-1-ona (29 g, produção de 65 %) cor-de-rosa.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,09 (quinteto, J = 7, 2H), 3,02 (t, J = 7, 2Η), 3,70 (t, J = 7, 2Η), 7,07 (dt, J ~ 9 e 2, 1 Η), 7,49 (dd, J ~ 9 e 4, 1 Η), 7,85 (dd, J ~ 9 e 2, 1 Η), 8,41 (d, J ~ 3, 1 Η), 12,21 (br s, 1 Η), Intermediário Β: terc-butil éster do ácido 4-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-4- oxobutil]-piperazino-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 35</formula>

Em uma solução magneticamente agitada de 4-cloro-1-(5- fluoro-1H-indol-3-il)-butan-1-ona (10,93 g, g, 45,6 mmol) em acetonitrila (100 ml), foram adicionados piperazina (20,33 g ml, 236 mmol) e uma quantidade pequena de iodeto de potássio (0,1 g) e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 48 h. O material sólido formado foi removido por filtração e o resíduo foi concentrado in vácuo para fornecer 37 g de produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por cromatografia de coluna (gradiente: etilacetato/metanol/25% amônia aquosa = 90/5/5 a metanol), para fornecer 17,1 g de l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-4-(piperazin-l-il)-butan-1-ona bruta, 10,71 g (0,389 mol) desta 1-(5-fiuoro-1H-indol-3-il)-4-(piperazin-1-il)- butan-1-ona bruta foram dissolvidos em diclorometano (500 ml) e BoC2O (25,53 g, 0,117 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi sucessivamente lavada com 5 % de NaHCOs aquoso e água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4j filtrada e concentrada in vácuo. A cromatografia de coluna subsequente (gradiente: diclorometano/metanol = 99/1 para diclorometano/metanol = 90/10 (v/v)) forneceu terc-butil éster do ácido 4-[4-(5-fiuoro-1H-indol-3-il)-4- oxobutil]-piperazino-l-carboxílico puro (3,85 g, produção de 37 %).

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,38 (s, 9H), 1,80 (quinteto, J = 7, 2H), 2,25-2,35 (m, 6H), 2,84 (t, J = 7, 2H), 3,22-3,32 (m, 4H), 7,06 (dt, J ~ 9 e 3, 1 H), 7,47 (dd, J ~ 9 e 5, 1 H), 7,85 (dd, J ~ 9 e 3, 1 H), 8,38 (s, 1 Η), 12,01 (br s, 1 Η).

Intermediário C: 5-fluoro-3-[4-(piperazin-1-il)butil]-1H-indol

<formula>formula see original document page 36</formula>

Em uma solução magneticamente agitada de terc-butil éster do ácido 4-[4-(5-fluoro- 1H-indol-3-il)-4-oxobutil]-piperazino-1 -carboxílico (3,85 g, 9,88 mmol) em diclorometano, foi adicionado ácido clorídrico (dissolvido em dioxano: 4,94 ml, solução 4M, 19,8 mmol de HCl) e a mistura resultante foi reagida à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi completamente concentrada in vácuo para fornecer dicloridreto de l-(5- fluoro-1H-indol-3-il)-4-(piperazin-1-il)butan-l-ona (3,20 g). Alguns sinais 1H-RMN característicos de dicloridreto de 1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-4- (piperazin-1 -il)butan-1 -ona: (400 MHz, DMSOd6) δ 2,07 (quinteto, J = 7, 2H), 3,03 (t, J = 7, 2H), 7,08 (dt, J ~ 9 e 3, 1 H), 7,50 (dd, J ~ 9 e 4, 1 H), 7,85 (dd, J ~ 9 e 3, 1 H), 8,43 (d, J ~ 3, 1 H), 12,21 (br s, 1 H).

O dicloridreto de 1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-4-(piperazin-l- il)butan-1-ona (3,20 g) obtido foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml) e esfriado a 0 0C. Uma solução de LiAlH4 em tetraidrofurano (60 ml; 1M, ~ 53 mmol LiA1H4) foi lentamente adicionada. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida a 80 0C por 20 h. O LiAlH4 de excesso foi cautelosamente hidrolisado e após elaboração extrativa, 5-fluoro-3-[4-(piperazin-1-il)butil]- 1H-indol (2,39 g, produção de 98 %) foi obtido.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,40-1,50 (m, 2H), 1,61 (quinteto, J = 7, 2H), 2,12-2,35 (m, 7H), 2,60-2,70 (m, 6H), 6,85-6,92 (m, 1 H), 7,17 (d, J ~ 2, 1 H), 7,23 (dd, J ~ 9 e 2, 1 H), 7,30 (dd, J ~ 9 e 4, 1 H), 10,85 (br s, 1 H).

Intermediário D: 7-(tetraidropiran-2-ilóxi)-1-[4-(trifluorometil)fenil] heptan-l-ona

<formula>formula see original document page 37</formula>

Magnésio (1,20 g, 0,0494 mol) foi adicionado em THF anidro (5 ml) e em temperatura de refluxo foram sucessivamente adicionados 1,2- dibromoetano (1 ml), um pequeno cristal de iodo e 2-(6- cloroexilóxi)tetraidro-2-pirano (10,0 g, 0,0453 mol; dissolvido em 9 ml de THF) e a mistura resultante foi aquecida em temperatura de refluxo por 30 minutos. 4-Trifluorometilbenzonitrila (7,0 g, 0,0412 mol: dissolvido em 8 ml de tolueno) foi lentamente adicionado e a mistura foi aquecida por outros 30 minutos. A mistura foi permitida atingir a temperatura ambiente e extinta com ácido acético (30 ml). A camada orgânica foi separada e sucessivamente lavada com água, 5 % de NaHCOs aquoso, água (duas vezes) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SC^, filtrada e concentrada in vácuo. A cromatografia de coluna subsequente (etilacetato/ heptano = 10/90 (v/v)) forneceu 7-(tetraidropiran-2-ilóxi)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]heptan-1 -ona (10,92 g, 74 %) como um óleo. Rf = 0,25 (etilacetato/ heptano = 1 /6 (v/v)).

H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,39-1,88 (m, 14H), 3,00 (t, J = 7, 2H), 3,36-3,43 (m, 1 H), 3,47- 3,52 (m, 1 H), 3,71-3,77 (m, 1 H), 3,83-3,90 (m, 1 H), 4,56-4,58 (m, 1 H), 7,73 (d, J ~ 8, 2H), 8,06 (d, J - 8, 2H). Intermediário E: 7-oxo-7-[4-(trifluorometil)fenil]heptil éster do ácido tolueno-4-suIfônico

<formula>formula see original document page 37</formula>

Em uma solução magneticamente agitada de 7-(tetraidropiran- 2-ilóxi)-l-[4-(trifluorometil)fenil]heptan-l-ona (7,70 g, 0,0215 mol) em metanol (50 ml), foi adicionado hidrato de ácido para-toluenossulfônico (4,18 g, 0,022 mol). A mistura ácida resultante (pH ~ 2, papel de pH) foi reagida à temperatura ambiente por 20 horas. NaOH (IN) foi adicionado até a solução ficar neutra (pH ~ 7, papel de pH) e a mistura resultante foi concentrada in vácuo. NaOH (1 N, 50 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (3x). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo, para fornecer 7-hidróxi-l-[4- (trifluorometil)fenil]heptan-l-ona bruta (5,85 g, produção de 99 %) como um sólido branco. Este sólido obtido foi tratado com piridina (29,6 ml) e uma solução de cloreto de tosila (17,72 g, 0,093 mol) em piridina (89 ml) foi adicionada a 0 °C. A mistura foi permitida atingir a temperatura ambiente e reagida por 1 hora. A mistura foi esfriada a - 10 0C e extinta com excesso de água. Extração com éter dietílico (3x), seguida por secagem sobre Na2SO4, filtração e concentração in vácuo forneceu o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/ heptano = 2/1 (v/v)) para fornecer 7-oxo-7-[4-(trifluorometil)fenil]heptil éster do ácido tolueno-4- sulfônico puro (7,91 g, produção de 87 %).

1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,35-1,38 (m, 4H), 1,57-1,73 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7, 2H), 4,03 (t, J = 7, 2H), 7,35 (d, J ~ 8, 2H), 7,73 (d, J ~ 8, 2H), 7,79 (d, J ~ 8, 2H), 8,04 (d, J ~ 8, 2H),

Intermediário F: 7,7-dimetóxi-7-[4-(trifluorometil)feniI]heptil éster do ácido tolueno-4-suIfônico

<formula>formula see original document page 38</formula>

Em uma solução magneticamente agitada de 7-oxo-7-[4- (trifluorometil)fenil]heptil éster do ácido tolueno-4-sulfônico (2,77 g, 6,464 mmol) em metanol (75 ml), foram sucessivamente adicionados uma quantidade catalítica de ácido para-toluenossulfônico (0,097 g, 0,508 mmol) e excesso de trimetilortoformiato (16 ml, 142 mmol). A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo por 20 horas. Após permitir a mistura de reação atingir a temperatura ambiente, NaHCOs saturado aquoso e diclorometano foram sucessivamente adicionados. A camada orgânica separada foi lavada com NaHCOs saturado aquoso. A camada orgânica foi subseqüentemente secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer 7,7-dimetóxi-7-[4-(trifluorometil)fenil]heptil éster do ácido tolueno- 4-sulfônico bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (alumina, etilacetato/ heptano = 1/10 (v/v)), para fornecer 7,7-dimetóxi-7-[4- (trifluorometil)fenil]heptil éster do ácido tolueno-4-sulfônico puro (1,82 g, produção de 59 %). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84-0,93 (m, 2H), 1,06- 1,26 (m, 4H), 1,51-1,57 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,13 (s, 6H), 3,94 (t, J = 7, 2H), 7,32 (d, J ~ 8, 2H), 7,55 (d, J ~ 8, 2H), 7,60 (d, J ~ 8, 2H), 7,75 (d, J ~ 8, 2H).

Intermediário G: 7,7-dimetóxi-7-[4-(trifluorometil)fenil]heptilamina <formula>formula see original document page 39</formula>

7,7-dimetóxi-7-[4-(trifluorometil)fenil]heptil éster do ácido tolueno-4-sulfônico (1,82 g, 3,835 mmol) foi dissolvido em uma solução magneticamente agitada de NH3 7 M em metanol (30 ml) e agitada à temperatura ambiente por 72 horas. Após remoção do solvente in vácuo, o resíduo foi dissolvido novamente em diclorometano e lavado com NaHCO3 saturado aquoso. A camada orgânica foi subseqüentemente secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer 7,7-dimetóxi-7-[4- (trifluorometil)fenil]heptilamina bruta (1,43 g), que não foi mais purificada.

1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,88-0,95 (m, 2H), 1,12-1,16 (m, 4H), 1,33- 1,38 (m, 2Η), 1,83-1,88 (m, 2Η), 2,59-2,65 (m, 2Η), 3,10-3,26 (m, 8Η, incluindo -OMe singleto a 3,14), 7,56 (d, J - 8, 2H), 7,60 (d, J - 8, 2H).

EXEMPLO 4: SÍNTESE DE COMPOSTOS ESPECÍFICOS

Os compostos específicos de que a síntese é descrita abaixo são destinados a ilustrar mais a invenção detalhadamente e, portanto, não são julgados restringir o escopo da invenção de forma alguma. Outras formas de realização da invenção serão aparentes àqueles hábeis na técnica pela consideração do relatório e prática da invenção aqui descrita. Pretende-se assim que o relatório e os exemplos sejam considerados apenas como exemplares.

N-{l-[7-(2-amino-etoxiimino)-7-[4-(trifluorometil)fenil]heptilamino]-l-[3- (4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-lH-pirazol-l-il]-metilideno}-4-cloro- benzenossulfonamida (composto 1)

Composto 1

<formula>formula see original document page 40</formula>

Parte A: 3-(4-Clorofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil- 4,5-diidro-lH-pirazol-l-carboxamida foi obtida como descrito (Lange, 2004b). 3-(4-Cloro-fenil)-N-[(4-cloro-fenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-diidro-lH- pirazol-l-carboxamida (0,708 g, 1,493 mol) foi dissolvida em diclorometano anidro (15 ml), e DMAP (0,820 g, 6,716 mmol) e POCl3 (0,209 g, 2,238 mmol) foram sucessivamente adicionados e a mistura resultante foi refluxada por 5 horas. A mistura foi esfriada a 0 0C, 7,7-Dimetóxi-7-[4- (trifluorometil)fenil]-heptilamina (1,43 g, 4,477 mmol) e DIPEA (0,740 ml, 4,48 mmol) foram sucessivamente adicionados. A mistura foi subseqüentemente aquecida à temperatura de refluxo por 30 horas. A mistura foi permitida atingir a temperatura ambiente e foi lavada com 5 % de NaHCO3 aquoso, secada sobre Na2SO4 filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (alumina; gradiente: heptano/etilacetato = 6/1 para etilacetato para etilacetato/ metanol = 95/5 (v/v)), para fornecer 4-cloro-N-{[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-lH- pirazol-1 -il]-[7-(4-fluorofenil)-7,7-dimetoxieptilamino] metileno}benzenossulfonamida (0,200 g, produção de 17 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,91-1,01 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 4H), 1,49-1,57 (m, 2H), 10 1,85-1,92 (m, 2H), 3,15 (s, 6H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,04-4,13 (m, 1 H), 4,47- 4,65 (m, 2H), 7,10 (d, J ~ 8, 2H), 7,22-7,32 (m, 5H) 7,35 (d, J ~ 8, 2H), 7,48 (d, J ~ 8, 2H), 7,58 (d, J ~ 8, 2H), 7,61 (d, J ~ 8, 2H), 7,82 (d, J ~ 8, 2H), próton NH invisível.

Parte B: 4-Cloro-N-{[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-1H- pirazol-1 -il] - [7-(4-fluorofenil)-7,7-dimetoxieptilamino] metileno} - benzenossulfonamida (0,200 g, 0,258 mmol) foi dissolvida em uma mistura 1:1 de THF/metanol (30 ml) e 5 ml 1 N de ácido clorídrico foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi extinta com 5 % de NaHCO3 aquoso. Mais de THF e metanol foram removidos por evaporação in vácuo. A camada de água remanescente foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO^ filtradas e concentradas in vácuo. A 4-cloro-N- {[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro- 1Η-pirazol-1-il]-[7-(4- fluorofenil)-7-oxo-heptilamino] metileno}benzenossulfonamida (203 mg) bruta obtida não foi mais purificada. Algumas características de sinais 1H- RMN aromáticos: (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (d, J - 8, 2H), 7,22-7,33 (m, 5H) 7,39 (d, J ~ 8, 2H), 7,50 (d, J ~ 8, 2H), 7,72 (d, J ~ 8, 2H), 7,84 (d, J ~ 8, 2H), 8,05 (d, J ~ 8, 2H).

Parte C: 4-Cloro-N-{[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-lH- pirazol-1 -il]-[7-(4-fluorofenil)-7-oxo-heptilamino] metileno} benzenossulfonamida (0,203 g, 0,278 mmol) foi dissolvida em etanol absoluto (10 ml) e dicloridreto de 0-(2-aminoetil)hidroxilamina (61 mg, 1,5 equivalente mol) e piridina (0,04 ml) foram sucessivamente adicionados. A mistura resultante foi agitada à temperatura de refluxo por 20 horas. A mistura foi permitida atingir a temperatura ambiente. Após remoção do solvente in vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado sucessivamente com uma solução de KHSO4 aquoso e salmoura. A camada orgânica foi subseqüentemente secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo, para fornecer N- {1 - [7-(2-amino-etoxiimino)-7- [4-(trifluorometil)fenil] heptilamino]-1-[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]- metilideno}-4-cloro-benzenossulfonamida (Composto 1 ) (0,231 g) como uma mistura de estereoisômeros E/Z de Ponto de Fusão: 53-58 0C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,30-1,67 (m, 8H), 2,80 (t, J = 7, 2H), 3,33-3,40 (m, 2H), 3,56-3,66 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 1 1 e 5, 1 H), 4,43-4,55 (m, 3H), 4,60- 4,70 (m, 2H), 7,10 (d, J ~ 8, 2H), 7,20-7,37 (m, 7H) 7,48 (d, J ~ 8, 2H), 7,58 (d, J ~ 8, 2H), 7,71 (d, J ~ 8, 2H), 7,82 (d, J ~ 8, 2H), 8,60 (br s, 2H). [7-(2-amino-etoxiimino)-7-[4-(trifluorometil)fenil] heptil]amida do ácido 2-(2-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-5-etil-1H-imidazol-4-carboxíIico (composto 2)

<formula>formula see original document page 42</formula>

Parte A: 2-(2-clorofenil)-1-(4-clorofenil)-5-etil-1H-imidazol- 4-carboxilato de etila foi obtido de acordo com o W003040107. Em uma solução magneticamente agitada de 2-(2-clorofenil)-l-(4-clorofenil)-5-etil- lH-imidazol-4-carboxilato de etila (5,80 g, 0,0149 mol) em tetraidrofürano (40 ml), foi adicionada uma solução de LiOH (0,715 g) em água (40 ml). A mistura resultante foi aquecida a 70 0C por 16 horas. A mistura resultante foi permitida atingir a temperatura ambiente e subseqüentemente tratada com ácido clorídrico concentrado (3,5 ml). O tetraidrofürano foi evaporado in vácuo e a mistura resultante foi agitada durante a noite. O precipitado formado foi coletado por filtração e lavado com éter de petróleo (40-60) para fornecer ácido 2-(2-clorofenil)-l-(4-dorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4- carboxílico (4,52 g, produção de 84 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,09 (t, J = 7, 3H), 2,90 (q, J = 7, 2H), 3,70 (br s, 1 H), 7,12 (dt, J = 8 e 2, 2H), 7,22-7,28 (m, 1 H), 7,29-7,38 (m, 5H).

Parte B: ácido 2-(2-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-5-etil-lH- imidazol-4-carboxílico (1,48 g, 4,123 mmol), 7-amino-l-(4- (trifluorometil)fenil)heptan-l-ona (1,127 g, 4,123 mmol), (7-amino-l-(4- (trifluorometil)fenil)heptan-l-ona foram obtidos em produção de 62 % do intermediário E (7-oxo-7-[4-(trifluorometil) fenil]heptil éster do ácido tolueno-4-sulfônico), usando-se NH3 7 M em metanol; 72 horas à temperatura ambiente, analogamente à síntese do intermediário G (vide também Teubner, 1993), EDC1, HOAt (0,67 g, 4,95 mmol) e DIPEA (1,44 ml, 8,246 mmol) foram sucessivamente dissolvidos em diclorometano (30 ml) e magneticamente agitados à temperatura ambiente por 70 horas. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com água, 5 % de solução de NaHCO3 aquoso e água e foi subseqüentemente secada sobre Na2SO^ filtrada e concentrada in vácuo, para fornecer {7-[4-(trifluorometil)fenil]-7-oxo- heptiljamida do ácido 2-(2-clorofenil)-l-(4-clorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4- carboxílico bruta, que foi purificada por cromatografia de coluna (alumina; heptano/acetato de etila = 4/1 (v/v)), seguido por outra cromatografia de coluna (gel de silica; heptano/acetato de etila = 4/1 (v/v)), para fornecer {7- [4-(trifluorometil)-fenil]-7-oxo-heptil}amida do ácido 2-(2-clorofenil)-l-(4- clorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4-carboxílico pura (1,28 g, produção de 50 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-(I6): δ 0,92 (t, J = 7, 3H), 1,28-1,68 (m, 8H), 2,84 (q, J = 7, 2H), 3,08 (t, J = 7, 2H), 3,23 (q, J = 7, 2H), 7,30-7,42 (m, 5H), 7,49 (br d, J = 8, 2H), 7,56 (d, J = 8, 2H), 7,89 (d, J = 8, 2H), 8,04 (t, J = 6, 1 H), 8,15 (d, J = 8, 2H).

Parte C: {7-[4-(trifluorometil)fenil]-7-oxo-heptil}amida do ácido 2-(2-clorofeml)-l-(4-clorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4-carboxílico (1,15 g, 1,86 mmol) foi dissolvida em etanol absoluto (10 ml), e dicloridreto de 0-(2- aminoetil)hidroxilamina (0,276 mg, 1,865 mol) e piridina (0,18 ml) foram sucessivamente adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura de refluxo por 20 horas. A mistura foi permitida atingir a temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado sucessivamente com uma solução aquosa de KHSO4 e salmoura. A camada orgânica foi subseqüentemente secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo, para fornecer [7-(2-amino-etoxiimino)-7-[4-(trifluorometil)fenil] heptil]- amida do ácido 2-(2-clorofenil)-l-(4-clorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4-carboxílico (Composto 2) (1,34 g), como uma mistura de estereoisômeros E/Z de Ponto de Fusão: 90-95 0C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 7, 3H), 1,34-1,62 (m, 8H), 2,81 (br t, J = 7, 2H), 2,93 (q, J = 7, 2H), 3,32-3,42 (m, 4H), 4,44-4,50 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8, 2H), 7,21-7,34 (m, 5H), 7,37 (d, J = 8, 1 H), 7,49 (br s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2H), 7,71 (d, J = 8,2H), 8,65 (br s, 2H).

[2-(2-Clorofenil)-l-(4-clorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4-il] {4-[4-(5-fluoro- 1H-indol-3-il)butil]piperazin-l-il}metanona (composto 3)

<formula>formula see original document page 44</formula> Acido 2-(2-Clorofenil)-1 -(4-clorofenil)-5-etil-1H-imidazol-4- carboxílico (0,880 g, 2,44 mmol) foi reagido com o intermediário C (5-fluoro-3-[4- (piperazin-1-il)butil]-1H-indol), EDC1, HOAt e K2CO3 (1,55 equivalente mol) em diclorometano (30 ml) à temperatura ambiente por 70 horas, analogamente ao procedimento descrito para preparar o composto 2, Parte B, para fornecer [2-(2- clorofenil)-1 -(4-clorofenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-il] {4-[4-(5-fluoro-1H-indol-3- il)butil]-piperazin-l-il}metanona (composto 3) (704 mg, produção de 76 %) (1,28 g, produção de 50 %). Ponto de Fusão: 91-92 ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (t, J = 7,3H), 1,57-1,76 (m, 4H), 2,42 (t, J = 7,2H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,72 (t, J = 7, 2H), 2,77 (q, J = 7,2H), 3,81 (br s, 2H), 4,08 (br s, 2H), 6,91 (dt, J ~ 8 e 2,1 H), 7,01 (d, J = 2,1 H), 7,10 (d, J = 8,2H), 7,15-7,35 (m, 8H), 8,08 (br s, 1 H). 4-Cloro-N-{[l-[3-(4-cIorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-lH-pirazol-l-il]-l-{4-[4- (5-fIuoro-lH-indol-3-il)butil]piperazin-1-il} metilidenoj-benzeno sulfonamida (composto 4)

<formula>formula see original document page 45</formula>

3-(4-Clorofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-diidro- 1H-pirazol-l-carboxamida (0,950 g, 2,00 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro e reagido com DMAP e POCl3, seguido por uma reação com o intermediário C (5-fluoro-3-[4-(piperazin-l-il)butil]-lH-indol) e DIPEA, analogamente ao procedimento para preparar o composto 1, Parte A, para fornecer 4-cloro-N- {[ 1 -[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 - il] -1 - {4- [4-(5 -fluoro-1 H-indol-3 -il)butil] piperazin-1 -il} metilideno] - benzenossulfonamida, (composto 4) (660 mg, produção de 45 %). Ponto de fusão: 98-102 0C. 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 1,56-1,66 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7, 2H), 2,57-2,70 (m, 4H), 2,75 (t, J = 7, 2H), 3,69-3,86 (m, 5H), 4,42 (t, J = 11, 1H), 4,54 (dd, J = 11 e 5, 1H), 6,93 (dt, J ~ 8 e 2, 1H), 7,03 (d, J ~ 2, 1H), 7,10 (d, J = 8, 2H), 7,21-7,38 (m, 8H), 7,48 (d, J = 8, 2H), 7,83 (d, J = 8, 2H), 7,98 (br s, 1H).

EXEMPLO 5: FORMULAÇÕES USADAS EM ESTUDOS DE ANIMAL

Para administração oral (p.o)\ para a quantidade desejada (0,5-5 mg) do composto sólido 1 em um tubo de vidro, algumas contas de vidro foram adicionadas e o sólido foi moído por vortição por 2 minutos. Após a adição de 1 ml de uma solução de 1 % de metilcelulose em água e 2 % (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), o composto foi suspenso por vortição por 10 minutos. O pH foi ajustado a 7 com algumas gotas de NaOH aquoso (0,1 N). Partículas remanescentes na suspensão foram mais suspensas, usando-se um banho ultrassônico.

Para administração intraperitoneal (/./?.): para a quantidade desejada (0,5-15 mg) do composto sólido 1 em um tubo de vidro, algumas contas de vidro foram adicionadas e o sólido foi moído por vortição por 2 minutos. Após a adição de 1 ml de uma solução de 1 % de metilcelulose e 5 % de manitol em água, o composto foi suspenso por vortição por 10 minutos. Finalmente, o pH foi ajustado para 7.

EXEMPLO 6: MÉTODOS FARMACOLÓGICOS

Afinidade in vitro para receptores de Canabinoide-CB1 humanos A afinidade dos compostos da invenção para receptores de canabinóide-CBi pode ser determinada usando-se preparações de membrana de células CHO em que o receptor de Canabinoide-CB1 humano é estavelmente transfectado em conjunção com [3H]CP-55.940 como radioligando. Após incubação de uma preparação de membrana celular preparada recentemente com o ligando-[3H], com ou sem a adição de compostos da invenção, a separação do ligando ligado e livre é realizada por filtração sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade do filtro é medida por contagem de cintilação líquida.

Afinidade in vitro para sítios de reabsorção de serotonina

A afinidade dos compostos para sítios de reabsorção de serotonina foi determinada usando-se o ensaio de ligação do receptor descrito (Habert, 1985).

EXEMPLO 7: RESULTADOS DO TESTE FARMACOLÓGICO

Os dados da afinidade do receptor de canabinóide-CB1 e os dados da inibição da reabsorção de serotonina, obtidos de acordo com os protocolos fornecidos acima, são apresentados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 47</column></row><table> <formula>formula see original document page 48</formula>

Os dados fornecidos acima indicam que os compostos da invenção têm uma elevada afinidade tanto para receptores de CB1 como para sítios de reabsorção de 5-HT. Sua afinidade para os receptores CBi é tão elevada quanto aquela de rimonabante, enquanto que, por exemplo, o composto 1 simultaneamente é um inibidor de reabsorção de serotonina tão potente quanto a fluoxetina. Isto contrasta pronunciadamente com, por exemplo, um potente antagonista de CB1 estrutural e estreitamente relacionado descrito no WO 03/027076 (vide estrutura acima), que é completamente inativo como inibidor da reabsorção de serotonina. Outros antagonistas de CB1 testados são desprovidos de afinidade para sítios de reabsorção de 5-HT e os inibidores da reabsorção de 5-HT testados não têm afinidade para receptores de CB1.

EXEMPLO 8: PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS

Para uso clínico, os compostos de fórmula (1) são formulados em composições farmacêuticas que são importantes e novas formas de realização da invenção, por que elas contêm os compostos, mais particularmente, os compostos específicos descritos aqui. Os tipos de composições farmacêuticas que podem ser usadas incluem, mas não são limitadas a tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas (incluindo microcápsulas), soluções, soluções parenterais, pomadas (cremes ou géis), supositórios, suspensões e outros tipos descritos aqui, ou são evidentes à uma pessoa hábil na técnica do relatório e conhecimento geral na técnica. O ingrediente ativo, por exemplo, pode também ser na forma de um complexo de inclusão em ciclodextrinas, seus éteres ou seus ésteres. As composições são usadas por oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, retal, parenteral ou outros meios de administrar. A formulação farmacêutica contém pelo menos um composto de fórmula (1) em mistura com pelo menos um adjuvante, diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade total de ingredientes adequadamente ativos é na faixa de cerca de 0,1 % (p/p) a cerca de 95 % (p/p) da formulação, adequadamente de 0,5 % a 50 % (p/p) e preferivelmente de 1 % a 25 % (p/p). Em algumas formas de realização, a quantidade de ingrediente ativo é maior do que cerca de 95 % (p/p) ou menor do que cerca de 0,1 % (p/p).

Os compostos da invenção podem ser apresentados em formas adequadas para administração por meio de processos usuais, empregando-se substâncias auxiliares, tais como ingredientes líquidos, sólidos ou em pó, tais como as cargas líquidas ou sólidas farmaceuticamente costumeiras e substâncias dilatadoras, solventes, colorantes e/ou tampão. Substâncias auxiliares freqüentemente usadas incluem carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, sacarose, sorbitol, manitol e outros açúcares ou álcoois de açúcar, talco, lactoproteína, gelatina, amido, amilopectina, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, tais como óleo de fígado de peixe, girassol, óleo de amendoim ou sésamo, polietileno glicol e solventes, tais como, por exemplo, água estéril e álcoois mono ou poliídricos, tais como glicerol, bem como agentes de desintegração e agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fiimarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura pode então ser processada em grânulos ou comprimida em tabletes. Um tablete é preparado usando-se os ingredientes abaixo:

Ingrediente Quantidade (mg/tablete)

COMPOSTO No. 1 10

Celulose, microcristalina 200

Dióxido de silício, pirogênico 10

Ácido esteárico 10

Total 230 Os componentes são misturados e comprimidos para formar tabletes, cada um pesando 230 mg.

Os ingredientes ativos podem ser separadamente pré-misturados com os outros ingredientes não ativos, sendo antes misturados para formar uma formulação.

Os ingredientes ativos podem também ser misturados entre si, sendo antes misturados com os ingredientes não ativos, para formar uma formulação.

Cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina macia. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos ingredientes ativos. Cápsulas de gelatina dura podem também conter os ingredientes ativos juntos com os ingredientes sólidos em pó, tais como derivados de lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina ou gelatina.

As dosagens unitárias para a administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contêm a substância ativa misturada com uma base de gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula de gelatina retal que contém a substância ativa em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina retais; (iii) na forma de um micro enema pronto; ou (iv) na forma de uma formulação de micro enema seco para ser reconstituído em um solvente adequado pouco antes da administração.

As preparações líquidas podem ser preparadas na forma de xaropes, elixires, gotas concentradas ou suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões contendo os ingredientes ativos e o resíduo, consistindo, por exemplo, de açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, tais preparações líquidas podem conter agentes colorantes, agentes aromatizantes, preservativos, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessantes. As preparações líquidas podem também ser preparadas na forma de um pó seco, reconstituído com um solvente adequado antes do uso. As soluções para a administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de uma formulação da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções podem também conter ingredientes de estabilização, preservativos e/ou ingredientes de tamponamento.

As soluções para administração parenteral podem também ser preparadas como uma preparação seca, reconstituída com um solvente adequado antes do uso.

Também fornecidas de acordo com a invenção, são as formulações e 'partes de kits' compreendendo um ou mais recipientes carregados com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção para uso em terapia médica. Associados com tal(is) recipiente(s) podem ser escritos dados, tais como instruções para uso, ou uma observação, na forma prescrita por uma agência governamental, regulando a manufatura, uso ou venda de produtos farmacêuticos, observação esta refletindo a aprovação pela agência de manufatura, uso ou venda para administração humana ou veterinária. O uso de formulações da invenção na fabricação de medicamentos para tratar uma condição em que o antagonismo de receptores de CBi e/ou a inibição da reabsorção de serotonina são requeridos ou desejados e os métodos de tratamento médico compreendem a administração de uma quantidade total terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1), como tal ou, no caso de pró-drogas, após a administração, a um paciente sofrendo de, ou susceptível a, uma condição em que o antagonismo de receptores de CBi e/ou a inibição da reabsorção de serotonina é requerida ou desejada.

Por meio de exemplo, não de limitação, diversas composições farmacêuticas são fornecidas, compreendendo compostos ativos preferidos para uso sistêmico ou aplicação tópica. Outros compostos da invenção ou suas combinações podem ser usados no lugar de (ou além de) ditos compostos. A concentração do ingrediente ativo pode variar sobre uma ampla faixa, como examinado aqui. As quantidades e tipos de ingredientes que podem ser incluídos são bem conhecidos na técnica. BIBLIOGRAFIA

Akaji, Κ. et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318

Albericio, F. et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856

Berge, S. M.: "Pharmaceutical salts", J. Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977).

Bickel, M. H.,: "The pharmacology and Biochemistry of N- oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969.

Bodanszky, M. e A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7

Bundgaard, H. (editor), "Design ofProdrugs", Elsevier, 1985.

Bureau, R. et al., J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2002, 42, 429-436

Byrn et al., Pharmaeeutical Research, 12(7), 945-954, 1995.

De Petrocellis, L. et al,. Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 765-774.

Di Marzo, V. et al., Nature Rev. Drug Discov. 2004, 3, 771- 784.

Dutta, A.K. et al., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54-62

Dwyer & Meilor,: "Chelating agents and Metal Chelates", Academic Press, capítulo 7, 1964.

Dyck, B. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1151-1 154

Ettmayer, P. et al., uLessons learned from marketed and investigationalprodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004.

Habert, E. et al.,: "Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat eortical membranes", Eur.J.Pharmacol., 118, 107-114, 1985.

Hertzog, D.L. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435- 1452;

Jarvinen, T. et al., "Design andPharmaceutieal applications of prodrugs", páginas 733-796 em: S. C. Gad: uDrug Diseovery Handbook", John Wiley & Sons Inc., New Jersey, U.S.A., 2005.

Katoch-Rouse, R. et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 642-645 King, F. D., (editor), pág. 215 em: "Medicinal Chemistry: Principies and Practice1994.

Lambert, D. M. e Fowler, CJ. J. Med. Chem. 2005, 48, 5059- 5087 Lan, R. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 769-776

Landsman, R.S. et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 334, R1-R2 Lange, J. H. M. e Kruse, C. G., C. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2004a, 7, 498-506

Lange, J. Η. M. et al., J. Med. Chem. 2004b, 47, 627-643 Lange, J. Η. M. e Kruse, CG. DrugDiseov. Today 2005b, 10, 693-702; Lange, J. Η. M. et al., J. Med. Chem. 2005b, 48, 1823-1838

Le Fur, G. e Uzan, A., Bioehem Pharmacol. 1977, 26, 497- 503;

Levin, J. I., E. Turos e S. M. Weinreb, Synth. Commun., 12, 989-993, 1982.

Lichtman, A.H. et al., Prostaglandins Leukotrienes and EssentialFattyAeids 2002, 66, 269-285

Malleron, J.-L. et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1194-1202 Martin, E. W. (Editor), "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Mack Publishing Company, 19a Edição, Easton, Pa, Vol 2., Capítulo 83, 1447-1462, 1995.

Montalbetti, C e V. Falque, Tetrahedron, 61, 10827-10852, 2005 Muccioli, G. G. et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1361-1394;

Pacher, P. e Kecskemeti, V., Curr. Med. Chem. 2004, 11, 925- 943

Padgett, L.W. Life Sciences 2005, 77, 1767-1798; Plummer, CW. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1441-1446

Reggio, P. H., Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 1607-1633 Seltzman, Η. H. et al., J. Chem. Soe. Chem. Commun. 1995, 1549-1550 Smith, R.A. e Fathi, Z IDrugs 2005, 8, 53-66;

Stella5J., "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther.

Patents, 14(3), 277-280, 2004.

Teubner, A. e Gerlach, H. Liebigs Ann. Chem, 1993, 161-165

Thakur, G.A. et al., Mini-Rev. Med. Chem. 2005, 5, 631-640;

Vandevoorde, S. & Lambert, D. M. Curr. Pharm. Des. 2005,1 1, 2647- 68.

Claims (15)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de terem uma combinação de antagonismo de canabinóide-CBj e inibição da reabsorção de serotonina.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de terem um valor-pIQ > 6,00 tanto na ligação do receptor de CB1 como na ligação de reabsorção de serotonina.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de terem fórmula (1): <formula>formula see original document page 55</formula> ou um tautômero, estereoisômero, óxido-N, análogo isotopicamente rotulado ou um sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável de quaisquer dos precedentes, em que: - A representa um elemento estrutural essencial de qualquer antagonista de canabinóide-CBi conhecido contendo pelo menos dois anéis fenila que são independentes e opticamente substituídos com um ou dois substituintes selecionados de halogênio, metóxi e trifluorometila, dito elemento estrutural essencial sendo ligado a um aceitador de ligação de hidrogênio em dito antagonista de canabinóide-CBi, em que o componente aceitador de ligação de hidrogênio é um grupo carbonila, um grupo sulfonila ou um átomo de nitrogênio ou oxigênio incorporado em uma estrutura de anel heteroaromático, - N representa um átomo de nitrogênio não-básico, - T representa uma cadeia de 0-8 átomos carbono, saturada ou insaturada, em que um átomo de carbono pode ser substituído por um átomo de nitrogênio, opcionalmente substituído por um grupo (C1-C3)-alquila ou CH2CF3, ou substituído por um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e cuja cadeia é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, amino, ciano (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi e trifluorometila, - R representa o átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C3)- alquila, ou R, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado e juntamente com uma parte de T, forma um grupo (C4-C7)-heterocicloalquila ou uma heteroarila, - B representa um elemento estrutural essencial de qualquer inibidor de reabsorção de serotonina conhecido.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de serem da fórmula (1), em que A representa um elemento estrutural essencial de um antagonista de canabinóide-CBi selecionado de: -11C-JHU-75528, A-796260, ácido ajulêmico, AM 251, AM -630, AVE-1625, CP-272871, CP-945598, EMD-68843, GRC-10389, LY- -2077855, LY-320135, NIDA- 41020, 0-2093, SLV319, SLV326, SR- -140098, SR-144385, SR-41716A (rimonabante), surinabante, V-24343, WIN- -54461 e WIN-56098, e em que B representa um elemento estrutural essencial de um inibidor de 5-HTreabsorção selecionado de: -403U76, A-80426, AD-337, adinazolam, agomelatina, alaproclato, aminaptina, amitriptilina, ARAK-0029, ARAK-0051, befetupitante, befloxatona, BGC-20-1259, bicifadina, BMS-505130, brofaromina, bupropion, butriptilina, cericlamina, citalopram, CL:-275838, clomipramina, clovoxamina, CX-157, dapoxetina desvenlafaxina, dexfenfluramina, dibenzepin, diclofensina, dosulepina, DOV- 21947, DOV- -102677, DOV-216303, duloxetina, DU 125530, DuP-631, EN-3215, EpiCept NP-1, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, (S)-fluoxetina, fluvoxamina, gepirona, IDN-5491, imipramina, indalpina, iprindol, L-792239, LI-301, litoxetina, lofepramina, LU-10134-C, LU-AA21004, lubazodona, LY- -214281, LY-367265, LY-393558, maprotilina, MCI-225, MCL-0042, McN- -5652, melitraceno, mianserina, milnaciprano, mirtazepina, moclobemida, modafinila, nefazodona, 6-nitroquipazina, nortriptilina, NR-200s, NS-2381, NS-2389, NS-2463, NS-4194, NS-23459, omiloxetina, OPC-14523, opipramol, Org-6582, paroxetina, pramipexol, PRC-025, propizepina, quetiapina, quinupramina, ramelteon, R-fluoxetina rizatriptano, robalzotano, roxindol, RS-1439, SB-649915, S-9977, SD-726, selegilina, SEP-225289, SEP-227162, sertralina, sibutramina, (S)-sibutramina, (R)- didemetilsibutramina, SLV310, SLV314, SPD-473, tramadol, trazodona, udenafila, UK-416244, UP-23761, VANH-36, venlafaxina, vilazodona, VML-670, VN-2222, volinanserina, WF-23, Wf-516, WL-IOl 1, WL-1017, YM-922 e zimeldina e seus tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas e óxidos-N, e compostos de fórmula (1) isotopicamente rotulados, bem como sais, hidratos, solvatos, complexos e conjugados de ditos compostos de fórmula (1) farmacologicamente aceitáveis e seus tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas, óxidos-N ou análogos isotopicamente rotulados.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de serem de fórmula (1), em que A representa um dos fragmentos (Ala), (Alb), (A2), (A3) (A4), (A5), (A6), (A7) ou (A8): <formula>formula see original document page 58</formula> em que X representa um grupo sulfonila ou carbonila, o símbolo "+" representa o ponto em que o fragmento é ligado ao componente N (em que N representa um átomo de nitrogênio não-básico) na fórmula (1), R1, R2 e R3 independentemente representam mais átomos de hidrogênio, grupos trifluorometila ou átomos de halogênio, R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupo metila, etila, trifluorometila, hidroximetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfanila, etilsulfinila, etilsulfonila, C1-3- dialquil-aminometila, pirrolidin-l-ilmetila, piperidin-l-ilmetila ou morfolin-4- ilmetila, e a seqüência NRTB de fórmula (1) é um dos fragmentos (NTRB1), (NRTB2), (NTRB3), (NRTB4), (NTRB5), (NRTB6)5 (NTRB7), (NRTB8), (NTRB9) ou (NRTB10): <formula>formula see original document page 59</formula> em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C3)-alquila.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de serem de fórmula (1), em que A representa um dos fragmentos (Ala) ou (A2): <formula>formula see original document page 60</formula> em que X representa um grupo sulfonila ou carbonila, o ponto + em que o fragmento é ligado ao átomo de nitrogênio não-básico N da fórmula (1), R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, trifluorometila ou halogênio, R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupo metila, etila, trifluorometila, hidroximetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfanila, etilsulfinila, etilsulfonila, C1-3-dialquil- aminometila, pirrolidin-l-ilmetila, piperidin-l-ilmetila ou morfolin-4-ilmetila, e os outros símbolos terem os significados dados na reivindicação 5.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de serem de fórmula (1), em que A representar um dos fragmentos (A3) ou (A4): <formula>formula see original document page 60</formula> e os outros símbolos terem os significados dados na reivindicação 5.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de serem de fórmula (1), em que é selecionado de: N- {1-[7-(2-amino-etoxiimino)-7-[4-(trifluorometil)fenil] heptilamino]-1-[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-1Η-pirazol-1 -il]- metilideno } -4-cloro- benzenossulfonamida - [7-(2-amino-etoxiimino)-7-[4-(trifluorometil)fenil] heptil] amida do ácido 2-(2-Clorofenil)-l-(4-clorofenil)-5-etil-lH-imidazol-4- carboxílico - [2-(2-clorofenil)-1 -(4-clorofenil)-5-etil- lH-imidazol-4-il] {4- [4-(5-fluoro- lH-indol-3-il)butil]-piperazin-1 -iljmetanona - 4-cloro-N-{[l-[3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-diidro-lH-pirazol -1 -il]-1 - {4-[4-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)butil]piperazin-1 -il} metilideno] benzenossulfonamida

9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -3-7, caracterizados pelo fato de serem de fórmula (1) ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, análogo isotopicamente rotulado ou um sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável de quaisquer dos precedentes, dito composto sendo um enanciômero opticamente ativo.

10. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de serem de fórmula (1) selecionada de: <formula>formula see original document page 61</formula>

11. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto como definido em uma das reivindicações 1-10 ou um seu sal, hidrato, solvato, complexo ou conjugado farmacologicamente aceitável.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender, além de um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, uma quantidade farmacologicamente ativa de pelo menos um composto de uma das reivindicações 1-10 ou um seu sal, hidrato, solvato, complexo ou conjugado farmacologicamente aceitável, como um ingrediente ativo.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -12, caracterizada pelo fato de ainda compreender pelo menos um agente terapêutico adicional.

14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de: vício, alcoolismo, mal de Alzheimer, anorexia nervosa, distúrbio de ansiedade, distúrbio de apetite, distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção, distúrbio bipolar, bulimia nervosa, câncer, distúrbios cardiovasculares, doença do sistema nervoso central, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, vômito induzido por quimioterapia, vício de cocaína, distúrbio cognitivo, demência, distúrbios relacionados a desmielinização, diabete, neuropatia diabética, diarréia, dependência a medicamento, distonia, distúrbio de alimentação, vômito, epilepsia, disfúnção sexual feminina, distúrbio funcional do intestino, distúrbios gastrointestinais, úlceras gástricas, distúrbio de ansiedade generalizada, glaucoma, dor de cabeça, doença de Huntington, inflamação de distúrbios de controle do impulso, síndrome do intestino irritável, disfúnção sexual masculina, distúrbio depressivo maior, menopausa de distúrbios da memória, enxaqueca, espasticidade muscular, esclerose múltipla, mialgia, náusea, neuralgia, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuroinflamatórios, dor neuropática, obesidade, distúrbio compulsivo obsessivo, osteoartrite, dor, distúrbio do pânico, mal de Parkinson, esclerose plaquetária, ejaculação prematura, síndrome pré-menstrual, distúrbio psicossexual, psicose, artrite reumatóide, choque séptico, esquizofrenia, distúrbios sexuais, distúrbio do sono, lesão do cordão espinhal, acidente vascular cerebral, síndrome de Tourette, lesão cerebral traumática, tremor, incontinência urinária e encefalite viral.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para tratar psicose, ansiedade, depressão, déficit de atenção, distúrbios cognitivos, obesidade, dependência a medicamento, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, distúrbios da dor, distúrbios da dor neuropática e distúrbios sexuais.