KR20120107734A - ((2Ｚ)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드, 티아클로프리드(Ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ))의 제조방법 - Google Patents

((2Ｚ)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드, 티아클로프리드(Ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ))의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 살충제 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드((2Z)-3-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamice, 티아클로프리드(Thiacloprid))를 한 번의 반응으로 간단하고 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)의 제조방법은 중간체인 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드를 염 형태로 제조함으로써 한 번의 반응으로 티아클로프리드를 제조할 수 있어, 기존의 방법보다 제조공정이 간단하고 경제적이며, 높은 순도와 높은 수율로 티아클로프리드를 제조할 수 있다.

Description

((2Ｚ)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드, 티아클로프리드(Ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ))의 제조방법{Method of preparing of (2Z)-3-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamice}
본 발명은 살충제 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드, 티아클로프리드(Thiacloprid))를 한 번의 반응으로 간단하고 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
종래부터 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)는 살충력을 지니고 있는 것으로 알려져 있었다. (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)는 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드 (1,3-thiazolidin-2-ylidenecyanamide)와 2-클로로-5-클로로메틸피리딘(2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine)을 사용하여 합성된다(EP1024140, EP0235725, IN207147). 그리고 출발물질인 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드의 제조방법은 특허등록되어 있다(WO2009113098).
그러나, 종래의 방법은 디메틸 사이아노디티오이미도카보네이트(dimethyl cyanodithioimidocarbonate)와 2-머캅토에탄아미늄 클로라이드(2-mercaptoethanaminium chloride)의 반응으로 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드를 제조한 후, 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드와 2-클로로-5-클로로메틸피리딘을 반응시켜 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)를 제조하는 것이다. 이 제조방법은 긴 분리과정과 정제과정이 요구되어 제조과정이 복잡하고 비경제적이라는 한계가 있었다.
이에 본 발명자들은 알칼리 금속 탄산염 조건에서 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드의 중간체를 염 형태로 제조하고, 이를 별도로 분리하지 않고 한 번의 반응으로 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)를 제조하는 방법을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 살충제 염 형태의 중간체를 통하여 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드((2Z)-3-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamice, 티아클로프리드(Thiacloprid))를 한 번의 반응으로 간단하고 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 탄산염 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 살충제 제조용 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 다른 구체예에서, (a) 탄산염 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 화학식6의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 염 형태의 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및 (b) 상기 반응물에 하기 화학식 4의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 살충제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발멸은 또 다른 구체예에서, 화학식 3의 살충제 제조용 중간체를 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 살충제는 하기 화학식 1로 표시되고, (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)는 하기 화학식 1a로 표시된다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 1a]
Figure pat00002
본 발명에 따른 살충제를 제조하기 위한 반응물은 하기 화학식 2로 표시되고, 중간체 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드는 하기 화학식 2a로 표시된다. 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드 나트륨 염은 하기 화학식 3으로 표시된다.
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 2a]
Figure pat00004
[화학식 3]
Figure pat00005
본 발명에 따른 살충제를 제조하기 위한 또 다른 반응물은 하기 화학식 4로 표시되고, 2-클로로-5-클로로메틸피리딘은 하기 화학식 4a으로 표시된다.
[화학식 4]
Figure pat00006
[화학식 4a]
Figure pat00007
상기 식에서,
R1은 수소원자 또는 C1-C6-알킬 그룹,
A는 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있는 에틸렌 그룹 또는 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있는 트리메틸렌 그룹,
X는 산소 또는 황 원자, 또는 그룹
Figure pat00008
을 나타내고 여기서 R3은 수소원자 또는 C1-C6-알킬 그룹,
Z는 산소, 황 및 질소 원자로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 두 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 할로겐-치환된 5-또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나, 임의로 할로겐-치환된 3- 또는 4-피리딜 그룹,
M1은 할로겐원자, 토실 또는 그룹-OSO2-M2를 나타내며, 여기서 M2는 C1-C6-알킬 그룹 또는 OM3를 나타내고, M3는 C1-C6-알킬 그룹 또는 알칼리 금속을 나타냄.
디메틸 사이아노디티오이미도카보네이트는 하기 화학식 5로 표시되고, 2-머캅토에탄아미늄 클로라이드는 하기 화학식 6로 표시된다.
[화학식 5]
Figure pat00009
[화학식 6]
Figure pat00010
본 발명에 따른 반응식 1 스텝 반응에 의한 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)의 제조는 다음과 같은 반응으로 진행된다.
[반응식 1]
Figure pat00011
본 발명에 따른 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)의 제조 방법은 알코올과 알칼리 금속 탄산염으로 시작된다. 알칼리 금속 탄산염의 농도는 용매의 사용과 반응성의 경제적 관점에서 볼 때 높은 편이나 특별히 제한되는 것은 아니다. 무게비로 알칼리 금속 탄산염이 전체의 5~40% 정도일 수 있고, 15-25% 가 적당하다.
본 발명에서, 알칼리 금속 탄산염은 탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 생석회, 소석회일 수 있고, 경제성과 반응성에 있어서 탄산 나트륨의 사용이 효율적이다. 알칼리 금속 탄산염은 2-머캅토에탄아미늄 클로라이드의 1mol 당 1.95~2.05 mol 이 사용될 수 있고, 1.99~2.01 mol 이 더 적당하다.
알코올은 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소아닐부탄올, 이소아밀부탄올 또는 2개이상의 혼합된 용매일 수 있고, 반응성에 있어서 2-프로판올의 사용이 효율적이다.
2-프로판올과 알칼리 금속 탄산염의 혼합물에 2-머캅토에탄아미늄 클로라이드가 적가되는 동안에는 20-30℃로 유지되는 것이 바람직하며 25℃가 적당하다.
상기 혼합물에 디메틸 사이아노디티오이미도카보네이트가 첨가되는 동안에는 30℃로 유지되는 것이 바람직하며, 디메틸 사이아노디티오이미도카보네이트의 첨가가 완료된 후 고리화 반응이 일어나며 고리화 반응은 25-30℃에서 진행된다.
본 발명에서, 디메틸 사이아노디티오이미도카보네이트와 2-머캅토에탄아미늄 클로라이드의 몰당 비율은 1:0.95 내지 1:1.05이고, 1:0.99 내지 1:1.01이 보다 효율적이다. 2-머캅토에탄아미늄 클로라이드의 양이 적으면 중합 사이드 반응이 더 쉽게 발생하게 된다.
고리화 반응은 1시간 내지 5시간 동안 수행될 수 있고 2시간 내지 3시간이 적당하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응 시간이 너무 짧으면 고리화 반응이 완전히 이루어지지 않고, 반면에 너무 길어지면 경제적으로 효율적이지 못하며 반응이 길어진다고 하여 반응이 더 진행되는 것도 아니다.
그 다음, 60-80℃에서 교반하며 75℃가 적당하다. 반응이 종결된 후 부성분을 제거하고 나면, 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드의 나트륨 염 형태로 모두 녹게된다.
1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드와 2-프로판올의 용액에 2-클로로-5-클로로메틸피리딘을 천천히 적가하면서 온도는 60~80℃로 유지하고 75℃가 적당하다. 2-클로로-5-클로로메틸피리딘을 적가한 후, 온도를 60-82℃를 유지하고 80℃가 적당하다.
2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 2-머캅토에탄아미늄 클로라이드의 비율은 1:0.95 내지 1:1.05이고, 1:0.99 내지 1:1.01이 적당하며, 2-클로로-5-클로로메틸피리딘의 양이 적으면 부성분이 생기는 원인이 될 수 있다.
커플링 반응의 반응 시간은 1-8시간 동안 수행될 수 있고 4-5시간이 적당하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응 시간이 너무 짧으면 반응이 완전히 진행되지 않고 너무 길어지면 경제적이 못하다.
반응이 완료된 후, 82℃(760 mmHg)에서 증류하여 2-프로판올을 재사용할 수 있다. 유기 용매를 제거하고 반응기에 물을 적가한 후, 60-82℃를 유지하며 교반하고, 이 때 온도는 70℃가 적당하다. 그 다음, 염산, 황산, 초산과 인산 등을 사용하여 pH6-8 정도의 산성으로 만들어주고, 이 때 염산과 황산이 가장 경제적이다. pH 적정 후, 온도를 0-20℃로 낮추어 주고, 5-15℃ 가 적당하다.
티아클로프리드는 여과하여 분리한 후에 메탄올과 에탄올을 이용하여 여러 번 씻어주어 분리할 수 있다. 제품에 대한 용해도를 보았을 때 에탄올을 이용하여 5-15℃에서 씻어주는 것이 가장 적합하다.
티아클로프리드의 건조는 20-80℃에서 수행될 수 있고, 40-60℃가 적당하다. 건조 시간은 1-18시간 동안 수행될 수 있고, 3-8 시간이 적당하다. 또한 압력은 20 mmHg 이하로 조절할 수 있고 10 mmHg 이하가 더 적당하다. 다만, 티아클로프리드의 건조는 이러한 조건에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)의 제조방법은 중간체인 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드를 염 형태로 제조함으로써 한 번의 반응으로 티아클로프리드를 제조할 수 있어, 기존의 방법보다 제조공정이 간단하고 경제적이며, 높은 순도와 높은 수율로 티아클로프리드를 제조할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[비교예 1]
1-1: 1,3- 티아졸리딘 -2- 이리덴시아나미드 나트륨 염의 합성
무수 2-프로판올(100 ml)과 2-머캅토에탄아미늄 클로라이드(15.5 g, 0.137 mol) 에 탄산나트륨(30.4 g, 0.287 mol)을 한번에 첨가하였다. 30분 동안 25℃ 상태에서 디메틸 사이아노디티오이미도카보네이트(20.0 g, 0.137 mol)를 적가하였다. 반응물을 25℃에서 2.5 시간 동안 저어준 후, 75℃에서 추가적으로 30분을 저어주었다. 녹지 않은 물질을 70-75℃의 질소 기체 상태에서 여과하고 여과 전 물질을 0-5℃로 식혀주었다. 그 다음, 고체화된 제품을 25℃ 진공(10 mmHg)상태에서 건조하여, 흰색 결정의 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드 나트륨 염을 13.7 g 얻었다 (0.0918 mol, 67%)
mp.: above 280 ℃.
Anal. Calcd for C4H4N3NaS: C, 32.21; H, 2.70; N, 28.17; S, 21.50. Found: C, 46.48; H, 3.44; N, 22.16; S, 12.54
1-2: 1,3- 티아졸리딘 -2- 이리덴시아나미드 나트륨 염과 2- 클로로 -5- 클로로메틸피리딘의 반응((2Z)-3-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 -1,3- 티아졸리딘 -2- 이리덴 ] 시아나미드 (티 아클로프리드 )의 제조)
상기 비교예 1-1에서 얻은 1,3-티아졸리딘-2-이리덴시아나미드 나트륨 염(12.5 g, 0.0838 mol)과 무수 2-프로판올(75 ml)을 교반하였다. 반응물을 75℃로 가열하고 2-클로로-5-클로로메틸피리딘(13.6 g, 0.0839 mol) 을 30분 동안 적가하고, 반응물을 3시간 동안 가열 환류(82℃) 하였다. 시간이 지난 후에 유기 용매를 제거한 다음 물(60 ml)을 넣어주고, 2M HCl로 pH 6.5로 산성화시켰다. 이 때, 반응물의 온도는 0-5℃로 유지하였다. 녹지 않는 물질은 여과하여 제거하고 0-5℃의 에탄올을 이용하여 씻어주었다. 그 다음으로, 40℃에서 3시간 동안 건조하여 흰색 분말 형태의 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)를 19.5 g 얻었다(0.0771 mol, 92%, 순도 99%).
mp.: 135-136 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 (d = 7.28), 18 ?C): d = 3.43 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.68 (dd, 2H), 8.32 (d, 2H).
m/z (EI, %) = 252 (M+, 100%)
Anal. Calcd for C10H9ClN4S: C, 47.53; H, 3.59; N, 22.17; S, 12.69. Found: C, 46.48; H, 3.44; N, 22.16; S, 12.54.
반응식 1 스텝 반응에 의한 (2Z)-3-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 -1,3- 티아졸리딘 -2- 이리덴 ] 시아나미드의 제조
반응기에 무수 2-프로판올(200 ml)과 탄산 나트륨(30.4 g, 0.287 mol) 를 교반하고, 2-머캅토에탄아미늄 클로라이드(23.2 g, 0.204 mol)를 한번에 반응기에 넣어주었다. 25℃에서 디메틸 사이아노디티오이미도카보네이트(29.7 g, 0.203 mol) 를 30분 동안 적가하였다. 25℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 75℃에서 30분 동안 교반하였다. 시간이 지난 후에 반응물에 2-클로로-5-클로로메틸피리딘(32.9 g, 0.203 mol) 을 30분 동안 적가한 다음, 4시간 동안 가열 환류(82℃)하였다. 시간이 지난 후, 유기 용매를 감압하여 제거하고 물(200ml)을 첨가한 다음 2M HCl을 넣어주었다. 반응물의 온도를 0-5℃로 만들어 준 후, 여과하고 0-5℃의 에탄올로 씻어주었다. 40℃ 상태에서 3시간 동안 건조하여 흰색 분말의 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)를 45.7 g 얻었다(0.181 mol, 수율 89%, 순도 99%).
mp.: 135-136 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 (d = 7.28), 18 ?C): d = 3.43 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.68 (dd, 2H), 8.32 (d, 2H).
m/z (EI, %) = 252 (M+, 100%)
Anal. Calcd for C10H9ClN4S: C, 47.53; H, 3.59; N, 22.17; S, 12.69. Found: C, 46.48; H, 3.44; N, 22.16; S, 12.54.
2-프로판올 대신 에탄올 100ml 을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)를 14.9 g 얻었다(0.059 mol, 수율 29%).
탄산 나트륨 대신 탄산 칼륨 (39.6 g, 0.287 mol) 을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드(티아클로프리드)를 30.8 g 얻었다 (0.122 mol, 수율 60%).

Claims (15)

  1. 탄산염 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 살충제 제조용 중간체를 제조하는 방법:
    [화학식 3]
    Figure pat00012


    [화학식 5]
    Figure pat00013

    [화학식 6]
    Figure pat00014
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 탄산염은 탄산 나트륨 또는 탄산 칼슘인 것을 특징으로 하는 살충제 제조용 중간체를 제조하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 6의 화합물과 탄산염의 몰비는 1: 1.95 내지 1:2.05 인 것을 특징으로 하는 살충제 제조용 중간체를 제조하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물의 몰비는 1:0.95 내지 1: 1.05인 것을 특징으로 하는 살충제 제조용 중간체를 제조하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 반응은 알코올 존재 하에서 일어나는 것을 특징으로 하는 살충제 제조용 중간체를 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 알코올은 2-프로판올인 것을 특징으로 하는 살충제 제조용 중간체를 제조하는 방법.
  7. (a) 탄산염 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 화학식6의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 염 형태의 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 반응물에 하기 화학식 4의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 살충제를 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00015


    [화학식 3]
    Figure pat00016


    [화학식 4]
    Figure pat00017

    [화학식 5]
    Figure pat00018

    [화학식 6]
    Figure pat00019


    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 C1-C6-알킬 그룹,
    A는 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있는 에틸렌 그룹 또는 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있는 트리메틸렌 그룹,
    X는 산소 또는 황 원자, 또는 그룹
    Figure pat00020
    을 나타내고 여기서 R3은 수소원자 또는 C1-C6-알킬 그룹,
    Z는 산소, 황 및 질소 원자로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 두 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 할로겐-치환된 5-또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나, 임의로 할로겐-치환된 3- 또는 4-피리딜 그룹,
    M1은 할로겐원자, 토실 또는 그룹-OSO2-M2를 나타내며, 여기서 M2는 C1-C6-알킬 그룹 또는 OM3를 나타내고, M3는 C1-C6-알킬 그룹 또는 알칼리 금속을 나타냄.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 탄산염은 탄산 나트륨 또는 탄산 칼슘인 것을 특징으로 하는 살충제를 제조하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 화학식 6의 화합물과 탄산염의 몰비는 1: 1.95 내지 1:2.05 인 것을 특징으로 하는 살충제를 제조하는 방법.
  10. 제 7항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물과 화학식 6의 화합물의 몰비는 1:0.95 내지 1: 1.05인 것을 특징으로 하는 살충제를 제조하는 방법.
  11. 제 7항에 있어서,
    상기 반응은 알코올 존재 하에서 일어나는 것을 특징으로 하는 살충제를 제조하는 방법.
  12. 제 7항에 있어서,
    상기 알코올은 2-프로판올인 것을 특징으로 하는 살충제를 제조하는 방법.
  13. 제 7항에 있어서,
    화학식 4a의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 살충제를 제조하는 방법:

    [화학식 4a]
    Figure pat00021

  14. 제 7항에 있어서,
    하기 화학식 1a의 살충제를 제조하는 방법:
    [화학식 1a]
    Figure pat00022

  15. 하기 화학식 3의 살충제 제조용 중간체:
    [화학식 3]
    Figure pat00023

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