BG104840A - МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ПИРАЗОЛО/4,3,-d/-ПИРИМИДИН-7-ОН-3-ПИРИДИЛСУЛФОНИЛОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ТЕХНИ МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване насъединение с формула I, посочена в описанието, включващ реакция на съединение с формула II, III илиIV, разкрити в описанието, в присъствието на -OR и средство, улавящо хидроксид, или в случая на съединения с формула IV - реакция в присъствието на помощна база и средство, улавящо хидроксид (т.е. -OR е заместен с помощната база), където Х е отцепваща се група, а R1 до R4 са дефинирани в описанието.

Description

Изобретението се отнася до серия пиразоло[4,3-б]-пиримидин-

7-они-З-пиридилсулфонилови съединения с формула I (както е дефинирана по-долу) и техни междинни съединения. По специално, повечето от съединенията, които представляват интерес са инхибитори на тип 5 циклична гуанозин 3', 5'-монофосфат фосфодиестераза (cGMP PDE5) и имат приложение в редица терапевтични области (като еректилна дисфункция при мъжете). Особен интерес представляват съединенията 1-етил-4-{5-[3-етил6,7-дихидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)-2Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин5-ил]-6-(2-метоксиетокси]-3-пиридилсулфонил}пиперазин (по-долу съединение с формула IA) и (К)-1-етил-4-[5-(3-етил-6,7-дихидро-2метил-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил)-6-(2-метокси-1метилетокси)-5-пиридилсулфонил}пиперазин (по-долу съединение с формула IB). Алтернативно наименование на (IB) е (+)-3-етил-5[5(4-етилпиперазин-1-илсулфонил)-2-(2-метокси-1(К)метилетокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3dJnupuMuguH-7-он.

Предшестващо състояние на техниката

Методи за получаване на много от съединенията с формула I са описани във WO98/49166 и РСТДВ99/00519 (публикувана като

WO99/54333). По-специално примери 4 и 118 от РСТДВ99/00519 описват метод за получаване на съединения IA и IB.

Техническа същност на изобретението

Съгласно един първи вариант, изобретението осигурява метод за получаване на съединение с формула (I) или на негова сол

R4 в която (I)

R е Ci go Q алкил, евентуално заместен с един или два заместители, избрани от С3 go С5 циклоалкил, OH, Q до С₄ алкокси, бензилокси, NR⁵R⁶, фенил, фуранил и пиридинил; С3 до Сб циклоалкил; l-(Cj до С₄ алкил)пиперидинил; тетрахидрофуранил или тетрахидропиранил и в която споменатият Cj до Q алкил- или Cj до С₄ алкокси-групи са евентуално заместени с халогеноалкил;

R¹ (който може да е свързан с всеки азотен атом от пиразоловия пръстен) е Cj go С3 алкил, евентуално заместен с фенил, хетероатом или чрез N свързана хетероцииклична група, избрана от пиперидинил и морфолинил и където споменатата фенилова група е евентуално заместена с: С[ до С₄ алкил, който е евентуално заместен с халогеноалкил или халогеноалкокси; или С] до С₄ алкокси; или халогено или CN;

R² е Ci go Q алкил;

а хетеро означава свързана чрез С 6-членна хетероциклична група, съдържаща един или два азотни атома, евентуално под формата на моно-N-okcug, или свързана чрез С 5-членна хетероциклична група, съдържаща два или три азотни атома, където всяка от ··? ·

• ··44 44 ·· · · 4 4 44 • 4 · · · ·· • ♦ 4 4 4 4 ·· • · 4 · 4 ·· ··· 44 4 4 «· споменатите хетероциклични групи е евентуално заместена с go С₄ алкил или С] go С4 алкокси или NHR⁷, където R⁷ е Н, Cj go С4 алкил или ¢4 go С4 алканоил.

R³ и R⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 4-К⁸-пиперазинилова група, евентуално заместена с един или два Cj go С4 алкилови групи и евентуално под формата на нейния N-okcug;

R⁵uR⁶ са избрани независимо от Н и Cj go С4 алкил, евентуално заместен с С3 go С5 циклоалкил или Cj go С4 алкокси, или заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват ацетидинилова, пиролидинилова, пиперидинилова или морфолинилова група;

R⁸ е Н; Q go С4 алкил, евентуално заместен с един или два заместители, избрани от OH, NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, фенил, евентуално заместен с Cj go С4 алкокси, бензодиоксолил и бензодиоксанил; С3 до Cg алкенил; пиридинил или пиримидинил;

като споменатият метод включва взаимодействие на съединение с формула (II), (III) или (IV) в присъствието на OR и средство, улавящо хидроксид или в случай на съединения с формула (IV) взаимодействие в присъствието на помощна база и средство, улавящо хидроксида (т. е. OR е заместена с помощна база), където X е отцепваща се група, a R¹ go R⁴ са дефинирани както по-горе.

R4 R4 (II) (III)

R4 (IV)

В горната дефиниция, ако не е указано друго, алкиловата, алкокси- и алкениловата групи с три или повече въглеродни атоми, и алканоиловите групи с четири или повече въглеродни атоми могат да бъдат линейни или разклонени. Понятието халогенен атом включва Cl, Br, F и I. Халогеноалкил и халогеноалкокси включват

CF3 и OCF3 съответно.

Съединенията с формула (I) могат да съдържат един или повече хирални центрове и следователно могат да бъдат под формата на стереоизомери, т. е. като енантиомери или диастереоизомери, както и техни смеси.

В първи и втори предпочитан вариант на изобретението се получават съединенията с формула (IA) и (IB).

ОМе

(ΙΑ) (IB)

В предпочитан аспект на изобретението се осигурява метод за получаването на съединение с формула (IA) или (IB).

включващ взаимодействие на съединение с формула (ПА), (IIIA) или (IVA) и (ПВ), (ШВ) или (IVB) съответно

(IVA) ·6·

• · · • ♦ • ··

(IVB) β присъствието на ’OR и средство, улавящо хидроксида, или алтернативно в случая на съединения с формули (IVA) и (IVB) взаимодействие в присъствието на средство, улавящо хидроксида и помощна база, където в случай на образуване на съединение (LA) OR е СНзО(СН2)2О-, а в случай на образуване на съединение (IB) OR е (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)Oи където X във формули (IIA) до (ША) и формули (ПВ) до (ШВ) е отцепваща се група.

Междинните съединения с формула (IV) и по-специално (IVA) и (IVB), ако са нови, представляват друг вариант на изобретението.

В резултат на използването на средство, улавящо хидроксида, едно особено предимство на настоящия метод пред метода от нивото на техниката (РСТДВ99/00519) е че крайният продукт (съединение с формула (I, ΙΑ, IB) и междинните съединения (VI, VIA,

VIB) могат ga се получат с по-висок добив. В предпочитан вариант съединението с формула (I) може да се получи с добър добив без да се изолират междинни съединения.

Образуването на съединения с формула (I) от междинни съединения с формула (III) има предимство, тъй като етапът на циклизация (III go II) и нуклеофилното заместВане на X с ‘OR (И до I) може да се проведе в един реакционен съд. Освен това методът може да се проведе при нормално налягане, докато етапът на циклизация от 2-етапния метод, изисква по-високо налягане, където ХН е нисш алканол, напр. метанол, етанол, 1-пропанол и 2-пропанол. Образуването например на съединение (ПА) от (ША) в пример 1В от РСТДВ99/00519 става при високо налягане, докато ние можем да получим (IA) от (IIIA) при нормално налягане.

В друг вариант на изобретението се осигурява метод за получаване на съединения с формула (II) (по-специално ПА и ПВ) включващ циклизиращи съединения с формула (III) (по-специално ША и ШВ) в присъствието на споменатото средство, улавящо хидроксида. Този етап има предимство отново с високия добив и качеството, което се осигурява при използване на средството, улавящо хидроксида.

Разбира се, че технологията с улавяне на хидроксида би могла да се използва за образуване на съединения с формула (III) (поспециално IVA и ШВ съответно) в присъствието на ‘OR, предимно до около 1 моларен еквивалент OR (до съединения III)). Ако се използва повече от 1еквивалент OR, реакцията ще протече през образуване на съединения (I) (по-специално IA или IB).

Средството, улавящо хидроксида, е предимно естер.

По-специално споменатото средство, улавящо хидроксида, е естер с формулата:

TOC(O)W

където ОТ е OR или радикалът на алкохол или ненуклеофилен алкохол или ТОН е алкохол, който може да се отстрани по време на реакцията азеотропно; и C(O)W е радикалът на карбоксилна киселина.

За да се подобри още повече добивът на крайния продукт и да се намалят онечистванията се предпочита CO)W да е радикалът на етерично запречена карбоксилна киселина и/или карбоксилна киселина, която не съдържа енолизируем протон (например пивалова киселина).

Например, там където X е OEt в съединение (НА) и (IIIA), средството, улавящо естер, може да бъде етилацетат (т. е. ОТ=Х и C(O)W е радикал на оцетната киселина), за предпочитане етилпивалат (ОТ=Х и C(O)W е радикал на пиваловата киселинат. е. карбоксилна киселина, която не съдържа енолизируем протон),

2-метоксиетилацетат (OT=OR и C(O)W е радикал на оцетната киселина) или особено се предпочита 2-метоксиетилпивалат (OT=OR и C(O)W е радикал карбоксилна киселина, която не съдържа енолизируем протон).

X е избран предимно от групата, състояща се от евентуално заместен арилсулфонилокси, предимно фенилсулфонилокси, за предпочитане заместен в пара-позиция арил(фенил) като СрСдалкилова група, напр. р-толуенсулфонилокси; С4-С4алкилсулфонилокси, напр. метансулфонилокси;

нитро- или халогено-заместен бензенсулфонилокси, предимно заместен в пара-позиция, например р-бромобензенсулфонилокси или р-нитробензенсулфонилокси; СрСд-перфлуороалкилсулфонилокси, например трифлуорометилсулфонилокси; евентуално заместен арилокси, като бензоилокси;

СрС4-перфлуороалканоилокси като трифлуороацетилокси; Ср С4-алканоилокси като ацетилокси; халогено; диазоний; С4-С4 ···· •· •· •· •t)F ·** първичен и вторичен алкокси като метокси; кватернерен амониев С1-С4-алкилсулфонилокси; халогеносулфонилокси, напр. флуоросулфонилокси и други флуорирани отцепващи се групи; и диарилсулфониламино, напр. дитозил (NTS2).

За получаване на съединенията с формула (I), по-специално (1а) и (IB), особено се предпочита X да е С1_б~алкокси, предимно етокси), тъй като това води до по-евтино получаване на съединения - виж напр. схеми 1,2 и 3 по-долу.

Предимството от използване на лабилни отцепващи групи като хлоро или флуоро е обаче в това, че може да се използва поскоро инертен разтворител, отколкото ROH (който много често е по-скъп). Така ще е необходимо само достатъчно количество OR (от ROH напр.).

’OR може да действа както нуклеофилно (да замести отцепващата група чрез нуклеофилна субституция), така и като база (да предизвика циклизацията).

OR може да се произведе в разтворима форма, например като сол ZOR (в която Z е катион) като сол на метал. Поспециално алкална метална (като натрий или калий) или алкалоземна метална сол на OR в подходящ разтворител ще доведе до разтвор на OR. Например натриев 2-метоксиетоксид в подходящ разтворител с междинно съединение (ПА) или (IIIA) ще образува съединение (LA). В друг вариант ‘OR се образува in situ от ROH и помощна база (т. е. база, различна от OR). В друга система обаче ZOR може да се използва в реакционната система с друга помощна база.

Както ще се разбере, разтворителят, в който реакцията се осъществява може да бъде ROH или инертен разтворител (или смес от двата). По инертен разтворител се разбира разтворител, който при реакционните условия не образуване образува нуклеофил, • · · •те

или ако се образува нуклеофил, той е достатъчно затруднен или нереактивен, така че той да не участва основно в заместващата реакция. Когато като източник на OR се използва ROH, тогава не се изисква отделен разтворител, но може да се използва (помощен) инертен разтворител (т. е. разтворител различен от ROH) като съразтворител в реакцията.

Подходящи разтворители са както следва:

ROH, вторичен или третичен Сд-С^-алканол, Сз-С^-йиклоалканол, третичен Сд-С^-циклоалканол, вторичен или третичен (С3-С7циклолакил)С2-Сб-алканол, Сз-С9-алканон, 1,2-диметоксиетан, 1,2диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, толуен, ксилен, хлоробензен, 1,2-дихлоробензен, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид, 1Ч-метилпиролидин-2-он,

пиридин и техни смеси .

По-предпочитани разтворители са ROH, третичен C4-Q2алканол, третичен Сд-СХ-циклоалканол, третичен (С3-С7циклолакил)С2-Сб-алканол, Сз-С9-алканон, 1,2-диметоксиетан, 1,2диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, толуен, ксилен, хлоробензен, 1,2-дихлоробензен, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид, М-метилпиролидин-2-он, пиридин и техни смеси.

Най-предпочитан разтворител е ROH, което означава, че 'OR се образува in situ, като в присъствието на помощна база. За съединения (IA) и (IB) разтворителят е предимно СНзО(СН2)2ОН и (7?)-СНзОСН2СН(СН₃)ОН съответно.

В метода на изобретението може да се използва широк спектър от помощни бази. Базите не се конкурират обикновено с

OR в нуклеофилното заместване на X (т. е. те не са нуклеофилни) като например като са подходящо етерично запречени.

··

Помощната база се избира предимно от групата, състояща се етерично запречени бази, метален хидрид, метален оксид, метален карбонат и метален бикарбонат.

Стерично запречената база е за предпочитане метална база на стерично запречен алкохол или амин.

По-предпочитаните помощни бази в съответствие с изобретението са избрани от групата, състояща се от метални соли на стерично запречен алкохол или амин, като например вторичен или третичен С4-С12-алканол, Сз-С^-циклоалканол и вторичен или третичен (Сз-С8-циклолакил)С1-Сб-алканол, N(вторичен или третичен Сз-Сб-алкил)-1Ч-(първичен, вторичен или третичен Сз-Сб-алкил)амин, М-(Сз-С8-циклоалкил)-Г4-(първичен, вторичен или третичен Сз-Сб-алкил)амин, ди (С3С8)циклоалкил)амин или хексаметилдисилазан;

1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; метален хидроксид, оксид, карбонат и бикарбонат.

Още по-предпочитаните помощни бази са избрани от групата, състояща се от метални соли на стерично запречен алкохол или амин, като например третичен Сд-С^-алканол, С3-С42циклоалканол и третичен (Сз-С8-циклолакил)С1-Сб-алканол, N(вторичен или третичен Сз-Сб-алкил)-1Ч-(първичен, вторичен или третичен Сз-Сб-алкил)амин, №(Сз-С8-Щ1клоалкил)-1\[-(първичен, вторичен или третичен Сз-Сб~алкил)амин, ди(СзС8)циклоалкил)амин или хексаметилдисилазан;

1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен.

Още по-предпочитаната помощна база е избрана от стерично запречени бази от предходния параграф (т. е. всички освен метален хидрид, оксид, карбонат и бикарбонат).

Най-предпочитаната помощна база е металната сол на третичен С^-С^алкохол, като например алкални или алкалоземни • ·

метални соли (напр. Na/K) на трет-бутанол или трет-амилов алкохол, или основата е калиев хексаметилдисилазан.

Най-предпочитаната помощна база е алкалната метална сол на трет-бутанол (напр. калиев трет-бутоксид).

За предпочитане металната сол на ZOR и помощната база са избрани независимо от алкални метали (литий, натрий, калий, рубидий, цезий) или алкалоземни метални соли (берилий, магнезий, калций, стронций, барий), по-предпочитани метали са натрий или калий.

За увеличаване на добивите освен това, в съответствие с изобретението, се предпочита използването на поне 1 молеквивалент помощна база и 'OR. Ако OR действа като база (т. е. не присъства помощна база), тогава се предпочитат около 2 еквивалента 'OR. Удобно е използването на поне 1 еквивалент улавящо средство (предимно поне 2 еквивалента).

В един особено предпочитан вариант на изобретението, съединенията с формула (I) могат да се осигурят с материали за медицински нужди, като по този начин се избягва необходимостта от следващи етапи на пречистване.

Температурата на взаимодействие на съединения (III) и (IV) go (I) (като например съответното получаване на съединения LA и IB) е предимно поне 80°С, за предпочитане от 80 до 130 °C и още попредпочитана от 100 до 130°С и най-предпочитана от 115 до 125°С. Тези температури могат да се използват също за превръщането на съединения (II) в (I), въпреки че температурата в този случай би могла да бъде и по-ниска (напр. 60°С), тъй като не протича циклизация.

Реакционната температура за извършване на превръщането на съединения с формула (II) и (III) в съединения с формула (I) зависи от разтворителя, от природата на 'OR и X. Когато X е алкокси и • ·

разтворителят е ROH, ХН (като например С ^-алкокси) се отстранява предимно азеотропно (реакционният съд, разбира се, трябва да е конфигуриран за дестилация на азеотропна смес) с ROH при провеждане на реакцията при азеотропната температура на ХН и ROH. По този начин добивът и качеството на крайния продукт могат да бъдат подобрени допълнително. Превръщането на съединение (ПА), (IIIA) или (IVA) go (IA) се провежда например предимно при азеотропната температура на алкохола (т. е. ХН (предимно етанол)) и 2-метоксиетанол.

Предпочитани варианти на изобретението са:

1. синтезът на съединение (IA) чрез реакция на съединение (ПА) или (IIIA):

а) с 2-метоксиетанол и помощна база, евентуално в инертен разтворител и в присъствие на споменатото улавящо средство;

или

b) с ZO(CH2)2OCH3 и помощна база в 2-метоксиетанол или инертен разтворител или в двата, в присъствието на споменатото улавящо средство; или

c) с ZO(CH2)2OCH3 и 2-метоксиетанол или инертен разтворител или в двата, в присъствието на споменатото улавящо средство.

Улавящото средство е предимно СНзОСН2)2ОС(О)\У или СНзОС(О)\У, където C(O)W е радикал на карбоксилна киселина (предимно етерично запречена).

2. синтезът на съединение (IB) чрез реакция на съединение (ПВ) или (ШВ):

а) с (Я)-СНзОСН2СН(СНз)ОН и помощна база, евентуално в инертен разтворител и в присъствието на споменатото улавящо средство; или двата, в присъствието на е предимно с (R)CH₃OC(O)W, където C(O)W е •14

b) с (R)-CH₃OCH2CH(CH₃)OZ и помощна база в (R)СН₃ОСН₂СН(СН₃)ОН, или инертен разтворител или в двата, в присъствието на споменатото улавящо средство; или

c) с (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)OZ и (Щ-СН₃ОСН₂СН(СН₃)ОН, или инертен разтворител или в споменатото улавящо средство.

Улавящото средство CH₃OCH₂CH(CH₃)OC(O)W или радикал на карбоксилна киселина (предимно етерично запречена).

За увеличаване на добивите освен това се предпочита да се използва 1 молеквивалент помощна база и OR съгласно изобретението. Ако 'OR действа и като база (т. е. не присъства помощна база), тогава се предпочитат около 2 еквивалента OR. За да се увеличат добивите на съединения (IA) и (IB) се използва поне 1 еквивалент улавящо средство (предимно поне 2 еквивалента). Във връзка с 1а) по-горе, се предпочита поне 2 молеквивалента база и поне 1 молеквивалент улавящо средство спрямо субстрата (особено се предпочита поне 2.2 и 2.5 съответно). За 16) по-горе, се предпочита поне 1 молеквивалент помощна база, улавящо средство и ZO(CH₂)₂OCH₃ спрямо субстрата (особено се предпочита поне 1.2 еквивалента помощна база и поне 2.5 еквивалента улавящо средство). За 1в) по-горе, се предпочитат 2 молеквивалента ZO(CH₂)₂OCH₃u поне 1 еквивалент улавящо средство спрямо субстрата (особено се предпочита поне 2 и 2.5 еквивалента съответно).

Съединенията с обща формула (III), (ША) и (ШВ) могат да се получат от лесно достъпни изходни материали, например по начина, представен в следващите реакционни схеми. Реакционна схема 1 представя съединения с обща формула (I), схема 2 съединение (IA) и схема 3 представя съединение (IB).

Що се отнася до схема 1, междинното съединение с формула VI или неговата сол се получава от съединение с формула (VIII), като метода зависи от отцепващата се група X.

Съединения с формула (VI) или тяхна сол, където Х=арилсулфонилокси, СрСд-алкилсулфонилокси, СрСд-перфлуороалкилсулфонилокси, арилокси, СрС^перфлуороалканоил-окси, СрСдалканоилокси, четвъртичен амониев СрСд-алкилсулфонилокси или халогеносулфонилокси, съединение (VI) може да се получи от съединения (VII) (където Y=OH и V=OH) и подходящо дериватизиращо средство, особено подходящо сулфонилиращо средство като например арилсулфонилхалогенид, СрСд-алкилсулфонилхалогенид, Сх-С^перфлуороалкилсулфонилхалогенид, четвъртичен амониев СрСд-алкилсулфонилхалогенид, халогеносулфонилхалогенид или подходящо арилиращо средство, като например арилхалогенид, или подходящо ацилиращо средство, като например СрСд-перфлуороалканоилхалогенид, или СрСд-алканоилхалогенид), също така и подходящ разтворител. Халогенидният заместител е предимно хлорид и реакцията се провежда предимно в присъствието на база. Съединения с формула (VII) (където Y=OH и V=OH) могат да се получат от съединения (VIII) и хидролизиращо средство, предимно хидроксидна база (най-добре 2 молеквивалента), за предпочитане метален хидроксид като например натриев хидроксид в подходящ разтворител като вода. Металът на хидроксидната база може да бъде както е дефинирано по-горе за Z (в ZOR). Това важи и за други реакции от схеми 1, 2 и 3 по-долу, в които се използва хидроксидна база като хидролизиращо средство. Обикновено хидролизиращото средство вкарва хидроксидната група при D или Р, като в рамките на изобретението може да има и някои защитни групи, които не би трябвало да се хидролизират, и в този случай може да се използва

отделно средство за премахване на защитата. Съединения с формула (VI), в които Х=хлоро, могат да се получат от (VII), където Y=C1 и V=P (като OEt) (т. е. формула VIII) и средство, премахващо защитата.

Средството за премахване на защита, съгласно изобретението е предимно хидролизиращо средство, особено хидроксиден нуклеофил, за предпочитане хидроксидна база (найдобре 1 молеквивалент), като например натриев хидроксид, предимно в подходящ разтворител, като вода.

Съединения с формула (VI) където X = диазоний, могат да се получат от (VII) (където Y=NH2, V=OH) и азотна киселина. Съединения с формула (VII) (където Y=NH2, V=OH) могат да се получат от съединения с формула (VII) (където Y=NH2, V=P, например OEt) и средство за премахване на защитата. Междинно съединение (VII) (където Y=NH2, V=P, например OEt) се образува от (VIII) и амонизиращо средство, като например амоняк, в подходящ разтворител, като например вода.

Съединенията с формула (VI), където X = (диарилсулфонил)амино, могат да се получат от (VII) (където Y=NH2, V=OH) и подходящо дериватизиращо средство, предимно подходящо сулфонилиращо средство като арилсулфонилхалогенид, предимно арилсулфонилхлорид (най-добре поне 22 молеквивалента), предимно в присъствието на база (най-добре 2 молеквивалента), като например триетиламин в подходящ разтворител.

Съединения с формула (VI), в която X е OR, който е Cj.g (предимно С|_₄) предимно първичен или вторичен алкокси, могат да се получат от (VII) (където Y=Ci_6 (предимно Cj-Сд) първичен или вторичен алкокси и V=P (като например OEt) и средство, премахващо защитата.. Съединения с формула (VII) (където Y=C₄_6 (предимно С]-С₄) първичен или вторичен алкокси и V=P (например

·· 9· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · .·_ · ··· ···· •ργ........ ·· ··

OEt) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (VIII) в присъствието на 'OR, който е подходящ алкокси (С1_6 за предпочитане С1-С4) особено първичен или вторичен алкокси) като например натриев етоксид, предимно в подходящ разтворител като толуен). Най-много се предпочита Р=Х (като Хе алкокси) тъй като така се избягва трансестерификация.

Съединенията с формула (VIII) могат да се получат от съединения с формула (IX) чрез взаимодействие с амин NH(R3)(R4), евентуално в присъствието на помощна база (т. е. различа от NH(R3)(R4), предимно в подходящ разтворител, като например толуен. D в съединения (VIII) и (IV) е С1 или Вг. Когато се използва помощна база, тя или не реагира със сулфонилхлоридния радикал (като метален оксид, карбонат или бикарбонат) или реагира със сулфонилхлоридния радикал по такъв начин, че да го запази в активна форма за нуклеофилна атака (например третичен амин като триетиламин). Аминът NH(R3)(R4) може да реагира и като база, като в този случай присъства предимно повече от 1 еквивалент, особено 2 еквивалента (или повече).

Съединенията с формула (IX) могат да се получат от присъствието на хлориращо или например тионилхлорид или присъствието на халогениращ или тионилбромид в съединения с формула (X) в бромиращо средство като тионилбромид, предимно в катализатор, особено тионилхлорид присъствието на диметилформамид. Тионил хлоро/бромо може да действа като разтворител, но особено се предпочита реакцията да протече в подходящ друг разтворител като например толуен. В такъв случай ще са необходими само стехиометрични количества тионил-хлорид/бромид, предимно поне 2 молеквивалента, особено поне 5 молеквивалента.

• ·

Възможно е четиристайното превръщане на (X) в (VI) (поспециално (ХА) go (VIA) и (ХВ) go (VIB) да се извърши в един обединен (телескопен) етап, без да се изолира междинно съединение, като се използва един и същ разтворител през цялата реакция (по надолу наречен общ (телескопен) разтворител). Там където X е алкокси, етапи (X) go (VI) могат да се проведат заедно, като се използва един разтворител като например несмесващ се с вода инертен органичен разтворител. Особено се предпочитат въглеводороден разтворител (като например толуен, ксилен, анизол, хлоробензен, хексан, хептан, октан, нонан, декан, циклохексан, метилциклохексан) или етери (като например дибутилетер, дифенилетер) или кетони (като например метилизобутилкетон, метилетилкетон) или естери (като например етилацетат, бутилацетат) или диметилформамид. Особено се предпочита все пак въглеводороден разтворител (като например толуен, ксилен, анизол, хлоробензен, октан, нонан, декан, метилциклохексан) или етери (като например дибутилетер, дифенилетер) или естери (като например етилацетат, бутилацетат). Особено се предпочита все пак общият разтворител да бъде толуен.

Междинното съединение с формула (X) се получава от съединение с формула (XI) или негова сол в присъствието на образуващо защита средство, което образува защитна група (Р) за карбоксилната киселина (т. е. образува -СОР група). Предимно споменатото образуващо защита средство е естерифициращо средство, за образуване на естер на карбоксилната киселина (където, например Р е алкокси и средството, образуващо защита, е алкохол) като естер на С^-карбоксилна киселина, който преминава през реакционната схема и се хидролизира при базични условия до карбоксилната група на съединение (VI). Най-предпочитаното

·· · · · · ·· • · · · · ·· • · · · · ··· • ♦ · · · ·· • · · · · · · ·· естерифициращо средство е етанол. Може да е подходящо да има допълнително разтворител като толуен.

Междинното съединение с формула (XI) се получава от 2хидроксиникотинова киселина или от нейна сол в присъствие на SO3 (идеалното е поне 1 еквивалент от SO3), например като се използва SO3 в апротен разтворител (например, сярна киселина) или в течна карбоксилна киселина като разтворител (например оцетна киселина) или THF или хептан. Още по-предпочитано сулфонилиращо средство е олеум (SO3 в сярна киселина), около 20% до 30% олеум.

Съединение (III) се получава чрез реакция на междинно съединение (VI) и съединение (V) в присъствие на съединяващо средство като Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и подходящ разтворител като етилацетат.

Съединения с общата формула (V) се получават по метода, описан в пример la go If тук по-долу (т. е. за получаването на съединение VA).

Схема 2 илюстрира предпочитан вариант на получаване на съединение (VIA), където X е алкокси (и по този начин Y в съединение VIIA представлява X), предимно първичен или вторичен С]_£-алкокси като например етокси. Обаче за други отцепващи се групи би трябвало да се прилага методът за схема 1.

Във връзка със схема 2, междинното съединение с формула (VLA) се получава от съединение с формула (VILA) чрез отстраняване на защитната група Р със средство за отстраняване на защитата, преимуществено чрез осапунване в присъствие на хидролизиращо средство (както е дефинирано по-горе за схема 1) като натриев хидроксид, предимно в подходящ разтворител като вода и толуен.

& .:. ·..··..·

Междинното съединение с формула (VIIA) се получава от съединение с формула (VIIIA) в присъствие на подходящ С]^алкоксид (като първичен или вторичен алкоксид), предимно метален алкоксид, където металът (Z) е дефиниран тук по-горе за ZOR като например натриев етоксид, предимно в подходящ разтворител като толуен или ХН, където X е дефиниран тук погоре. D в съединенията (VIILA) и (IXA) е CI или Вг.

Междинното съединение с формула (VIIIA) се получава от съединение с формула (IXA) чрез взаимодействие с N-етилпиперазин в присъствието на база, като например триетиламин, предимно в подходящ разтворител като толуен.

Междинното съединение с формула (IX) се получава от съединение с формула (X) в присъствието на хлориращо или бромиращо средство, както е дадено за същия етап в схема 1, найпредпочитан е тионил хлорид или бромид/диметилформамид.

Междинното съединение с формула (X) се получава от съединение с формула (XI) в присъствието на средство, който образува защитна група (Р) за карбоксилната киселина (т. е. образува -СОР група), както е дефинирано по-горе. Найпредпочитаното средство за естерификация да е етанол. Може да е подходящо и използването на допълнителен разтворител като толуен.

Междинното съединение с формула (XIA) се образува от 2хидроксиникотинова киселина със сулфонилиращо средство (както е дефинирано по-горе) като например 20 до 30% олеум.

И отново четириетапното превръщане на (ХА) go (VIA) може да се извърши последователно (както е дадено по-горе), без да се изолира междинното съединение, като се използва същият разтворител. Разтворителите, описани за схема 1 могат да се

& ··· прилагат тук директно. Най-предпочитаният разтворител е

толуен

Например след получаване на съединение (IXA), излишното хлориращо/бромиращо средство може да се азеотропира при азеотропната температура на споменатото средство и общия разтворител. След получаване на съединение (VIIIA), солите на HBr/HCl (т. е. HD), които се получават, могат да се измият (във вода) или да се филтруват от реакционния съд и остатъкът от водния разтворител да се отдели азеотропно с част от общия разтворител. При получаване на съединение (VIIA), ако използваният за вкарването на X алкоксид е разтворен в разтворител (като например етанол), тогава този разтворител може да се азеотропира отново със част от общия разтворител, преди образуването на съединение (VIA). Ако се използва твърд алкоксид, тогава последният азеотропен етап не е необходим.

Най-предпочитания общ разтворител за кой да е от етапите на схема 1 и по-специално схеми 2 и 3 е толуен.

(IIIA) се получава чрез взаимодействие на междинно съединение (VIA) и 4-амино-5-етил-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол-

3-карбоксамид (съединение VA) в присъствието на свързващо средство, като например 1-(3-диметиламинопропил)-3-етил карбодиимид хидрохлорид и ако е необходимо, също така и в присъствието на база и/или катализатор. В една примерна свързваща система, най-напред се активира карбоксилната група на (VIA), като се използва моларен еквивалент реактив като например Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (като свързващо средство) в подходящ разтворител, например етилацетат при температура от стайна до около 80°С, след което междинният имидазолид взаимодейства с (IXA) при температура от 35 до около 80°С. В друг пример, междинното съединение (VIA) може да се свърже с

пиразола (VA) в присъствието на 1-хидроксибензотриазол, триетиламин и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид.

Съединение (IB) (схема 3), където X представлява Cj^алкокси (предимно първичен или вторичен алкокси, като например етокси) може да се получи по начин, подобен на този за съединение (IA). Реактивите за схема 2 се прилагат също директно в схема 3.

Ще стане ясно, че солите на съединенията от схеми 1 до 3 могат да се получат съгласно изобретението чрез превръщане на сродно съединение в сол (или in situ, или в отделен етап). Могат да се получат, например, основно присъединителни соли на съединения с формули (VI) и (XI), които са в съответствие с изобретението. Съгласно изобретението може да се получи и киселиноприсъединителна сол на съединението с формула (I).

Киселиноприсъединителни соли на съединения с формула (I) (по-специално IA и IB) могат да се получат например чрез взаимодействие на съединение с формула (I) с еквимоларно или в излишък количество киселина. Солта може да се утаи след това от разтвор и да се изолира чрез филтруване или разтворителят да се отдели по конвенционален начин. Типични соли, които могат да се използват в схеми 1 до 3 са представени в РСТДВ99/00519. Примерна сол на съединения IA и IB са тозилат и съответно безилат.

Подходящи защитни групи, които се използват съгласно изобретението, могат да се намерят в Protecting groups под редакцията на P.J.Kocienski, Thieme, New York, 194 - виж поспециално глава 4, стр. 118-154 за карбоксизащитни групи; и Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience 191) - виж по-специално глава 5 за карбоксизащитни групи.

···

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се описва с помощта на следващите примери. Пример 1 (la) Етил-3-етил-1Н-пиразол-5-карбоксилат

Етанолен разтвор на натриев етоксид (21% w/w; 143 ml, 0.39 mol) се прибавя при разбъркване към ледено студен разтвор на диетилоксалат (59.8 ml, 0.44то1) в абсолютен етанол (200 ml) под азот и полученият разтвор се бърка 15 минути. След това на капки се добавя бутан-2-он (39 ml, 0.44 mol), охлаждащата баня се отстранява, реакционната смес се бърка 18 часа при стайна температура и след това - 6 часа при 40°С, след това отново се поставя охлаждащата баня. Прибавя се на копки ледена оцетна киселина (25 ml, 0.44 mol), полученият разтвор се бърка 30 минути при 0°С, прибавя се на капки хидразин хидрат (20 ml, 0.44 mol), след което реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се държи на нея за период от 18 часа, преди да се изпари при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между дихлорометан (300 ml) и вода (100 ml), суши се (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието (66.0 g). δ (CDCI3): 1.04 (ЗН, t), 1.16 (ЗН, t), 2.70 (2Н, q), 4.36 (2Н, q), 6.60 (IH, s). LRMS: m/z 169 (M+l)⁺.

(lb) З-етил- 1Н-пиразол-5-карбоксилна киселина

Воден разтвор на на натриев хидроксид (10 М; 100 ml, 1.0 mol) се прибавя на капки при разбъркване към суспензия на съединението от заглавието на пример (4а) (66.0 g, 0.39 mol) в метанол и полученият разтвор се загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Студената реакционна смес се концентрира под понижено налягане до около 200 ml, разрежда се с вода (200 ml) и тази смес се промива с толуен (3 п 100 ml). Получената водна фаза се подкислява с концентрирана солна киселина до pH 4, получената бяла утайка се • · • · ·· ·♦ · · · · · · • · ······· • ·· ········ ύψ ··· ··· ·· ·· ·· отделя u суши, npu което се получава съединението от заглавието (34.1 g). δ (DMSO_d6): 1.13 ЗН, t), 2.56 (2Н, q), 6.42 (IH, s).

(lc) 3-етил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксилна киселина

Димяща сярна киселина (17.8 ml) се прибавя на капки при разбъркване към охлаждана с лед димяща азотна киселина (16.0 ml), полученият разтвор се загрява до 50°С, прибавя се на порции 3-етил1Н-пиразол-5-карбоксилна киселина в продължение на 30 минути, като реакционната температура се поддържа под 60°С. Полученият разтвор се загрява 18 часа при 60°С, оставя се да изстине, след това се изсипва върху лед. Съединението от заглавието се получава като кафяво твърдо вещество (64 %). δ (DMSO_d6): 1.18 (ЗН, t), 2.84 (2Н, т), 13.72 (IH, s).

(ld) 3-етил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамид

Разтвор на съединението от заглавието на пример (1с) (15.4 g, 0.077 mol_ в тионилхлорид (75 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 3 часа и след това охладената реакционна смес се изпарява под понижено налягане. Остатъкът се азеотропира с тетрахидрофуран (2 х 50 ml) и след това суспендира в тетрахидрофуран (50 ml), след това при разбъркване суспензията се охлажда с лед и се третира с газ амоняк в продължение на 1 час. Добавя се вода (50 ml) и получената смес се изпарява под понижено налягане, при което се получава твърдо вещество, което след стриване с вода и сушене чрез изсмукване дава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (90%). δ (DMSO_d6): 1.17 (ЗН, t), 2.87 (2Н, т), 7.40 (lH,s), 7.60 (IH, s), 7.0 (IH, s). LRMS: m/z 185 (M+l)⁺.

(le) 5-етил-4-нитро-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид

Към суспензия от съединение от пример (Id) (800 g, 4.34 mol) в ацетонитрил (51) се добавя цезиев карбонат (1.414 kg, 4.34 mol) и сместа се загрява до 60°С. Добавя се 2-хлорометилпиридин (664.7 g,

• · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · ······· • 4 · ········ · · · · ···· ··· ♦·· ·· ·* ··

5.23 mol) и реакционната смес се загрява при 70°С, след това се добавя вода (9.51) и реакционната смес се охлажда до 10°С. Утаяването на тази смес води до получаване на утайка, която се филтрува и суши, при което се получава 3-етил-4-нитро-1-(пиридин-

2-ил)метил-пиразол-5-карбоксамид (367 g). Към филтрата се добавя натриев хлорид (1.58 kg) и разтворът се екстрахира с етилацетат (4x1.751). Обединените органични екстракти се дестилират, за да се отстранят приблизително 10 1 разтворител, към горещия разтвор (69-76°С) за 35 минути се добавя толуен (5.61) и сместа се оставя да се охлади. Получената суспензия се утаява при < 10°С в продължение на 30 минути, филтрува се, твърдото вещество се измива с етилацетат:толуен (50:50) (600 ml) и се суши (60°С), при което се получава съединението (624 g 52%) като светло кафяво твърдо вещество, δ (DMSO_d6): 1.08 (ЗН, t), 3.02 (2Н, q), 5.53 (2Н, s), 7.34 (2Н,т), 7.65 (IH, s), 7.82 (1Н, т), 7.93 (IH, s), 8.52 (IH, d). LRMS: m/z 276 (M+l)⁺.

(If) 4-амино-5-етил-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (съединение VA)

Смес от катализатор на Lindlar (2 g) и съединението от пример (1е) (20 g, 72.7 mmol) в етанол (160 ml) се хидрира в продължение на 48 часа при 345кРа (50 psi) и 50°С, след което се охлажда и филтрува. филтратът се обединява с IMS (50 ml) за измиване върху филтърния слой и се концентрира при понижено налягане до колона от 100 ml. Останалият етанол се отделя чрез дестилация и се замества с етилацетат до достигане на температура от 77°С . Охладената смес се утаява при 4°С, филтрува се и се суши, при което се получава съединението от заглавието (13.17 g, 73%) като светло кафяво твърдо вещество, δ (DMSO_d6): 0.90 (ЗН, t), 2.54 (2Н, q), 4.48 (2Н, s), 5.31 (2Н, s), 6.89 (IH, • · tt M • · · · · • · · · · •26 ···

d), 6.95 (1Н, s), 7.11 (1H, s), 7.28 (lH,m), 7.74 (1H, m), 8.50 (1H, d). LRMS: m/z 246 (M+l)⁺.

(lg) 2-хидрокси-5-сулфоникотинова киселина (съединение XIA)

Хидроксиникотинова киселина (27 kg, 194.2 mol) се добавя за 1 час на порции към 30% олеум (58.1 kg) при 50°С. Това предизвиква екзотермична реакция до 82°С. След това реакционната смес се загрява до 140°С. След поддържане на тази температура в продължение на 12 часа, съдържанието на реактора се охлажда до 15 °C и се филтрува. След това филтърният кейк се суспендира с ацетон (33 kg) при стайна температура, филтрува се и се суши, при което се получава съединението от заглавието (35.3 kg, 83%) като бяло твърдо вещество. Разлагане 273°С. δ (DMSOjg): 7.93 (1Н, d),

8.42 (1H, d). m/z (намерено:220 [M+H]⁺, 100%. CgHgNO^S изисква 220).

(lh) етил-2-хидрокси-5-сулфоникотиноат (съединение ХА) 20Хидрокси-5-сулфоникотинова киселина (XIA) (500 g, 2.28 mol) се разтваря в етанол (2.5 1) при разбъркване и се загрява до 80° С. След 30 минути се дестилират 0.5 1 от разтворителя, след това се замества с пресен етанол (0.5 1) и се загрява отново до 80°С. След още 60 минути, 1.0 1 от разтворителя се дестилира, след това се замества с пресен етанол (1.0 1) и отново се загрява до 80°С. След още 60 минути, 1.0 1 от разтворителя се дестилира, реакционната смес се охлажда до 22°С и се бърка 16 часа. Утаеният продукт се филтрува, измива се с етанол (0.5 1) и се суши при 50°С под вакуум, за да се получи съединението от заглавието (416 g, 74%) като бяло твърдо вещество. Разлагане при 237°С. δ (DMSOjg): 1.25 (ЗН, t), 4.19 (2Н, q), 7.66 (1Н, d), 8.13 (1H, d). m/z (намерено:248 [M+H]⁺, 100%. C₈H₁₀NO₆S изисква 248).

(li) етил-2-хлоро-5-хлоросулфонилникотиноат (съединение IXA)

Етил-2-хидрокси-5-сулфоникотиноат (ХА) (24.7 g, 0.1 mol) се смесва с тионилхлорид (238 g, 2.0 mol) и диметилформамид (1.0 ml) и се бърка. След това реакционната смес се загрява до кипене под обратен хладник в продължение на 2.5 часа. Основната част от тионилхлорида се отделя под вакуум, остатъчният тионилхлорид се отделя азеотропно с толуен, при което се получава съединението от заглавието (30.7 g, 108%) под формата на жълто масло, δ (CDC1₃): 1.46 (ЗН, t), 4.50 (2Н, q), 8.72 (IH, d). Това съединение се използва директно в следващия етап.

(lj) етил-2-хлоро-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотиноат (съединение VIIIA)

Суровият етил-2-хлоро-5-хлоросулфоникотиноат (IXA) (30.7 g, приема се 0.1 mol) се разтваря в етилацетат (150 ml) при разбъркване, след това се охлажда с лед. Към него се прибавя разтвор на N-етилпиперазин (11.4 g, 0.1 mol) и триетиламин (22.5 g, 0.22 mol) в етилацетат (50 ml), внимателно в продължение на 30 минути, като вътрешната температура се поддържа под 10°С. След като добавянето приключи, реакционната смес се оставя да се затопли до 22 °C и се бърка 1 час. Твърдото вещество се филтрува и останалият филтрат се концентрира под вакуум,.при което се получава суровото вещество от заглавието (37.1 g, 103%) като сурова жълта смола, δ (CDCI3): 1.10 (ЗН, t), 1.42 (ЗН, т), 2.50 (2Н, т), 2.60 (4Н, т), 3.19 (4Н, т), 4.43 (2Н, q), 8.40 (IH, d), 8.80 IH, d). m/z (намерено:362 [М+Н]⁺, 100%. CJ4H21CIN3O4S изисква 362).

(lk) етил-2-етокси-5-(4-етил- 1-пиперазинилсулфонил)никотиноат (съединение VILA. X=OEt)

Разтвор на етил-2-хлоро-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотиноат (VIIIA) (36.1 g, 0.1 mol) в етанол (180 ml) се охлажда до

10°С при разбъркване. На порции се добавя натриев етоксид (10.2 g,

0.15 mol) като температурата се поддържа под 20°С. След това •28 ·”

реакционната смес се бърка при стайна температура 6 продължение на 18 часа. Утайката се филтрува и към филтрата се добавя вода (180 ml). След това филтратът се загрява до 40°С в продължение на 1 час. След това етанолът се отдестилира (180 ml) при нормално налягане и останалият воден разтвор се оставя да се охлади до стайна температура. Утаеното вещество се филтрува и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава съединението от заглавието (12.6 g, 34%) под формата на светло жълто твърдо вещество. Точка на топене: 66-68 °C. δ (CDCI3): 1.04 (ЗН, t), 1.39 (ЗН, t), 1.45 (ЗН, t), 2.41 (2Н, q), 2.52 (4Н, т), 3.08 (4Н, т), 4.38 (2Н, q), 2.57 (2Н, q), 8.38 (1Н, d), 8.61 1Н, d). m/z (намерено:372 [М+Н]⁺, 100%. ^C16^H26^N3°5^S изисква 372).

(11) 2-етокси-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотинова киселина (съединение VIA; X = OEt)

Етил-2-етокси-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотиноат (VILA) (10.2 g, 0.027 mol) се разтваря в толуен (50 ml) и към него се прибавя разтвор на натриев хидроксид(1.1 g, 0.027 mol) във вода (20 ml). Водната фаза се отделя и се регулира на pH = 5.6 чрез прибавяне на концентрирана солна киселина. Утаеният продукт се смесва с лед, охлаждайки за 15 минути, филтрува се, промива се с вода и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество. Т. т. 206-207°С. δ (CDC1₃): 1.25 (ЗН, t), 1.39 (ЗН, t), 2.82 (2Н, q), 3.03 (4Н, т), 3.25 (4Н, т), 4.50 (2Н, q), 8.25 (1Н, d), 8.56 1Н, d). m/z (намерено:344 [М+Н]⁺, 100%. C14H22N3O5S изисква 344).

Този етап (11) е вече обяснен при получаване 23 на

РСТДВ99/00519 (тук е включен като цитат) и полученият добив е

88%.

*29 * (lm) N-[3-kap6aMOUA-5-emuA-l-(2-nupuguAMemuA)-lH-nupa3OA-4-uA]-2emokcu-5-(4-emuA- 1-пиперазинилсулфонил)никотинамид (съединение ΠΙΑ; X = OEt)

2-етокси-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотинова киселина (VIA) (0.875 kg, 2.25 mol) се зарежда в реактора, а след нея етилацетат (71. 8 ml/g) и при атмосферно налягане се дестилират 2 ml/g , за да се обезпечи суха реакционна система. Суспензията се охлажда до стайна температура под азотна атмосфера и наведнаж се прибавя карбонилдиимидазол (0л43 kg, 2.65 mol). Суспензията се загрява до 35°С и се държи половин час при тази температура. Реакционната смес се загрява по-нататък до 45-50°С и се държи още половин час. След това реакционната смес се загрява до кипене под обратен хладник, като се бърка един час . За да се осигури пълното получаване на имидазолид, реакционната смес се охлажда до 45-50°С под азот и 4-амино-5-етил-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (VA) (0.59 kg, 2.42 mol) се прибавя на една порция, преди да се върне под обратния хладник, и се дестилират още 1 ml/g

при атмосферно налягане. Реакционната смес се бърка под обратен хладник 16 часа. Реакционната смес се охлажда до 10-15°С и и се оставя един час да се падне утайката. Реакционната суспензия се филтрува и се промива (етилацетат), суши се под вакуум при 50°С, при което се получава съединението от заглавието (1.252 kg, 90.7%) като бяло твърдо вещество. Т. т. 178-179°С. δ (CDCI3): 1.04 (ЗН, t), 1.06 (ЗН, t), 1.59 (ЗН, t), 2.40 (2Н, q), 2.50 (4Н, т), 2.90 (2Н, q), 3.08 (4Н, т), 4.78 (2Н, q), 5.35 (IH, s), 5.48 (2Н, s), 6.68 (IH, s), 6.92 (IH, d), 7.22 (1Н, т), 7.65 (1Н, т), 8.58 (IH, d), 8.64 IH, d), 8.83 (IH, d). m/z (намерено:571 [М+Н]⁺, 100%. C26H35N8O5S изисква 571).

(1п) 4-{6-етокси-5-[3-етил-6,7-дихидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)2Н-пиразоло[4,3-0]-пиримидин-5-ил]-3-пиридилсулфонил} - 1-етилпиперазин (съединение ПА; X = OEt) •50 · • · • · · • · · · ··

Разтвор на калиев етоксид (86 g, 0.25 mol, 24 тегл.% в етанол) се зарежда в реактора и се прибавя етанол (235 ml). Към реакционната смес се прибавя етилацетат (10.8 g) при стайна температура. Прибавя се И-[3-карбамоил-5-етил-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-етокси-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотинамид (IIIA) (70 g, 0.122 mol) на една порция към сместа от разтворители и реакционната смес се бърка при стайна температура. Реакционната смес се загрява в запечатан реактор до 120°С, като се получава вътрешно налягане приблизително 50-60 p.s.i., след това налягането се повишава до 80 p.s.i. чрез вкарване на азот под налягане и реакционната смес се бърка 8 часа. Реакционната смес се охлажда след 8 часа и се редуцира чрез дестилиране при атмосферно налягане до обем от около 720 ml (3 ml/ g). Към етанолния разтвор се прибавя етилацетат (840 ml) и след това се редуцира чрез дестилиране при атмосферно налягане до обем от 1920 ml (8 ml/g). Прибавя се разредена солна киселина, за да се регулира до pH на реакционната смес от около рН=13 до рН=8. Тя се прибавя за около 30 минути. Сместа се бърка 5 минути затопля се до 50°С и фазите се разделят. Към етилацетатната фаза се прибавя вода (140 ml), бърка де , загрява се до 50°С и фазите се разделят. Етилацетатната фаза се охлажда от около 50°С до 0-5 °C в продължение на два часа и още един час се бърка , твърдото вещество се филтрува, промива се с етилацетат (3) 0-5°С и се суши под вакуум при 60°С, при което се получава съединението от заглавието (83%) като бяло твърдо вещество. Т. т. 178-180°С. δ (CDC1₃): 1.02 (ЗН, t), 1.30 (ЗН, t), 1.58 (ЗН, t), 2.41 (2Н, q), 2.55 (4Н, т), 3.04 (2Н, q), 3.10 (4Н, т), 4.75 (2Н, q), 5.69 (2Н, s), 7.10 (1Н, d), 7.22 (1Н, т), 7.63 (1Н, т), 8.57 (1Н, d), 8.63 1Н, d), 9.02 (1Н, d). m/z (намерено:553 [М+Н]⁺, 100%. C26H₃2N8O4S изисква 553).

I

(Ip) 1-етил-4-{5-[3-етил-6,7-дихидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)-2Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил]-6-(2-метоксиетокси)-3-пиридилсулфонил} пиперазин (съединение IA от съединение IIA; X = OEt)

4- { 6-етокси-5-[3-етил-6,7-дихидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)2Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсулфонил}-1-етилпиперазин (ПА) (100 g, 0.18 mol) се прибавя на една порция към 2метоксиетанол (600 ml) и реакционната смес се бърка 30 минути при стайна температура, за да се получи хетерогенна смес. Към сместа се прибавя 2-метоксиетилацетат (42-8 g, 0.36 mol). Прибавя се калиев трет-бутоксид (30.52 g, 0.27 mol) наведнаж при разбъркване, получава се екзотермия от 20-30°С. Реакционната смес се бърка, докато се получи постоянна температура. Реакционната смес се загрява до температура на кипене под обратен хладник (115125°С) и се задържа при тази температура 15 минути. Температурата под обратния хладник би трябвало да е 123-125°С, ако не е, да се отдестилира от разтворителя, докато температурата стане в желания обхват и тази температура се поддържа 4 часа под обратен хладник. След това реакционната смес се охлажда до 60°С и останалият разтворител се редуцира чрез векуумна дестилация до обем от 3 ml/g. Вискозният разтвор се бърка и се охлажда до стайна температура. Към вискозния разтвор се прибавя вода (533 ml) и се бърка , за да се получи хомогенен разтвор. Вода (266 ml) и концентрирана солна киселина (25.82 g) се смесват и се прибавят в продължение на 1 час, за да се регулира pH на реакционната смес от около рН=13 до рН=8. Реакционната смес се охлажда от стайна температура до 0-5°С и се бърка още един час, твърдото вещество се филтрува, промива се с вода (200 ml) и се суши под вакуум при 60°С, при което се получава съединението от заглавието (98.12 g, 92.7%) като бяло твърдо вещество. Т. т. 157-158°С. δ (CDC1₃): 1.02 (ЗН, t), 1.30 (ЗН, t), 2.40 (2Н, q), 2.55 (4Н, ·· ···· • · · · ·· • · · · ·· • · · · ·· • · · · ···

m), 3.03 (2Н, q), 3.12 (4Н, m), 3.55 (ЗН, s), 3.85 (2Н, m), 4.77 (2Н, m),

5.66 (2Н, s), 7.10 (1Н, d), 7.21 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.57 (1H, d), 8.62 1H, d), 8.97 (1H, d). m/z (намерено:583 [M+H]⁺, 100%. C27H35N8O5S изисква 583).

Пример 2

1-етил-4-{5-[3-етил-6,7-дихидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)-2Нпиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил]-6-(2-метоксиетокси)-3-пиридилсулфонил}пиперазин (IA) от М-[3-карбамоил-5-етил-1-(2-пиридилметил)- 1Н-пиразол-4-ил]-2-етокси-5-(4-етил-1 -пиперазинилсулфонил)никотинамид (съединение ΙΙΙΑ; X = OEt) №[3-карбамоил-5-етил-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2етокси-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотинамид (IIIA) (11.41 g, 0.02 mol) се прибавя на една порция под азот към 2метоксиетанол (45 ml) и реакционната смес се бърка 10 минути при стайна температура. Прибавя се етилпивалат (6.5 g, 0.05 mol) с 2метоксиетанол (5 ml). Към реакционната смес се прибавя калиев трет-бутоксид (5.4 g, 0.048 mol) на порции в продължение на 10 минути при разбъркване, което предизвиква екзотермия (20-50°С). Реакционната смес се бърка, докато се постигне постоянна температура. Реакционната смес представлява бистър бледожълт разтвор. Реакционната смес се загрява до температура на кипене под обратен хладник (115-125°С) и се държи при тази температура в продължение на пет часа. Останалият разтворител се редуцира чрез вакуумна дестилация до обем от 2 ml/g. Вискозният разтвор се бърка и охлажда до стайна температура. Прибавя се вода (70 ml, 6 ml/g) към вискозния разтвор и се бърка, за да се получи хомогенен разтвор. Прибавя се разредена солна киселина, за да се регулира pH на реакционната смес от около рН=13 до рН=8. Прибавянето става бавно - в продължение на един час. Суспензията с утаения продукт се охлажда с лед и се утаява 1 час, филтрува се, измива се с

• · · ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ··

вода u се суши под вакуум при 50°С, при което се получава съединението от заглавието (9.7 g, 83.3%) под формата на бяло, твърдо вещество. Точка на топене: 157-158 °C. δ (CDCI3): 1.02 (ЗН, t), 1.30 (ЗН, t), 2.40 (2Н, q), 2.55 (4Н, т), 3.03 (2Н, q), 3.12 (4Н, т), 3.55 (ЗН, s), 3.85 (2Н, т), 4.77 (2Н, т), 5.66 (2Н, s), 7.10 (IH, d), 7.21 (1Н, т), 7.63 (1Н, т), 8.57 (IH, d), 8.62 (IH, d), 8.97 (IH, d). m/z (намерено:583 [М+Н]⁺, 100%. C27H35N8O5S изисква 583).

Горната реакция може да се проведе с други средства, улавяши хидроксида. Ако етилпивалат (2.5 молеквивалента) се замени с 2-метоксиетилацетат (2.5 молеквивалента) или 2метоксипивалат (2.5 молеквивалента), получените добиви са съответно 76.3% и 84.8%.

Пример 3

1-етил-4-{5-[3-етил-6,7-дихидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)-2Нпиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил]-6-(2-метоксиетокси)-3-пиридилсулфонил}пиперазин (съединение IA) от Х-[3-карбамоил-5-етил-1-(2пиридил-метил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-етокси-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотинамид (съединение ΠΙΑ; X = OEt)

Х-[3-карбамоил-5-етил-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2етокси-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотинамид (ША) (500 g, 0.876 mol) се прибавя на една порция под азот към 2-метоксиетанол (2.5, 5ml/g ) и реакционната смес се бърка 10 минути при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя калиев третбутоксид (236 g, 2.103 mol) на порции в продължение на 10 минути при разбъркване, което предизвиква екзотермия (20-50°С). Реакционната смес се бърка, докато се постигне постоянна температура. Реакционната смес представлява бистър бледожълт разтвор. Прибавя се етилпивалат (285 g, 2.190 mol) с 2метоксиетанол (0.3 1). Реакционната смес се загрява до температура на кипене под обратен хладник (115-125°С) и се държи

I

• · · при тази температура В продължение на шест часа. Останалият разтворител се редуцира чрез вакуумна дестилация до обем от 2 ml/g. Вискозният разтвор се бърка и охлажда до стайна температура. Прибавя се вода (3 1, 6 ml/g) към вискозния разтвор и се бърка, за да се получи хомогенен разтвор. Прибавя се разредена солна киселина, за да се регулира pH на реакционната смес от около рн = 13 до рН=8. Прибавянето става бавно - в продължение на един час. След това се добавя метилизобутилкетон (3 1) и сместа се загрява до 55°С. Долният воден слой се отделя, докато останалият органичен слой се промива с топла вода (500 ml). Органичната фаза се взема и под вакуум се дестилира 1 1. Останалият разтвор се охлажда до 50°С, и останалата утайка пада в продължение на 1 час, филтрува се, мие се с метилизобутилкетон (1 1) и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава съединението от заглавието (400.3 g, 78.4%) под формата на бяло, твърдо вещество. Точка на топене: 157-158 °C. δ (CDC1₃): 1.02 (ЗН, t), 1.30 (ЗН, t), 2.40 (2Н, q), 2.55 (4Н, т), 3.03 (2Н, q), 3.12 (4Н, т), 3.55 (ЗН, s), 3.85 (2Н, т), 4.77 (2Н, т), 5.66 (2Н, s), 7.10 (1Н, d), 7.21 (1Н, т), 7.63 (1Н, т), 8.57 (1Н,

d), 8.62 (1Н, d), 8.97 (1Н, d). m/z (намерено:583 [М+Н]⁺, 100%. C27H35N8O5S изисква 583).

Пример 4

2-етокси-5-(4-етил- 1-пиперазинил-сулфонил)никотинова киселина (съединение VIA) - Обединен метод, в толуен от етил-2-хидрокси-5сулфоникотиноат (съединение ХА, X = OEt)

В особено предпочитан вариант на изобретението, съединение 10А се получава чрез обединен метод, чрез който допълнително се намалява общият брой етапи за получаване на съединение LA от търговски изходни материали.

Етил-2-хидрокси-5-сулфоникотиноат (ХА) (441.5 g, 1=79 mol) се разтваря в толуен (1.77 1) и след това се прибавят тионилхлорид

• · · · · · · ··· ♦· ·· ·· (1.06 kg, 8.93 mol) u диметилформамид (71.3 ml). След това суспензията се загрява при разбъркване под обратен хладник в продължение на 3 часа, при което се получава жълт разтвор. След това се дестилира тионилхлорид (2.87 1) с непрекъснато заместване с толуен (2.15 1). Бледожълтият разтвор се охлажда до 10°С и се прибавя на капки, при разбъркване, разтвор на N-етилпиперазин (198.9 g, 1.66 mol) и триетиламин (392.2 g, 3.88 mol) в толуен (700 ml) в продължение на 19 минути, като температурата на реакционната смес се поддържа под 10°С. Реакционната смес се бърка 187 часа при стайна температура, след това се промива с вода (2x700 ml) и солев разтвор (2x350 ml). Толуеновата фаза се суши чрез азеотропна дестилация на 1750 ml, която се замества непрекъснато със сух толуен (1750 ml). Останалият кафяв разтвор се охлажда до 10°С и на порции се прибавя натриев етоксид (178.0 g), като температурата се държи под 10°С. След това реакционната смес се бърка 1 час при 10°С, оставя се да се затопли до стайна температура и се бърка 18 часа. Към толиеновия разтвор се прибавя натриев хидроксид (34.9 g), разтворен във вода (1.5 1), и двуфазната смес се бърка енергично 18 часа при 40°С. След охлаждане до стайна температура, водната фаза се отделя. Към нея се прибавя концентрирана солна киселина до рН=3, при което се отделя светлокафяво твърдо вещество, което се утаява в продължени на 2 часа при охлаждане с лед. Утайката се филтрува, промива се с вода (300 ml) и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава съединението от заглавието (338.4g, 57.4%) под формата на мръснобяло твърдо вещество. Точка на топене: 206-207 °C. δ (CDC1₃): 1.25 (ЗН, t), 1.39 (ЗН, t), 2.82 (2Н, q), 3.03 (4Н, т), 3.25 (4Н, т), 4.50 (2Н, q), 8.25 (IH, d), 8.56 (IH, d). m/z (намерено:344 [М+Н]⁺, 100%. C14H22N3O5S изисква 344).

Пример 5

(5a) N-[3-kap6aMOUA-5-emuA- 1-(2-пиридилметил)- 1Н-пиразол-4-ил]-5(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)-2-(2-метоксиетокси)никотинамид (съединение IVA)

5-(4-Етил-1-пиперазинилсулфонил)-2-(2-метокси)никотинова киселина (37.3 g, 0.1 mol) се получава от свободната база на получаване 29 на РСТДВ/00519 и се зарежда в реактора, а след него етилацетат (71, 8ml/g) и при атмосферно налягане се дестилират 2 ml/g етилацетат, за да се осигури суха реакционна система. Реакционната смес се охлажда до стайна температура под азотна атмосфера и се прибавя карбонилдиимидазол (16.87 g, 0.104 mol) наведнъж. Сместа се загрява до 35°С и се държи 30 минути. Реакционната смес се загрява допълнително до 45-50°С и се държи още 30 минути. След това реакционната смес се загрява до кипене под обратен хладник, като се бърка 1 час под обратен хладник. За да се осигури пълното получаване на имидазолида, реакционната смес се охлажда до 40-43°С под азот и след това наведнъж се прибавя 4-амино-5-етил- 1-(2-пиридилметил)- 1Н-пиразол-3-карбоксамид (получаване 40 на РСТДВ99/00519; 0.59 kg, 2.42 mol), след което се загрява до кипене под обратен хладник и при атмосферно налягане се дестилира допълнително 1 ml/g.. Реакционната смес се бърка под обратен хладник в продължение на 20 часа. Сместа се изпарява, при което се получава масло, което кристализира при стоене през нощта. Полученото твърдо вещество се разтваря в 5 ml/g дихлорометан и се промива с 5 ml/g вода. Органичната фаза се изпарява и се получава съединението от заглавието (42 g, 70% добив) под формата на бяло кристалинно твърдо вещество. Точка на топене: 145-148 °C. δ (CDC1₃): 1.02 (ЗН, t), 1.07 (ЗН, t), 1.64 (3H,s), 2.39 (2Н, q), 2.51 (4Н, t), 2.85 (2Н, q), 3.09 (ЗН, t), 3.40 (ЗН, s), 3.95 (2Н, t), 4.85 (2Н, t), 5.34 (1Н, s), 5.47 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.90 (1H, d), 7.23 •37 ·” (1Н, m), 7.65 (1H, m), 8.58 (1H, d), 8.64 (1H, d), 8.83 (1H, d), 10.48 (1H, s). m/z (намерено:600.9 [M+H]⁺, 100%. изисква 600.7).

(5b) 1-етил-4-{5-[3-етил-6,7-дихидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)-2Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил]-1,2-дихидро-6-(2-метоксиетокси)-3 пиридилсулфонил}пиперазин (съединение ΙΑ)

М-[3-карбамоил-5-етил-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-5 (4-етил-1-пиперазинилсулфонил)-2-(2-метоксиетокси)никотинамид (4.1 g, 6.8 mmol) се зарежда, а след него - З-метил-З-пентанол (21 ml, ml/g), калиев трет-бутоксид (1.5 g, 13.6 mmol) и

метоксиетилпивалат (2.18 g, 13.6 mmol) в такава последователност за да се получи разтвор и след това се загрява до кипене под обратен хладник. След 20 часа под обратен хладник, проба течна хроматография показва, че са се образували 70% от съединението от заглавието (съгласно сравнителен стандарт на съединението от заглавието, потвърдено чрез течна хроматография с масспектрометрия (LCMS) (намерено:582.96, 100%. C₂7H3₄N₈O₅S изисква 582.69).

Пример 6 (6а) 5-етил-1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксамид

Суспензия на 3-етил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамид (100 g, 0.54 mol) в ацетон (1 1) при стайна температура се третира с калиев карбонат (150 g, 1.08 mol), разтворен във вода (0.7 1), при което се получава жълт разтвор. След това разтворът се третира с метилйодид (37 ml, 0.58 mol) и реакционната смес се бърка приблизително 48 часа. Реакционната смес се филтрува, течните фаза се разделят, като водната фаза се изхвърля, а органичната фаза се концентрира, при което се отделя твърдо вещество.

Суспензията се охлажда, утаява, филтрува и промива с ацетон (100 ml). Полученото твърдо вещество се суши под вакуум, при което се получава бяло, твърдо вещество, 47.5 g, 39%. Т. топене: 188°С.

·· 9 •38 *·· δ (DMSO-d₆): 1.19 (ЗН, t), 2.95 (2Н, q), 3.85 (ЗН, s), 8.31 (2Н, s, br). m/z =199 [M+H]⁺, C7H10N4O3 изисква 198.18).

(6b) 4-амино-5-етил-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (съединение VB)

5-Етил-1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксамид (1.0 kg, 5.05 mol) се прибавя към (15 1) IMS и сместа се хидрира при стайна температура, 55 p.s.i. през нощта над 5% Pd/C (15% w/w). Катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява, при което се получава твърдо вещество, което се суспендира в изопропилов алкохол (750 ml), загрява се под обратен хладник, охлажда се до стайна температура, филтрува се и се промива с изопропилов алкохол (1 1). Твърдото вещество се суши под вакуум през нощта, при което се получават 529 g, 84.5% мръснобяло до розово твърдо вещество. Т. топене: 155°С.

δ (CDC1₃): 1.19 (ЗН, t), 2.60 (2Н, q), 3.76 (ЗН, d), 3.96 (2Н, s), 5.27 (IH, s), 6.55 (IH, s).

m/z =169 [M+H]⁺, 100%, C7H12N4O изисква 168.2).

(6c) Х-(3-карбамоил-5-етил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-етокси-5(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотинамид (съединение ШВ)

2-Етокси-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотинова киселина (17.3 g, 0.05 mol) се зарежда в реактора, а след нея етилацетат (137 ml) и 2 ml/g се дестилира при атмосферно налягане, за да се осигури суха система. Суспензията се охлажда до стайна температура под азотна атмосфера и наведнаж се прибавя 1,1-карбонилдиимидазол (8.51 g, 52.0 mmol). Суспензията се загрява до 35°С и се държи половин час. Реакционната смес се загрява до 4550°С и се държи още 30 минути. След това реакционната смес се загрява до кипене под обратен хладник, като се бърка половин час под обратен хладник. За да се осигури пълното получаване на имидазолид, реакционната смес се охлажда до 40-43°С под азот и се

прибаВя 4-амино-5-етил-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (7.98 g,

47.5 mmol) наведнаж, след което се загрява отново под обратен хладник. Дестилират се допълнително 1 ml/g при атмосферно налягане. Реакционната смес се бърка 6 часа под обратен хладник. Реакционната суспензия се охлажда и се утаява при 10-15°С за 1 час, филтрува се и се измива с 1.5 ml8g (2% вода в етилацетат). Твърдото вещество се суши през нощта под вакуум при 50°С, при което се получават 21.2 g, 90.5% бяло кристално твърдо вещество. Точка на топене: 180 °C. δ (CDC1₃): 1.04 (ЗН, t), 1.24 (ЗН, t), 1.59 (3H,t), 2.42 (2Н, q), 2.54 (4Н, t), 2.91 (2Н, q), 3.12 (4Н, t), 3.88 (ЗН, s), 4.79 (2Н, q), 5.38 (IH, s), 6.67 (IH, s), 8.66 (IH, m), 8.86 (IH, m), 10.56 (IH, s).

m/z=493.2 [M+H]⁺, 100%, C2iH₃₁N₇O5S изисква 493.5.

(6d) (7?)-1-етил-4-[3-(3-етил-6,7-дихидро-2-метил-7-оксо-2Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил)-2-(2-метокси-1-метилетокси)-5пиридилсулфонил]пиперазин-безилат (съединение IB)

Х-(3-карбамоил-5-етил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-етокси-5(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)никотинамид (20 g, 45.5 mmol) и (R)2-хидрокси-З-метоксипропан (200 ml) се бъркат в реактора под азот при стайна температура. На порции се прибавя калиев третбутоксид (10.9 g, 97.2 mmol) за 2 минути. Прибавя се етилпивалат ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · ······♦ _ * · · ♦ · · · ♦ «

...............

(15.4 ml, 0.1 mol) u реакционната смес се загрява go 120°С. Разтворителят непрекъснато се дестилира като се прибавя допълнително етилпивалат (0.3 mol) и (R)-2-xugpokcu-3метоксипропан, за да се поддържа обем на разтворителя от 200 ml. След приблизително 9 часа, реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с CH2CI2 (200 ml). pH се регулира на 8 чрез бавно прибавяне на 6 М НС1 (воден разтвор). Към получената суспензия се прибавя вода (200 ml) и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с CH2CI2 (2x150 ml) и обединените органични фази се прехвърлят в отделен реактор. Летливият органичен разтворител се отстранява и се замества с метилетилкетон (200 ml) и реакционната смес се държи 30 минути при 50°С. Към този разтвор се прибавя на капки бензенсулфонова киселина (7.7 g, 48.6 mmol) като разтвор в метилетилкетон (80 ml). Реакционната смес се бърка 90 минути при 80°С, след което метилетилкетонът (200 ml) се отдестилира. Получената суспензия се охлажда до стайна температура и се утаява през нощта. След филтруване, промиване с ледено охладен метилетилкетон (50 ml) и сушене под вакуум се получава (7?)-1-етил-4-[3-(3-етил-6,7-дихидро-

2-метил-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил)-2-(2-метокси-1метилетокси)-5-пиридилсулфонил]пиперазин-безилат, 24.0 g, 79% като бледожълто твърдо вещество. Точка на топене: 212-214 °C. δ (CDC1₃): 1.16 (ЗН, t), 1.25 (ЗН, t), 1.31 (3H,d), 2.77 (2Н, т), 2.93 (2Н, т), 3.15 (4Н, т), 3.25 (ЗН, s), 3.54 (4Н, т), 3.82 (2Н, d), 4.02 (ЗН, s), 5.44 (1Н, т), 7.28 (ЗН, т), 7.57 (2Н, т), 8.36 (1Н, т), 8.71 (1Н, т), 9.22 (IH, s, br), 11.57 (IH, s, br).

m/z намерено:517.91 [М-Н]⁺, C23H33N7O5S изисква 519.63, солеви фрагменти до свободна база в MS).

Така добивът на крайния продукт (IA) е много добър, когато се използва средство, улавящо хидроксида. Освен това съгласно • ft ft •41 ^,:·

• ft ·· ft ft ft ft ft ft ft ft • ft ft ft ft ft ft ft • ft ·· предпочитан вариант на изобретението материалът, подходящ за клинично приложение, може да се получи директно.

Освен това съгласно изобретението междинните съединения VII и VI (по-точно VIIA, VIA и VIIB, VIB) могат да се получат от материали от търговски изходни вещества (2-хидроксиникотинова киселина) в по-добър добив, отколкото съответната реакционна последователност в РСТДВ99/00519. Например, съединение VII (където Р и X са OeEt) се получава с добив от 14.5% в получаване 18 на РСТДВ99/00519 (т. е. от реакционната последователност на получаване 1,3,5,7 и 18) докато същият продукт се получава с добив от 23% съгласно настоящето изобретение (виж примери lg до 1к). по-специално цялата или част от реакционната последователност на получаването на съединения VII и VI може да бъде обединена съгласно изобретението и даже да се получи по-добър добив. Така съединение VI (където X е OEt) се получава с добив от 35% (виж пример 4 тук). Нещо повече, реакционната схема на настоящето изобретение е по-сигурна и по-евтина за изпълнение и в случая на обединения метод включва по-малко етапи (и време на изпълнение).

В един предпочитан вариант съединения с формула (I), (IA) и (IB) се получават от никотинова киселина съгласно схемите 1 до 3.

Така, в един предпочитан вариант на изобретението се осигурява метод за получаването на съединение с формула (I), (IA) и (IB), който метод започва с реакция на 2-хидроксиникотинова киселина или нейна сол в присъствие на SO3 в разтворител, при което се получава съединение с формула (XI).

Claims (27)

1. Патентни претенции

   1. Метод за получаване на съединение с формула (I) в която (I)

   R е (4 go алкил, евентуално заместен с един или два заместители, избрани от С₃ go С5 циклоалкил, OH, С4 go С4 алкокси, бензилокси, NR⁵R⁶, фенил, фуранил и пиридинил; С₃ до Q циклоалкил; l-(Ci go С4 алкил)пиперидинил; тетрахидрофуранил или тетрахидропиранил и в която споменатият Cj до Q алкил- или Cj go С4 алкокси-групи са евентуално заместени с халогеноалкил;

   R¹ (който може да е свързан с всеки азотен атом от пиразоловия пръстен) е Cj до С₃ алкил, евентуално заместен с фенил, хетероатом или чрез N свързана хетероцииклична група, избрана от пиперидинил и морфолинил и където споменатата фенилова група е евентуално заместена с: Ci go С4 алкил, който е евентуално заместен с халогеноалкил или халогеноалкокси; или С] до С4 алкокси; или халогено или CN;

   R² е Сд go Cg алкил;

   а хетеро означава свързана чрез С 6-членна хетероциклична група, съдържаща един или два азотни атома, евентуално под формата на моно-N-okcug, или свързана чрез С 5-членна хетероциклична група, съдържаща два или три азотни атома, където всяка от споменатите хетероциклични групи е евентуално заместена с С]

   ·.<. · ... ....

   • •43··· ··· ·· ·· ·· go С4 алкил или Q go С4 алкокси или NHR⁷, където R⁷ е Н, Cj go С4 алкил или Ci go С4 алканоил.

   R³ и R⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, ί образуват 4-R⁸-nunepa3UHUAoBa група, евентуално заместена с една ] или две Ci go С4 алкилови групи и евентуално под формата на ! нейния N-okcug;

   R⁵ и R⁶ са избрани независимо от Н и Cj go С4 алкил, j евентуално заместен с С₃ go С5 циклоалкил или Cj go С4 алкокси, • или заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват j

   ί ф ацетидинилова, пиролидинилова, пиперидинилова или морфолинилова група;

   R⁸ е Н; Ci go С4 алкил, евентуално заместен с един или два j заместители, избрани от OH, NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, фенил, евентуално заместен с Cj go С4 алкокси, бензодиоксолил и бензодиоксанил; С₃ до Cg алкенил; пиридинил или пиримидинил;

   като споменатият метод включва взаимодействие на съединение с формула (II), (III) или (IV) в присъствието на 'OR и средство, улавящо хидроксид, или в случай на съединения с формула (IV) взаимодействие в присъствието на помощна база и средство, улавящо хидроксида (т. е. OR е заместена с помощната база), където X е отцепваща се група, a R¹ go R⁴ са дефинирани както погоре.

   R4 R4 (Η) (ill) / R3 R4 (IV)
2. 2. Метод съгласно претенция 1 за получаване на съединение с формули (IA) и (IB)

   ОМе характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула (ПА), (ША) или (IVA) и (ПВ), (ШВ) или (IVB) съответно (ПА) (IIIA) (IVA) (IIB) (IIIB) (IVB) в присъствието на OR и средство, улавящо хидроксид, или алтернативно в случая на съединения с формули (IVA) и (IVB) взаимодействие в присъствието на OR и помощна база, където в случай на образуване на съединение (IA) OR е СНзО(СН2)2О-, а в случай на образуване на съединение (IB) OR е (R)СН₃ОСН₂СН(СНз)О- и където X във формули (ПА) go (IVA) и формули (ПВ) go (IVB) е отцепваща се група.
3. 3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че средството, улавящо хидроксид, е естер.
4. 4. Метод съгласно коя да е претенция от 1 до 3, характеризиращ се с това, че средството улавящо хидроксид, е естер с формулата

   TOC(O)W където ОТ е OR или радикалът на алкохол или ненуклеофилен алкохол или ТОН е алкохол, който може да се отстрани по време на реакцията азеотропно; и C(O)W е радикалът на карбоксилна киселина.
5. 5. Метод съгласно коя да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че X е избран от от групата, състояща се от арилсулфонилокси, СД-Сд-алкилсулфонилокси, нитро- или халогено-заместен бензенсулфонилокси, С_х-С₄-пер флуор оалкилсулфонилокси, евентуално заместен арилокси, С1-С4перфлуороалканоилокси, С1-С₄-алканоилокси, халогено; диазоний, Ср С4 първичен и вторичен алкокси, оксоний, перхлорилокси, четвъртичен амониев С1-С₄-алкилсулфонилокси; халогеносулфонилокси, халогено; и диарилсулфониламино.
6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че X е СД-б-алкокси.
7. 7. Метод съгласно коя да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че OR присъства с помощна база.
8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че помощната база е избрана от групата, състояща се от етерично запречена база, метален хидрид, метален оксид, метален карбонат и метален бикарбонат.
9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че етерично запречената база е метална сол на етерично запречен алкохол или амин.
10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда в инертен разтворител или в ROH или в смес от двете.
11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че разтворителят е избран от групата, състояща се от ROH, вторичен или третичен Сд-С^-алканол, Сз-С^-ииклоалканол, третичен Сд-СХ-циклоалканол, вторичен или третичен (С3-С7циклолакил)С2-Сб-алканол, Сз-С9-алканон, 1,2-диметоксиетан, 1,2диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, толуен, ксилен, хлоробензен, 1,2-дихлоробензен, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид, М-метилпиролидин-2-он, пиридин и техни смеси .
12. 12. Метод съгласно претенция И, характеризиращ се с това, че разтворителят е ROH.
13. 13. Метод съгласно коя да е от претенциите 2 до 12, характеризиращ се с това, че съединение (IA) се получава чрез реакция на съединение (ПА) или (IIIA):

    a) с 2-метоксиетанол и помощна база, евентуално в инертен разтворител и в присъствие на споменатото улавящо средство; или

    b) с ZO(CH2)2OCH3 и помощна база в 2-метоксиетанол или инертен разтворител или в двата, в присъствието на споменатото улавящо средство; или

    c) с ZO(CH2)2OCH₃ и 2-метоксиетанол или инертен разтворител или двата, в присъствието на споменатото улавящо средство и където Z е метал.

    ·· ·· • · • · ••48
14. 14. Метод съгласно коя да е от претенциите 2 до 12, характеризиращ се с това, че съединение (IB) се получава чрез реакция на съединение (ПВ) или (ШВ):

    a) с (Т?)-СНзОСН2СН(СНз)ОН и помощна база, евентуално в инертен разтворител и в присъствието на споменатото улавящо средство; или

    b) с (R)-CH₃OCH₂CH(CH3)OZ и помощна база в (R)СНзОСН2СН(СНз)ОН, или инертен разтворител или в двата, в присъствието на споменатото улавящо средство; или

    c) с (/?)-СНзОСН₂СН(СН₃)Ог и (/?ЕСН₃ОСН₂СН(СН₃)ОН, или инертен разтворител или двата, в присъствието на споменатото улавящо средство и където Z е метал.
15. 15. Метод съгласно коя да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съединение с формула (III) се получава чрез свързване на съединение с формула (V) със съединение с формула (VI) или негова сол.
16. 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съединение с формула (VI) или негова сол се получава от съединение с формула (VII) (VI)

    R4 (VII)

    a) за съединение с формула (VI), в която X е арилсулфонилокси,

    СуСд-алкилсулфонилокси, С рСд-пер флуороалкилсулфонилокси, арилокси, СД-С^-перфлуороалканоилокси, С1-С₄-алканоилокси, четвъртичен амониев С_х-С4-алкилсулфонилокси или халогеносулфонилокси, включва взаимодействие на съединение с формула (VII), в която Y и V са ОН, в присъствие на подходящо сулфонилиращо, арилиращо или ацилиращо средство на X;

    b) за съединение с формула (VI), в която X е С1, включва взаимодействие на съединение с формула (VII), в която Y е Cl и V е Р, а Р е защитна група, със средство, премахващо защитата;

    c) за съединение с формула (VI), в която X е диазоний включва взаимодействие на съединение с формула (VII), в която Y е NH2, V е ОН, с азотна киселина;

    d) за съединение с формула (VI), в която X е (диарилсулфонил)амино, включва взаимодействие на съединение с формула (VII), в която Y е NH2 и V е ОН, в присъствие на подходящо сулфонилиращо средство на X;

    e) за съединение с формула (VI), в която X е OR, който е Су^алкокси, включва взаимодействие на съединение с формула (VII), в която V е Р, където Р е защитна група, и Y е първичен или вторичен алкокси, със средство премахващо защитата.
17. 17. Метод за получаване на съединения с формула (VII) съгласно претенция 16 от съединения с формула (VIII) ·50··· (VIII) в която D е Cl или Br, а Р е защитна група,

    a) който за съединения с формула (VII), в която Y е OH и V е ОН, включва взаимодействие на съединение с формула (VIII) с хидролизиращо средство и евентуално допълнително средство за премахване на защитата, когато Р не се отстранява чрез хидролизиращото средство;

    b) който за съединения с формула (VII), в която Y е NH2, a V е ОН, включва взаимодействие на съединение с формула (VIII) с аминиращо средство, за да се получи междинно съединение с формула (VII), в която Y е NH2, a V е Р (защитна група), и взаимодействие на споменатото междинно съединение (VII) със средство за премахване на защитата; и

    c) който за съединения с формула (VII), в която Y е OR, който е Сфб-алкокси, a V е Р, включва реакция на съединение с формула (VIII) в присъствие на OR.
18. 18. Метод за получаване на съединение с формула (VIII) съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че включва реакция на съединения с формула (IX) в присъствие на амин NH(R³)(R⁴), където R³ и R⁴ са дефинирани както в претенция 1, so₂d (IX) където D u P са дефинирани както в претенция 17.
19. 19. Метод за получаване на съединение с формула (IX) съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че включва реакция на съединение с формула (X) с хлориращо или бромиращо средство където Р е дефинирано както в претенция 17.
20. 20. Метод за получаване на съединение с формула (X) съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че включва реакция на съединения с формула (XI) в присъствие на средство, което ще оформи защитна група (Р) на карбоксилната киселина (XI)
21. 21. Метод за получаване на съединение с формула (XI) съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че включва реакция на 2хидроксиникотинова киселина или на нейна сол в присъствие на SO₃ в разтворител.
22. 22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че SO3 е в апротен разтворител, минерална киселина или течна карбоксилна киселина.
23. 23. Метод съгласно коя да е от претенциите 16 до 22, характеризиращ се с това, че съединенията с формула (VI), (VII) и (VIII) са съответно (VIA), (VIIA) и (VIIIA) (VIIIA) където X е С1_б-алкокси, D u Р са дефинирани както в претенции 16 и 17, и съединенията (VIA) и (VIIA) се получават съгласно претенция 16 (е) и претенция 17 (с) съответно, а съединение (VIIIA) се получава съгласно претенция 18 чрез взаимодействие на съединение (IX) с N-етилпиперазин или негова сол.
24. 24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че X е OEt и съединението (VIA) се получава чрез реакция на съединение (VIIA) със средство за премахване на защитата, а съединение (VIIA) се получава чрез реакция на съединение (VIILA) в присъствието на OEt.
25. 25. Метод съгласно претенция 23 или 24, характеризиращ се с това, че съединение (X) се получава чрез реакция на съединение (XI) или негова сол с етанол, за да се получи защитна група OEt.
26. 26. Метод съгласно коя да е от претенциите 23 до 25, характеризиращ се с това, че два или повече последователни етапи при получаването на (VIA), (VIIA) или (VIILA) се провеждат в • · · ·· ·· ·· ·· ·· ·♦ · φ · · · · φ · ······· • ·· ·· ··· · · · • _Λ · ··· ···· * *ύ3 · · · · · · · · · · ♦ · толуен и се обединяват в един общ етап без изолиране на междинни съединения.
27. 27. Метод съгласно коя да е от предходните претенции за получаване на съединения с формула (I), (IA) или (IB), характеризиращ се с това, че включва като изходно съединение 2хидроксиникотинова киселина или нейна сол от търговската мрежа и реакция в присъствие на SO3 в разтворител, за да се получи съединение с формула (XI).