MXPA00009936A - Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas-3-piridilsulfonilo e intermedios de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (1): (ver formula) de este documento, que comprende la reaccion de un compuesto de formula (11), (111) 0 (IV): (ver formula) en presencia de -OR y un agente de captura de hidroxido o, en el caso de compuestos de formula (IV), la reaccion en presencia de una base auxiliar y un agente de captura de hidroxido (es decir, -OR se sustituye por la base auxiliar), siendo X un grupo saliente y siendo Rl a R4 como se han definido anteriormente.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE PIRAZOL?r4,3-P1PIRIMIDlN-7-ONAS-3-PIRIDILSULFONlLO E INTERMEDIOS DE LOS MISMOS Esta invención se refiere a una serie de compuestos de pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-onas-3-piridilsulfon¡lo de fórmula I (como se define más adelante) y a intermedios de los mismos. Más notablemente, la mayoría de los compuestos de interés son inhibidores de la 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina fosfodiesterasa de tipo 5 (cGMP PDE5) y tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas (tales como la disfunción eréctil masculina). Compuestos particulares de interés son la 1-etil-4-{5-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-6-(2-metoxietoxi)-3-p¡ridilsulfonil}piperazina (en lo sucesivo compuesto de fórmula IA) y la (R)-1-etil-4-[5-(3-etil-6,7-dihidro-2-metil-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-6-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-piridilsulfonil]piperazina (en lo sucesivo el compuesto de fórmula IB). Un nombre alternativo para (IB) es (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona. En los documentos WO98/49166 y PCT/IB99/00519 (publicado como W099/54333) se describen procedimientos para la preparación de muchos de los compuestos de fórmula I. En particular, los ejemplos 4 y 118 del documento PCT/IB99/00519 describen un procedimiento para la preparación de los compuestos IA y IB.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo O) en la que R es alquilo Ci a Ce opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a Cs, OH, alcoxi Ci a C , c es benciloxi, NR R , fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C3 a Ce; 1 -(alquilo Ci a C )piperidinilo; tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, estando dichos grupos alquilo Ci a Ce o alcoxi Ci a C opcionalmente sustituidos con haloalquilo; R1 (que puede estar unido a cualquier nitrógeno del anillo de pirazol) es alquilo Ci a C3, opcionalmente sustituido con fenilo, Het o un grupo heterocíclico unido por un átomo de N seleccionado entre piperidinilo y morfolinilo, estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido con: alquilo Ci a C que está opcionalmente sustituido con haloalquilo o haloalcoxi; alcoxi Ci a C ; halo o CN; R es alquilo Ci a Ce; y Het es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por un átomo de C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido por un átomo de C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, estando cualquiera de dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C , alcoxi Ci a C4 o NHR7, siendo R7 H, alquilo C, a C o alcanoílo Ci a C . R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R8-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci a C y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci y C opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3 a Cs o alcoxi Ci a C o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R8 es H; alquilo Ci a C opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi Ci a C , benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C3 a Ce; piridinilo o pirimidinilo; dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II), (lll) o (IV) en presencia de OR y un agente de captura de hidróxido o, en el caso de los compuestos de fórmula (IV), la reacción en presencia de una base auxiliar y un agente de captura de hidróxido (es decir, OR se sustituye por la base auxiliar), siendo X un grupo saliente y siendo R1 a R4 como se han definido anteriormente.

En la definición anterior, a menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo, alcoxi y alquenilo que tienen tres o más átomos de carbono y los grupos alcanoílo que tienen cuatro o más átomos de carbono pueden ser de cadena lineal o ramificada. La expresión átomo de halo incluye, Cl, Br, F y I.

Haloalquilo y haloalcoxi incluyen CF3 y OCF3, respectivamente. Los compuestos de fórmulas (I) pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, es decir, como enantiómeros o diastereoisómeros, así como en forma de mezclas de los mismos. La ¡nvención se refiere a la formación tanto de los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) como de cualquier mezcla de los mismos. En una primera y segunda realizaciones preferidas de la invención se preparan los compuestos de fórmulas (IA) y (IB).

(IA) (IB) Por consiguiente, en un aspecto preferido de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) (IA) (IB) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (HA), (IIIA) o (IVA) y un compuesto (IIB), (IIIB) o (IVB), respectivamente, (HA) (¡HA) (IVA) (IIB) (IIIB) (IVB) en presencia de OR y un agente de captura de hidróxido o, como alternativa, en el caso de los compuestos de fórmulas (IVA) y (IVB), en presencia de un agente de captura de hidróxido y una base auxiliar, siendo OR CH30(CH2)2?-en el caso de la formación del compuesto (IA) y (/£?)-CH3OCH2CH(CH3)O-en el caso de la formación del compuesto (IB), y siendo X en las fórmulas (HA) a (IIIA) y en las fórmulas (IIB) a (IIIB) un grupo saliente. Los intermedios de fórmula general (IV) y, más específicamente, (IVA) y (IVB), cuando son nuevos, constituyen aspectos adicionales de la invención.

Como resultado del uso del agente de captura de hidróxido, una ventaja particular del presente procedimiento con respecto al de la técnica anterior (documento PCT/IB99/00519) es que puede obtenerse un mayor rendimiento del producto final (compuestos de fórmula (I, IA, IB)) y de los compuestos intermedios (VI, VIA, VIB). En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se obtiene con un buen rendimiento sin aislamiento de los intermedios. Lo más ventajoso es formar los compuestos de fórmula (I) a partir de intermedios de fórmula (lll), ya que la etapa de ciclación (lll a II) y el desplazamiento nucleófilo de X por OR (II a I) puede realizarse en una reacción de una etapa. Además, el procedimiento puede realizarse a presión ambiental, mientras que la etapa de ciclación de los procedimientos de 2 etapas requiere presiones mayores cuando XH es un alcanol inferior, por ejemplo, metanol, etanol, 1 -propanol y 2-propanol. Por ejemplo, la formación del compuesto (HA) a partir de (IIIA), mostrada en el ejemplo 1 B del documento PCT/IB99/00519, se realizó con una presión elevada, mientras que ahora se puede formar (IA) a partir de (IIIA) a presión ambiental. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la formación de compuestos de fórmula (II) (más particularmente HA y IIB) que comprende ciclar compuestos de fórmula (III) (más particularmente IHA y HIB) en presencia de dicho agente de captura de hidróxido. De nuevo, esta etapa se beneficia del mayor rendimiento y calidad proporcionados usando el agente de captura de hidróxido.

Por supuesto, la tecnología del agente de captura podría usarse para formar compuestos de fórmula (IV) (más particularmente IVA y IVB) a partir de compuestos de fórmula (lll) (más particularmente IIIA y IIIB, respectivamente) en presencia de OR, ventajosamente con hasta aproximadamente 1 equivalente molar de OR (para los compuestos (III)). Si se usa sustancialmente más de 1 equivalente de OR, la reacción puede avanzar hasta los compuestos (I) (más particularmente I A o IB). Preferiblemente, el agente de captura de hidróxido es un éster. Más preferiblemente, dicho agente de captura de hidróxido es un éster de fórmula: TOC(O)W en la que OT es OR, el resto de un alcohol voluminoso o un alcohol no nucleófilo, o TOH es un alcohol que puede eliminarse por destilación azeotrópica durante la reacción; y C(O)W es un resto de un ácido carboxílico. Para mejorar adicionalmente los rendimientos del producto final y reducir las impurezas, preferiblemente C(O)W es el resto de un ácido carboxílico con impedimento estérico y/o un ácido carboxílico que no contiene ningún protón enolizable (por ejemplo, el ácido piválico). Por ejemplo, cuando X es OEt en los compuestos (HA) y (IIIA), el éster agente de captura puede ser acetato de etilo (es decir, OT=X y C(O)W es un resto de ácido acético), más preferiblemente pivalato de etilo (OT=X y C(O)W es el resto del ácido piválico- es decir, un ácido carboxílico sin ningún protón enolizable), acetato de 2-metoxietilo (OT=OR y C(O)W es un resto de ácido acético) o, más preferiblemente, pivalato de 2-metoxietilo (OT=OR y C(O)W es un resto de un ácido carboxílico sin ningún protón enolizable). Preferiblemente, X se selecciona entre el grupo compuesto por arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilsulfoniloxi, más preferiblemente es un aril(fenilo) sustituido en la posición para, tal como con un grupo alquilo C?-C , por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi; o alquil C?-C -sulfonilox¡, por ejemplo, metanosulfoniloxi; bencenosulfoniloxi sustituido con nitro o halo, preferiblemente sustituido en la posición para, por ejemplo, p-bromobencenosulfoniloxi o p-nitrobencenosulfoniloxi; perfluoroalquil C1-C4-sulfoniloxi, por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi; aroiloxi opcionalmente sustituido, tal como benzoiloxi; perfluoroalcanoiloxi C-?-C , tal como trifluoroacetiloxi; alcanoiloxi C?-C , tal como acetiloxi; halo; diazonio; alcoxi C1-C4 primario y secundario, tal como metoxi; alquil C?-C4-sulfoniloxi de amonio cuaternario; halosulfoniloxi, por ejemplo, fluorosulfoniloxi y otros grupos salientes fluorados; y diarilsulfonilamino, por ejemplo, ditosilo (NTS2). Más preferiblemente, para la formación de compuestos de fórmula (I), más particularmente (IA) y (IB), X es un alcoxi C-i-ß (ventajosamente etoxi), ya que de esta forma se consigue una formación más sencilla y más barata de compuestos (véanse, por ejemplo, los esquemas 1 , 2 y 3 presentados más adelante).

Sin embargo, una ventaja del uso de grupos salientes lábiles, tales como cloro o fluoro, puede ser que puede usarse entonces un disolvente inerte en lugar de ROH (que a menudo es más caro). Así pues, sólo se requeriría una cantidad suficiente de OR (tal como el procedente de ROH) como reactivo. OR puede actuar como nucleófilo (desplazando al grupo saliente mediante sustitución nucleófila) y como base (produciendo la ciclación). OR puede generarse en forma de solución a partir de, por ejemplo, una sal ZOR (en la que Z es un catión) tal como una sal metálica. Más particularmente, una sal de metal alcalino (tal como sodio o potasio) o de metal alcalinotérreo de OR en un disolvente adecuado proporcionaría OR en solución. Por ejemplo, el 2-metoxietóxido sódico en un disolvente adecuado con el intermedio (HA) o (I HA) formaría el compuesto (IA). En otra realización, OR se forma ¡n situ a partir de ROH más una base auxiliar (es decir, una base distinta de OR). Sin embargo, en otro sistema, podría usarse ZOR en el sistema de reacción con una base auxiliar. Como se apreciará, el disolvente en el que tiene lugar la reacción puede ser ROH o un disolvente inerte (o una mezcla de ambos). Por disolvente inerte se entiende un disolvente que no forma un nucleófilo en las condiciones de reacción o que si forma un nucleófilo, éste está suficientemente impedido o es suficientemente inerte como para no competir sustancialmente con la reacción de desplazamiento. Cuando se usa ROH como fuente de OR, no se requiere esencialmente otro disolvente distinto, pero puede usarse un disolvente inerte (auxiliar) (es decir, un disolvente distinto de ROH) como disolvente adicional de la reacción. Son disolventes adecuados los siguientes: ROH, un alcanol C4-C12 secundario o terciario, un cicloalcanol C3-C12, un cicloalcanol C4-C-?2 terciario, un (cicloalquil C3-C )alcanol C2-Cß secundario o terciario, una alcanona C3-Cg, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, diglime, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1 ,2-diclorobenceno, acetonitrilo, dimetil-sulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente es ROH, un alcanol terciario C4-C12, un cicloalcanol C4-C12 terciario, un (cicloalquil C3-C7)alcanol C2-C6 terciario, una alcanona C3-Cg, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, diglime, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1 ,2-diclorobenceno, acetonitrilo, dimetil-sulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente es ROH, lo que significa que " OR se forma ¡n situ, tal como en presencia de una base auxiliar. Para los compuestos (IA) y (IB) el disolvente es preferiblemente CH3O(CH2)2?H y (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH, respectivamente. En el procedimiento de la invención puede usarse una amplia serie de bases auxiliares. Típicamente, las bases no compiten sustancialmente con OR en la sustitución nucleófila de X (es decir, serían no nucleófilas) porque, por ejemplo, tienen un impedimento estérico adecuado.

Preferiblemente, la base auxiliar se selecciona entre el grupo compuesto por una base con impedimento estérico, un hidruro metálico, un óxido metálico, un carbonato metálico y un bicarbonato metálico. La base con impedimento estérico es ventajosamente una sal metálica de un alcohol o amina con impedimento estérico. Más preferiblemente, las bases auxiliares de acuerdo con la ¡nvención se seleccionan entre el grupo compuesto por sales de metales de un alcohol o amina con impedimento estérico, tal como un alcanol C4-C12 secundario o terciario, un cicloalcanol C3-C12 y un (cicloalquil C3-C8)alcanol C1-Ce secundario o terciario, una N-(alquil C3-C6 secundario o terciario)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario)amina, una N-(cicloalquil C3-C8)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario)amina, una di(cicloalquil C3-C8)amina o hexametildisilazano; 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; y un hidruro, óxido, carbonato y bicarbonato metálicos. Aún más preferiblemente, las bases auxiliares se seleccionan entre el grupo compuesto por sales de metales de un alcohol o amina con impedimento estérico tal como un alcanol C -C?2 terciario, un cicloalcanol C3-C12 y un (cicloalquil C3-C8)alcanol C-i-Cß terciario, una N-(alquil C3-C6 secundario o terciario)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario)amina, una N-(cicloalquil C3-C8)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario)amina, una di(cicloalquil C3-C8)amina o hexametildisilazano; 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. Aún más preferiblemente, la base auxiliar se selecciona entre las bases con impedimento estérico del párrafo anterior (es decir, todas excepto el hidruro, óxido, carbonato y bicarbonato metálicos). Más preferiblemente, la base auxiliar es la sal metálica de un alcohol C -Cß terciario, tal como las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, Na/K) de t-butanol o de alcohol t-amílico, o la base es hexametildisilazona potásica (KHMDS). Más preferiblemente, la base auxiliar es una sal de metal alcalino de t-butanol (por ejemplo, t-butóxido potásico). Preferiblemente, los metales de la sal de ZOR y de la base auxiliar se seleccionan independientemente entre metales alcalinos (litio, sodio, potasio, rubidio o cesio) o metales alcalinotérreos (berilio, magnesio, calcio, estroncio o bario). Más preferiblemente, el metal es sodio o potasio. Para maximizar los rendimientos, se prefiere adicionalmente usar al menos aproximadamente 1 equivalente molecular de la base auxiliar y de " OR de acuerdo con la invención. Si OR también funciona como base (es decir, no está presente ninguna base auxiliar) entonces preferiblemente están presentes aproximadamente 2 equivalentes de OR. Convenientemente, está presente aproximadamente al menos 1 equivalente de agente de captura (preferiblemente al menos aproximadamente 2 equivalentes). En una realización particularmente preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) pueden proporcionarse de forma sorprendente como un material de calidad clínica, evitando así la necesidad de etapas de purificación posteriores. La temperatura de reacción de los compuestos (lll) y (IV) para producir (I) (tal como la formación correspondiente de los compuestos IA y IB) preferiblemente es de al menos aproximadamente 80°C, más preferiblemente de aproximadamente 80 a aproximadamente 130°C, aun más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 130°C y aún más preferiblemente de aproximadamente 115 a aproximadamente 125°C. Estas temperaturas también son aplicables para la conversión de los compuestos (II) en compuestos (I), aunque en este caso la temperatura probablemente también podría ser menor (por ejemplo, de aproximadamente 60°C), ya que no tiene lugar ninguna ciclación. La temperatura de reacción adecuada para realizar la conversión de los compuestos de fórmulas (II) y (III) en compuestos de fórmula (I) depende del disolvente y de la naturaleza de OR y X. Cuando X es un alcoxi y ROH es el disolvente, preferiblemente se retira por destilación azeotrópica XH (tal como alcoxi Ci-d) (por supuesto, el recipiente de reacción tiene que estar configurado para destilar la mezcla azeotrópica) con ROH realizando la reacción a la temperatura del azeótropo de XH y ROH. De esta forma pueden mejorarse adicionalmente el rendimiento y la calidad del producto final. Por ejemplo, (cuando X es un alcoxi) la conversión del compuesto (HA), (111 A) o (IVA) en el compuesto (IA) preferiblemente se realiza a la temperatura del azeótropo del alcohol (es decir, XH (preferiblemente etanol)) y 2-metoxietanol.

Son realizaciones preferidas de la invención: 1. la síntesis del compuesto (IA) mediante la reacción del compuesto (HA) o (111 A): a) con 2-metoxietanol y una base auxiliar, opcionaimente en un disolvente inerte y en presencia de dicho agente de captura; b) con ZO(CH2)2?CH3 y una base auxiliar en 2-metoxietanol o un disolvente inerte, o ambos, en presencia de dicho agente de captura; o c) con ZO(CH2)2?CH3 y 2-metoxietanol o un disolvente inerte, o ambos, en presencia de dicho agente de captura. Preferiblemente, el agente de captura es CH3O(CH2)2?C(O)W o CH3OC(O)W, siendo C(O)W un resto de un ácido carboxílico (preferiblemente con impedimento estérico). 2. La síntesis del compuesto (IB) mediante la reacción del compuesto (IIB) o (IIIB): a) con (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte y en presencia de dicho agente de captura; b) con (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ y una base auxiliar en (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH o un disolvente inerte, o ambos, en presencia de dicho agente de captura; o c) con (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ y (7?)-CH3OCH2CH(CH3)OH o un disolvente inerte, o ambos, en presencia de dicho agente de captura. Preferiblemente, el agente de captura es (R)- CH3OCH2CH(CH3)OC(O)W o CH3OC(O)W, siendo C(O)W un resto de un ácido carboxílico (preferiblemente con impedimento estérico). Para maximizar los rendimientos, se prefiere usar de acuerdo con la invención al menos aproximadamente 1 equivalente molecular de base auxiliar y OR. Si OR también funciona como base (es decir, no está presente ninguna base auxiliar), entonces preferiblemente están presentes al menos aproximadamente 2 equivalentes de OR. Así pues, para maximizar los rendimientos de los compuestos (I A) y (IB), convenientemente está presente al menos aproximadamente 1 equivalente del agente de captura (preferiblemente al menos aproximadamente 2 equivalentes). Con respecto al punto 1a) anterior, preferiblemente hay al menos aproximadamente 2 equivalentes moleculares de base y al menos aproximadamente 1 equivalente molecular de agente de captura con respecto al sustrato (más preferiblemente al menos aproximadamente 2,2 y 2,5 respectivamente). En el caso 1 b) mencionado anteriormente, preferiblemente hay al menos aproximadamente 1 equivalente molecular de base auxiliar, agente de captura y ZO(CH2)2?CH3 con respecto al sustrato (más preferiblemente, al menos aproximadamente 1 ,2 equivalentes de base auxiliar y al menos aproximadamente 2,5 equivalentes de agente de captura). En el caso 1c) mencionado anteriormente, preferiblemente hay al menos aproximadamente 2 equivalentes moleculares de ZO(CH2)2?CH3 y al menos aproximadamente 1 equivalente de agente de captura con respecto al sustrato (más preferiblemente, al menos aproximadamente 2 y 2,5 equivalentes, respectivamente).

Los compuestos de fórmula general (lll), (IIIA) y (IIIB) pueden obtenerse a partir de materiales de partida fácilmente obtenibles, por ejemplo, por la ruta representada en los siguientes esquemas de reacción. El esquema de reacción 1 se ilustra para compuestos de fórmula general (I), el esquema 2 es para el compuesto (IA) y el esquema 3 se ilustra para el compuesto (IB).

ESQUEMA 3 Haciendo referencia al esquema 1 , el intermedio de fórmula (VI) o una sal del mismo se forma a partir de un compuesto de fórmula (VIH), dependiendo el procedimiento exacto del grupo saliente X. Para los compuestos de fórmula (VI), o una sal de los mismos, en la que X = arilsulfoniloxi, alquil C?-C4-sulfoniloxi, perfluoroalquil C-?-C4-sulfonilox¡, ariloxi, perfluoroalcanoiloxi C1-C4, alcanoiloxi C1-C4, alquil C?-C4- sulfoniloxi de amonio cuaternario o halosulfoniloxi, el compuesto (VI) puede formarse a partir de los compuestos (Vil) (en los que Y=OH y V=OH) y un agente de transformación apropiado, más particularmente un agente de sulfonación apropiado, tal como haluro de ariisulfonilo, haluro de alquil C,-C -sulfonilo, haluro de perfluoroalquil C?-C4-sulfonilo, haluro de alquil C?-C4-sulfonilo de amonio cuaternario, haluro de halosulfonilo, un agente de arilación apropiado tal como haluro de arilo, o un agente de acilación apropiado tal como haluro de perfluoroalcanoílo C1-C4 o haluro de alcanoílo C1-C4, en un disolvente apropiado. Preferiblemente, el sustituyente haluro anterior es cloruro, y preferiblemente también la reacción se realiza en presencia de una base. Los compuestos de fórmula (Vil) (en la que Y=OH y V=OH) pueden formarse a partir de los compuestos (VIH) y un agente de hidrólisis, preferiblemente una base hidróxido (idealmente 2 equivalentes molares), más preferiblemente un hidróxido metálico tal como el hidróxido sódico, en un disolvente apropiado tal como agua. El metal de la base hidróxido puede definirse como se ha indicado anteriormente para Z (en ZOR). Esto también se aplicará para otras reacciones de los esquemas 1 , 2 y 3, mostrados anteriormente, en las que se usa una base hidróxido (u otro agente de hidrólisis). Aunque el agente de hidrólisis normalmente actuará introduciendo un hidróxido en D y en P, puede haber algunos grupos protectores dentro del alcance de la invención que no puedan hidrolizarse, en cuyo caso puede usarse otro agente de desprotección. Los compuestos de fórmula (VI) en la que X = cloro, pueden formarse a partir de (Vil) en el que Y=CI y V=P (tal como OEt) (es decir, fórmula VIII) y un agente de desprotección. Preferiblemente, el agente de desprotección que se usa en este documento de acuerdo con la invención es un agente de hidrólisis, más preferiblemente un hidróxido nucleófilo, ventajosamente una base hidróxido (idealmente 1 equivalente molar), tal como hidróxido sódico, preferiblemente en un disolvente apropiado, tal como agua. Los compuestos de fórmula (VI) en la que X = diazonio, pueden formarse a partir del compuesto (Vil) (en la que Y=NH2, V=OH) y ácido nitroso. Los compuestos de fórmula (Vil) (en la que Y=NH2, V=OH) pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula (Vil) (en la que Y=NH2, V=P, por ejemplo, OEt) y un agente de desprotección. El intermedio (Vil) (Y=NH2, V=P, por ejemplo, OEt) se forma a partir del compuesto (VIII) y un agente de amoniación, tal como amonio, en un disolvente apropiado, tal como agua. Los compuestos de fórmula (VI) en la que X = (d.arilsulfonil)amino, pueden formarse a partir del compuesto (Vil) (en el que Y=NH2, V=OH) y un agente de transformación apropiado, preferiblemente un agente de sulfonación apropiado tal como haluro de ariisulfonilo, preferiblemente cloruro de ariisulfonilo (idealmente al menos 2 equivalentes molares), preferiblemente en presencia de una base (idealmente 2 equivalentes molares de la misma), tal como trietilamina, en un disolvente apropiado. Los compuestos de fórmula (VI) en la que X es OR, que es alcoxi C1-6 (preferiblemente C1-C4) preferiblemente primario o secundario, pueden formarse a partir del compuesto (Vil) (en el que Y= alcoxi C1-6 (preferiblemente C1-C4) primario o secundario y V=P (tal como OEt)) y un agente de desprotección. Los compuestos de fórmula (Vil) (en la que Y=alcoxi C1-6 (preferiblemente C1-C4) primario o secundario, V=P (por ejemplo, OEt)), pueden formarse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VIH) en presencia de OR, que es un alcóxido apropiado (C1-6, más preferiblemente C1-C4), más preferiblemente primario o secundario, tal como etóxido sódico, preferiblemente en un disolvente apropiado tal como tolueno. Más preferiblemente P=X (siendo X un alcoxi), ya que de esta forma se evitan los problemas de transesterificación. Los compuestos de fórmula (VIH) pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula (IX) mediante la reacción con una amina NH(R3)(R4), opcionalmente en presencia de una base complementaria (es decir, distinta de NH(R3)(R4)), preferiblemente en un disolvente apropiado, tal como tolueno. En los compuestos (VIH) y (IX) "D" es Cl o Br. Cuando se usa una base complementaria, no reacciona con el resto de cloruro de sulfonilo (tal como un óxido, carbonato o bicarbonato metálico) o reacciona con el resto de cloruro de sulfonilo de tal forma que lo mantiene activado para el ataque nucleófilo (por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina). La amina NH(R3)(R4) también puede actuar como una base, en cuyo caso preferiblemente está presente más de un equivalente, más preferiblemente aproximadamente 2 equivalentes (o más). Los compuestos de fórmula (IX) pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula (X) en presencia de un agente de cloración o bromación, tal como cloruro de tionilo o bromuro de tionilo, más preferiblemente en presencia de un catalizador de halogenación, más preferiblemente cloruro de tionilo o bromuro de tionilo, en presencia de dimetilformamida. El cloruro/bromuro de tionilo también puede actuar como disolvente, pero más preferiblemente la reacción se realiza en otro disolvente apropiado tal como tolueno. En tal caso, sólo se requerirían cantidades estequiométricas de cloruro/bromuro de tionilo, preferiblemente al menos 2 equivalentes molares, más preferiblemente al menos 5 equivalentes molares. Es posible realizar la conversión de cuatro etapas de (X) en (VI) (más particularmente de (XA) en (VIA) y de (XB) en (XB)) en una sola etapa abreviada, sin el aislamiento de los productos intermedios, usando el mismo disolvente a lo largo de todo el procedimiento (denominado en lo sucesivo disolvente de "abreviación"). Así pues, cuando X es un alcoxi, las etapas (X) a (VI) pueden abreviarse usando un solo disolvente, tal como un disolvente orgánico inerte inmiscible con agua. Más preferiblemente se usa un disolvente hidrocarburo (tal como tolueno, xilenos, anisol, clorobenceno, hexano, heptano, octano, nonano, decano, ciciohexano o metilciclohexano), éteres (tales como éter dibutílico o éter difenílico), cetonas (tales como metilisobutilcetona o metiletilcetona), esteres (tales como acetato de etilo o acetato de butilo) o dimetilformamida. Aún más preferiblemente se usa un disolvente hidrocarburo (tal como tolueno, xilenos, anisol, clorobenceno, octano, nonano, decano o metilciclohexano), éteres (tales como éter dibutílico o éter difenílico) o esteres (tales como acetato de etilo o acetato de butilo). Aún más preferiblemente, el disolvente de abreviación es tolueno. El intermedio de fórmula (X) se forma a partir de un compuesto de fórmula (XI), o una sal del mismo, en presencia de un agente de formación protector que formará un grupo protector (P) para el ácido carboxílico (es decir, formará el grupo -COP). Preferiblemente, dicho agente de formación protector es un agente de esterificación, para formar un éster de ácido carboxílico (por ejemplo, siendo P alcoxi y siendo el agente de formación protector un alcohol) tal como un éster de ácido carboxílico d-ß, que se llevará a lo largo de todo el esquema de reacción y se hidrolizará en condiciones básicas produciendo la función de ácido carboxílico del compuesto (VI). Más preferiblemente, el agente de esterificación es etanol. Puede ser apropiado un disolvente adicional tal como tolueno. El intermedio de fórmula (XI) se forma a partir de ácido 2-hidroxinicotínico, o una sal del mismo, en presencia de SO3 (idealmente al menos 1 equivalente molar de SO3), por ejemplo, usando SO3 en un disolvente aprótico (por ejemplo, nitrobenceno, nitrometano, 1 ,4-dioxano o diclorometano), en un ácido mineral como disolvente (por ejemplo, ácido sulfúrico), en un ácido carboxílico líquido como disolvente (por ejemplo, ácido acético), en THF o en heptano. Más preferiblemente, el agente de sulfonilación es ácido sulfúrico fumante (SO3 en ácido sulfúrico), tal como ácido sulfúrico fumante de aproximadamente el 20% al 30%. El compuesto (lll) se forma mediante la reacción del intermedio (VI) y el compuesto (V) en presencia de un agente de acoplamiento, tal como N.N'-carbonildümidazol, y un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo. Los compuestos de fórmula general (V) se preparan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 1a a 1f, que se proporcionan más adelante (es decir, para la formación del compuesto VA). El esquema 2 ilustra una realización preferida para la formación del compuesto (VIA) en el que X es un alcoxi (y por lo tanto Y en el compuesto VI IA representa X), más preferiblemente un alcoxi C1-6 primario o secundario, tal como etoxi. Sin embargo, para otros grupos salientes se podría aplicar el procedimiento del esquema 1. Haciendo referencia al esquema 2, el intermedio de fórmula (VIA) se forma a partir de un compuesto de fórmula (VI IA) mediante la eliminación del grupo protector P por un agente desprotector, ventajosamente mediante saponificación en presencia de un agente de hidrólisis (como se ha definido anteriormente para el esquema 1 ) tal como hidróxido sódico, preferiblemente en un disolvente apropiado tal como agua y tolueno. El intermedio de fórmula (VI I A) se forma a partir de un compuesto de fórmula (VI HA) en presencia de un alcóxido C1-6 apropiado (tal como alcóxido primario o secundario), preferiblemente un alcóxido metálico en el que el metal (Z) es como se ha definido anteriormente para ZOR, tal como etóxido sódico, preferiblemente en un disolvente apropiado tal como tolueno o XH, siendo X como se ha definido anteriormente. En los compuestos (VI HA) y (IXA) "D" es Cl o Br. El intermedio de fórmula (VINA) se forma a partir de un compuesto de fórmula (IXA) mediante la reacción con N-etilpiperazina en presencia de una base, tal como trietilamina, preferiblemente en un disolvente apropiado tal como tolueno. El intermedio de fórmula (IX) se forma a partir de un compuesto de fórmula (X) en presencia de un agente de cloración o bromación, como se define para la misma etapa en el esquema 1 , más preferiblemente cloruro o bromuro de tionilo/dimetilformamida. El intermedio de fórmula (X) se forma a partir de un compuesto de fórmula (XI) en presencia de un agente que formará un grupo protector (P) para el ácido carboxílico (es decir, formará el grupo -COP) como se ha definido anteriormente. Más preferiblemente, el agente de esterificación es etanol.

Puede ser apropiado un disolvente adicional tal como tolueno. El intermedio de fórmula (XIA) se forma a partir del ácido 2-hidroxinicotínico con un agente de sulfonación (como se ha definido anteriormente) tal como ácido sulfúrico fumante del 20 al 30%. De nuevo, la conversión de cuatro etapas de (XA) en (VIA) puede abreviarse (como se ha indicado anteriormente), sin el aislamiento de los productos intermedios, usando el mismo disolvente. Aquí se puede aplicar directamente la lista de disolventes descritos haciendo referencia al esquema 1. Más preferiblemente, el disolvente es tolueno. Por ejemplo, después de la formación del compuesto (IXA), el exceso de agente de cloración/bromación podría retirarse por destilación azeotrópica a la temperatura del azeótropo de dicho agente y el disolvente de abreviación. Después de la formación del compuesto (VI HA), las sales de HBr/HCI (es decir, HD) que se formarían podrían separarse por lavado (en medio acuoso) o filtrarse del recipiente de reacción y el resto del disolvente acuoso podría retirarse por destilación azeotrópica con algo del disolvente de abreviación. En la formación del compuesto (VI IA), si el alcóxido usado para introducir X se disuelve en un disolvente (tal como etanol), entonces este disolvente podría retirarse por destilación azeotrópica de nuevo con parte del disolvente de abreviación antes de la formación del compuesto (VIA) para facilitar el aislamiento. Si se usa un alcóxido sólido, no se requiere esta última etapa de destilación azeotrópica. Más preferiblemente, el disolvente de abreviación para cualquier etapa abreviada del esquema 1 y, más particularmente de los esquemas 2 y 3, es tolueno. El compuesto (HIA) se forma mediante la reacción del intermedio (VIA) y 4-amino-5-etil-1-(2-pirid¡lmet¡l)-1 H-pirazol-3-carboxamida (compuesto VA) en presencia de un agente de acoplamiento, tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etil-carbodiimida, y cuando sea deseable, también en presencia de una base y/o un acelerador. En un ejemplo de un sistema de acoplamiento, la función de ácido carboxílico de (VIA) primero se activa usando un equivalente molar de un reactivo tal como N,N'-carbonildiimidazol (como agente de acoplamiento) en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, seguido de la reacción de la imidazolida intermedia con (IXA) a una temperatura de aproximadamente 35 a aproximadamente 80°C. En otro ejemplo, el intermedio (VIA) podría acoplarse al pirazol (VA) en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol, trietilamina y clorhidrato de 1-(3-dimet¡Iaminopropil)-3-etil-carbodiimida. El compuesto (IB) (esquema 3) en el que X también representa un alcoxi C.-6 (preferiblemente un alcoxi primario o secundario, tal como etoxi) puede formarse de una forma análoga al compuesto (IA). Los reactivos, etc., para el esquema 2 también son directamente aplicables al esquema 3. Se apreciará que las sales de los compuestos de los esquemas 1 a 3 pueden formarse de acuerdo con la invención convirtiendo el compuesto relevante en una sal del mismo (in situ o como una etapa distinta). Por ejemplo, pueden formarse sales de adición de bases de los compuestos de fórmulas (VI) y (XI) y estas sales están de acuerdo con la invención. También puede formarse una sal de adición de ácidos del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la ¡nvención. A modo de ilustración, las sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula (I) (más particularmente IA y IB) pueden formarse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) con una cantidad equimolar o con un exceso de ácido. La sal después puede separarse de la solución mediante precipitación y aislarse por filtración, o el disolvente puede retirarse por destilación mediante medios convencionales. En el documento PCT/IB99/00519 se proporcionan las sales típicas que pueden usarse en los esquemas 1 a 3. Un ejemplo de una sal de los compuestos IA y IB es la sal tosilato y besilato, respectivamente. Pueden encontrarse grupos protectores adecuados para uso de acuerdo con la ¡nvención en "Protecting Groups" editado por P.J. Kocienski, Thieme, New York, 1994 (véase particularmente el capítulo 4, página 118-154 para los grupos protectores de carboxi); y "Protective Groups ¡n Organic Synthesis" 2a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley - Interscience (1991) (véase particularmente el capítulo 5 para los grupos protectores de carboxi). La ¡nvención se describirá a continuación sólo a modo de ejemplo haciendo referencia a los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 (1a) 3-Etil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Se añadió gota a gota solución etanólica de etóxido sódico (21% p/p; 143 ml, 0,39 moles) a una solución agitada y enfriada con hielo de oxalato de dietilo (59,8 ml, 0,44 moles) en etanol absoluto (200 ml) en atmósfera de nitrógeno y la solución resultante se agitó durante 15 minutos. Después se añadió gota a gota butan-2-ona (39 ml, 0,44 moles), el baño de refrigeración se retiró, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después durante 6 horas a 40°C, y después se introdujo de nuevo el baño de refrigeración. Posteriormente, se añadió gota a gota ácido acético glacial (25 ml, 0,44 moles), la solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, se añadió gota a gota hidrazina hidrato (20 ml, 0,44 moles), después la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo así durante un período de 18 horas, antes de evaporarla a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (100 ml), después la fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na2S?4) y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (66,0 g). (CDCIs): 1 ,04 (3H, t), 1 ,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q), 6,60 (1 H, s). LRMS (Espectrometría de Masas de Baja Resolución): m/z 169 (M+1)+. (1b) Ácido 3-etil-1 H-pirazol-5-carbox?lico Se añadió gota a gota solución acuosa de hidróxido sódico (10M; 100 ml, 1 ,0 mol) a una suspensión agitada del compuesto del título del ejemplo (4a) (66,0 g, 0,39 moles) en metanol y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fría se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 200 ml, se diluyó con agua (200 ml) y esta mezcla se lavó con tolueno (3 x 100 ml). La fase acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 4 y el precipitado blanco se recogió y se secó por succión proporcionando el compuesto del título (34,1 g). (DMSOdß): 1 ,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1 H, s). (1c) Ácido 3-et¡l-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota ácido sulfúrico fumante (17,8 ml) a ácido nítrico fumante (16,0 ml) agitado y enfriado con hielo, la solución resultante se calentó a 50°C y se añadió en porciones ácido 3-etil-1 H-pirazol-5-carboxílico durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 60°C. La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60°C, se dejó enfriar y después se vertió sobre hielo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido pardo (64%). (DMSOde): 1 ,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s). (1d) 3-Etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida Una solución del compuesto del título del ejemplo (1c) (15,4 g, 0,077 moles) en cloruro de tionilo (75 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas y después la mezcla de reacción fría se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tetrahidrofurano (2 x 50 ml) y posteriormente se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), después la suspensión agitada se enfrió con hielo y se trató con amoníaco gaseoso durante 1 hora. Se añadió agua (50 mi) y la mezcla resultante se evaporó a presión reducida produciendo un sólido que, después de trituración con agua y secado por succión, produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (90%). (DMSOde): 1 ,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 7,90 (1 H, s). LRMS: m/z 185 (M+1 )+. (1e) 5-Etil-4-nitro-1 -(2-piridilmetil M H-pirazol-3-carboxamida Se añadió carbonato de cesio (1 ,414 kg, 4,34 moles) a una suspensión del compuesto del título del ejemplo (1d) (800 g, 4,34 moles) en acetonitrilo (51) y la mezcla se calentó a 60°C. Se añadió 2-clorometilpiridina (664,7 g, 5,23 moles) y la reacción se calentó a 70°C durante 7 horas, después se añadió agua (9,5 I) y la mezcla de reacción se enfrió a 10°C. La granulación de esta mezcla dio un precipitado que se filtró y se secó produciendo 3-etil-4-nitro-1-(piridin-2-iI)metil-pirazol-5-carboxamida (367 g). Se añadió cloruro sódico (1 ,58 kg) al filtrado y la solución se extrajo con acetato de etilo (4 x 1 ,75 I). Los extractos orgánicos reunidos se destilaron eliminando aproximadamente 10 I de disolvente, se añadió tolueno (5,6 I) durante 35 minutos a la solución caliente (69-76°C) y la mezcla se dejó enfriar. La suspensión resultante se granuló a <10°C durante 30 minutos, se filtró, el sólido se lavó con acetato de etilo:tolueno (50:50) (600 ml) y se secó (60°C) produciendo el compuesto del título (624 g, 52%) en forma de un sólido pardo claro. (DMSOd6): 1 ,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1 H, s), 7,82 (1 H, m), 7,93 (1 H, s), 8,52 (1 H, d). LRMS: m/z 276 (M+1)+. (1f) 4-Amino-5-etil-1 -(2-pirid¡lmetiO-1 H-pirazol-3-carboxamida. (Compuesto VA) Una mezcla de catalizador de Lindlar (2 g) y el compuesto del título del ejemplo (1e) (20 g, 72,7 mmoles) en etanol (160 ml) se hidrogenó durante 48 horas a 345 kPa y a 50°C, y después se enfrió y se filtró. El filtrado se reunió con un lavado de IMS (50 ml) de la capa de filtro y se concentró a presión reducida hasta un volumen de 100 ml. El etanol restante se retiró por destilación y se reemplazó por acetato de etilo hasta que se consiguió una temperatura de licuación de 77°C. La mezcla enfriada se granuló a 4°C, se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (13,17 g, 73%) en forma de un sólido pardo claro. (DMSOdß): 0,90 (3H, t), 2,54 (2H, q), 4,48 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,89 (1H, d), 6,95 (1 H, s), 7,11 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,50 (1 H, d). LRMS: m/z 246 (M+1)+. (1g) Ácido 2-hidrox¡-5-sulfonicotínico (Compuesto XIA) Se añadió en porciones ácido 2-hidroxinicotínico (27 kg, 194,2 moles) a ácido sulfúrico fumante al 30% (58,1 kg) a 50°C durante 1 hora. Esto causó una exotermia hasta 82°C. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a 140°C. Después de mantener esta temperatura durante 12 horas, el contenido del reactor se enfrió a 15°C y se filtró. La torta de filtro después se resuspendió con acetona (33 kg) a temperatura ambiente, se filtró y se secó produciendo el compuesto del título (35,3 kg, 83%) en forma de un sólido blanco. Temperatura de descomposición 273°C. (DMSOde): 7,93 (1 H, d), 8,42 (1 H, d). m/z (Encontrado: 220 [M+H]+, 100%. CeHeNOeS requiere 220). (1h) 2-Hidrox¡-5-sulfonicotinato de etilo (Compuesto XA) Se disolvió ácido 2-hidroxi-5-sulfonicotínico (XIA) (500 g, 2,28 mmoles) en etanol (2,5 I) con agitación y se calentó a 80°C. Después de 30 minutos, se retiraron por destilación 0,5 I de disolvente que posteriormente se reemplazaron por etanol nuevo (0,5 I), y la mezcla se llevó de nuevo a 80°C. Después de 60 minutos más, se retiraron por destilación 1 ,0 I de disolvente, después se reemplazaron por etanol nuevo (1 ,0 I) y la mezcla se llevó de nuevo a 80°C. Después de 60 minutos más, se retiraron por destilación 1 ,0 I de disolvente, la reacción se enfrió a 22°C y se agitó durante 16 horas. El producto precipitado se filtró, se lavó con etanol (0,5 I) y se secó a 50°C al vacío produciendo el compuesto del título (416 g, 74%) en forma de un sólido blanco. Temperatura de descomposición 237°C. (DMSOd6): 1 ,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1 H, d), 8,13 (1 H, d). m/z (Encontrado: 248 [M+H]+, 100%. C8H?oNO6S requiere 248). 8,14. (1i) 2-Cloro-5-clorosulfoniln¡cotinato de etilo (Compuesto IXA) Se suspendió 2-hidroxi-5-sulfonicotinato de etilo (XA) (24,7 g, 0,1 moles) en cloruro de tionilo (238 g, 2,0 moles) y dimetilformamida (1 ,0 ml) con agitación. La mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mayor parte del cloruro de tionilo se retiró al vacío, eliminando el cloruro de tionilo residual con un azeótropo de tolueno para producir el compuesto del título bruto (30,7 g, 108%) en forma de un aceite amarillo. (CDCI3): 1 ,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (1 H, d), 9,09 (1 H, d). Éste se usó directamente en la siguiente etapa. (1j) 2-Cloro-5-(4-etil-1-p¡perazinilsulfonil)nicotinato de etilo (Compuesto VI II A) Se disolvió 2-cloro-5-clorosulfonicotinato de etilo bruto (IXA) (30,7 g, 0,1 moles supuestos) en acetato de etilo (150 ml) con agitación y después se enfrió con hielo. A esta solución se añadió cuidadosamente durante 30 minutos una solución de N-etilpiperazina (11 ,4 g, 0,1 moles) y trietilamina (22,5 g, 0,22 moles) en acetato de etilo (50 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de 10°C. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a 22°C y se agitó durante 1 hora. El sólido se retiró por filtración y el filtrado restante se concentró al vacío produciendo el compuesto del título bruto (37,1 g, 103%) en forma de una goma amarilla bruta. (CDCIs): 1 ,10 (3H, t), 1 ,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1 H, d), 8,80 (1 H, d). m/z (Encontrado: 362 [M+H]+, 100%. C?4H2?CIN3O4S requiere (1 k) 2-Etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinato de etilo (Compuesto VI I A X=OEt) Una solución de 2-cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinato de etilo (VINA) (36,1 g, 0,1 moles) en etanol (180 ml) se enfrió a 10°C con agitación. Se añadió en porciones etóxido sódico (10,2 g, 0,15 moles) manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se retiró por filtración y se añadió agua (180 ml) al filtrado. Después, el filtrado se calentó a 40°C durante 1 hora. Posteriormente se retiró por destilación el etanol (180 ml) a presión ambiental y la solución acuosa restante se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto precipitado después se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50°C produciendo el compuesto del título (12,6 g, 34%) en forma de un sólido pardo claro. P.f. 66-68°C. (CDCI3): 1 ,04 (3H, t), 1 ,39 (3H, t), 1 ,45 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (1 H, d), 8,61 (1H, d). m/z (Encontrado: 372 [M+H]+, 100%. C16H26N3O5S requiere 372). (11) Ácido 2-etoxi-5-(4-etil- 1 -piperazin ilsu Ifon il )n icotínico (Compuesto VIA: X=OEt) Se disolvió 2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)n¡cotinato de etilo (VHA) (10,2 g, 0,0275 moles) en tolueno (50 ml) y a esta solución se añadió una solución de hidróxido sódico (1 ,1 g, 0,0275 moles) agua (20 ml). Esta mezcla de dos fases después se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. La fase acuosa se separó y se ajustó a pH = 5,6 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El producto precipitado se suspendió con hielo enfriando durante 15 minutos, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 50°C produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. P.f. 206-207°C. (CDCI3): 1 ,25 (3H, t), 1 ,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1 H, d), 8,56 (1 H, d). m/z (Encontrado: 344 [M+H]+, 100%. C14H22N3O5S requiere 344). Esta etapa (11) ya se explicó en la preparación 23 del documento PCT/IB99/00519 (incorporado en este documento como referencia) y el rendimiento obtenido es del 88%. (1m) N-r3-Carbamoil-5-etil-1 -(2-piridilmetil)-1 H-pirazol-4-in-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinamida (Compuesto IHA; X=OEt) En el recipiente de reacción se introdujo ácido 2-etoxi-5-(4-etil-1 -piperazinilsulfoniI)nicotínico (VIA) (0,875 kg, 2,55 moles) seguido de acetato de etilo (7 I, 8 ml/g) y se retiraron por destilación 2 ml/g a presión atmosférica para asegurar que el sistema de reacción estaba seco. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se añadió en una porción carbonildiimidazol (0,43 kg, 2,65 moles). La suspensión se calentó a 35°C y se mantuvo a esta temperatura durante media hora. La reacción se calentó adicionalmente a 45-50°C y se mantuvo a esta temperatura durante media hora más. Después, la reacción se calentó a reflujo, agitando a reflujo durante una hora. Después de confirmarse que se había completado la formación de imidazolida, la reacción se enfrió a 45-50°C en atmósfera de nitrógeno y se introdujo 4-amino-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida (VA) (0,59 kg, 2,42 moles) en una porción antes de volver a calentar a reflujo y se retiró por destilación 1 ml/g a presión atmosférica. La reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a 10-15°C y se granuló durante una hora. La suspensión de reacción se filtró, se lavó (acetato de etilo) y se secó al vacío a 50°C produciendo el compuesto del título (1 ,252 kg, 90,7%) en forma de un sólido blanco. P.f. 178-179°C (CDCIs): 1 ,04 (3H, t), 1 ,06 (3H, t), 1 ,59 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,90 (2H, q), 3,08 (4H, m), 4,78 (2H, q), 5,35 (1 H, s), 5,48 (2H, s), 6,68 (1 H, s), 6,92 (1 H, d), 7,22 (1H, m), 7,65 (1 H, m), 8,58 (1 H, d), 8,64 (1 H, d), 8,83 (1 H, d). m/z (Encontrado: 571 [M+H]+, 100%. C26H35N8O5S requiere 571). (1n) 4-f6-Etox¡-5-r3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolor4.3-d1pirimidin-5-in-3-piridilsulfonil)-1-etilpiperazina (Compuesto HA; X=OEt) En un recipiente se introdujo una solución de etóxido potásico (86 g, 0,25 moles, 24% p/p en etanol) y se añadió etanol (235 ml). A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo (10,8 g) a temperatura ambiente. A la mezcla de disolventes se añadió N-[3-carbamoil-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1 H- pirazoI-4-¡l]-2-etox¡-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinamida (I HA) (70 g, 0,122 moles) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a una temperatura de 120°C, produciendo una presión interna de aproximadamente 344,73-413,68 kPa, después la presión se llevó hasta 551 ,58 kPa aplicando una presión de nitrógeno y la reacción se agitó durante 8 horas. Después de 8 horas, la reacción se enfrió y después se redujo el etanol mediante destilación atmosférica hasta un volumen de aproximadamente 720 ml (3 ml/g). Se añadió acetato de etilo (840 ml) a la solución de etanol y después se redujo mediante destilación atmosférica hasta un volumen de 1920 ml (8 ml/g). Se añadió ácido clorhídrico acuoso diluido para ajustar el pH de la mezcla de reacción de aproximadamente pH = 13 a aproximadamente pH = 8. Éste se añadió durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 5 minutos, se calentó a 50°C y las fases se separaron. Se añadió agua (140 ml) a la capa de acetato de etilo, se agitó, se calentó a 50°C y las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se enfrió desde una temperatura de aproximadamente 50°C a 0-5°C durante dos horas y se agitó durante una hora más, el sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (3) a 0-5°C y se secó al vacío a 60°C produciendo el compuesto del título (83%) en forma de un sólido blanco. P.f. 178-180°C. (CDCI3): 1 ,02 (3H, t), 1 ,30, (3H, t), 1 ,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,75 (2H, q), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1 H, m), 8,57 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,02 (1 H, d). m/z (Encontrado: 553 [M+H]+, 100%. C26H32N8O4S requiere 553). (1p) 1-Et¡l-4-f5-r3-etil-6.7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolof4,3-d1pirimid¡n-5-in-6-(2-metox¡etoxi)-3-p¡r¡d¡lsulfonil)piperazina (Compuesto I A a partir del Compuesto HA. X = OEt) Se añadió en una porción 4-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-1-etilpiperazina (HA) (100 g, 0,18 moles) a 2-metoxietanol (600 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos produciendo una mezcla homogénea. A la mezcla se añadió acetato de 2-metoxietilo (42,8 g, 0,36 moles). Se añadió en una porción f-butóxido potásico (30,52 g, 0,27 moles) a la mezcla de reacción agitada y se observó que se producía una exotermia de 20-30°C. La reacción se agitó hasta que se obtuvo una temperatura estacionaria. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo (115-125°C) y se mantuvo a la temperatura de reflujo durante 15 minutos. La temperatura de reflujo debe ser de 123-125°C, si no es así, se debe retirar el disolvente por destilación hasta que la temperatura esté en el intervalo requerido y mantener esta temperatura de reflujo durante 4 horas. Después, la reacción se enfrió a 60°C y el disolvente restante se redujo mediante destilación al vacío hasta un volumen de 3 ml/g. La solución viscosa se agitó y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (533 ml) a la solución viscosa y se agitó produciendo una solución homogénea. Se mezclaron previamente agua (266 ml) y ácido clorhídrico concentrado (25,82 g) y esta mezcla se añadió durante 1 hora para ajustar el pH de la mezcla de reacción de aproximadamente pH = 13 a pH = 8. La mezcla se enfrió desde la temperatura ambiente a aproximadamente 0-5°C y se agitó durante una hora más, el sólido se separó por filtración, se lavó con agua (200 ml) y se secó al vacío a 60°C produciendo el compuesto del título (98,12 g, 92,7%) en forma de un sólido blanco. P.f. 157-158°C. (CDCI3): 1 ,02 (3H, t), 1 ,30 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,77 (2H, m), 5,66 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,97 (1H, d). (Encontrado: 583 [M+H]\ 100%. C27H35N8OsS requiere 583).

EJEMPLO 2 1-Etil-4-f5-r3-etil-6.7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmet¡n-2H-p¡razoloí4.3-d1pir¡midin-5-in-6-(2-metoxietoxi)-3-piridilsuIfonil)piperazina (IA) a partir de N-|"3-carbamoil-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfoniDnicotinamida (Compuesto I HA, X = OEt) Se añadió N-[3-carbamoil-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil) nicotinamida (IIIA) (11 ,41 g, 0,02 moles) en atmósfera de nitrógeno, en una porción, a 2-metoxietanol (45 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se lavó en pivalato de etilo (6,5 g, 0,05 moles) con 2-metoxietanol (5 ml). A la mezcla de reacción agitada se añadió terc-butóxido potásico (5,4 g, 0,048 moles) en porciones durante 10 minutos y se observó que se producía una exotermia (de 20-50°C). La reacción se agitó hasta que se obtuvo una temperatura estacionaria. La mezcla de reacción era una solución transparente de color amarillo pálido. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo (115-125°C) y se mantuvo a la temperatura de reflujo durante cinco horas. El disolvente restante después se redujo mediante destilación al vacío hasta un volumen de 2 ml/g. La solución viscosa se agitó y enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (70 ml, 6 ml/g) a la solución viscosa y se agitó, produciendo una solución homogénea. Se añadió ácido clorhídrico acuoso diluido para ajustar el pH de la mezcla de reacción de aproximadamente pH = 13 a pH = 8. Ésta fue una adición lenta durante una hora. La suspensión del producto precipitado se enfrió en hielo y se granuló durante una hora, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 50°C produciendo el compuesto del título (9,7 g, 83,3%) en forma de un sólido blanco. P.f. 157-158°C. (CDCb): 1 ,02 (3H, t), 1 ,30 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,77 (2H, m), 5,66 (2H, s), 7,10 (1 H, d), 7,21 (1 H, m), 7,63 (1 H, m), 8,57 (1 H, d), 8,62 (1 H, d), 8,97 (1 H, d). m/z (Encontrado. 583 [M+H]+, 100%. requiere 583). La reacción anterior también podría repetirse con agentes de captura de hidróxido diferentes. Si el pivalato de etilo (2,5 equivalentes molares) se cambiara por acetato de 2-metoxietilo (2,5 equivalentes molares) o pivalato de 2-metoxietilo (2,5 equivalentes molares) el rendimiento resultante sería del 76,3% y 84,8%, respectivamente.

EJEMPLO 3 1-Etil-4 5-r3-et¡l-6,7-dih¡dro-7-oxo-2-(2-pirid¡lmetin-2H-pirazolor4,3-dlp¡r¡m¡din-5-il1-6-(2-metoxietoxi)-3-pir¡dilsulfonil)p¡perazina (Compuesto IA) a partir de N-r3-carbamoil-5-etil-1-(2-pir¡dilmetil)-1 H-pirazol-4-¡n-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfoniDnicotinamida (Compuesto NÍA, X = OEt) Se añadió N-[3-carbamoil-5-etil-1-(2-pirid¡lmetil)-1 H-pirazol-4-il]-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil) nicotinamida (IIIA) (500 g, 0,876 moles) en atmósfera de nitrógeno, en una porción, a 2-metoxietanol (2,5 I, 5 ml/g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción agitada se añadió en porciones terc-butóxido potásico (236 g, 2,103 moles) durante 10 minutos y se observó que se producía una exotermia (de 20-50°C). La reacción se agitó hasta que se obtuvo una temperatura estacionaria. La mezcla de reacción era una solución transparente de color amarillo pálido. Después se lavó en pivalato de etilo (285 g, 2,190 moles) con 2-metoxietanol (0,3 I). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo (115-125°C) y se mantuvo a esta temperatura de reflujo durante seis horas. El disolvente restante después se redujo mediante destilación al vacío hasta un volumen de 2 ml/g. La solución viscosa se agitó y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (3 I, 6 ml/g) a la solución viscosa y se agitó, produciendo una solución homogénea. Se añadió ácido clorhídrico acuoso diluido para ajustar el pH de la mezcla de reacción de aproximadamente pH = 13 a pH = 8. Ésta fue una adición lenta durante una hora. Después se añadió metilisobutilcetona (3 I) y la mezcla se calentó a 55°C. La capa acuosa inferior se separó mientras que la capa orgánica restante se lavó con agua caliente (500 ml). Se recogió la capa orgánica y se retiró 1 I por destilación al vacío. La solución restante se enfrió a 50°C, el precipitado resultante se granuló durante 1 hora, se filtró, se lavó con metilisobutilcetona (1 I) y se secó al vacío a 50°C para producir el compuesto del título (400,3 g, 78,4%) en forma de un sólido blanco. P.f. 157-158°C. (CDCI ): 1 ,02 (3H, t), 1 ,30 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,77 (2H, m), 5,66 (2H, s), 7,10 (1 H, d), 7,21 (1 H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1 H, d), 8,62 (1 H, d), 8,97 (1 H, d). m/z (Encontrado: 583 [M+H]+, 100%. C27H35N8O5S requiere 583).

EJEMPLO 4 Ácido 2-etoxi-5-(4-etil-1 -piperazinilsulfoniDnicotínico (Compuesto VIA) - Procedimiento abreviado en tolueno a partir de 2-hidroxi-5-sulfonicotinato de etilo (Compuesto XA. X = OEt) En una realización particularmente preferida de la invención, el compuesto XA se forma mediante un procedimiento abreviado mediante el que se reduce adicionalmente el número total de etapas para formar el compuesto IA a partir de los materiales de partida disponibles en el mercado.

Se disolvió 2-hidroxi-5-sulfonicotinato de etilo (XA) (441,5 g, 1,79 moles) en tolueno (1 ,77 I) y después se añadieron cloruro de tionilo (1 ,06 kg, 8,93 moles) y dimetilformamida (71 ,3 ml). La suspensión agitada después se calentó a reflujo durante 3 horas produciendo una solución amarilla. Después se destiló el cloruro de tionilo (2,87 I) reemplazándolo de forma continua por tolueno (2,15 I). La solución de color amarillo pálido después se enfrió a 10°C y se añadió gota a gota durante 90 minutos una solución agitada de N-etilpiperazina (198,9 g, 1 ,66 moles) y trietilamina (392,2 g, 3,88 moles) en tolueno (700 ml), manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 10°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se lavó con agua (2 x 700 ml) y salmuera (2 x 350 ml). La fase de tolueno se secó retirando mediante destilación azeotrópica 1750 ml, que se reemplazaron de forma continua por tolueno seco (1750 ml). La solución parda restante se enfrió a 10°C y se añadió en porciones etóxido sódico (178,0 g), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después, la reacción se agitó a 10°C durante 1 hora, y posteriormente se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. A continuación se añadió hidróxido sódico (34,9 g) disuelto en agua (1 ,5 I) a la mezcla de tolueno y la mezcla de 2 fases se agitó vigorosamente durante 18 horas a 40°C. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se separó la fase acuosa. A esta fase se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 3, con lo que precipitó un sólido pardo claro que se granuló durante 2 horas con refrigeración con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua (300 ml) y se secó al vacío a 50°C, produciendo el compuesto del título (338,4 g, 57,4%) en forma de un sólido blanquecino. P.f. 206-207°C. (CDCI3): 1 ,25 (3H, t), 1 ,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1 H, d), 8,56 (1 H, d). m/z (Encontrado: 344 [M+H]+, 100%. C14H22N3O5S requiere 344).

EJEMPLO 5 (5a) N-f3-carbamoil-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1 H-pirazol-4-in-5-(4-etil-1 -piperaz¡nilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi) nicotinamida (Compuesto IVA) Se preparó ácido 5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)-2-(2-metoxi)nicotínico (37,3 g, 0,1 moles) a partir de la base libre de la preparación 29 del documento PCT/IB/00519, se introdujo, seguido de acetato de etilo (7 I, 8 ml/g), en el recipiente de reacción y se retiraron por destilación 2 ml/g de acetato de etilo a presión atmosférica para asegurar que el sistema de reacción estaba seco. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se añadió en una porción carbonildiimidazol (16,87 g, 0,104 moles). La suspensión se calentó a 35°C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. La reacción se calentó adicionalmente a 45-50°C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos más. La reacción después se calentó a reflujo, agitando a reflujo durante una hora. Tras la confirmación de que se había completado la formación de imidazolida, la reacción se enfrió a 40-43°C en atmósfera de nitrógeno, después se introdujo en una porción 4-amino-5-etil-1- (2-piridilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (preparación 40 del documento PCT/IB99/00519; 0,59 kg, 2,42 moles) antes de volver a calentar a reflujo y se retiró por destilación 1 ml/g más a presión atmosférica. La reacción se agitó a reflujo durante 20 horas. La reacción se evaporó produciendo un aceite que cristalizó tras reposo durante una noche. El sólido resultante se disolvió en 5 ml/g de diclorometano y se lavó con 5 ml/g de agua. La capa orgánica se evaporó, produciendo el compuesto del título (42 g, rendimiento del 70%) en forma de un sólido cristalino blanco. P.f. 145-148°C. (CDCI3): 1 ,02 (3H, t), 1 ,07 (3H, t), 1 ,64 (3H, s), 2,39 (2H, q), 2,51 (4H, t), 2,85 (2H, q), 3,09 (3H, t), 3,40 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,85 (2H, t), 5,34 (1 H, s), 5,47 (2H, s), 6,68 (1 H, s), 6,90 (1 H, d), 7,23 (1 H, m), 7,65 (1 H, m), 8,58 (1 H, d), 8,64 (1 H, d), 8,83 (1 H, d), 10,48 (1 H, s). m/z (Encontrado: 600,9 [M+H]+, 100%. C27H36N8O6S requiere 600,7). (5b) 1-Etil-4 5-r3-etil-6.7-dihidro-7-oxo-2-(2-p¡ridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d1pirim¡din-5-il1-1.2-dihidro-6-(2-metoxietox¡)-3-piridilsulfoniDpiperazina (Compuesto IA) Se introdujo N-[3-carbamoil-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1 H-pirazol-4-il]- 5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)n¡cotinamida (4,1 g, 6,8 mmoles) seguido de 3-metil-3-pentanol (21 ml, 5 ml/g), t-butóxido potásico (1 ,5 g, 13,6 mmoles) y pivalato de metoxietilo (2,18 g, 13,6 mmoles) en este orden para formar una solución y después ésta se calentó a reflujo. Después de 20 horas a reflujo, una muestra de cromatografía líquida indicó que se había formado un 70% del compuesto del título (coherente con el patrón de referencia del compuesto del título que se verificó por LCMS) (Técnica combinada de cromatografía líquida y espectrometría de masas) (Encontrado: 582,96, 100% C27H34N8O5S requiere 582,69).

EJEMPLO 6 (6a) 5-Etil-1 -metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxamida Una suspensión de 3-etil-4-nitro-1 -/-pirazol-5-carboxamida (100 g, 0,54 moles) en acetona (1 I) a temperatura ambiente se trató con carbonato potásico (150 g, 1 ,08 moles) en agua (0,7 I) formando una solución amarilla. Después, la solución se trató con yoduro de metilo (37 ml, 0,58 moles) y la reacción se dejó en agitación durante aproximadamente 48 horas. La reacción se filtró y los licores se separaron desechando la capa acuosa y concentrando la fase orgánica para precipitar un sólido. La suspensión se enfrió, se granuló, se filtró y se lavó con acetona (100 ml). El sólido resultante se secó al vacío produciendo un sólido blanco, 47,5 g, 39%, p.f. = 188°C. (DMSO-de): 1 ,19 (3H, t), 2,95 (2H, q), 3,85 (3H, s), 8,31 (2H, s, a). m/z = 199 [M+H]+, C7H10N4O3 requiere 198,18. (6b) 4-Amino-5-etil-1 -metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida (Compuesto VB) Se añadió 5-etil-1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (1 ,0 kg, 5,05 moles) a (15 I) de IMS y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente, a 379,21 kPa durante una noche sobre Pd al 5%/C (15% p/p). El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo un sólido que se suspendió en alcohol /so-propílico (750 ml), se calentó a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con alcohol /so-propílico (1 I). El sólido se secó al vacío durante una noche produciendo 529 g, 84,5% de un sólido de un color blanquecino a rosa. p.f. = 155°C. (CDCI3): 1 ,19 (3H, t), 2,60 (2H, q), 3,76 (3H, d), 3,96 (2H, s), 5,27 (1 H, s), 6,55 (1 H, s). m/z = 169 [M+H]+, 100%, C7H12N4O requiere 168,2. (6c) ?/-(3-Carbamoil-5-etil-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinam¡da (Compuesto HIB) En un recipiente de reacción se introdujo ácido 2-etoxi-5-(4-etiI-1-piperazinilsulfonil)nicotínico (17,3 g, 0,05 moles) seguido de acetato de etilo (137 ml) y se retiraron 2 ml/g por destilación a presión atmosférica para asegurar que el sistema estaba seco. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se añadió en una porción 1 ,1-carbonildiimidazol (8,51 g, 52,0 mmoles). La suspensión se calentó a 35°C y se mantuvo a esta temperatura durante media hora. La reacción se calentó a 45- 50°C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos más. Después, la reacción se calentó a reflujo agitando a reflujo durante 0,5 horas. Tras la confirmación de que se había completado la formación de imidazolida, la reacción se enfrió a 40-43°C en atmósfera de nitrógeno y se introdujo 4-amino-5-etii-1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (7,98 g, 47,5 mmoles) en una porción antes de volver a calentar a reflujo. Se retiró 1 ml/g más por destilación a presión atmosférica. La reacción se agitó a reflujo durante 6 horas. La suspensión de reacción se enfrió y se granuló a 10-15°C durante una hora, se filtró y se lavó con 1 ,5 ml/g (agua al 2% en acetato de etilo). El sólido se secó al vacío durante una noche a 50°C produciendo 21 ,2 g, 90,5%, de un sólido cristalino blanco, p.f. = 180°C. (CDCIs): 1 ,04 (3H, t), 1 ,24 (3H, t), 1 ,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,54 (4H, t), 2,91 (2H, q), 3,12 (4H, t), 3,88 (3H, s), 4,79 (2H, q), 5,38 (1 H, s), 6,67 (1 H, s), 8,66 (1 H, m), 8,86 (1 H, m), 10,56 (1 H, s). m/z = 493,2 [M+H]+, 100%, C21H31N7O5S requiere 493,5. (6d) Sal besilato de (R)-1-etil-4-r3-(3-etil-6,7-dihidro-2-metil-7-oxo-2H-pirazolor4,3-dlpir¡midin-5-il)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-piridilsulfonillpiperazina (Compuesto IB) En un recipiente de reacción se agitaron ?/-(3-carbamoil-5-etil-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinamida (20 g, 40,5 mmoles) y (R)-2-hidroxi-3-metoxi-propano (200 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió en porciones durante 2 minutos terc-butóxido potásico (10,9 g, 97,2 mmoles). Se añadió pivalato de etilo (15,4 ml, 0,1 moles) y la reacción se calentó a 120°C. El disolvente se destiló de forma continua mientras se añadían más pivalato de etilo (0,3 moles) y (R)-2-hidroxi-3-metoxi-propano para mantener el volumen de disolvente a 200 ml.

Después de aproximadamente nueve horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (200 ml). El pH se ajustó a 8 mediante la adición lenta de HCl 6 M (ac). A la suspensión resultante se añadió agua (200 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 150 ml) y las fases orgánicas reunidas se transfirieron a otro recipiente. El disolvente orgánico volátil se destiló, se reemplazó por etil-metilcetona (200 ml) y después se mantuvo a 50°C durante 30 minutos. A esta solución se añadió gota a gota ácido benceno-sulfónico (7,7 g, 48,6 mmoles) en forma de una solución en etil-metilcetona (80 ml). La reacción se agitó a 80°C durante 90 minutos antes de destilar la etil-metilcetona (200 ml). La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante una noche. La filtración, el lavado con etil-metilcetona enfriada con hielo (50 ml) y el secado al vacío produjeron la sal besilato de (R)-1-etil-4-[3-(3-etil-6,7-dihidro-2-metil-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-c/]pirimidin-5-¡l)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-piridilsulfonil]p¡perazina, 24,0 g, 79% en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. = 212-214°C. (CDCI3): 1 ,16 (3H, t), 1 ,25 (3H, t), 1 ,31 (3H, d), 2,77 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,54 (4H, m), 3,82 (2H, d), 4,02 (3H, s), 5,44 (1 H, m), 7,28 (3H, m), 7,57 (2H, m), 8,36 (1 H, m), 8,71 (1 H, m), 9,22 (1 H, s a), 11 ,57 (1 H, s a). m/z Encontrado. 517,91 [M-H]+, (C23H33N7O5S requiere 519,63, fragmentos de sal respecto a la base libre en EM). Así pues, cuando se usa el agente de captura de hidróxido el rendimiento del producto final (IA) es muy bueno. Además, de acuerdo con una realización preferida de la invención, puede proporcionarse directamente un material adecuado para uso clínico. Además, de acuerdo con la invención, los compuestos intermedios Vil y VI (más particularmente VIIA, VIA, VIIB y VIB) pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado (ácido 2-hidroxinicotínico) con un rendimiento mejor que el correspondiente a la secuencia de reacciones mostrada en el documento PCT/IB99/00519. Por ejemplo, el compuesto Vil (en el que P y X son OEt) se forma con un rendimiento del 14,5% en la preparación 18 del documento PCT/IB99/00519 (es decir, a partir de la secuencia de reacciones de las preparaciones 1 , 3, 5, 6 y 18), mientras que el mismo compuesto se prepara con un rendimiento del 23% de acuerdo con la presente ¡nvención (véanse los ejemplos 1 g a 1 k). Más preferiblemente, la totalidad o parte del esquema de reacción para la formación de los compuestos Vil y VI puede abreviarse de acuerdo con la ¡nvención proporcionando un rendimiento aún mejor. Así pues, el compuesto VI (en el que X es OEt) se prepara con un rendimiento del 35% (véase el ejemplo 4 de este documento). Además, el esquema de reacción de la presente invención se realiza de una forma más segura y barata y, en el caso del proceso abreviado, también incluye menos etapas (y tiempo de procesamiento). En un aspecto preferido, los compuestos de fórmula (I), (IA) y (IB) se preparan a partir de ácido nicotínico de acuerdo con los esquemas 1 a 3. Así pues, en un aspecto preferido de la ¡nvención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), (IA) y (IB), procedimiento que se inicia mediante la reacción del ácido 2-hidroxinicotínico, o una sal del mismo, en presencia de SO3, en un disolvente, para formar un compuesto de fórmula (XI).

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) O) en la que R es alquilo Ci a Ce opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a Cs, OH, alcoxi Ci a C4, benciloxi, NR5R6, fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C3 a Ce; 1 -(alquilo C1 a C4)p¡perid¡nilo; tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, estando dichos grupos alquilo C1 a Ce o alcoxi C1 a C4 opcionalmente sustituidos con haloalquilo; R1 (que puede estar unido a cualquier nitrógeno del anillo de pirazol) es alquilo C1 a C3, opcionalmente sustituido con fenilo, Het o un grupo heterocíclico unido por un átomo de N seleccionado entre piperidinilo y morfolinilo, estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido con: alquilo C1 a C4 que está opcionalmente sustituido con haloalquilo o haloalcoxi; alcoxi C1 a C4; halo o CN; R2 es alquilo Ci a Ce; y Het es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por un átomo de C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido por un átomo de C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, estando cualquiera de dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C4, alcoxi C1 a C4 o NHR7, siendo R7 H, alquilo C1 a C4 o alcanoílo C1 a C4. R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R8-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 a C4 y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 y C4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3 a C5 o alcoxi C1 a C4 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R8 es H; alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes c e c o seleccionados entre OH, NR R , CONR R , fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C4, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C3 a Ce; piridinilo o pirimidinilo; comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula (II), (III) o (IV) en presencia de OR y un agente de captura de hidróxido o, en el caso de los compuestos de fórmula (IV), la reacción en presencia de una base auxiliar y un agente de captura de hidróxido (es decir, " OR se sustituye por la base auxiliar), siendo X un grupo saliente y siendo R1 a R4 como se han definido anteriormente.

2.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , para la preparación de compuestos de fórmulas (IA) y (IB)

(IA) (IB) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (HA), (IIIA) o (IV), y un compuesto (MB), (1110) o (IVB), respectivamente,

(HA) (IIIA)

(IVA) en presencia de OR y un agente de captura de hidróxido o, como alternativa, en el caso de los compuestos de fórmulas (IVA) y (IVB), en presencia de OR y una base auxiliar, siendo OR CH3O(CH2)2O- en el caso de la formación del compuesto (IA) y (R)-CH3OCH2CH(CH3)O-en el caso de la formación del compuesto (IB), y siendo X en las fórmulas (HA) a (IVA) y en las fórmulas (IIB) a (IVB) un grupo saliente. 3.- Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el agente de captura de hidróxido es un éster. 4.- Un procedimiento de ' acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente de captura de hidróxido es un éster de fórmula: TOC(O)W en la que OT es OR, el resto de un alcohol voluminoso o un alcohol no nucleófilo, o TOH es un alcohol que puede eliminarse por destilación azeotrópica durante la reacción; y C(O)W es un resto de un ácido carboxílico. 5.- Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X se selecciona entre el grupo compuesto por arilsulfoniloxi, alquil C-?-C4-sulfonilox¡, bencenosulfoniloxi sustituido con nitro o halo, perfluoroalquil C?-C4-sulfoniloxi, aroiloxi opcionalmente sustituido, perfluoroalcanoiloxi C1-C4, alcanoiloxi C1-C4, halo; diazonio; alcoxi C1-C4 primario y secundario, oxonio, percloriloxi, alquil C?-C4-sulfoniloxi de amonio cuaternario, halosulfoniloxi, halonio y diarilsulfonilamino. 6.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que X es alcoxi C1-

6.

7.- Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que OR está presente con una base auxiliar.

8.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la base auxiliar se selecciona entre el grupo compuesto por una base con impedimento estérico, un hidruro metálico, óxido metálico, carbonato metálico y bicarbonato metálico.

9.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la base con impedimento estérico es una sal metálica de un alcohol o amina con impedimento estérico.

10.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la reacción se realiza en un disolvente inerte, ROH o una mezcla de ambos.

11.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente se selecciona entre el grupo compuesto por ROH, un alcanol C4-C12 secundario o terciario, un cicloalcanol C3-C?2, un cicloalcanol C4-C12 terciario, un (cicloalquil C3-C7)alcanol C2-C6 secundario o terciario, una alcanona C3-C9, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, diglime, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1 ,2-d ¡clorobenceno, acetonitrilo, dimetiisulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y mezclas de los mismos.

12.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el disolvente es ROH.

13.- Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el que el compuesto (IA) se forma mediante la reacción del compuesto (HA) o (I HA): a) con 2-metoxietanol y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte y en presencia de dicho agente de captura; b) con ZO(CH2)2?CH3 y una base auxiliar en 2-metoxietanol o un disolvente inerte, o ambos, en presencia de dicho agente de captura; o c) con ZO(CH2)2?CH3 y 2-metoxietanol o un disolvente inerte, o ambos, en presencia de dicho agente de captura, siendo Z un metal.

14.- Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el que el compuesto (IB) se forma mediante la reacción del compuesto (IIB) o (IIIB): a) con (R)-CH3?CH2CH(CH3)OH y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte y en presencia de dicho agente de captura; b) con (R)-CH3?CH2CH(CH3)OZ y una base auxiliar en (R)-CH3?CH2CH(CH3)OH o un disolvente inerte, o ambos, en presencia de dicho agente de captura; o c) con (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ y (R)-CH3?CH2CH(CH3)OH o un disolvente inerte, o ambos, en presencia de dicho agente de captura, siendo Z un metal.

15.- Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se forma un compuesto de fórmula (III) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) o una sal del mismo.

16.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que se forma un compuesto de fórmula (VI) o una sal del mismo a partir de un compuesto de fórmula (Vil) (Vil) (a) que, para un compuesto de fórmula (VI) en la que X es arilsulfoniloxi, alquil C1-C4 sulfoniloxi, perfluoroalquil C?-C4-sulfoniloxi, ariloxi, perfluoroalcanoiloxi d-C4, alcanoiloxi C1-C4, alquil C?-C -sulfonilox¡ de amonio cuaternario o halosulfoniloxi, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Vil) en la que Y y V son OH, en presencia de un agente de sulfonación, arilación o acilación apropiado de X; (b) que, para un compuesto de fórmula (VI) en la que X es Cl, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Vil) en la que Y es Cl, V es P y P es un grupo protector, con un agente de desprotección; (c) que, para un compuesto de fórmula (VI) en la que X es diazonio, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Vil) en la que Y es NH2 y V es OH con ácido nitroso; (d) para un compuesto de fórmula (VI) en la que X es (diarilsulfonil)amino, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Vil) en la que Y=NH2 y V=OH en presencia de un agente de sulfonación apropiado de X; y (e) que, para un compuesto de fórmula (VI) en la que X es OR, que es alcoxi Ci-e, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Vil) en la que V es P, siendo P un grupo protector y siendo Y un alcoxi C1-6 primario o secundario con un agente de desprotección.

17.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (Vil) como el mostrado en la reivindicación 16, a partir de compuestos de fórmula (VIH) (VIII) en la que D es Cl o Br y P es un grupo protector, (a) que, para los compuestos de fórmula (Vil) en la que Y es OH y V es OH, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VIH) con un agente de hidrólisis y opcionalmente un agente de desprotección adicional, no desprotegiéndo P el agente de hidrólisis; (b) que, para los compuestos de fórmula (Vil) en la que Y es NH2 y V es OH, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VIH) con un agente de amoniación para formar un compuesto intermedio de fórmula (Vil) en la que Y es NH2 y V es P (un grupo protector) y la reacción de dicho intermedio (Vil) con un agente de desprotección; y (c) que, para los compuestos de fórmula (Vil) en la que Y es OR, que es un alcoxi C1-6, y V es P, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VIH) en presencia de OR.

18.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VIH) de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende la reacción de los compuestos de fórmula (IX) en presencia de una amina NH(R3)(R4), siendo R3 y R4 como se han definido en la reivindicación 1 , (IX) siendo D y P como se han definido en la reivindicación 17.

19.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IX) de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X) con un agente de cloración o bromación (X) siendo P como se ha definido en la reivindicación 17.

20.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 para la preparación de un compuesto de fórmula (X), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XI) en presencia de un agente que formará un grupo protector (P) en el ácido carboxílico (XI)

21.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20 para la preparación de un compuesto de fórmula (XI), que comprende la reacción con ácido 2-hidroxinicotínico o una sal del mismo en presencia de SO3 en un disolvente.

22.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 , en el que el SO3 está en un disolvente aprótico, un ácido mineral o un ácido carboxílico líquido.

23.- Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en el que los compuestos de fórmula (VI), (Vil) y (VIH) son los compuestos (VIA), (VI I A) y (VI HA), respectivamente, 53 (VI 11 A) en los que X es un alcoxi C1-6, y D y P son como se han definido en las reivindicaciones 16 y 17, los compuestos (VIA) y (VllA) se forman de acuerdo con la reivindicación 16(e) y la reivindicación 17(c), respectivamente, y el compuesto (VllA) se forma de acuerdo con la reivindicación 18 mediante la reacción del compuesto (IX) con N-etil-piperazina o una sal de la misma.

24.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que X es OEt y el compuesto (VIA) se forma mediante la reacción del compuesto (VllA) con un agente de desprotección, y el compuesto (VllA) se forma mediante la reacción del compuesto (VINA) en presencia de OEt.

25.- Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 23 ó 24, en el que el compuesto (X) se forma mediante la reacción del compuesto (XI), o una sal del mismo, con etanol, para formar un grupo protector OEt.

26.- Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el que dos o más etapas consecutivas en la formación de los compuestos (VIA), (VllA) o (VI 11 A) se realizan en tolueno y se abrevian en una sola etapa abreviada sin aislamiento intermedio.

27.- Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un compuesto de fórmula (I), (IA) o (IB) que comprende partir de ácido 2-hidroxinicotínico disponible en el mercado o de una sal del mismo y hacer reaccionar al mismo en presencia de SO3 en un disolvente para formar un compuesto de fórmula (XI). RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un procedimiento para la preparación de los (0 de este documento, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II), (lll) o (IV): (H) (lll) 20 O O °l (IV) en presencia de OR y un agente de captura de hidróxido o, en el caso de compuestos de fórmula (IV), la reacción en presencia de una base auxiliar y un agente de captura de hidróxido (es decir, OR se sustituye por la base auxiliar), siendo X un grupo saliente y siendo R a R4 como se han definido anteriormente. PF/mmr* P00/1319