JP2009515924A - Ｔｈｏｃの新規製造方法 - Google Patents
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Abstract
インドール類、例えば、１，２，３，９−テトラヒドロ−カルバゾール−４−オンおよびその誘導体の製造方法。
Description
本発明は、インドール類、例えば、１，２，３，９−テトラヒドロ−カルバゾール−４−オンおよびその誘導体の製造方法に関する。
１，２，３，９−テトラヒドロ−カルバゾール−４−オン（ＴＨＯＣ）およびその誘導体は、医薬中の例えば有益な活性物質の製造方法における中間体として、例えば、式：
（式中、
Ｘは、結合、−ＣＨ2−、酸素原子、または硫黄原子であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、またはナフチルであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または、ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピルから選択されるアラＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、Ｘが酸素原子である場合、Ｒ4はＲ5と一緒になって、−ＣＨ2Ｏ−であり；
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＨ2−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルであるか；あるいは
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、メチレンジオキシを表す）
のカルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン誘導体、例えば、（１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−（（２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−２−プロパノール（例えば、ＥＰ００４，９２０）すなわちカルベジロール（carvedilol）の製造方法における中間体として使用することができる。高血圧または鬱血性心不全を患っている患者の処置用のカルベジロールを含有する医薬は、例えばディラトレンド（Dilatrend、登録商標）の商品名で、市販されている。
Ｘは、結合、−ＣＨ2−、酸素原子、または硫黄原子であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、またはナフチルであり；
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Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、メチレンジオキシを表す）
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一つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
（式中、双方のＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）
の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
（式中、双方のＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ｈａｌはハロゲン、例えば、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌである）
の化合物を、０．００００１〜５モル％未満の範囲の量のパラジウム触媒の存在下に環化させることを含む方法を提供する。
の化合物を、０．００００１〜５モル％未満の範囲の量のパラジウム触媒の存在下に環化させることを含む方法を提供する。
パラジウム触媒の例として、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（式中、Ｐｈは、フェニルである）、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、およびビス（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロリドのようなＰｄ有機化合物、ＰｄＣｌ2またはリガンドが付加されていない他の塩、例えば酢酸パラジウムのようなパラジウム塩；および、ポリマーに結合されたＰｄ（ＰＰｈ3）4、例えばAldrichのような供給者から、例えばカタログ番号５１１５７９で市販されているもの、および５％Ｐｄ／Ｃ、例えば５％Ｐｄ／Ｃ ５０％Ｈ2ＯタイプＥ１０５ＣＡ／ＷもしくはタイプＥ１０Ｎ／Ｗ；HeraeusやDegussaのような供給者からの、１０％Ｐｄ／Ｃ、例えば１０％Ｐｄ／Ｃ ５０％Ｈ2ＯタイプＫ−０２２０のような、固体担体上のパラジウム触媒；ならびにマイクロカプセル化パラジウム触媒が挙げられる。
マイクロカプセル化パラジウム触媒の例として、パラジウムを固定化することにより調製された触媒、例えば、透過性ポリマーマイクロカプセルの殻内の、場合により活性化するリガンドを有するコロイド状パラジウムまたは酢酸パラジウムが挙げられる。例えば、マイクロカプセル化触媒は、第一相（例えば、有機層）中に触媒を溶解または分散し、第一相を第二の、連続相（例えば、水相）に分散してエマルジョンを形成し、分散された第一相と連続的な第二相の間の界面で１以上のマイクロカプセル壁形成材料を反応させて分散された第一相コアをカプセル化するマイクロカプセルポリマー殻を形成し、場合により、連続相からマイクロカプセルを回収することにより調製しうる。カプセル化触媒は、反応媒体から回収され、例えばＷＯ２００３００６１５１中に記載されているように、高度に架橋されたポリ尿素マトリックス、例えば、Sigma-Aldrichから、例えばカタログ番号６５，３６６−７で市販されているＰｄ（０）ＥｎＣａｔ（商標）ＮＰ（３０％マトリックス含量、０．４ｍｍｏｌＰｄ／ｇ）内でリサイクルしうる。
反応は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、エタノール、またはエタノール中のＨ2Ｏのような溶媒中で行われうる。
反応は、ＮａＯＨのような塩基およびトリエチルアミンやトリプロピルアミンのような有機塩基、または酢酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ3、もしくはＮａ2ＣＯ3のような有機もしくは無機酸の塩の存在下に行われうる。
方法は、室温（ＲＴ）から対応する使用した溶媒の沸点、例えば１３５℃または１４０℃の範囲の温度で行いうる。
方法は、１時間から７２時間、例えば２０時間または１４時間、例えば一晩の時間の間、行いうる。
方法は、別途の追加のリガンド、例えば塩化テトラフェニルホスホニウムの存在下に行いうる。
触媒は、当業者に公知の手順により、例えば抽出または吸引により、反応混合物から除去しうる。除去は、ＲＴから対応する沸点より低い範囲、例えば８０〜９０℃の範囲の温度で行われうる。除去された触媒は、溶媒で、例えば反応に使用された溶媒で、例えばＮＭＰで、一回または数回洗浄しうる。
上記の方法により、式Ｉの化合物は、３５〜１００％、例えば６０〜９０％、例えば７０〜９０％、例えば８０〜９０％の収率で得ることができる。例えば、式Ｉの化合物は、ＨａｌがＢｒまたはＩである式ＩＩの化合物から、７０〜１００％、例えば８０〜９０％の収率で得ることができ；あるいは式Ｉの化合物は、ＨａｌがＣｌである式ＩＩの化合物から、３５〜１００％、例えば３５〜７０％の収率で得ることができる。
上記の方法により、式Ｉの化合物は、５０〜９９．５％（ＨＰＬＣ）、例えば９０〜９９．５％（ＨＰＬＣ）、例えば９８〜９９．５％（ＨＰＬＣ）の純度で得ることができる。
有機溶媒中、有機溶媒と水の混合物中、または水中、例えばエタノールまたはエタノール／水または水中で、例えば撹拌または煎出または結晶化による精製により、上記の方法で調製された式Ｉの化合物は、９８〜１００％（ＨＰＬＣ）、例えば９９．５〜１００％（ＨＰＬＣ）の純度で得ることができる。
他の実施態様において、本発明は、０．００００１〜５モル％未満の範囲の量のパラジウム触媒の存在下に式ＩＩの化合物を環化させることを含む式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩおよびＩＩにおいて、双方のＲ7が−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、０．００００１〜１モル％の範囲、例えば０．００１〜０．９モル％の範囲、例えば０．０１〜０．５モル％、例えば０．１〜０．２モル％の範囲の量のパラジウム触媒の存在下に式ＩＩの化合物を環化させることを含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、パラジウム触媒の存在下、ＨａｌがＣｌである式ＩＩの化合物を環化することを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、ビス（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下、ＨａｌがＣｌである式ＩＩの化合物を環化することを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、Ｃ1〜Ｃ4アルカノール中のパラジウム触媒；パラジウム塩；または固体担体上のパラジウム触媒の存在下、ＨａｌがＩまたはＢｒである式ＩＩの化合物を環化することを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
Ｃ1〜Ｃ4アルカノール中のパラジウム触媒の例として、Ｃ1〜Ｃ4アルカノール中のＰｄ（ＰＰｈ3）4（式中、Ｐｈは、フェニルである）およびＣ1〜Ｃ4アルカノール中のトランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）が挙げられる。Ｃ1〜Ｃ4アルカノールの例として、メタノール、エタノール、プロパノールおよびその異性体、ならびにブタノールおよびその異性体が挙げられる。
他の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物および痕跡量のＰｄまたはパラジウム塩、例えば０．００１〜１μｇＰｄ／ｍｇＴＨＯＣ（Ｉ）を含有する組成物を提供する。
式ＩＩの化合物は、当業者に公知の手法により、あるいは以下の手法により製造しうる。
他の実施態様において、本発明は、双方のＲ7が、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である式ＩＩの化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ：
（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）
の化合物を、式ＩＶ：
の化合物を、式ＩＶ：
（式中、双方のＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）
の化合物と反応させ、続いて環化することを含む方法を提供する。
の化合物と反応させ、続いて環化することを含む方法を提供する。
さらに他の実施態様において、本発明は、双方のＲ7が、一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である式ＩＩの化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ：
（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）
の化合物を、式ＩＶ：
の化合物を、式ＩＶ：
（式中、双方のＲ7は、一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）
の化合物と反応させ、続いて環化することを含む方法を提供する。
の化合物と反応させ、続いて環化することを含む方法を提供する。
反応は、酸、例えば有機酸、例えば酢酸またはプロピオン酸、またはその同族体の存在下に行われうる。反応混合物中の酸の比率は、０〜５０重量％、例えば１５〜２５重量％の間でありうる。反応は、ＲＴから沸点より低い温度の範囲の温度で、例えば６０℃で行われうる。反応は、窒素雰囲気中で行われうる。
式ＩＩの化合物の結晶化は、水を加えることにより開始しうる。上記の方法により、式ＩＩの化合物は、８５％〜定量的収率、例えば９８％の収率で得ることができる。
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、市販されているか、あるいは当業者に公知の手法により調製しうる。
他の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
（式中、双方のＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩＩ：
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩＩ：
（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）
の化合物を、酸または酸と有機溶媒との混合物の存在下に、式ＩＶ：
の化合物を、酸または酸と有機溶媒との混合物の存在下に、式ＩＶ：
（式中、双方のＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）
と反応させ；
（ｂ）続いて、追加の溶媒を場合により添加し、塩基で中和し、
（ｃ）金属触媒および塩基の存在下に環化することを含む方法を提供する。
と反応させ；
（ｂ）続いて、追加の溶媒を場合により添加し、塩基で中和し、
（ｃ）金属触媒および塩基の存在下に環化することを含む方法を提供する。
上記の方法は、以後、ワンポット反応と称する。
他の実施態様において、本発明は、式ＩおよびＩＶにおいて、双方のＲ7が−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉの化合物の製造用のワンポット反応を提供する。
金属触媒の例として、遷移金属触媒、例えば、パラジウム触媒、ロジウム触媒およびルテニウム触媒、例えば上記のもののようなパラジウム触媒が挙げられる。
酸の例として、有機酸、例えば酢酸またはプロピオン酸、あるいはそれらの同族体が挙げられる。
塩基の例として、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3およびＮａ2ＣＯ3のような無機アルカリ剤、酢酸ナトリウムのような有機酸の塩、ならびにトリエチルアミンおよびトリプロピルアミンのような有機塩基が挙げられる。
中和は、酸を無機アルカリ剤または有機塩基で中和することにより、例えば、酢酸のような有機酸を水酸化ナトリウム、その水溶液のような無機アルカリ剤で、またはトリエチルアミンおよびトリプロピルアミンのような有機塩基で中和することにより行われうる。中和後、水を、当業者に公知の方法により、例えば蒸留により除去しうる。
中和工程ののち、追加の塩基を混合物に加えてもよい。
ワンポット反応は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、エタノール、またはエタノール中のＨ2Ｏのような溶媒を反応混合物に添加することにより行いうる。溶媒は、プロセスの様々な段階で、例えば中和の前または後に添加しうる。
溶媒の量は、２０〜９０重量％、例えば５０〜７０重量％の範囲でありうる。
ワンポット反応を行いうる温度は、触媒が既に添加されているかいないかに依存する。例えば、触媒の添加前には、温度は、ＲＴ〜１００℃の範囲、例えば６０℃でありうる。触媒の添加に続いて、温度は、対応する使用された溶媒の沸点まで、例えば、１３５℃または１４０℃に上げうる。
触媒は、当業者に公知の手順により、例えば抽出または吸引により、反応混合物から除去しうる。除去は、ＲＴから対応する沸点より低い範囲、例えば８０〜９０℃の範囲の温度で行われうる。除去された触媒は、溶媒で、例えば反応に使用された溶媒で、例えばＮＭＰで、一回または数回洗浄しうる。
ワンポット反応により、式Ｉの化合物は、３５〜１００％、例えば６０〜９０％、例えば７０〜９０％、例えば８０〜９０％の収率で得ることができる。例えば、ワンポット反応において、ＨａｌがＢｒまたはＩである式ＩＩＩの化合物が使用される場合、式Ｉの化合物は、７０〜１００％、例えば８０〜９０％の収率で得ることができ；あるいはＨａｌがＣｌである式ＩＩＩの化合物が使用される場合、式Ｉの化合物は、３５〜１００％、例えば３５〜７０％の収率で得ることができる。
ワンポット反応により、式Ｉの化合物は、５０〜９９．５％（ＨＰＬＣ）、例えば９０〜９９．５％（ＨＰＬＣ）、例えば９７〜９９．５％（ＨＰＬＣ）の純度で得ることができる。
有機溶媒中、有機溶媒と水の混合物中、または水中、例えばエタノールまたはエタノール／水または水中での、例えば撹拌または煎出または結晶化による精製により、ワンポット反応で調製された式Ｉの化合物は、９８〜１００％（ＨＰＬＣ）、例えば９９〜１００％（ＨＰＬＣ）の純度で得ることができる。
触媒は、中和後に反応混合物に添加しうる。
実施例
以下の略号が、明細書全体に使用された：ＲＴ：室温；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン。
以下の略号が、明細書全体に使用された：ＲＴ：室温；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン。
式ＩＩの化合物の調製
実施例１．１： ３−（２−ブロモアニリノ）−シキロヘキサ−２−エノン（ＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）の調製
２−ブロモアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）２２．３ｇ（１３０ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）を、窒素下に、２５℃で酢酸１８．５ｍｌに溶解した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。均一な懸濁液が生じた。水７４ｍｌを２５℃で３０分以内に添加し、懸濁液をさらに９０分間撹拌した。固体を濾集し、水６０ｍｌで洗浄し、５０℃で１２時間乾燥した。収率：３３．９ｇ（９８％）、融点１６４〜１７０℃。
２−ブロモアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）２２．３ｇ（１３０ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）を、窒素下に、２５℃で酢酸１８．５ｍｌに溶解した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。均一な懸濁液が生じた。水７４ｍｌを２５℃で３０分以内に添加し、懸濁液をさらに９０分間撹拌した。固体を濾集し、水６０ｍｌで洗浄し、５０℃で１２時間乾燥した。収率：３３．９ｇ（９８％）、融点１６４〜１７０℃。
実施例１．２： ３−（２−クロロアニリノ）−シクロヘキサ−２−エノン（ＩＩ、Ｈａｌ＝Ｃｌ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）の調製
２−クロロアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｃｌ）１６．５ｇ（１２９ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）を、窒素下に、２５℃で酢酸１８．５ｍｌに溶解した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。透明で、黄褐色の溶液が生じた。水７４ｍｌを２５℃で３０分以内に添加し、懸濁液をさらに９０分間撹拌した。固体を濾集し、水６０ｍｌで洗浄し、５０℃で１２時間乾燥した。収率：２７．５ｇ（９６％）、融点１７１〜１７２℃。
２−クロロアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｃｌ）１６．５ｇ（１２９ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）を、窒素下に、２５℃で酢酸１８．５ｍｌに溶解した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。透明で、黄褐色の溶液が生じた。水７４ｍｌを２５℃で３０分以内に添加し、懸濁液をさらに９０分間撹拌した。固体を濾集し、水６０ｍｌで洗浄し、５０℃で１２時間乾燥した。収率：２７．５ｇ（９６％）、融点１７１〜１７２℃。
式ＩＩの化合物を出発する式Ｉの化合物の調製
実施例２．１： ＴＨＯＣ（Ｉ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）の調製
（ａ）３−（２−ブロモアニリノ）−シキロヘキサ−２−エノン（ＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）２．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 ２４０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ５０ｍｌ、およびトリエチルアミン２ｍｌを撹拌下および窒素雰囲気下、８０℃に加熱した。２８時間後に、トリエチルアミン１ｍｌを加え、さらに加熱を２０時間続けた。混合物を、２５ｍｌに濃縮し、０℃に冷却した。析出物を分離し、ＥｔＯＨ（０℃）５ｍｌで洗浄し、乾燥し（５０℃）、水（ＲＴ）２５ｍｌと共に撹拌し（１時間）、単離し、乾燥した（５０℃）。収率：８２％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ。純度：９９．８％（ＨＰＬＣ）。
（ａ）３−（２−ブロモアニリノ）−シキロヘキサ−２−エノン（ＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）２．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 ２４０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ５０ｍｌ、およびトリエチルアミン２ｍｌを撹拌下および窒素雰囲気下、８０℃に加熱した。２８時間後に、トリエチルアミン１ｍｌを加え、さらに加熱を２０時間続けた。混合物を、２５ｍｌに濃縮し、０℃に冷却した。析出物を分離し、ＥｔＯＨ（０℃）５ｍｌで洗浄し、乾燥し（５０℃）、水（ＲＴ）２５ｍｌと共に撹拌し（１時間）、単離し、乾燥した（５０℃）。収率：８２％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ。純度：９９．８％（ＨＰＬＣ）。
（ｂ）３−（２−ブロモアニリノ）−シキロヘキサ−２−エノン（ＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）２．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ポリマー結合Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 ２５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）（０．７９ｍｍｏｌＰｄ／ｇ）、ＥｔＯＨ３５ｍｌ、水１ｍｌ、およびＮａ2ＣＯ3 ３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、撹拌下および窒素雰囲気下に８０℃に加熱した。４４時間後に、ポリマー結合Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 １２５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）（０．７９ｍｍｏｌＰｄ／ｇ）を加え、さらに加熱を２２時間続けた。温混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＨ（７５℃）５ｍｌで洗浄した。濾液を０℃に冷却した。析出物を分離し、ＥｔＯＨ（０℃）５ｍｌで洗浄し、乾燥し（５０℃）、水（ＲＴ）２５ｍｌと共に撹拌し（１時間）、単離し、乾燥した（５０℃）。収率：７０％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ。純度：９９．９％（ＨＰＬＣ）。
（ｃ）３−（２−ブロモアニリノ）−シキロヘキサ−２−エノン（ＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）８ｇ（３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2 １０ｍｇ（０．０４４６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ１２ｍｌ、およびＮａＯＡｃ ２．９５ｇ（３６ｍｍｏｌ）を撹拌下および窒素雰囲気下、１３５℃に４１時間加熱した。温混合物（８５℃）を濾過し、残渣をＮＭＰ５ｍｌで洗浄した。濾液をＨＣｌ（２ｍ）３０ｍｌ／水９０ｍｌに加えた。析出物を分離し、水６０ｍｌで洗浄し、乾燥した（５０℃）、粗収率：７９％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点２１０〜２１２℃；９５％ＥｔＯＨ６０ｍｌから炭と共に再結晶し、乾燥した（５０℃）。収率：７０％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ。純度：９９．４％（ＨＰＬＣ）。
（ｄ）３−（２−ブロモアニリノ）−シキロヘキサ−２−エノン（ＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）３２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ ５０％Ｈ2ＯタイプＥ１０５ＣＡ／Ｗ １．６ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ４８ｍｌ、およびＮａＯＡｃ １１．８ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を撹拌下および窒素雰囲気下、１３５℃に２０時間加熱した。温混合物（８５℃）を濾過し、残渣をＮＭＰ８ｍｌで洗浄した。濾液をＨＣｌ（２ｍ）１２０ｍｌ／水３６０ｍｌに加えた。析出物を分離し、水２００ｍｌで洗浄し、乾燥した（５０℃）；粗収率：８３％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点２１４〜２１６℃、純度：９８．０％（ＨＰＬＣ）；９５％ＥｔＯＨ２４０ｍｌから炭と共に再結晶し、乾燥した（５０℃）。収率：６１％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ。純度：９９．７％（ＨＰＬＣ）。
（ｅ）３−（２−ブロモアニリノ）−シキロヘキサ−２−エノン（ＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）３２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ触媒（表１）０．１８８ｍｍｏｌ、ＮＭＰ５０ｍｌ、およびＮａＯＡｃ １１．８ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を撹拌下および窒素雰囲気下、１３５℃で必要な反応時間（表１）加熱した。温混合物（８５℃）を濾過し、残渣をＮＭＰで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して２５ｍｌとし、懸濁液をＨＣｌ（２ｍ）３０ｍｌ／水９０ｍｌに加えた。析出物を分離し、水２００ｍｌで洗浄し、乾燥した（５０℃）；粗収率（融点）表１中のＴＨＯＣ（Ｉ）；９５％ＥｔＯＨから炭と共に再結晶し、乾燥した（５０℃）。収率［％］（表１）、再結晶したＴＨＯＣ（Ｉ）の融点は標品と同じ、純度［％］（表１）。
（ｆ）ビス（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロリド１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）と塩化テトラフェニルホスホニウム１．５ｇ（４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＡｃ３．７ｇ（４５ｍｍｏｌ）と３−（２−クロロアニリノ）−シキロヘキサ−２−エノン（ＩＩ、Ｈａｌ＝Ｃｌ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）をアルゴン雰囲気下に添加した。ＤＭＦ２２．５ｍｌの添加後、混合物を１５０℃で２０時間撹拌した。２０℃に冷却後、固体を濾集し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を水２８０ｍｌに加え、３０分間撹拌後、混合物を酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出した。活性炭で濾過後、酢酸エチル溶液を、乾固するまで濃縮した。残渣をメチル−ｔ−ブチルエーテルと共に撹拌した。濾過および乾燥後、粗材料（粗収率：６０％ＴＨＯＣ（Ｉ）、純度：９０．７％（ＨＰＬＣ）を、ＥｔＯＨから再結晶した。収率：３６％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ。純度：９９．０％（ＨＰＬＣ）。
ワンポット反応での式Ｉの化合物の調製
実施例３．１： ＴＨＯＣ（Ｉ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）の調製
２−ブロモアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）２２．６ｇ（１３１ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）１５．２ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を、窒素下に、６０℃で酢酸１３．５ｍｌに溶解した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いでＮＭＰ７４．５ｍｌを３０分以内に加えた。続いて、水酸化ナトリウム溶液（５０％）１７ｇを、７０℃未満の温度で３０分以内に加えた。Ｐｄ触媒（表２）を混合物に加えた。水／ＮＭＰを、ポット温度が１４０℃になるまで留去した。１３５℃での加熱を、撹拌下に２０時間続けた。温混合物（８５℃）を濾過し、残渣をＮＭＰで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して２５ｍｌとし、ＨＣｌ（２ｍ）３０ｍｌ／水９０ｍｌを加えた。析出物を分離し、水２００ｍｌで洗浄し、乾燥した（５０℃）；表２中の粗収率ＴＨＯＣ（Ｉ）および純度（ＨＰＬＣ）；ＥｔＯＨと共に煎出するか、または９５％ＥｔＯＨから炭と共に再結晶し、乾燥した（５０℃）。収率［％］（表２）、融点は標品と同じ、純度［％］（表２）。
２−ブロモアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）２２．６ｇ（１３１ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）１５．２ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を、窒素下に、６０℃で酢酸１３．５ｍｌに溶解した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いでＮＭＰ７４．５ｍｌを３０分以内に加えた。続いて、水酸化ナトリウム溶液（５０％）１７ｇを、７０℃未満の温度で３０分以内に加えた。Ｐｄ触媒（表２）を混合物に加えた。水／ＮＭＰを、ポット温度が１４０℃になるまで留去した。１３５℃での加熱を、撹拌下に２０時間続けた。温混合物（８５℃）を濾過し、残渣をＮＭＰで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して２５ｍｌとし、ＨＣｌ（２ｍ）３０ｍｌ／水９０ｍｌを加えた。析出物を分離し、水２００ｍｌで洗浄し、乾燥した（５０℃）；表２中の粗収率ＴＨＯＣ（Ｉ）および純度（ＨＰＬＣ）；ＥｔＯＨと共に煎出するか、または９５％ＥｔＯＨから炭と共に再結晶し、乾燥した（５０℃）。収率［％］（表２）、融点は標品と同じ、純度［％］（表２）。
実施例３．２： ＴＨＯＣ（Ｉ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）の調製
２−ヨードアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｉ）２．９ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）１．５２ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を、窒素下に、６０℃で酢酸１．４ｍｌに溶解した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いでＮＭＰ７．５ｍｌを３０分以内に加えた。続いて、水酸化ナトリウム溶液（５０％）１．７ｇを、７０℃未満の温度で３０分以内に加えた。５％Ｐｄ／Ｃ ５０％Ｈ2ＯタイプＥ１０５ＣＡ／Ｗ ８７ｍｇ（０．０２０５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。水／ＮＭＰを、温度が１４０℃に達するまで留去した。１３５℃での加熱を、撹拌下に２０時間続けた。温混合物（８５℃）を濾過し、残渣をＮＭＰで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して２．５ｍｌとし、水９ｍｌを加えた。析出物を分離し、水２０ｍｌで洗浄し、乾燥し（５０℃）、ＥｔＯＨと共に煎出し、乾燥した（８０℃、真空乾燥オーブン）。収率：３３％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ、純度：９８．８％（ＨＰＬＣ）。さらなるＴＨＯＣ（Ｉ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して単離することができた。収率：１３％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点２０９〜２１２℃、純度：８９．９％（ＨＰＬＣ）。
２−ヨードアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｉ）２．９ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）１．５２ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を、窒素下に、６０℃で酢酸１．４ｍｌに溶解した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いでＮＭＰ７．５ｍｌを３０分以内に加えた。続いて、水酸化ナトリウム溶液（５０％）１．７ｇを、７０℃未満の温度で３０分以内に加えた。５％Ｐｄ／Ｃ ５０％Ｈ2ＯタイプＥ１０５ＣＡ／Ｗ ８７ｍｇ（０．０２０５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。水／ＮＭＰを、温度が１４０℃に達するまで留去した。１３５℃での加熱を、撹拌下に２０時間続けた。温混合物（８５℃）を濾過し、残渣をＮＭＰで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して２．５ｍｌとし、水９ｍｌを加えた。析出物を分離し、水２０ｍｌで洗浄し、乾燥し（５０℃）、ＥｔＯＨと共に煎出し、乾燥した（８０℃、真空乾燥オーブン）。収率：３３％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ、純度：９８．８％（ＨＰＬＣ）。さらなるＴＨＯＣ（Ｉ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して単離することができた。収率：１３％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点２０９〜２１２℃、純度：８９．９％（ＨＰＬＣ）。
実施例３．３： ＴＨＯＣ（Ｉ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）の調製
２−ブロモアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）４５．２ｇ（２６３ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）３０．４ｇ（２７１ｍｍｏｌ）を、窒素下に、６０℃で酢酸１８ｍｌおよびＮＭＰ１４ｍｌに溶解した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いでＮＭＰ１３５ｍｌを３０分以内に加えた。続いて、水酸化ナトリウム溶液（５０％）２５ｇを、７０℃未満の温度で３０分以内に加えた。５％Ｐｄ／Ｃ ５０％Ｈ2ＯタイプＥ１０５ＣＡ／Ｗ １．８ｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。水／ＮＭＰを、温度が１４０℃に達するまで留去した。１４０℃での加熱を、撹拌下に２０時間続けた。温混合物（９０℃）を濾過し、残渣をＮＭＰで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して５０ｍｌとし、ＨＣｌ（２ｍ）６０ｍｌ／水１８０ｍｌを加えた。析出物を分離し、水４００ｍｌで洗浄し、乾燥した（５０℃）；粗収率：８６％ＴＨＯＣ（Ｉ）、純度９７．１％（ＨＰＬＣ）；エタノール／水（９５／５）と共に煎出し、乾燥した（５０℃）。収率：７８％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ。純度：９９．５％（ＨＰＬＣ）。
２−ブロモアニリン（ＩＩＩ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）４５．２ｇ（２６３ｍｍｏｌ）と１，３−シクロヘキサンジオン（ＩＶ、双方のＲ7は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）３０．４ｇ（２７１ｍｍｏｌ）を、窒素下に、６０℃で酢酸１８ｍｌおよびＮＭＰ１４ｍｌに溶解した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いでＮＭＰ１３５ｍｌを３０分以内に加えた。続いて、水酸化ナトリウム溶液（５０％）２５ｇを、７０℃未満の温度で３０分以内に加えた。５％Ｐｄ／Ｃ ５０％Ｈ2ＯタイプＥ１０５ＣＡ／Ｗ １．８ｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。水／ＮＭＰを、温度が１４０℃に達するまで留去した。１４０℃での加熱を、撹拌下に２０時間続けた。温混合物（９０℃）を濾過し、残渣をＮＭＰで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して５０ｍｌとし、ＨＣｌ（２ｍ）６０ｍｌ／水１８０ｍｌを加えた。析出物を分離し、水４００ｍｌで洗浄し、乾燥した（５０℃）；粗収率：８６％ＴＨＯＣ（Ｉ）、純度９７．１％（ＨＰＬＣ）；エタノール／水（９５／５）と共に煎出し、乾燥した（５０℃）。収率：７８％ＴＨＯＣ（Ｉ）、融点は標品と同じ。純度：９９．５％（ＨＰＬＣ）。
式Ｉの化合物は、例えば、以下のスキームに従う合成における出発化合物として使用しうる。
Claims (16)
- 式Ｉ：
（式中、双方のＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）
の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
（式中、双方のＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ｈａｌはハロゲンである）
の化合物を、０．００００１〜５モル％未満の範囲の量のパラジウム触媒の存在下に環化させることを含む方法。 - 式ＩおよびＩＩにおいて、双方のＲ7が、一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１記載の方法。
- パラジウム触媒が、０．００００１〜１モル％の範囲の量で存在する、請求項１記載の方法。
- パラジウム触媒が、０．００１〜０．９モル％の範囲の量で存在する、請求項３記載の方法。
- パラジウム触媒が、０．０１〜０．５モル％の範囲の量で存在する、請求項４記載の方法。
- パラジウム触媒が、０．１５モル％の量で存在する、請求項５記載の方法。
- パラジウム触媒の存在下、ＨａｌがＣｌである、請求項１記載の式ＩＩの化合物を環化することを含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
- パラジウム触媒がビス（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロリドである、請求項７記載の方法。
- Ｃ1〜Ｃ4アルカノール中のパラジウム触媒、パラジウム塩、または固体担体上のパラジウム触媒の存在下、ＨａｌがＩまたはＢｒである、請求項１記載の式ＩＩの化合物を環化することを含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
- 双方のＲ7が、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である請求項１記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ：
（式中、Ｈａｌはハロゲンである）
の化合物を、式ＩＶ：
（式中、双方のＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）
の化合物と反応させ、続いて環化することを含む方法。 - 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩＩ：
（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）
の化合物を、酸または酸と有機溶媒との混合物の存在下に、式ＩＶ：
（式中、双方のＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である）
と反応させ；
（ｂ）続いて、追加の溶媒を場合により添加し、塩基で中和し、
（ｃ）金属触媒および塩基の存在下に環化することを含む方法。 - 式ＩおよびＩＶにおいて、双方のＲ7が一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１１記載の方法。
- パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（式中、Ｐｈは、フェニルである）、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、ビス−（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム塩、または固体担体上のパラジウム触媒である、請求項１１記載の方法。
- 中和後にパラジウム触媒を反応混合物に添加する、請求項１１記載の方法。
- 請求項１記載の式Ｉの化合物および痕跡量のＰｄまたはパラジウム塩を含有する組成物。
- 本明細書に記載の発明。
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