JP2004534039A - 7−置換3−アルキル−3h−イソベンゾフラン−1−オン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中
Rはハロゲン、R1O、R1S(O)n又は(R1)2NC(X)Oである;
R1はC1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はアリールである;
nは0、1、2又は3である;
XはO又はSである; また
R2は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルである。)
で示される化合物の合成方法であって、溶媒中で
(1) 式IV
【化2】
(式中Rは前記のとおりであり、またR3はC1-C5アルキル又はC1-C5ハロアルキルである。)
で示されるアニリン誘導体を無機酸の存在下にジアゾ化して式II
【化3】
(式中RとR3は前記のとおりであり、Am-は陰イオンであり、またmは1又は2である。)
で示される対応するジアゾニウム塩を形成する段階;
(2) 形成された式IIジアゾニウム塩を触媒、CO及び随意に緩衝液の存在下にカルボニル化して式III
【化4】
(式中RとR3は前記のとおりである。)
で示される安息香酸誘導体を形成する段階; 及び
(3) 式III 安息香酸誘導体をフリーラジカル開始剤とハロゲン化剤の存在下にオルト位アルキル鎖R3のベンジル位でラクトン化する段階;
を含む合成方法。
Description
【0001】
本発明は7-置換3-アルキル-3H-イソベンゾフラン-1-オン誘導体の新規製造方法に、該誘導体の、無副生成物7-チオ-3H-イソベンゾフラン-1-オン誘導体の製造への中間体としての使用に、及び該誘導体の、除草剤7-[(4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)チオ]-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの製造への中間体としての使用に関連する。
【背景技術】
【0002】
WO 91/05781明細書は7-チオ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの製造方法を開示している。その方法によれば、該化合物は3段階のKwart-Newmann転位反応により7-ヒドロキシ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンを出発物とし、約170〜200℃での加熱により7-(N,N-ジメチルチオカルバモイル)オキシ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オン誘導体を経由して7-(N,N-ジメチルチオカルバモイル)チオ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オン中間体を生成し、それをアルカリ加水分解することにより得られる。出発物の7-ヒドロキシ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンもまた多段階法で製造しなければならないので、前記の7-チオ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オン製造方法は手数がかかり、商業的合成には不向きである。
【0003】
別の方法では標的化合物の7-チオ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンが出発物の3-ニトロフタル酸から4段階の反応を経て約60%の収率で得られる。その反応手順はメチルマグネシウム臭化物又はマロン酸の使用によるメチル基の導入、ニトロ基とカルボニル基の還元、及び得られた7-アミノ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの、硫化水素ナトリウムの存在下でのジアゾ化からなる。
【0004】
Pest Manag Sci. 57, 205-224 (2001)は7-チオ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オン(p.211の図7の式Xcで示される化合物)のさらに別の合成方法を説明しており、それによれば二硫化物という余計な副生成物(図7の式Xc’で示される化合物)は実質的に排除される。そのための手順はたとえばRaneyニッケル触媒による2-アセチル-6-ニトロ安息香酸の還元と同時的な閉環反応、粗収率89.8%で得られる7-アミノ-3-メチルフタリド(式XXaの化合物)のジアゾ化、及び後続の最終2反応段階における、対応するジアゾニウム塩のアルカリ性キサントゲン酸カリウム溶液での処理によるチオール形成(粗収率87.5%)である。
【0005】
その方法もまた、容積収率及び化学収率の点で不満足である。しかもチオール形成用の硫黄源にキサントゲン酸塩を使用するため、揮発性の、不快臭を放つ、有害な含硫黄廃棄物たとえばCOS、CS2及びH2Sを発生させる。さらに、個別反応段階たとえば3-ニトロフタル酸誘導体の対応アミンへの還元(ヒドロキシルアミン副生成物の形成)などは熱暴走面の安全リスクが大きい[TMR(最大自己発熱速度に至る所要時間)<2時間]。工業規模の製造方法という見地からはこれらの側面は特にエコロジーや工程安全性の点で問題が多い。
【0006】
Monatsh. Chem. 123(12), 1125-1134 (1992) は、n-ブチルリチウムによる3-クロロベンズアニリドのオルト-リチウム化、求電子試薬たとえばアセトアルデヒドとの反応による7-クロロ-3-メチル-フタリドの合成、それに続く酸触媒環化反応という経路での3-メチル(又はフェニル)置換体の7-クロロフタリドの合成方法を説明している。前記Pest Manag Sci. 57, 205-224にも記載されているようにその種の7-クロロ-3H-イソベンゾフラン-1-オンはN,N-ジメチルホルムアミド中、約100〜130℃の温度で過剰量のアルキルメルカプチドたとえばナトリウム=メチル(又はエチル)メルカプチドで処理することにより、7-アルキルメルカプト-3H-イソベンゾフラン-1-オン中間体を経由して所望の7-メルカプト-3H-イソベンゾフラン-1-オンへと変換することができる。該方法もまた収率、工程安全性及び不快臭のジアルキル硫化物の形成という点で工業規模の製造方法には不向きであり、またn-ブチルリチウム試薬が高価なため不経済でもある。
【0007】
Tetrahedron Lett. 36(39), 7089-7092 (1995)及びJ. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1997, 787-793はラクトンの酸化的、フリーフリーラジカル形成的な光化学合成を説明している。それは室温で、o-アルキル芳香族カルボン酸を出発物とし、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、次亜ヨウ素酸化学種としての[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン+ヨウ素(フェニル-I(O(O)CCF3)2/I2)の存在下に、高圧水銀灯を照射して所望のラクトンを中〜高収率(出発物次第で5〜90%)で生成するというものである。またTetrahedron Asym. 8, 3765-3774 (1997)は、o-アルキル芳香族カルボン酸を出発物として、Pseudomonas putidaなどの微生物を使用した生体触媒ベンジル位酸化及びラクトン化により3-アルキルフタリド誘導体を合成する方法について説明している。
【0008】
どちらの方法も工業規模では実行できない。
【0009】
Chem. Ber. 38, 3981-3985 (1905)は、フタリド誘導体合成の変法を説明している。それは芳香族o-アルデヒド酸を出発物としてGrignard試薬を用いた求核付加反応により、対応するアルコール誘導体を形成し、次いでそれをラクトン化するという方法である。
【0010】
J. Org. Chem. 51, 3849-3858 (1986)及びJ. Organomet. Chem. 231, 79-90 (1982)は、水素化ホウ素ナトリウム及びルテニウム-トリフェニル-ホスフィン錯体+水素(RuCl2(PPh3)3/H2)を使用して2-メチルケトンカルボン酸を還元、ラクトン化してそれぞれ定量的収率及び収率51%で3-メチルフタリドを合成するというさらなる変法を説明している。
【0011】
Tetrahedron Lett. 28 (43), 5175-5176 (1987); J. Chem. Soc. Perkin TransII, 1983, 595-601; Ind. J. Chem. Sect. B 24, 1202-1203 (1985); 及びBull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 31(10), 2041-2046 (1982)は、触媒量の塩化銅(II)又は塩化ニッケル(II)又は硝酸アンモニウムセリウム(IV) (Ce(NH4)2(NO3)6/ HNO3)の存在下に含酸素化合物たとえば2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)又は過硫酸ナトリウム(Na2S2O8)でアルカンカルボン酸を酸化して10〜35%の収率でγ-及びδ-ラクトンを合成する方法を説明している。
【0012】
Tetrahedron Lett. 29 (1), 85-88 (1988)は、四塩化炭素中、フリーラジカル開始剤α,α’-アゾイソブチロニトリルの存在下にγ-アリール酪酸を臭素でハロゲン化し収率53%でγ-ラクトンを合成する方法について説明している。
【0013】
J. Org. Chem. 45, 2365-2368 (1980)はアセトニトリル中、酢酸ナトリウム及び一酸化炭素の存在下での単離メチル-、メトキシ-、ハロ-及びニトロ-置換アレーンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩のパラジウム(0)触媒カルボニル化反応(収率28〜86%)について、またJ. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1998, 407-410はメタノール中、室温、常圧下での単離ビスアレーンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩のパラジウム(II)触媒カルボニル化反応(収率はジアゾニウム塩を基準にして76〜93%)について、それぞれ説明している。
【0014】
WO 96/19443明細書は芳香族o-スルホカルボン酸を、対応するアニリン-2-スルホン酸のジアゾ化と形成されたジアゾニウム塩の(単離を伴う又は伴わない)パラジウム(II)触媒カルボニル化とによって合成する方法を開示している。
【0015】
ハロゲン化物とメルカプチド、キサントゲン酸塩、チオ尿素、アルカリ金属硫化物又は(アルカリ金属硫化物と硫黄からin situで合成される)アルカリ金属二硫化物との反応による硫化物の合成は文献で十分に裏づけられた標準方法であり、たとえばJ. Org. Chem. 56, 3728-3729 (1991); J. Am. Chem. Soc. 68, 498 (1946); Gazz. Chim. Ital. 110, 301-303 (1980); Org. Synth., Coll. Vol.III , 86-87; 及びChem. Pharm. Bull. 33, 5184-5189 (1985)などにも記載されているが、いずれも以下の理由で工業規模のバッチ生産には不向きである:
a) たとえば二硫化物誘導体の還元的処理に水素化ホウ素ナトリウムを使用するなど、使用試薬が高価すぎる;
b) 生成物の収率と純度が工業規模の合成方法としては不十分である;
c) 二硫化物及び多硫化物の生成量が多すぎる; 及び
d) 再現性が確保できない。
【0016】
本発明の課題はこれらの不都合を克服し、工業規模の工程に適した、設備投資支出の少ない、技術的にもっと単純な方法を提供することである。
【0017】
7-位特異的な置換体の3-アルキル-3H-イソベンゾフラン-1-オン誘導体は安価で容易に手に入る出発物たとえばアニリン誘導体からわずか3又は4反応段階を経由する技術的に単純な、再現性の高い安全な工程条件を用いて、2,6-二置換アニリン誘導体のジアゾ化、得られたジアゾニウム塩の触媒カルボニル化、及び得られた安息香酸誘導体のハロゲン化剤とフリーラジカル開始剤の存在下での閉環による対応するラクトン誘導体の形成により、高収率、高生成物純度及び高選択性で、経済的、エコロジー的に特に有利なように、前述の様々な方法の不都合を回避しながら容易に合成しうることを意外にも発見した。該誘導体は次に、さらなる第4の反応段階で硫化物との芳香族求核置換反応に使用し、それに続く特異的精製段階でpH範囲を調節しながら無副生成物の7-チオ-3H-イソベンゾフラン-1-オンとするが、それはたとえばEP-B-0,447,506明細書に従った除草剤の製造などに直接使用することができる。該合成方法では、ワークアップを含めた諸々の反応段階で、重要な因子や決定的な反応パラメーター、たとえば溶媒、酸、塩基及び緩衝系の選択、反応混合物の水分量、pH範囲、反応温度、パラジウム触媒の投入手順、圧力及び反応時間などに十分注意する。
【発明の開示】
【0018】
従って、本発明は式I
【0019】
【化1】
【0020】
(式中
Rはハロゲン、R1O、R1S(O)n又は(R1)2NC(X)Oである;
R1はC1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はアリールである;
nは0、1、2又は3である;
XはO又はSである; また
R2は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルである。)
で示される7-置換3-アルキル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの合成方法であって、溶媒中で
(1) 式IV
【0021】
【化2】
【0022】
(式中Rは前記のとおりであり、またR3はC1-C5アルキル又はC1-C5ハロアルキルである。)
で示されるアニリン誘導体を無機酸の存在下にジアゾ化して式II
【0023】
【化3】
【0024】
(式中RとR3は前記のとおりであり、Am-はPF6 -、BF4 -、HSO4 -、SO4 2-、CH3(C6H4)SO3 -、CH3SO3 -又は(Zn(II)Cl3)-などの陰イオンであり、またmは1又は2である。)
で示される対応するジアゾニウム塩を形成する段階;
(2) 形成された式IIジアゾニウム塩を触媒、CO及び随意に緩衝液の存在下にカルボニル化して式III
【0025】
【化4】
【0026】
(式中RとR3は前記のとおりである。)
で示される安息香酸誘導体を形成する段階; 及び
(3) 式III 安息香酸誘導体をフリーラジカル開始剤とハロゲン化剤の存在下にオルト位アルキル鎖R3のベンジル位でラクトン化する段階;
を含む合成方法に関連する。
【0027】
本発明に基づいて合成した式I化合物は、式Ia
【0028】
【化5】
【0029】
(式中R2は前記式Iの場合と同じである。)
で示される化合物の、式I
【0030】
【化6】
【0031】
(式中Rはハロゲン、R1SO2又は(R1)2NC(X)Oであり、またX、R1及びR2は前記式Iの場合と同じである。)
で示される化合物と式X
M2Sq (X)
(式中Mはアルカリ金属又は水素であり、qは1、2又は1〜7の範囲内の分数であるが、ただし少なくとも1個のMはアルカリ金属であるものとする。)
で示される試薬との反応(ハロゲン-硫化物交換反応; 反応スキーム3)による合成に出発物として使用する。
【0032】
式I及びIa化合物は置換基R/R1又はR2次第で、光学異性体及び異性体混合物の形をとってもよい。使用出発物が純粋な鏡像異性体でない限り、前記方法で合成される式I及びIa化合物は一般にラセミ体又はジアステレオマー混合物の形をとるが、それは随意に周知の方法により、たとえば光学的に純粋な塩基又は金属錯体との塩形成後の分別結晶により、又はクロマトグラフィーたとえばアセチルセルロースを固定相とする高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、物理化学的性質に応じて分離することができる。
【0033】
本発明では、式I及びIa化合物は問題の光学異性体の濃縮・光学的純粋形とラセミ体又はジアステレオマーの両方を包含するものとする。個別対掌体への具体的な言及がない場合、本発明の合成方法では任意の式で示されるラセミ体が得られるものとする。
【0034】
本発明はまた式Ia及びIII 化合物により形成される塩を包含する。
【0035】
たとえば、式Ia及びIII 化合物は酸性であるため、塩基(プロトン受容体)の存在下に(金属イオン又はアンモニウム陽イオンなどにより)対応する塩へと容易に変換することができる。塩基としては任意慣用のプロトン受容体が使用できる。形成される塩の例はナトリウム塩やカリウム塩などのようなアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩すなわち非置換アンモニウム塩及び一置換又は多置換アンモニウム塩たとえばトリエチルアンモニウム塩やトリメチルアンモニウム塩、あるいは他の有機塩基又は他の陽イオンたとえばスルホニウム陽イオンやホスホニウム陽イオンなどとの塩である。スルホニウム陽イオンはたとえばトリ(C1-C4アルキル)スルホニウム陽イオンであり、対応するアルカリ金属塩から、たとえば陽イオン交換体を使用して別の塩へと変換することにより得られる。
【0036】
塩形成剤としてのアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物の例としては特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムの水酸化物とりわけナトリウムとカリウムの水酸化物が挙げられよう。好適なアンモニウム塩形成剤はWO 97/41112明細書などで開示されている。
【0037】
アンモニウム塩形成に好適と考えられるアミンの例はアンモニアであり、また第一級、第二級及び第三級C1-C18アルキルアミン、それに複素環式アミンである。特に好適なのはたとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリイソブチルアミン、ピリジン、5-エチル-2-メチルピリジン及びモルホリンである。とりわけ好適なのはトリメチルアミンとトリエチルエチルアミンである。
【0038】
前記定義中、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素特にフッ素、塩素又は臭素であるものとする。
【0039】
置換基の定義に見られるアルキル基はたとえばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチル、それにペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチル異性体などである。
【0040】
ハロアルキル基は好ましくは鎖長が1〜6炭素原子である。ハロアルキル基の例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル又はペンタフルオロエチルであり、好ましくはトリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル又はジクロロフルオロメチルである。
【0041】
R1基の定義に見られるアリールはα-又はβ-ナフチル特にフェニルであり、それらの芳香環は1個又は複数個の同じ又は異なる置換基たとえばハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルなどを有してもよい。R1基の定義に見られるアリールアルキルの場合も同様である。
【0042】
Rの複合体の定義における置換基たとえばアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルフィニル及びアリールアルキルスルホニルにも対応する意味を付与することができる。
【0043】
式IIジアゾニウム塩のAm-は一価(m=1)又は二価(m=2)の陰イオンを意味し、その意味次第でたとえばPF6 -、BF4 -、HSO4 -、SO4 2-、CH3(C6H4)SO3 -、CH3SO3 -及び(Zn(II)Cl3)-などを、好ましくはPF6 -及びBF4 -を含む。
【0044】
式Xの試薬M2Sqは、Mが2つともアルカリ金属であり、かつqが1であるならば、アルカリ金属硫化物たとえば硫化ナトリウム(Na2S)、硫化カリウム(K2S)、硫化リチウム(Li2S)又は硫化カリウムナトリウム(NaKS)である; 1個のMがアルカリ金属、もう1個のMが水素であり、かつqが1であるならば、アルカリ金属ヒドロ硫化物たとえばヒドロ硫化ナトリウム(NaHS)又はヒドロ硫化カリウム(KHS)である; Mが2つともアルカリ金属であり、かつqが2であるならば、アルカリ金属二硫化物たとえば二硫化ナトリウム(Na2S2)、二硫化カリウム(K2S2)又は二硫化カリウムナトリウム(NaKS2)である; 最後に1個のMがアルカリ金属、もう1個のMが水素であり、かつqが2であるならば、アルカリ金属ヒドロ二硫化物たとえばヒドロ二硫化ナトリウム(NaHS2)又はヒドロ二硫化カリウム(KHS2)である。
【0045】
qが高めの値をとるときは、式Xの試薬M2Sqはたとえば低級アルカリ金属硫化物と硫黄からin situで合成されるNa2S4又は混合物などを意味する。M2Sqの定義には低級アルカリ金属硫化物と高級アルカリ金属硫化物の混合物も含まれる。その場合の求核化学種はたとえばNaS-、HS-、NaS2 -及びHS2 -などである。
【0046】
本発明の方法は、Rが塩素又は臭素特に塩素である式I化合物の合成に特に好適である。
【0047】
本発明の方法はまた、R2がCH3である式I化合物の合成に特に好適である。
【0048】
本発明の方法はまた、Rが塩素でありR2がCH3である式I化合物の合成に特に好適である。
【0049】
式I化合物の3反応段階[段階(1)、(2)及び(3)]合成及び式X試薬(M2Sq)との芳香族求核置換反応による誘導体化段階[反応段階(4)のハロゲン-硫化物交換反応]での該化合物の使用による式Ia化合物の合成については以下の反応スキーム1、2及び3でさらに詳しく説明する。
【0050】
【化7】
【0051】
反応スキームの第1段階(1)では、式IVアニリン誘導体のジアゾ化を溶媒中、ジアゾ化試薬を基準にして20〜120%過剰量の無機酸の存在下に、-5〜25℃の反応温度範囲で行うのが有利である。
【0052】
ジアゾ化試薬としては式IVアニリン誘導体を基準にして当量の、又は3〜10%モル当量の弱過剰量の、慣用の亜硝酸たとえばアルカリ金属亜硝酸塩、三酸化二窒素(N2O3)又は有機亜硝酸好ましくは亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸tert-ブチル又は亜硝酸ペンチルを使用してもよい。
【0053】
段階(1)のジアゾ化に好適な溶媒はC1-C4カルボン酸、ニトリル、エーテル、アミド、炭酸エステル、アルコール又は水もしくはそれらの混合物などであり、たとえば酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、1-メチル-2-ピロリドン(NMP)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、炭酸プロピレン、イソアミルアルコール、n-ペンタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、tert-ブタノール、n-ブタノール、エタノール、メタノール又は水もしくはそれらの混合物である。好ましいのは酢酸、アセトニトリル、アルコール及び水である。
【0054】
段階(1)のジアゾ化反応に好適な無機酸は好ましくは硫酸、塩酸、硝酸及び臭化水素酸である。
【0055】
段階(2)における式IIジアゾニウム塩のカルボニル化(Matsudaカルボニル化反応、反応スキーム1)への使用が検討される触媒は一般にパラジウム(II)及びパラジウム(0)錯体である。そうしたパラジウム錯体の例は二ハロゲン化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、硫酸パラジウム(II)、アセチルアセトン酸パラジウム(II)、ビス-ヒドリドパラジウム(II)四ハロゲン化物(H2PdCl4)、ビス(アルカリ金属)パラジウム(II)四ハロゲン化物、cis,cis-1,5-シクロオクタジエン-パラジウム(II)二ハロゲン化物、ビス(アセトニトリル)-及びビス(ベンゾニトリル)-パラジウム(II)二ハロゲン化物、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(Pd2(dba)3)、[Pd(η3-C3H5)Cl]2、[Pd(η3-Me-C3H4)Cl]2、[Pd(η3-C3H5)(acac)]2、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二ハロゲン化物及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二ハロゲン化物などである。
【0056】
パラジウム錯体はex situで、又は随意に配位子を含む錯体たとえばトリフェニルホスフィン=パラジウム(II)錯体の場合にはin situでも、合成される。ex situ又はin situで合成される好ましいパラジウム(0)及びパラジウム(II)触媒の例はPdCl2、PdBr2、H2PdCl4(塩酸溶液として)、Na2[PdCl4]、Li2[PdCl4]、K2[PdCl4]、Pd(acac)2、PdCl2(COD)(= PdCl2(cis,cis-1,5-シクロオクタジエン))、PdCl2(AcCN)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(PPh3)4及びPd(PPh3)4などである。
【0057】
その種のパラジウム錯体は周知であり、たとえばJ. Am. Chem. Soc. 121, 4369-4378(1999); EP-A-0,564,406; EP-A-0,646,590; 及び “Palladium Reagents and Catalysts”, Editor J. Tsuji, John Wiley and Sons, 1995などの文献ですでに何度も開示されている。
【0058】
パラジウム触媒の使用量は式II化合物を基準にして0.1〜5.0mol%好ましくは0.25〜1.00mol%である。
【0059】
段階(2)のカルボニル化に好適な溶媒は段階(1)の場合と同じである。一般的には、カルボニル化反応の直前に、式IV化合物を基準にして0〜10倍当量の水を計量投入するか又はカルボン酸無水物たとえば無水酢酸を使用して過剰量の水を減らす(実施例P2及びP3)。
【0060】
段階(2)における式IIジアゾニウム塩のパラジウム触媒カルボニル化反応は1〜100バールのCO圧及び-20〜60℃の反応温度で、好ましくは圧力容器(オートクレーブ)中で行う。
【0061】
反応スキーム1の2段階(1)及び(2)すなわちジアゾ化とカルボニル化は原理的に次の2種類の変法で行うことができる:
a) 中間体として形成される式II
【0062】
【化8】
【0063】
(式中R、R3、Am-及びmは式Iで定義したとおりである。)
で示される安定ジアゾニウム塩の単離を伴う2段階反応; 又は
b) 中間体として形成される式II
【0064】
【化9】
【0065】
(式中R、R3、Am-及びmは式Iで定義したとおりである。)
で示されるジアゾニウム塩の単離を伴わない1段階反応; この場合は段階(1)と(2)における式IVアニリン誘導体のジアゾ化と式II化合物のパラジウム触媒カルボニル化反応を連続工程で、すなわちワンポット反応として同じ圧力容器及び溶媒系で行うことになる。
【0066】
前記2変法の一方すなわちa)又はb)を選択するときは、式IIジアゾニウム塩の安定性を考慮するだけでなく、反応混合物中に存在する反応物についても考慮しなければならず、また問題の変法に応じて反応物を調和させて、想定される二次反応ひいては収率低下を防止するようにしなければならない。重要な因子はたとえば溶媒又は溶媒混合物の選定、潜在的触媒毒としての亜硝酸試薬の選定、及びたとえば塩酸対硫酸といった無機酸の選定、それにたとえば酢酸塩による過剰無機酸の緩衝、反応混合物中の水分量、パラジウム触媒の性質及びその投入手順、特にCO添加及び反応混合物へのパラジウム触媒の計量投入の手順などである。また、各反応の進み方には反応温度や系内CO圧などの反応パラメーターが重要であろう。
【0067】
従って、段階(2)の式IIジアゾニウム塩の触媒カルボニル化に先立って、緩衝系により、好ましくはアルカリ金属酢酸塩たとえば酢酸ナトリウムなどを使用して、反応混合物に緩衝作用を効かせるのが有利である。
【0068】
ひとたびジアゾ化が完了したら、反応混合物中の過剰亜硝酸試薬を周知慣用の方法により、たとえばスルファミン酸の添加により亜硝酸がもはや検出不能になるまで(亜硝酸の検出には1N塩酸水溶液で湿らせたKI試験紙を使用する)、消滅させ(実施例P2及びP3)、このようにして処理した反応混合物を後続のパラジウム触媒カルボニル化反応段階に回すが、該後続段階は同じ反応容器で行うのが好ましい。
【0069】
式IIジアゾニウム塩の単離を伴う変法a)の2段階反応の場合、後続のカルボニル化反応には下記塩基の水溶液系が好適である: アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウムの酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩及びステアリン酸塩、それに炭酸塩、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム及びアンモニウムの酢酸塩、プロピオン酸塩及び安息香酸塩、それにリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アンモニウム及び(C1-C18アルキル)3NHの炭酸塩。
【0070】
本発明の段階(1)及び(2)の特に好ましい変法では、式IVアニリン誘導体のジアゾ化反応[段階(1)]は当量の亜硝酸ナトリウムを使用し該亜硝酸塩を基準にして25%過剰量の硫酸と溶媒としての酢酸の存在下に行い、また後続のパラジウム触媒カルボニル化反応[段階(2)]は同じ反応容器でワンポット反応として、Pd2(dba)3・CHCl3を使用し2〜10バールのCO圧と20〜60℃の反応温度で行う。
【0071】
反応スキーム2の段階(3)では、式III 安息香酸誘導体のハロゲン化試薬による処理と後続の又は同時的な閉環(ラクトン化)反応は、ハロゲン好ましくは塩素又は臭素を用いて、次亜ハロゲン酸好ましくは次亜塩素酸又は次亜臭素酸を用いて、又はハロゲン化スルフリル好ましくは塩化スルフリル又は臭化スルフリルを用いて、塩素化炭化水素、C1-C4カルボン酸又は水もしくはそれらの混合物などのような溶媒中でフリーラジカル開始剤たとえばα,α’-アゾイソブチルニトリル又は過酸化ベンゾイルの存在下に行うと有利である。
【0072】
ハロゲン化試薬の使用量は式III 安息香酸誘導体を基準にして1〜2モル当量とするのが有利である。
【0073】
段階(3)に特に好適な溶媒の例は塩素化炭化水素たとえばテトラクロロエチレン、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼン、カルボン酸たとえば酢酸又はプロピオン酸、又は水もしくはそれらの混合物であり、その場合の反応温度は-20〜160℃、反応圧力は1〜100バールである。
【0074】
本発明の段階(3)の特に好ましい変法では、式III 化合物のハロゲン化試薬による処理と閉環反応は式III 化合物を基準にして1〜1.3モル当量の臭素を使用して、クロロベンゼン中、80〜100℃の反応温度と常圧で、フリーラジカル開始剤としてのα,α’-アゾイソブチルニトリルの存在下に行う。
【0075】
選択性を高め、段階(3)の反応を効率的に進める意味では、過度の酸化及びハロゲン化物たとえばフェニル核ハロゲン化物やハロゲン化アルキル(R2)の形成を極力抑えるような溶媒の選定、ハロゲン化試薬とフリーラジカル開始剤の量、式III 出発物の純度、それに温度や持続時間などの反応パラメーターが重要である。過剰量のハロゲン化試薬と酸化剤はワークアップ段階で、たとえばアルカリ金属チオ硫酸塩(例: チオ硫酸ナトリウム)などを使用して不活性化することができる(実施例P4)。
【0076】
段階(1)、(2)及び(3)のすべてを経て得られる単離式I生成物の収率は一般に(使用する溶媒と酸、最適水分量、パラジウム触媒の投入手順、ハロゲン化物の性質と量、及び出発物の純度にもよるが)理論値の70%超であり、最終生成物の純度は90%超である。
【0077】
反応スキーム1の出発物となる式IV化合物は、たとえばDE-A-2,405,479明細書及びAnn. Chem. 424, 255 (1921)などで開示されている。
【0078】
ジアゾ化剤、パラジウム(II)及びパラジウム(0)触媒、ホスフィン配位子及びフリーラジカル開始剤などの使用試薬もまたすべて公知であるか、公知の方法で調製することができる。
【0079】
式III
【0080】
【化10】
【0081】
(式中Rはハロゲン、R1S(O)n又は(R1)2NC(X)Oである; R1はC1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリール-C1-C8アルキル又はアリールである; nは0、1、2又は3である; XはO又はSである; またR3はC2-C5アルキル又はC1-C5ハロアルキルである。)
で示される化合物、及びその塩は新規である。それらは式I及びIaのラクトンの合成に構造面で大きく寄与するし、また本発明の方法のために特に開発された。
【0082】
式III 化合物として好ましいのはRがR1S(O)2であり、かつR3がエチルである化合物である。
【0083】
式I
【0084】
【化11】
【0085】
(式中Rはフッ素、臭素、ヨウ素、R1S(O)n又は(R1)2NC(X)Oである; R1はC1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリール-C1-C8アルキル又はアリールである; nは0、1、2又は3である; XはO又はSである; またR2は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルである。)で示される化合物もまた新規である。それらは式Iaのラクトンの合成に構造面で大きく寄与するし、また本発明に基づく使用のために特に開発された。
【0086】
式I化合物として好ましいのはRが臭素又はR1SO2であり、かつR2がメチルである化合物である。
【0087】
従って本発明はまた、式I及びIII の化合物に関連する。
【0088】
従って本発明はまた、式Ia
【0089】
【化12】
【0090】
(式中R2は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルである。)
で示される7-チオ-3H-イソベンゾフラン-1-オン誘導体の合成への式I化合物の使用に関連するが、該合成では式I
【0091】
【化13】
【0092】
(式中Rはハロゲン、R1SO2又は(R1)2NC(X)Oである; XはO又はSである; R1はC1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はアリールである; またR2は前記のとおりである。)
で示される化合物を、高い反応温度で、硫黄の存在下に、式X
M2Sq (X)
(式中Mはアルカリ金属又は水素であり、qは1、2又は1〜7の範囲内の分数であるが、ただし少なくとも1個のMはアルカリ金属であるものとする。)
で示されるアルカリ金属硫化物、二硫化物又は多硫化物と芳香族求核置換反応(ハロゲン-硫化物交換反応; 反応スキーム3)させ、また随意に、q>1である式X試薬を使用する場合には、還元的処理を行い、次いで、反応混合物を酸性化した後に式Iaで示される所望の目的化合物を該混合物から単離し、また随意に強塩基性水溶液を使用して塩の形で再単離する。
【0093】
式I化合物の芳香族求核置換反応(ハロゲン-硫化物交換反応)用の式Xのアルカリ金属硫化物又は二硫化物としては、たとえば硫化ナトリウム(Na2S)、硫化カリウム(K2S)、硫化リチウム(Li2S)、硫化カリウムナトリウム(NaKS)、二硫化ナトリウム(Na2S2)、二硫化カリウムナトリウム(NaKS2)、さらにはアルカリ金属ヒドロ硫化物及びアルカリ金属ヒドロ二硫化物たとえばヒドロ硫化ナトリウム(NaHS)、ヒドロ硫化カリウム(KHS)及びヒドロ二硫化ナトリウム(NaHS2)の使用が可能である(反応スキーム3)が、二硫化物はたとえばアミド(例: DMF)などの溶媒中in situで元素状態の硫黄とアルカリ金属硫化物たとえば硫化ナトリウムから、たとえばGazz. Chim. Ital. 110, 301 (1980); J. Am. Chem. Soc. 68, 498 (1946); 及びChem. Pharm Bull. 33, 5184 (1985)に記載の経路に準じて、合成されるようにするのが好ましい。式Xのアルカリ金属硫化物又は二硫化物は式I化合物を基準にして等モル量又は2〜50mol%過剰量を使用するのが有利である。反応混合物のpH範囲を酸性範囲に、好ましくはpH範囲を1〜5に調整した後、所望の式Ia化合物を、使用する式X化合物がq=2(二硫化物)である場合には随意に還元的処理の後に、単離し、次いで随意に強塩基性水溶液を使用して有機相から再単離する(実施例P6)。
【0094】
式I化合物の芳香族求核置換反応に好適な溶媒の例は一般にアルコール、エーテル、芳香族炭化水素、スルホキシド、アミド、エステル又は水もしくはそれらの混合物、たとえばエタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、酢酸エチル又は水もしくはそれらの混合物である。
【0095】
式I化合物の芳香族求核置換反応は-20〜160℃好ましくは80〜100℃の反応温度で、常圧(1バール)下に、又は密閉系の中で1.1〜100バールの高圧下に行う。
【0096】
随意に、反応促進効果をもつ相間移動触媒特に第四級アンモニウム塩たとえばテトラアルキルアンモニウム・ハロゲン化物を、たとえばテトラブチルアンモニウム塩化物及びトリカプリロメチルアンモニウム塩化物(aliquat)を、式Iの未溶解出発物とin situで合成されている可能性のある二硫化物との間の可溶化剤として、追加的に加えることも可能である。前記の芳香族求核置換反応に好適な、さらなる相間移動触媒はたとえばSynthesis 1973, 441-456及びAngew. Chem., Int. Ed. Engl. 13, 170-179 (1974)に記載されている。そうした相間移動触媒の使用量は式Ia化合物を基準にして0.1〜10mol%特に0.5〜5mol%とする。
【0097】
本発明に基づく式I化合物の使用のさらなる特徴は芳香族求核置換反応に続く式Ia化合物の精製段階であり、該精製段階は複雑な分離精製段階をカットし設備投資支出を低減することができるので工業規模の製造方法には大いに有利である。
【0098】
その目的のために、芳香族求核置換反応の後で有機水溶液とした又は相間移動触媒反応から有機水溶液の形で得た反応混合物を酸水溶液でpH 1〜5の酸性範囲に調製し、その酸性反応混合物を随意に還元的に処理し、生成物を有機溶媒たとえばトルエンなどの芳香族炭化水素もしくはTHF又はジオキサンなどのエーテルで抽出し、また有機相に溶解した生成物を随意に好ましくはpH 12〜14の強塩基(たとえばアルカリ金属水酸化物)水溶液で再単離する。こうして式Ia化合物が塩たとえばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩の水溶液として得られる(実施例P6)。
【0099】
得られる二硫化物及び多硫化物の還元的処理に好適な還元剤はたとえばジボラン、ヒドラジン及びホスフィンなどであり、それらは使用する式I化合物を基準にして不足量、等モル量又は5〜15mol%の弱過剰量を使用する。水素化ホウ素化合物も好適な還元剤であり、それらは使用する式I化合物を基準にして不足量たとえば0.1〜0.2モル当量の不足量を使用するのが有利である。還元的処理は0〜80℃好ましくは10〜40℃の反応温度で行う。
【0100】
本発明に基づく式I化合物の使用の特に好ましい変法によれば、式I化合物の芳香族求核置換反応は元素状態の硫黄と硫化ナトリウムとの等モル混合物からin situで合成される二硫化ナトリウムを使用して、溶媒としての2-メトキシエタノール又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中で、80〜100℃の反応温度で1時間行い、またトルエンと水の添加後に酸により反応混合物のpH範囲を 1〜5へと調整し、式Ia化合物をトルエンで抽出し、また随意に強塩基水溶液によりトルエン相からの式Ia化合物を逆抽出する。
【0101】
反応混合物をpH 1〜5に調整するための酸としては、特に硫酸又は塩酸などの無機酸の水溶液が考えられる。有機相からの(塩の形での)式Ia化合物の逆抽出に適した強塩基水溶液としては、特に水酸化物たとえばアルカリ金属水酸化物の水溶液、たとえば水酸化ナトリウム水溶液が考えられるが、好ましいのは水酸化ナトリウム30%水溶液である。従って、所望の式Ia目的化合物は水に溶解した塩という形で得られるが、それは水相の濃縮により容易に分離することができる。
【0102】
ハロゲン-硫化物交換反応に由来する単離式Ia化合物の収率は一般に(使用溶媒、アルカリ金属硫化物/硫黄の量と比率、出発ハロゲン化物の性質と純度、反応時間及びワークアップ方法にもよるが)理論値の90%超であり、最終生成物の純度は99%超である。
【0103】
本発明はまた、式Ia
【0104】
【化14】
【0105】
(式中R2は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルである。)
で示される7-チオ-3H-イソベンゾフラン-1-オン誘導体の合成への式III 化合物の使用に関連するが、該合成では式III
【0106】
【化15】
【0107】
(式中Rはハロゲン、R1S(O)2又は(R1)2NC(X)Oである; R1はC1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はアリールである; XはO又はSである; またR3はC1-C5アルキル又はC1-C5ハロアルキルである。)
で示される化合物を、フリーラジカル開始剤とハロゲン化剤の存在下に、オルト位アルキル鎖R3のベンジル位でラクトン化して式I
【0108】
【化16】
【0109】
(式中RとR2は前記のとおりである。)
で示される化合物を生成し、次いで該化合物を高温で、硫黄の存在下に、式X
M2Sq (X)
(式中Mはアルカリ金属又は水素であり、qは1、2又は1〜7の範囲内の分数であるが、ただし少なくとも1個のMはアルカリ金属であるものとする。)
で示されるアルカリ金属硫化物、二硫化物又は多硫化物と芳香族求核置換反応(ハロゲン-硫化物交換反応)させ、また随意に、q>1である式X試薬を使用する場合には、還元的処理を行い、次いで、反応混合物を酸性化した後に式Iaで示される所望の目的化合物を該混合物から単離し、また随意に強塩基性水溶液を使用して塩の形で再単離する。
【0110】
式Ia化合物の合成への式III 化合物の使用に関しては、用語の好ましい意味は前記のとおりとする。
【0111】
本発明の方法は公知の方法とは次の点で異なる:
1) ニトロ化合物の還元が不要なので、熱暴走予防面の安全性に悪影響を及ぼすようなヒドロキシルアミンの形成がない;
2) たとえばMonatsh. Chem. 123(12), 1125(1992)などに記載されているような、高価で工程安全性の面でも好ましくないブチルリチウムとの反応がない;
3) 有害な出発物及び試薬の数が少ない(有害物質は段階(2)のCOと段階(3)のハロゲン化試薬だけである);
4) 入手しやすい安価な出発物を使用する;
5) 一段階で高収率のラクトン化を実現する;
6) 式Iで示される所望の目的化合物を得るための反応手順が1反応段階だけ短縮される;
7) 段階(1)及び(2)(ジアゾ化とカルボニル化)の反応はワンポット反応として設計することが可能である;
8) 処理方法が単純で効果的である;
9) 揮発性、不快臭の有害廃棄物の数が少なくなる; また
10) たとえば式Iaの目的化合物に関しては総合収率が高まり、それと同時に高純度の生成物が得られる。
【0112】
従って、公知の方法と比較した場合の本方法の利点は次のとおりである:
1) 工業規模の応用への適合性が格別であり、加えてたとえばPest. Manag. Sci. 57, 205-224 (2001)に見られるようなキサントゲン酸塩を使用したときに発生する揮発性の硫黄系副生成物などの点で廃棄物問題が大幅に緩和され、また二硫化物の形成量が少ない;
2) 熱暴走予防面での工程安全性が高い;
3) 反応溶媒と反応条件の多様性が大きい;
4) 複雑な分離精製段階がカットされる;
5) 形成される式IIジアゾニウム塩を、溶媒を変えずにワンポット法でそのまま再使用することが可能であり、従って溶媒の無駄と設備投資支出が抑えられる;
6) 反応物の容積濃度が高い;
7) 生成物が高収率、高純度である;
8) 好適なパラジウム触媒の数がきわめて多い;
9) 触媒は市販品を使用するか、又は市販パラジウム塩たとえば20%塩化パラジウム(II)溶液と好適な配位子からin situで合成されるものを使用する;
10) 再現性が高い。
【0113】
本発明の方法で合成される7-チオ-3H-イソベンゾフラン-1-オン誘導体は特に7-[(4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)チオ]-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの合成に中間体として使用するが、該合成では式Ia
【0114】
【化17】
【0115】
(式中R2はメチルである。)
で示される7-チオ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンを、有利にはエーテル、ケトン、ニトリル又はアミドなどの不活性有機溶媒たとえばテトラヒドロフラン、ブタノン、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中、0〜160℃の温度で、たとえばEP-B-0,447,506明細書で開示されている式VI
【0116】
【化18】
【0117】
の化合物と反応させる。
【0118】
以下、本発明の方法を実施例によってさらに説明する。
【0119】
実施例P1: 2-クロロ-6-エチル-安息香酸の合成
3.60g (21.2mmol)の2-クロロ-6-エチルアニリンと2.70g (26.5 mmol)の硫酸(96%)とを100mlの酢酸に溶解し、その無色透明溶液を反応容器に導入して、10℃に冷却する。その温度で亜硝酸ナトリウム1.46g(21.2mmol)の水(8ml)溶液を15分かけてゆっくりと加える。ジアゾ呈色試験(たとえばジメチルアニリン試験紙による試験)が陽性であり、かつ着色帯試験(たとえば1N塩酸を湿らせたKI試験紙による試験)が陰性である場合には、反応混合物をガラス製オートクレーブに移し20mlの酢酸ですすぐ。オートクレーブを10℃で窒素により3回フラッシュアウトし、次いで7℃でCOにより3回フラッシュアウトする。次にカニューレを用いてPd2(dba)3・CHCl3(55mg, 0.053mmol)の酢酸(2ml)溶液を計量添加し、6.3バールのCO圧をかけ、反応混合物を20℃で一晩撹拌する。
【0120】
除圧後、25mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた懸濁液をろ過する。オレンジ-ブラウンのろ液を硫酸でpH 2に調整し毎回40mlのトルエンで3回抽出する。有機相を合わせて毎回40mlの水で3回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮する。粗収量は3.24gであり、目的化合物の含量はHPLCによれば70%である。真空蒸留(b.p. 130-135℃/0.01 mbar)による精製後の所望目的化合物の純収量は2.24g(理論値の57%)である。
【0121】
実施例P2: 2-クロロ-6-エチル-安息香酸の合成
3.60g (21.2mmol)の2-クロロ-6-エチルアニリンを60mlの酢酸に溶解して反応容器に導入し、その無色透明溶液を6℃に冷却する。その温度で43%亜硝酸ナトリウム水溶液3.64g(22.7mmol)を加え、次いで硫酸(96%)4.32g(42.4mmol)の酢酸(7ml)溶液を15分かけて滴下する。次いで、得られた暗赤色溶液を30分間撹拌する。ジアゾ呈色試験(たとえばジメチルアニリン試験紙による試験)が陽性であり、かつ着色帯試験(たとえば1N塩酸を湿らせたKI試験紙による試験)が陰性である場合には、15mgのスルファミン酸を加え、次いで温度10℃で8.7ml(91.6mmol)の無水酢酸を加える。次いで反応混合物をガラス製オートクレーブに移し20mlの酢酸ですすぐ。オートクレーブを20℃で窒素により3回フラッシュアウトし、次いでCOにより3回フラッシュアウトする。次にCO圧1バールでカニューレを用いてPd2(dba)3・CHCl3(220mg, 0.212mmol)の酢酸(5ml)溶液を計量添加し、次いで8バールのCO圧をかけ、反応混合物を45℃で一晩撹拌する。
【0122】
除圧後、得られた懸濁液をろ過し、この酢酸ろ液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮する。残った有機相に1M塩酸を加え、トルエンで3回抽出する。有機相を合わせてロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、4.43gの粗生成物を得る。その目的化合物含量はHPLCによれば75%である。真空蒸留(b.p. 130-135℃/0.01mbar)による精製で3.31g(収率は理論値の85%)の所望目的化合物を得る。
【0123】
実施例P3: 2-クロロ-6-エチル-安息香酸の合成
3.60g (21.2mmol)の2-クロロ-6-エチルアニリンを24mlの酢酸に溶解し、その無色透明溶液を反応容器に導入して11℃に冷却する。その温度で3.25g(31.8mmol)の硫酸(96%)を加え、次いで43%亜硝酸ナトリウム水溶液3.64g(22.7mmol)を15分かけて加える。次いで、得られた暗赤色溶液を30分間撹拌する。ジアゾ呈色試験(たとえばジメチルアニリン試験紙による試験)が陽性であり、かつ着色帯試験(たとえば1N塩酸を湿らせたKI試験紙による試験)が陰性である場合には、15mgのスルファミン酸を加え、次いで温度10℃で8.7ml(91.6mmol)の無水酢酸を加える。次いで反応混合物をガラス製オートクレーブに移し6mlの酢酸ですすぐ。オートクレーブを20℃で窒素により3回フラッシュアウトし、次いでCOにより3回フラッシュアウトする。次にCO圧1バールでカニューレを用いてPd2(dba)3・CHCl3(220mg, 0.212mmol)の酢酸(3ml)溶液を計量添加し、次いで8バールのCO圧をかけ、反応混合物を45℃で5時間撹拌する。
【0124】
除圧後、得られた懸濁液をろ過し、この酢酸ろ液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮する。残った有機相に1M塩酸を加え、トルエンで3回抽出する。有機相を合わせてロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、3.72gの粗生成物を得る。その目的化合物含量はHPLCによれば75%である。真空蒸留(b.p. 130-135℃/0.01mbar)による精製で2.12g(収率は理論値の55%)の所望目的化合物を得る。
【0125】
実施例P4: 7-クロロ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの合成
5.00g(0.027mol)の2-クロロ-6-エチル安息香酸を120mlのクロロベンゼンに溶解して反応容器に導入し、90℃に加熱する。次いで0.1gのα,α’-アゾイソブチロニトリルを加え、次に臭素(5.04g、0.03154mol)のクロロベンゼン(25ml)溶液を10分かけて計量添加する。次いで反応混合物を90℃で1時間撹拌して反応を完了させる。反応混合物を20℃に冷却した後、50mlのチオ硫酸ナトリウム水溶液(0.1mol)で洗い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去する。所望の目的化合物6.1gが得られるが、その純度は約74%である(理論値の90%の収率に相当)。
【0126】
実施例P5: 7-チオ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの合成
5.70gの7-クロロ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンを、1.30gの硫黄と5.40gの硫化ナトリウムとのDMF(30mL)溶液と共に反応容器に導入し、混合物を90℃に加熱し、1時間反応させる。出発物がすべて反応したら、反応混合物を20℃に冷却し、50mlのトルエンと30mlの水を加え、混合物をpH 3に調整する。得られた懸濁液をHyfloでろ過し、二層母液から有機相を分離し、有機相を50mlの水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。所望の目的化合物4.3gがナトリウム塩の形で得られる(収率は理論値の80%)。
【0127】
実施例P6: 7-チオ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの合成
15gの2-メトキシエタノールを200ml反応容器に導入し、1.9gの7-クロロ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オン、1.8gの硫化ナトリウム及び0.43gの硫黄と共に110℃に加熱する。6時間反応させた後、混合物を20℃に冷却し、20mlの水と1mlの12%水酸化ナトリウム水溶液との混合液を加える。5分間静置した後、20mlのトルエンを加え、塩酸で反応混合物をpH 1〜1.5に調整する。有機相を分離し、次いで水酸化ナトリウム水溶液10mlで2回抽出する。所望の目的化合物がナトリウム塩の2.5%水溶液として得られる(収率は80%)。
【0128】
実施例P7: 7-チオ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オンの合成
前記実施例P5に記載の要領に準じて反応を開始する。酸性媒質からの抽出、有機相の分離、及び5mol%トリフェニルホスフィンによる有機相の処理により、所望の目的化合物の処理を還元的に行う。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液25mlで逆抽出すると、所望の目的化合物がナトリウム塩水溶液の形で得られる(収率82%)。
Claims (44)
- 式I
Rはハロゲン、R1O、R1S(O)n又は(R1)2NC(X)Oである;
R1はC1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はアリールである;
nは0、1、2又は3である;
XはO又はSである; また
R2は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルである。)
で示される化合物の合成方法であって、溶媒中で
(1) 式IV
で示されるアニリン誘導体を無機酸の存在下にジアゾ化して式II
で示される対応するジアゾニウム塩を形成する段階;
(2) 形成された式IIジアゾニウム塩を触媒、CO及び随意に緩衝剤の存在下にカルボニル化して式III
で示される安息香酸誘導体を形成する段階; 及び
(3) 式III 安息香酸誘導体をフリーラジカル開始剤とハロゲン化剤の存在下にオルト位アルキル鎖R3のベンジル位でラクトン化する段階;
を含む合成方法。 - Rが塩素又は臭素である請求項1に記載の方法。
- Rが塩素である請求項2に記載の方法。
- R2がCH3である請求項1に記載の方法。
- Rが塩素でありR2がCH3である請求項1に記載の方法。
- 段階(1)で式IVアニリン誘導体のジアゾ化反応を溶媒中、ジアゾ化試薬を基準にして20〜120%過剰量の無機酸の存在下に-5〜25℃で行う請求項1に記載の方法。
- ジアゾ化試薬として、式IVアニリン誘導体を基準にして当量の、又は3〜10%モル当量において若干過剰量の、アルカリ金属亜硝酸塩、三酸化二窒素(N2O3)又は有機亜硝酸を使用する請求項6に記載の方法。
- ジアゾ化剤として亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、N2O3、亜硝酸tert-ブチル又は亜硝酸ペンチルを使用する請求項7に記載の方法。
- 段階(1)のジアゾ化反応に溶媒としてC1-C4カルボン酸、ニトリル、エーテル、アミド、炭酸エステル、アルコール又は水もしくはそれらの混合物を使用する請求項6に記載の方法。
- 溶媒として酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、炭酸プロピレン、イソアミルアルコール、n-ペンタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、tert-ブタノール、n-ブタノール、エタノール、メタノール又は水もしくはそれらの混合物を使用する請求項9に記載の方法。
- 段階(1)のジアゾ化反応に無機酸として硫酸、塩酸、硝酸及び臭化水素酸を使用する請求項6に記載の方法。
- 段階(2)で式IIジアゾニウム塩のカルボニル化反応の触媒としてパラジウム(II)及びパラジウム(0)錯体を使用する請求項1に記載の方法。
- パラジウム触媒として二ハロゲン化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、硫酸パラジウム(II)、アセチルアセトン酸パラジウム(II)、ビス-ヒドリドパラジウム(II)四ハロゲン化物、ビス(アルカリ金属)パラジウム(II)四ハロゲン化物、cis,cis-1,5-シクロオクタジエン-パラジウム(II)二ハロゲン化物、ビス(アセトニトリル)-又はビス(ベンゾニトリル)-パラジウム(II)二ハロゲン化物、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、[Pd(η3-C3H5)Cl]2、[Pd(η3-Me-C3H4)Cl]2、[Pd(η3-C3H5)(acac)]2、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二ハロゲン化物又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二ハロゲン化化物を使用する請求項12の方法。
- パラジウム錯体の使用量が式II化合物を基準にして0.1〜5.0mol%である請求項12に記載の方法。
- カルボニル化反応の前に、式IV化合物を基準にして0〜10倍当量の水を計量投入するか又はカルボン酸無水物を使用して過剰量の水を減らすことを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 式IIジアゾニウム塩のパラジウム触媒カルボニル化反応を1〜100バールのCO圧で行う請求項12に記載の方法。
- パラジウム触媒カルボニル化反応を-20〜60℃で行う請求項12に記載の方法。
- 段階(2)の式IIジアゾニウム塩の触媒カルボニル化に先立って、反応混合物中の無機酸に緩衝系により緩衝作用を効かせる請求項19の方法。
- 緩衝剤としてアルカリ金属酢酸塩を使用する請求項20に記載の方法。
- 段階(1)における式IV化合物のジアゾ化反応は当量の亜硝酸ナトリウムを使用し該亜硝酸塩を基準にして25%過剰量の硫酸と溶媒としての酢酸の存在下に行い、また段階(2)における後続のパラジウム触媒カルボニル化反応は同じ反応容器を用いてワンポット反応として、Pd2(dba)3・CHCl3を使用し2〜10バールのCO圧と20〜60℃の反応温度で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階(3)で、式III 安息香酸誘導体のハロゲン化試薬による処理と閉環反応に、塩素、臭素、次亜塩素酸、次亜臭素酸、塩化スルフリル又は臭化スルフリルを溶媒とフリーラジカル開始剤の存在下に使用する請求項1に記載の方法。
- ハロゲン化試薬の添加量を、式III 安息香酸誘導体を基準にして1〜2モル当量とする請求項23に記載の方法。
- 溶媒として塩素化炭化水素、C1-C4カルボン酸又は水もしくはそれらの混合物を使用する請求項23に記載の方法。
- 溶媒としてテトラクロロエチレン、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、酢酸、プロピオン酸又は水もしくはそれらの混合物を使用する請求項25に記載の方法。
- フリーラジカル開始剤としてα,α’-アゾイソブチルニトリル又は過酸化ベンゾイルを使用する請求項23に記載の方法。
- 段階(3)のハロゲン化試薬による処理と閉環反応を1〜100バールの圧力で行う請求項23に記載の方法。
- 段階(3)を-20〜160℃の反応温度で行う請求項23に記載の方法。
- 段階(3)における式III 化合物のハロゲン化試薬による処理と閉環反応を、式III 化合物を基準にして1〜1.3モル当量の臭素を使用して、クロロベンゼン中、80〜100℃の反応温度と常圧で、フリーラジカル開始剤としてのα,α’-アゾイソブチルニトリルの存在下に行う請求項23に記載の方法。
- 式Ia
で示される化合物の合成への式I化合物の使用であって、該合成において式I
で示される化合物を、高い反応温度で、硫黄の存在下に、式X
M2Sq (X)
(式中Mはアルカリ金属又は水素であり、qは1、2又は1〜7の範囲内の分数であるが、ただし少なくとも1個のMはアルカリ金属であるものとする。)
で示されるアルカリ金属硫化物、二硫化物又は多硫化物と芳香族求核置換反応させ、また随意に、q>1である式X試薬を使用する場合には、還元的処理を行い、次いで、反応混合物を酸性化した後に式Iaで示される所望の目的化合物を該混合物から単離し、また随意に強塩基性水溶液を使用して塩の形で再単離することを特徴とする式I化合物の使用。 - 式I化合物の、溶媒中in situで元素状態の硫黄とアルカリ金属硫化物から合成されるアルカリ金属二硫化物との芳香族求核置換反応を、式I化合物を基準にして等モル量又は2〜50mol%過剰量で行い、反応混合物のpH範囲を酸性範囲に調整した後に、式Ia化合物を随意に還元的処理の後に単離し、また随意に強塩基性水溶液を使用して有機相から再単離することを特徴とする請求項33に記載の式I化合物の使用。
- 溶媒としてアルコール、エーテル、芳香族炭化水素、スルホキシド、アミド、エステル又は水もしくはそれらの混合物を使用することを特徴とする請求項34に記載の式I化合物の使用。
- 溶媒としてエタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、酢酸エチル又は水もしくはそれらの混合物を使用することを特徴とする請求項35に記載の式I化合物の使用。
- 芳香族求核置換反応を-20〜160℃の反応温度で行うことを特徴とする請求項33に記載の式I化合物の使用。
- 芳香族求核置換反応を1.1〜100バールの圧力で行うことを特徴とする請求項33に記載の式I化合物の使用。
- 式Ia化合物を基準にして0.1〜10mol%量の相間移動触媒特に第四級アンモニウム塩を追加的に使用することを特徴とする請求項33に記載の式I化合物の使用。
- 使用する式I化合物を基準にして不足量、等モル量又は5〜15mol%において若干過剰量のジボラン、ヒドラジン又はホスフィンを還元的処理用の還元剤として使用することを特徴とする請求項34に記載の式I化合物の使用。
- 使用する式I化合物を基準にして不足量の水素化ホウ素化合物を還元的処理用の還元剤として使用することを特徴とする請求項34に記載の式I化合物の使用。
- 式I化合物の芳香族求核置換反応を、元素状態の硫黄と硫化ナトリウムとの等モル混合物からin situで合成される二硫化ナトリウムを使用して、溶媒としての2-メトキシエタノール又はN,N-ジメチルホルムアミド中、80〜100℃の反応温度で1時間行い、またトルエンと水の添加及び反応混合物のpH範囲 1〜5への調整の後に、式Ia化合物をトルエンで抽出し、次いで随意に強塩基水溶液で有機相から逆抽出することを特徴とする請求項34に記載の式I化合物の使用。
- 式Ia
で示される化合物の合成への式III 化合物の使用であって、該合成において式III
で示される化合物を、フリーラジカル開始剤とハロゲン化剤の存在下に、オルト位アルキル鎖R3のベンジル位でラクトン化して式I
で示される化合物を生成し、次いで該化合物を高温で、硫黄の存在下に、式X
M2Sq (X)
(式中Mはアルカリ金属又は水素であり、qは1、2又は1〜7の範囲内の分数であるが、ただし少なくとも1個のMはアルカリ金属であるものとする。)
で示されるアルカリ金属硫化物、二硫化物又は多硫化物と芳香族求核置換反応させ、また随意に、q>1である式X試薬を使用する場合には、還元的処理を行い、次いで、反応混合物を酸性化した後に式Iaで示される所望の目的化合物を該混合物から単離し、また随意に強塩基性水溶液を使用して塩の形で再単離することを特徴とする式III 化合物の使用。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
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CN102382230B (zh) * | 2011-08-10 | 2013-03-20 | 浙江理工大学 | 一种含乙烯基的三硫代碳酸酯化合物及其制备方法和应用 |
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CN110498783A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-11-26 | 成都蓝蜻蜓生物技术有限公司 | 一种合成罗沙司他中间体的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2060063A1 (de) * | 1969-12-10 | 1971-06-16 | Sandoz Ag | Pflanzenwachstumsregulatoren |
JPH04504265A (ja) * | 1989-10-12 | 1992-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 複素環式化合物 |
WO2000046213A2 (en) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Syngenta Participations Ag | Method of producing thiobarbituric acid derivatives |
JP2003516396A (ja) * | 1999-12-06 | 2003-05-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 4−ピリミジニル−n−アシル−l−フェニルアラニン |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1112529B (de) * | 1957-07-20 | 1961-08-10 | Siegfried Ag | Verfahren zur Herstellung neuer lokalanaesthetisch wirksamer basischer Ester |
JPH10510820A (ja) * | 1994-12-22 | 1998-10-20 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | 芳香族o−スルホカルボン酸およびスルホニル尿素の合成法 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2060063A1 (de) * | 1969-12-10 | 1971-06-16 | Sandoz Ag | Pflanzenwachstumsregulatoren |
JPH04504265A (ja) * | 1989-10-12 | 1992-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 複素環式化合物 |
WO2000046213A2 (en) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Syngenta Participations Ag | Method of producing thiobarbituric acid derivatives |
JP2003516396A (ja) * | 1999-12-06 | 2003-05-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 4−ピリミジニル−n−アシル−l−フェニルアラニン |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN5003018539, LUETHY C, PEST MANAGEMENT SCIENCE, 20010316, V57, P205−224, GB, ELSEVIER * |
JPN6009006247, MONGIN F, et al., "Reagent−Modulated Optional Site Selectivities: The Metalation of o−, m− and p−Halobenzotrifluorides", TETRAHEDRON LETTERS, 1996, vol. 37, no. 16, 2767−2770頁 * |
JPN6009006248, V. N. Drozd, et al, JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY USSR (ENGLISH TRANSLATION), 1973, vol. 9, 2564−2567頁 * |
JPN6009006251, BUNNETT J. F., et al., "STERIC ACCELERATION OF THE LACTONIZATION OF 2−(HYDROXYMETHYL)BENZOIC ACIDS", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 1965, vol. 87, no. 10, 2214−2220頁 * |
JPN6009006254, SOUCY C., et al., "ON THE REGIOSELECTIVITY OF MEHTAL HYDRIDE REDUCTIONS OF 3−SUBSTITUTED PHTHALIC ANHYDRIDES", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1987, vol. 52, 129−134頁 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009515924A (ja) * | 2005-11-16 | 2009-04-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Thocの新規製造方法 |
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