CN1527809B - 7-取代的3-烷基-3h-异苯并呋喃-1-酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备式I化合物的方法，其中R是卤素、R1O、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或芳基；n＝0、1、2或3；X是O或S；和R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，在该方法中，在溶剂中，(1)在无机酸存在下，将式IV苯胺衍生物重氮化，其中R定义同上，R3是C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，以形成相应的式II重氮盐，其中R和R3定义同上，Am-是阴离子，和m＝1或2，(2)在催化剂、CO和任选的缓冲剂存在下，将得到的式II重氮盐羰基化，形成式III苯甲酸衍生物，其中R和R3定义同上，和(3)在自由基引发剂和卤化剂存在下，使式III苯甲酸衍生物在邻位烷基链R3上进行苄基内酯化。

Description

7-取代的3-烷基-3H-异苯并呋喃-1-酮衍生物的制备方法
本发明涉及7-取代的3-烷基-3H-异苯并呋喃-1-酮衍生物的新制备方法、其在不含副产物的7-硫代-3H-异苯并呋喃-1-酮衍生物的制备中作为中间体的用途及其在除草剂7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫代]-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备中作为中间体的用途。
WO 91/05781描述了7-硫代-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备方法。根据该方法，所述化合物通过重排作用以三步反应制得：根据Kwart Newmann的方法，通过在约170-200℃加热，从原料7-羟基-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮开始，经7-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)氧基-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮衍生物，得到7-(N，N-二甲基氨基甲酰基)硫代-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮中间体，然后进行碱性水解。由于原料7-羟基-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮也需通过多步反应制得，因此，上述制备7-硫代-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的方法麻烦，且不适合于工业合成。
在另一制备方法中，从原料3-硝基邻苯二甲酸开始，通过四步反应以约60％的收率制得目标化合物7-硫代-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮。
后一反应工序由以下步骤组成：用溴化甲基镁或丙二酸导入甲基，还原硝基和羰基，然后在硫化氢钠存在下将所得7-氨基-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮重氮化。
Pest Manag Sci.57，205-224(2001)描述了又一种合成7-硫代-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(第211页图7中式Xc化合物)的方法，其中基本上排除了不期望的二硫化物副产物(图7中式Xc′化合物)，例如，通过用阮内镍将2-乙酰基-6-硝基苯甲酸还原并同时闭环，将以89.8％粗收率得到的7-氨基-3-甲基-2-苯并[c]呋喃酮(式XXa化合物)重氮化，随后，用碱性黄原酸钾溶液处理相应的重氮盐，通过最后两步反应，以87.5％粗收率生成硫醇。
该方法的体积收率和化学收率也不能令人满意。另外，使用黄原酸盐作为生成硫醇的硫源会产生气味使人厌恶的挥发性有毒含硫废物，例如，COS、CS2和H2S。而且，各反应步骤，例如，将3-硝基邻苯二甲酸衍生物还原成相应胺(形成羟胺副产物)的步骤，具有值得注意的热安全危险性(TMR(＝“达到最大速率的时间”)＜2小时)。从工业规模制备方法的观点考虑，上述各个方面，尤其是在生态学和工艺安全性上是成问题的。
Monatsh.Chem.123(12)，1125-1134(1992)描述了在3-位被甲基-或苯基取代的7-氯-2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，该方法是通过使用正丁基锂将3-氯苯甲酰基苯胺的邻位锂化，与诸如乙醛的亲电子试剂反应，以制备7-氯-3-甲基-2-苯并[c]呋喃酮，随后，进行酸-催化环化反应。如上文Pest Manag Sci.57，205-224中所述，在约100～130℃，在N，N-二甲基甲酰胺中，通过用过量烷基硫醇盐，例如，甲基-或乙基-硫醇钠进行处理，可将所述7-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮经7-烷基巯基-3H-异苯并呋喃-1-酮中间体转化成所需的7-巯基-3H-异苯并呋喃-1-酮。由于收率、方法安全性和形成味道使人不愉快的二烷基硫化物，因此，该方法也不适合于工业规模生产，并且，鉴于正丁基锂试剂的成本，该方法也是不经济的。
Tetrahedron Lett.36(39)，7089-7092(1995)和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.l，1997，787793描述了一种形成自由基的光化学氧化制备内酯的方法，其中，在室温，在[双(三氟乙酰氧基)碘]苯和碘(苯基-I(O(O)CCF3)2/I2)存在下，在诸如二氯甲烷的有机溶剂中，从邻-烷基芳香羧酸开始，通过次碘酸盐，并用高压汞蒸气灯适度照射，以优良的收率(基于原料化合物，收率为5～90％)得到所需内酯，并且，Tetrahedron Asym.8，3765-3774(1997)描述了制备3-烷基-2-苯并[c]呋喃酮衍生物的方法，该方法是以邻-烷基芳香羧酸为原料，使用诸如恶臭假单胞菌的微生物进行生物催化苄基氧化和内酯化。
上述合成方法都不能在工业规模进行。
Chem.Ber.38，3981-3985(1905)公开了从芳香邻位醛酸合成2-苯并[c]呋喃酮衍生物的另一种方法，该方法是使用格氏试剂进行亲核加成，形成相应的醇衍生物，并随后进行内酯化。
J.Org.Chem.51，3849-3858(1986)和J.Organomet.Chem.231，79-90(1982)描述了分别以定量收率和51％的收率合成3-甲基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，所述方法分别使用氢硼化钠和钌-三苯-膦配合物和氢(RuCl2(PPh3)3/H2)，将2-甲基酮酸还原并内酯化。
Tetrahedron Lett.28(43)，5175-5176(1987)、J.Chem.Soc.PerkinTrans 11，1983，595-601、Ind.J.Chem.Sect.B 24，1202-1203(1985)和Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.)31(10)，2041-2046(1982)描述了制备γ-和δ-内酯的方法，该方法以链烷羧酸为原料，在催化量氯化铜(II)或氯化镍(II)或硝酸铈(IV)铵(Ce(NH4)2(NO3)6/HNO3)存在下，用诸如2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)或过硫酸钠(Na2S2O8)的含氧化合物进行氧化，收率为10～35％。
Tetrahedron Lett.29(1)，85-88(1988)描述了制备γ-内酯的方法，该方法是以γ-芳基丁酸为原料，在四氯化碳物中，在α，α′-偶氮异丁腈自由基引发剂存在下，用溴进行卤化，收率为53％。
J.Org.Chem.45，2365-2368(1980)描述了分离的甲基-、甲氧基-、卤素-和硝基-取代的四氟硼酸芳烃重氮盐的钯(0)-催化羰基化反应，该反应在是乙腈中，在乙酸钠和一氧化碳存在下进行，其收率为28-86％，并且，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1998，407-410描述了分离的四氟硼酸双芳烃重氮盐的钯(II)催化羰基化反应，该反应是在甲醇中，在室温和常压下进行，基于重氮盐，其收率为76-93％。
WO 96/19443公开了制备芳香邻磺基羧酸的方法，该方法是将相应的苯胺-2-磺酸重氮化，随后，分离或不分离该重氮盐，将形成的重氮盐进行钯(II)-催化羰基化反应。
正如J.Org.Chem.56，3728-3729(1991)、J.Am.Chem.Soc.68，498(1946)、Gazz.Chim.Ital.110，301-303(1980)、Org.Synth.，Coll.Vol.III，86-87和Chem.Pharm.Bull.33，5184-5189(1985)所述，通过卤化物与硫醇盐、黄原酸盐、硫脲、碱金属硫化物或碱金属二硫化物(后者从碱金属硫化物和硫就地制得)反应制备硫化物的方法被许多文件证明是标准方法，尽管如此，所述方法仍不适于工业规模批量反应，这是因为：
a)所使用的试剂太昂贵，例如，将氢硼化钠用于还原性处理二硫化物衍生物，
b)所得到产物收率和产物纯度对工业规模的制备方法而言不能令人满意，
c)形成的二-和多-硫化物的量太大，和
d)不能保证再现性。
本发明的问题是，克服上述缺点，并提供适合于工业规模生产、技术简便同时装置成本低的方法。
现已惊人地发现，从诸如苯胺衍生物的便宜易得的原料化合物开始，使用技术简便、可再现且安全的工艺条件，仅通过三或四个反应步骤，以在经济和生态学上特别有利的方式，以高产物收率、产物纯度和选择性，可以容易地制得尤其在7-位被取代的3-烷基-3H-异苯并呋喃-1-酮衍生物，同时还克服了上述方法的缺点，该方法是将2，6-二取代苯胺衍生物重氮化，将所得重氮盐在催化剂存在下羰基化并在卤化剂和自由基引发剂存在下环化所得的苯甲酸衍生物，以形成相应的内酯衍生物。然后，将该内酯衍生物进一步用于第四反应步骤中，以与硫化物进行亲核芳族取代反应，随后，在制备不含副产物的7-硫代-3H-异苯并呋喃-1-酮的受控pH范围内进行特定提纯步骤，根据EP-B-0 447 506，7-硫代-3H-异苯并呋喃-1-酮可例如直接用于制备除草剂。在该方法中，须仔细留意包括后处理在内的所有反应步骤中的关键因素和决定性反应参数，例如，溶剂、酸、碱和缓冲体系的选择、反应混合物中的水含量、pH值、反应温度、钯配合物的装料步骤、压力和反应时间。
因此，本发明涉及式I所示的7-取代的3-烷基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备方法，
Figure S02809767X19950507D000051
其中，
R是卤素、R1O、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；
R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或芳基；
n＝0、1、2或3；
X是O或S；和
R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，
在该方法中，在溶剂中，
(1)在无机酸存在下，将式IV苯胺衍生物重氮化，
其中，R定义同上，R3是C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，形成相应的式II重氮盐，
Figure S02809767X19950507D000053
其中，R和R3定义同上，Am-是阴离子，例如，PF6 -、BF4 -、HSO4 -、SO4 2-、CH3(C6H4)SO3 -、CH3SO3 -或(Zn(II)Cl3)-；和m＝1或2，
(2)在催化剂、CO和任选的缓冲剂存在下，将得到的式II重氮盐羰基化，形成式III苯甲酸衍生物，
其中，R和R3定义同上，和
(3)在自由基引发剂和卤化剂存在下，将式III苯甲酸衍生物在邻位烷基链R3上进行苄基内酯化。
根据本发明制备的式I化合物在式Ia化合物的制备中用作原料化合物，
其中，R2同式I中的定义，其中，制备式Ia化合物是通过将式I化合物，
Figure S02809767X19950507D000063
其中，R是卤素、R1SO2或(R1)2NC(X)O；X、R1和R2同式I中的定义，与式X试剂反应，
M2Sq                                   (X)
其中，M是碱金属或氢，和q是1、2或1-7的分数，其前提条件是，至少一个M是碱金属(卤素-硫化物交换；反应图解3)。
根据取代基R/R1和/或R2，式I和Ia化合物可以是旋光异构体和旋光异构体混合物。除非使用对映体纯的原料，上述方法中的式I和Ia化合物一般以外消旋体或非对映异构体混合物的形式制得，根据其物理化学性质，按照已知方法，例如，与旋光纯碱或金属配合物成盐后进行分级结晶的方法或色谱法，例如，使用乙酰纤维素的高压液相色谱法(HPLC)，任选分离所述化合物。
在本发明中，应当了解的是，式I和Ia化合物包括富集的和旋光纯的上述立体异构体和外消旋体或非对映异构体。如果没有具体提到单个旋光对映体，则认为根据本发明方法制得的化合物为给定结构式的外消旋混合物。
本发明还包括可通过式Ia和III化合物形成的盐。
例如，由于其酸性，在碱(质子受体)存在下，式Ia和III化合物能够容易地转化为相应的盐(例如，与金属离子或铵阳离子形成的盐)。任何常规质子受体可用作碱。所述盐是，例如，碱金属盐，例如，钠和钾盐；碱土金属盐，例如，钙和镁盐；铵盐，即，未取代的铵盐和单或多取代的铵盐，例如，三乙基铵和甲基铵盐；或与其它有机碱或其它阳离子，例如，锍或鏻阳离子形成的盐。锍阳离子是，例如，三(C1-C4烷基)锍阳离子，从相应的碱金属盐，例如，使用例如阳离子交换剂，将相应的碱金属盐转化成不同的盐，可制得所述锍阳离子。
对用于成盐的碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，尤其可以提及，例如，锂、钠、钾、镁和钙的氢氧化物，但优选钠和钾的氢氧化物。例如，在WO 97/41112中描述了合适的铵盐形成剂。
考虑到的适用于形成铵盐的胺的实例是氨和伯、仲和叔C1-C8烷基胺和杂环胺。
特别合适的胺是，例如，三甲基胺、三乙基胺、三-正丙基胺、三异丙基胺、三异丁基胺、吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶和吗啉。更优选的合适胺是三甲基胺和三乙基胺。
在上述定义中，卤素是氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。
在取代基定义中出现的烷基是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基以及戊基、己基、庚基和辛基异构体。
卤代烷基优选具有1～6个碳原子的链长。例如，卤代烷基是氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基，优选三氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基或二氯氟甲基。
R1定义中的芳基是α-或β-萘基，尤其是苯基，所述芳环可以具有一个或多个相同或不同取代基，例如，卤素、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。该定义同样适用于R1定义中的芳基烷基。
同样的含义也可指定到R组合定义中的取代基，例如，烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基氧基、芳基烷硫基、芳基烷基亚磺酰基和芳基烷基磺酰基。
式II重氮盐中的Am-是一价(m＝1)或二价(m＝2)阴离子，根据该定义，其包括，例如，PF6-、BF4 -、HSO4 -、SO4 2-、CH3(C6H4)SO3 -、CH3SO3 -或(Zn(II)Cl3)-，优选包括PF6 -和BF4 -。
当M是碱金属和q＝1时，式X试剂M2Sq是诸如硫化钠(Na2S)、硫化钾(K2S)、硫化锂(Li2S)或硫化钾钠(NaKS)的碱金属硫化物；当一个M是碱金属、第二个M是氢和q＝1时，式X试剂是诸如硫氢化钠(NaHS)或硫氢化钾(KHS)的碱金属硫氢化物；当M均是碱金属和q＝2时，式X试剂是诸如二硫化钠(Na2S2)、二硫化钾(K2S2)或二硫化钾钠(NaKS2)的碱金属二硫化物；最后，当一个M是碱金属、第二个M是氢且q＝2时，式X试剂是诸如二硫氢化钠(NaHS2)或二硫氢化钾(KHS2)的碱金属二硫氢化物。
对于较大的q值，式X试剂M2Sq表示化合物，例如，Na2S4或表示由低级碱金属硫化物和硫就地制得的混合物。M2Sq的定义还包括低级和高级碱金属硫化物的混合物。因此，亲核物质是，例如，NaS-、HS-、NaS2 -和HS2 -。
本发明方法特别适用于制备式I化合物，其中，R是氯或溴，尤其是氯。
本发明方法还特别适用于制备式I化合物，其中，R2是CH3。
本发明方法还特别适用于制备式I化合物，其中，R是氯和R2是CH3。
下述反应图解1、2、和3将更详细地说明通过三个反应步骤(步骤(1)、(2)和(3))制备式I化合物的方法和式I化合物在与式X试剂M2Sq(X)进行亲核芳族取代反应以形成式Ia化合物的衍生步骤中的用途(反应步骤4，卤素-硫化物交换)。
反应图解1
反应图解2
Figure S02809767X19950507D000092
反应图解3
Figure S02809767X19950507D000101
在反应图解1的第一反应步骤(1)中，基于重氮化试剂，在20～120％过量无机酸存在下，在-5～25℃反应温度，在溶剂中有利地将式IV苯胺衍生物重氮化。
至于重氮化试剂，可使用常规亚硝酸盐，例如，碱金属亚硝酸盐、三氧化二氮(N2O3)或有机亚硝酸酯，基于式IV苯胺衍生物，优选使用等当量或稍微过量3～10％摩尔当量的亚硝酸钠、亚硝酸钾、N2O3、亚硝酸叔丁酯或亚硝酸戊酯。
适用于步骤(1)重氮化作用的溶剂是C1-C4羧酸、腈、醚、酰胺、碳酸酯、醇或水或其混合物，例如，乙酸、丙酸、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N二甲基乙酰胺(DMA)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、碳酸亚丙酯、异戊醇、正戊醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醇、甲醇或水或其混合物，优选乙酸、乙腈、醇和水。
适用于步骤(1)重氮化作用的无机酸优选是硫酸、盐酸、硝酸和氢溴酸。
在步骤(2)中，用于羰基化式II重氮盐(Matsuda羰基化作用，反应图解1)的催化剂通常是钯(II)和钯(0)配合物。所述钯配合物的实例是二卤化钯(II)、醋酸钯(II)、硫酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、四卤合钯(II)酸(H2PdCl4)、四卤合钯(II)酸二(碱金属)、二卤顺，顺-1，5-环辛二烯合钯(II)、二卤双(乙腈)-和双(苄腈)-合钯(II)、双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(Pd2(dba)3)、[Pd(η3-C3H5)Cl]2、[Pd(η3-Me-C3H4)Cl]2、[Pd(η3-C3H5)(acac)]2、二卤双(三苯基膦)合钯(II)或二卤四(三苯基膦)合钯(II)。
钯配合物可预先制得，或者，对于带配体的配合物，例如，三苯基膦合钯(II)配合物，也可以任选就地制得。
预先或就地制得的优选的钯(0)和钯(II)催化剂实例是PdCl2、PdBr2、H2PdCl4(盐酸溶液的形式)、Na2[PdCl4]、Li2[PdCl4]、K2[PdCl4]、Pd(acac)2、PdCl2(COD)(＝PdCl2(顺，顺-1，5-环辛二烯))、PdCl2(AcCN)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(PPh3)4和Pd(PPh3)4。
所述钯配合物是已知的并在文献，例如，J.Am.Chem.Soc.121，4369-4378(1999)、EP-A-0 564 406、EP-A-0 646 590和Reagents and catalysts′，Editor J.Tsuji，John Wiley & Sons，1995中多次进行过描述。
基于式II化合物，钯催化剂的用量为0.1-5.0mol％，优选为0.25～1.00mol％。
用于步骤(2)中羰基化作用的合适溶剂与所列出的用于步骤(1)中重氮化作用的溶剂相同。通常，基于式IV化合物，在羰基化反应之前，直接计量加入0～10当量水，或者，使用羧酸酐，例如，乙酸酐(实施例P2和P3)，以减少过量的水。
在步骤(2)中，式II重氮盐的钯-催化羰基化反应在1-100巴CO压力和-20-60℃反应温度下进行，优选在加压容器(高压釜)中进行。
一般，步骤(1)和(2)这两个步骤，即，反应图解1中的重氮化作用和羰基化作用，可以根据两个不同的方案进行：
a)分离中间生成的稳定的式II重氮盐，以两步反应的方式进行，式II中R、R3、Am-和m的定义同式I中的定义，
或者，
b)不分离中间生成的式II重氮盐，优选以一步反应的方式进行，式II中R、R3、Am-和m的定义同式I中的定义，
Figure S02809767X19950507D000122
结果，在步骤(1)和(2)中，式IV苯胺衍生物的重氮化作用和式II化合物的钯-催化羰基化反应在同一反应容器和溶剂体系中作为一锅反应以连续的工艺进行。
当选择两个不同的实施方案a)或b)之一时，为避免发生可能的副反应和由此引起收率下降，除了要考虑式II重氮盐的稳定性之外，还需考虑反应混合物中存在的反应物，且反应混合物中存在的反应物还必须与上述不同的实施工艺方案相适应。例如，关键因素是溶剂和溶剂混合物的选择；可能成为催化毒物的亚硝酸盐试剂的选择和无机酸的选择，例如，选用不同于盐酸的硫酸和使用例如乙酸盐来缓冲过量的无机酸；反应混合物中的水含量；以及钯催化剂的性质及其装料步骤，特别是向反应混合物中加入CO和计量加入钯配合物的顺序。另外，反应参数，例如，反应温度和体系中CO压力，对于各反应进行的方式也可能是关键的。
因此，在催化羰基化步骤(2)中的式II重氮盐之前，用缓冲体系，优选用诸如乙酸钠的碱金属乙酸盐缓冲反应混合物中的无机酸是有利的。
一旦重氮化反应结束，可以采用本领域技术人员已知的常规方法来破坏反应混合物中存在的过量亚硝酸盐(酯)试剂，例如，加入氨基磺酸(实施例P2和P3)直至测不出亚硝酸盐(用1N盐酸水溶液润湿的KI试纸检测亚硝酸盐)，并将处理后的反应混合物用于随后的钯-催化羰基化步骤，钯-催化羰基化步骤优选在同一反应容器中进行。
在两-步实施方案a)情况下，分离式II重氮盐，例如，下述碱水溶液体系适用于随后的羰基化反应：碱金属、碱土金属和铵的乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、硬脂酸盐和碳酸盐，例如，锂、钠、钾、钙、钡和铵的乙酸盐、丙酸盐和苯甲酸盐以及锂、钠、钾、钙、钡、镁、铵和(C1-C18烷基)3NH的碳酸盐。
在本发明步骤(1)和(2)特别优选的实施方案中，基于亚硝酸盐，在25％过量硫酸存在下，用乙酸作为溶剂，用等当量亚硝酸钠进行式IV苯胺衍生物的重氮化反应(步骤(1))，随后，在同一反应容器中，在2～10巴CO压力和20～60℃反应温度下，作为一锅反应，使用Pd2(dba)3·CHCl3进行钯-催化羰基化(步骤(2))。
在反应图解2的步骤(3)中，将式III苯甲酸衍生物用卤化剂处理并随后或同时进行闭环反应(内酯化)，在诸如卤代烃、C1-C4羧酸或水或其混合物的溶剂中，在诸如α，α′-偶氮异丁腈或过氧化苯甲酰的自由基引发剂存在下，使用卤素，优选氯或溴，使用次卤酸盐，优选次氯酸盐或次溴酸盐，或使用磺酰卤，优选磺酰氯或磺酰溴，有利地进行该步骤(3)。
基于式III苯甲酸衍生物，卤化剂的有利用量为1～2摩尔当量。
特别适用于步骤(3)的溶剂是，例如，卤代烃，如四氯乙烯、氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯，羧酸，如乙酸或丙酸，或水或其混合物，反应温度为-20～160℃，反应压力为1～100巴。
在本发明步骤(3)特别优选的实施方案中，在常压和80～100℃反应温度下，在氯苯中，在α，α′-偶氮异丁腈自由基引发剂存在下，基于式III化合物，用1～1.3摩尔当量溴，对式III化合物进行卤化剂处理和闭环反应。
为了得到优良选择性并有效进行步骤(3)中的反应，溶剂的选择、卤化剂和自由基引发剂的用量、式III原料化合物的纯度以及诸如温度和反应时间的反应参数是至关重要的，以便尽可能抑制过度氧化和形成卤化物，如苯环卤化物和烷基卤化物(R2)。后处理过程中，使用碱金属硫代硫酸盐，例如，使用硫代硫酸钠(实施例P4)，过量的卤化剂和氧化剂会失活。
在全部三个步骤(1)、(2)和(3)中，分离的式I产物的收率一般大于理论收率的70％(取决于所用的溶剂和酸、最佳的水含量、钯催化剂的加料步骤、卤化物的性质和用量以及原料的纯度)，同时，最终产物纯度＞90％。
根据，例如，DE-A-2405479和Ann.Chem.424，255(1921)，反应图解1中的式IV原料化合物是已知的。
使用的所有试剂，例如，重氮化试剂、钯(II)和钯(0)催化剂、膦配体和自由基引发剂也是已知的或可根据已知方法制得。
式III化合物和其盐是新化合物，
Figure S02809767X19950507D000141
其中，R是卤素、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基-C1-C8烷基或芳基；n＝0、1、2或3；X是O或S；和R3是C2-C5烷基或C1-C5卤代烷基。对于制备式I和式Ia所示的内酯，式III化合物在结构方面具有重要贡献，并且，特别针对本发明方法，开发了式III化合物。
优选的式III化合物是其中R为卤素或R1S(O)2且R3为乙基的化合物。
式I化合物也是新化合物，
其中，R是氟、溴、碘、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基-C1-C8烷基或芳基；n＝0、1、2或3；X是O或S；和R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。对于制备式Ia的内酯，式I化合物在结构方面具有重要贡献，并且，特别针对本发明用途，开发了式I化合物。
优选的式I化合物是其中R为溴或R1SO2且R2为甲基的化合物。因此，本发明还涉及式I和III化合物。
相应地，本发明还涉及式I化合物在式Ia所示的7-硫代-3H-异苯并呋喃-1-酮衍生物的制备中的用途，
其中，R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，其中，在亲核芳族取代反应中，在高反应温度下，在硫存在下，将式I化合物，
Figure S02809767X19950507D000152
其中，R是卤素、R1SO2或(R1)2NC(X)O；X是O或S；R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或芳基；R2的定义同上，
与式X所示的碱金属硫化物、二硫化物或多硫化物反应，
M2Sq                                    (X)
其中，M是碱金属或氢，q是1、2或1～7的分数，其前提条件是，至少一个M是碱金属(卤素-硫化物交换；反应图解3)，并且，当使用q＞1的式X试剂时，任选进行还原后处理，在反应混合物酸化后，从中分离出所需的式Ia目标化合物，且任选用强碱水溶液以盐的形式进行再分离。
至于用于式I化合物的亲核芳族取代反应(卤素-硫化物交换)的式X碱金属硫化物或二硫化物，可以使用，例如，硫化钠(Na2S)、硫化钾(K2S)、硫化锂(Li2S)、硫化钾钠(NaKS)、二硫化钠(Na2S2)和二硫化钾钠(NaKS2)，还可使用碱金属硫氢化物和碱金属二硫氢化物，例如，硫氢化钠(NaHS)、硫氢化钾(KHS)和二硫氢化钠(NaHS2)(反应图解3)，例如，与Gazz.Chim.Ital.110，301(1980)、J.Am.Chem.Soc.68，498(1946)和Chem.Pharm.Bull.33，5184(1985)中描述的方法相类似，优选在诸如酰胺(例如，DMF)的溶剂中由元素硫和诸如硫化钠的碱金属硫化物就地制得二硫化物。基于式I化合物，以等摩尔量或2～50mol％过量使用式X碱金属硫化物和二硫化物是有利的。在将反应混合物pH值调节至酸性，优选调节至pH 1～5之后，如果所使用的式X化合物的q＝2(二硫化物)，任选进行还原后处理，然后分离出所需的式la化合物，随后，任选用强碱水溶液从有机相中进行再分离(实施例P6)。
一般，适用于式I化合物的亲核芳族取代的溶剂是，例如，醇、醚、芳香烃、亚砜、酰胺、酯或水或其混合物，例如，乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯或水或其混合物。
在-20～160℃，优选80～100℃的反应温度下，在常压(1巴)或在1.1～100巴的高压密封体系中，将式I化合物进行亲核芳族取代。
任选地，还可加入相转移催化剂，特别是季铵盐，例如，卤化四烷基铵，例如，氯化四丁基铵和氯化三辛基甲基铵(辛基季铵氯化物)，作为已溶解的式I原料和二硫化物之间的加溶剂，相转移催化剂可以就地制得，并具有加速反应的作用。在例如Synthesis 1973，441-456和Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.13，170-179(1974)中描述了其它适用于上述亲核芳族取代反应的相转移催化剂。基于式Ia化合物，所述相转移催化剂的用量为0.1～10mol％，优选为0.5～5mol％。
根据本发明，式I化合物用途的另一特征在于亲核芳族取代之后进行的式Ia化合物的提纯步骤，由于避免了复杂的分离和提纯步骤并降低了装置费用，因此，该提纯步骤非常有利于工业规模生产。
为此，将亲核芳族取代反应后得到的含水-有机反应混合物或由相转移催化反应过程得到的含水-有机反应混合物用含水酸调节至酸性pH1～5，任选将该酸性反应混合物进行还原后处理，并用有机溶剂，例如，用诸如甲苯的芳香烃或诸如THF或二氧六环的醚萃取产物，任选用强碱水溶液再分离有机相中分配的产物，优选强碱水溶液pH值为12～14，例如，碱金属氢氧化物。因此，式Ia化合物以盐水溶液的形式，例如，以碱金属、碱土金属或铵盐水溶液的形式得到(实施例P6)。
适用于还原后处理所得二-或多-硫化物的还原剂是，例如，乙硼烷、肼和膦，基于所用的式I化合物，还原剂的用量为亚化学计量、等摩尔量和稍微过量5～15mol％。
合适的还原剂也可以是氢硼化物，基于所用的式I化合物，氢硼化物的用量为亚化学计量是有利的，例如，氢硼化物的用量为0.1～0.2摩尔。
还原后处理在0～80℃，优选在10～40℃的反应温度下进行。
在本发明式I化合物的用途的特别优选实施方案中，在用作溶剂的2-甲氧基乙醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在80～100℃反应温度下，使用由硫和硫化钠的等摩尔混合物就地制得的二硫化钠，在式I化合物上进行亲核芳族取代反应1小时，在加入甲苯和水后，用酸调节反应混合物pH至1～5，用甲苯萃取式Ia化合物，然后任选用强碱水溶液从甲苯中反萃取式Ia化合物。
至于用于调节反应混合物pH至1～5的酸，优选使用无机酸，例如，硫硫酸或盐酸的水溶液。
至于用于从有机相中(以盐的形式)反萃取式Ia化合物的强碱水溶液，优选使用氢氧化物水溶液，例如，碱金属氢氧化物水溶液，例如，氢氧化钠水溶液，优选使用30％氢氧化钠水溶液。
然后，所需的式Ia目标化合物以溶解于水的盐形式存在，通过浓缩水相可容易地获得该盐。
一般，由卤素-硫化物交换反应得到的已分离的式Ia产物的收率大于理论收率的90％(取决于所使用的溶剂、碱金属硫化物/硫的用量和比例、卤化物原料的性质和纯度、反应持续时间和后处理方法)，同时，最终产物纯度＞99％。
本发明还涉及式III化合物在式Ia所示的7-硫代-3H-异苯并呋喃-1-酮衍生物的制备中的用途，
Figure S02809767X19950507D000181
式Ia中，R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，其中，在自由基引发剂和卤化剂存在下，将式III化合物在邻位烷基链R3上进行苄基内酯化，
式III中，R是卤素、R1S(O)2或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或芳基；X是O或S；和R3是C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，得到式I化合物，
Figure S02809767X19950507D000183
式I中，R和R2定义同上，然后，在硫存在下，在亲核芳族取代反应中，使该化合物在高反应温度下与式X碱金属硫化物、二硫化物或多硫化物反应，
M2Sq                                      (X)
其中，M是碱金属或氢，q是1、2或1～7的分数，其条件是至少一个M是碱金属(卤素-硫化物交换)，并且，当使用其中q＞1的式X试剂时，任选进行还原后处理，在反应混合物酸化后，从中分离出所需的式Ia目标化合物，并任选用强碱水溶液以盐的形式进行再分离。
对于式III化合物在式Ia化合物的制备中的用途，优选的含义与上文已给出的相同。
本发明方法与已知方法的不同之处在于：
1)不必还原硝基化合物，因此不会形成不利于热安全性的羟胺，
2)没有与丁基锂的反应，例如，Monatsh.Chem.123(12)，1125(1992)所述，丁基锂价格昂贵且不利于工艺安全，
3)减少了有毒原料化合物和试剂的数量(仅仅是步骤(2)中的CO和步骤(3)中的卤化剂有毒)，
4)使用便宜易得的原料化合物，
5)在单一步骤中以高收率完成内酯化，
6)使获得所需的式I目标化合物的反应工序减少了一个反应步骤，
7)就步骤(1)和(2)(重氮化和羰基化)而言，可将反应设计成一锅反应，
8)后处理方法简单有效，
9)味道使人不愉快的挥发性有毒废物的数量减少，和
10)总收率较高，同时，就例如式Ia目标化合物而言，产物纯度高。
因此，与已知方法相比，本发明方法的优点是：
1)特别适用于工业规模应用，例如，正如Pest.Manag Sci.57，205-224(2001)所述，就使用黄原酸盐而形成的挥发性含硫副产物而言，其废物产量显著减少，且只形成少量的二硫化物，
2)方法的热安全性高，
3)其反应介质和反应条件非常多样，
4)避免了复杂的分离和提纯步骤，
5)无需改变溶剂，可以将形成的式II重氮盐进一步直接用于一锅方法，因此，减少了溶剂废物和降低了装置费用，
6)具有高反应物容积浓度，
7)具有高产物收率和产物纯度，
8)具有大量合适的钯催化剂，
9)使用市售催化剂或使用易于由市售钯盐，例如，氯化钯(II)溶液(20％)和适当配体就地制得的催化剂，和
10)具有再现性。
本发明制备的7-硫代-3H-异苯并呋喃-1-酮衍生物尤其在7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫代]-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备中用作中间体，所述7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫代]-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备如下：优选在诸如醚、酮、腈或酰胺的惰性有机溶剂中，例如，在四氢呋喃、丁酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在0～160℃温度下，将式Ia的7-硫代-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮，其中R2是甲基，
Figure S02809767X19950507D000201
与例如EP-B-0447506中描述的式VI化合物反应。
下述实施例进一步说明本发明方法。
实施例P1：2-氯-6-乙基-苯甲酸的制备
将3.60g(21.2mmol)2-氯-6-乙基苯胺和2.70g(26.5mmol)硫酸(96％)的乙酸(100ml)溶液导入到反应容器中，并将澄清的无色溶液冷却至10℃。在该温度下，用15分钟缓慢加入1.46g(21.2mmol)亚硝酸钠的水(8ml)溶液。当重氮颜色试验(例如，使用涂布二甲基苯胺的试纸)呈阳性和色斑试验(例如，使用1N盐酸水溶液润湿的KI指示性试纸)呈阴性时，将反应混合物转移至玻璃高压釜中，并用20ml乙酸洗涤。在10℃用氮气冲洗高压釜三次，然后在7℃用CO冲洗三次。通过套管计量加入55mg Pd2(dba)3·CHCI3(0.053mmol)的乙酸(2ml)溶液，CO压力为6.3巴，在20℃搅拌反应混合物过夜。
释放压力后，加入25ml 1N氢氧化钠水溶液，过滤所得悬浮液。用硫酸调节橙棕色滤液pH值至2，并用甲苯萃取三次，每次用甲苯40ml。合并的有机相用水洗涤3次，每次用水40ml，用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器减压蒸发浓缩。
得到3.24g粗产物，根据HPLC，其中目标化合物含量为70％。通过真空蒸馏(b.p.130-135℃/0.01毫巴)提纯后，得到2.24g纯目标化合物(理论收率的57％)。
实施例P2：2-氯-6-乙基-苯甲酸的制备
将3.60g(21.2mmol)2-氯-6-乙基苯胺的乙酸(60ml)溶液导入反应容器中，并将澄清的无色溶液冷却至6℃。在该温度下，加入3.64g(22.7mmol)43％亚硝酸钠水溶液，然后，用15分钟滴加4.32g(42.4mmol)硫酸(96％)的乙酸(7ml)溶液。搅拌所得暗红色溶液30分钟。当重氮颜色试验(例如，使用涂布二甲基苯胺的试纸)呈阳性和色斑试验(例如，使用1N盐酸水溶液润湿的KI指示性试纸)呈阴性时，加入15mg氨基磺酸，然后在10℃加入8.7ml(91.6mmol)乙酸酐。然后将反应混合物转移至玻璃高压釜中，并用20ml乙酸洗涤。在20℃用氮气冲洗高压釜三次，然后用CO冲洗三次。在1巴CO压力下，通过套管计量加入220mg Pd2(dba)3·CHCI3(0.212mmol)的乙酸(5ml)溶液，使CO压力为8巴，并在45℃搅拌反应混合物过夜。
释放压力后，过滤所得悬浮液，并用旋转蒸发器减压蒸发浓缩乙酸滤液；将1M盐酸水溶液加入到残余有机相中并用甲苯萃取三次。用旋转蒸发器减压蒸发合并的有机相，得到4.43g粗产物，根据HPLC，目标化合物含量为75％。通过真空蒸馏(b.p.130-135℃/0.01毫巴)提纯后，得到3.31g所需目标化合物(理论收率的85％)。
实施例P3：2-氯-6-乙基-苯甲酸的制备
将3.60g(21.2mmol)2-氯-6-乙基苯胺的乙酸(24ml)溶液导入反应容器中，并将澄清的无色溶液冷却至11℃。在该温度下，加入3.25g(31.8mmol)硫酸(96％)，然后，用15分钟加入3.64g(22.7mmol)43％亚硝酸钠水溶液。搅拌所得深红色溶液30分钟。当重氮颜色试验(例如，使用涂布二甲基苯胺的试纸)呈阳性和色斑试验(例如，使用1N盐酸水溶液润湿的KI指示性试纸)呈阴性时，加入15mg氨基磺酸，然后在10℃加入8.7ml(91.6mmol)乙酸酐。将反应混合物转移至玻璃高压釜中，并用6ml乙酸洗涤。在20℃用氮气冲洗高压釜三次，然后用CO冲洗三次。在1巴CO压力下，通过套管计量加入220mgPd2(dba)3·CHCI3(0.212mmol)的乙酸(3ml)溶液，使CO压力为8巴，并在45℃搅拌反应混合物5小时。
释放压力后，过滤所得悬浮液，并用旋转蒸发器减压蒸发浓缩乙酸滤液；将1M盐酸水溶液加入到残余有机相中并用甲苯萃取三次。用旋转蒸发器减压蒸发合并的有机相，得到3.72g粗产物，根据HPLC，目标化合物含量为75％。通过真空蒸馏(b.p.130-135℃/0.01毫巴)提纯后，得到2.12g所需目标化合物(理论收率的55％)。
实施例P4：7-氯-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备
将5.00g(0.027mol)2-氯-6-乙基苯甲酸的氯苯(120ml)溶液导入到反应容器中并加热至90℃。加入0.1g α，α′-偶氮异丁腈，然后用10分钟计量加入5.04g(0.03154mol)溴的氯苯(25ml)溶液。然后在90℃搅拌反应混合物1小时完成反应。冷却反应混合物至20℃后，用50ml硫代硫酸钠溶液(0.1mol)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器减压蒸发溶剂。得到6.1g所需目标化合物，纯度为约74％(相当于90％理论收率)。
实施例P5：7-硫代-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备
将5.70g7-氯-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮与1.30g硫和5.40g硫化钠/DMF(30ml)一起导入到反应容器中，加热混合物至90℃，并反应1小时。一旦所有原料全部反应，冷却反应混合物至20℃，加入50ml甲苯和30ml水，并调节混合物pH值至3。用Hyflo过滤所得悬浮液，并从两相母液中分离出有机相。然后有机相用50ml氢氧化钠水溶液萃取。得到4.3g钠盐形式的目标化合物(理论收率的80％)。
实施例P6：7-硫代-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备
将15g2-甲氧基乙醇与1.9g7-氯-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮、1.8g硫化钠和0.43g硫一起加入到200ml反应容器中，并加热混合物至110℃。反应6小时后，冷却混合物至20℃并加入20ml水和1ml 12％氢硼化钠物溶液的混合物。静置5分钟后，加入20ml甲苯，并用盐酸调节反应混合物pH至1～1.5。分离有机相，然后用10ml氢氧化钠水溶液萃取二次。以80％收率得到2.8％目标化合物的钠盐水溶液。
实施例P7：7-硫代-3-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备
按类似于上述实施例P5的方法开始反应。通过从酸性介质中萃取、分离有机相并用5mol％三苯基膦处理，从而对所需的目标化合物进行还原性后处理。用25ml氢氧化钠溶液反萃取反应混合物，以82％收率得到所需目标化合物的钠盐水溶液。

Claims (30)

1.式I化合物的制备方法，
其中，
R是卤素、R1O、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；
R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或芳基；
n＝0、1、2或3；
X是O或S；和
R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，
在该方法中，在溶剂中
(1)在无机酸存在下，将式IV苯胺衍生物重氮化，
其中，R定义同上，R3是C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，形成相应的式II重氮盐，
其中，R和R3定义同上，Am-是阴离子和m＝1或2，
(2)在催化剂、CO和任选的缓冲剂存在下，将得到的式II重氮盐羰基化，形成式III苯甲酸衍生物，
其中，R和R3定义同上，和
(3)在自由基引发剂和卤化剂存在下，将式III苯甲酸衍生物在邻位烷基链R3上进行苄基内酯化。
2.权利要求1的方法，其中，R是氯或溴。
3.权利要求2的方法，其中，R是氯。
4.权利要求1的方法，其中，R2是CH3。
5.权利要求1的方法，其中，R是氯和R2是CH3。
6.权利要求1的方法，其中，在步骤(1)中，基于重氮化试剂，在20～120％摩尔过量无机酸存在下，在-5～25℃，将式IV苯胺衍生物在溶剂中重氮化。
7.权利要求6的方法，其中，基于式IV苯胺衍生物，使用当量或过量3～10％摩尔的碱金属亚硝酸盐、三氧化二氮(N2O3)或有机亚硝酸酯作为重氮化试剂。
8.权利要求7的方法，其中，将亚硝酸钠、亚硝酸钾、N2O3、亚硝酸叔丁酯或亚硝酸戊酯用作重氮化试剂。
9.权利要求6的方法，其中，对于步骤(1)中的重氮化反应，C1-C4羧酸、腈、醚、酰胺、碳酸酯、醇或水或其混合物用作溶剂。
10.权利要求9的方法，其中，乙酸、丙酸、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、碳酸亚丙酯、异戊醇、正戊醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醇、甲醇或水或其混合物用作溶剂。
11.权利要求6的方法，其中，对于步骤(1)中的重氮化反应，加入硫酸、盐酸、硝酸或氢溴酸作为无机酸。
12.权利要求1的方法，其中，在步骤(2)中，钯(II)或钯(0)配合物用作式II重氮盐的羰基化催化剂。
13.权利要求12的方法，其中，二卤化钯(II)、醋酸钯(II)、硫酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、四卤合钯(II)酸、四卤合钯(II)酸二(碱金属)、二卤顺，顺-1，5-环辛二烯合钯(II)、二卤双(乙腈)-或双(苄腈)-合钯(II)、双(二亚苄基丙酮)合钯(0)、[Pd(η3-C3H5)Cl]2、[Pd(η3-Me-C3H4)Cl]2、[Pd(η3-C3H5)(acac)]2、二卤双(三苯基膦)合钯(II)或二卤四(三苯基膦)合钯(II)用作钯催化剂。
14.权利要求12的方法，其中，基于式II化合物，钯配合物用量为0.1～5.0mol％。
15.权利要求12的方法，其中，在进行羰基化反应之前，基于式IV化合物，计量加入0～10当量水或使用酸酐以减少过量的水。
16.权利要求12的方法，其中，在1～100巴CO压力下进行式II重氮盐的钯-催化羰基化反应。
17.权利要求12的方法，其中，在-20～60℃进行钯-催化羰基化反应。
18.权利要求1的方法，其中，在进行步骤(2)羰基化反应之前，分离出步骤(1)中形成的式II重氮盐，其中，R、R3、Am-和m的定义同权利要求1，
19.权利要求1的方法，其中，无需分离重氮盐，使步骤(1)中式IV苯胺衍生物的重氮化反应和步骤(2)中式II化合物的钯-催化羰基化反应连续进行，即，在同一反应容器中作为一锅反应进行，
式II中，R、R3、Am-和m的定义同权利要求1。
20.权利要求19的方法，其中，在进行步骤(2)中式II重氮盐的羰基化反应之前，用缓冲体系缓冲反应混合物中的无机酸。
21.权利要求20的方法，其中，用碱金属乙酸盐作为缓冲剂。
22.权利要求1的方法，其中，基于亚硝酸盐，在25％摩尔过量硫酸存在下，用乙酸作为溶剂，用当量的亚硝酸钠进行步骤(1)中式IV化合物的重氮化反应，随后，在同一反应容器中，作为一锅反应，在2～10巴CO压力和20～60℃反应温度下，使用Pd2(dba)3·CHCl3进行步骤(2)的钯-催化羰基化反应。
23.权利要求1的方法，其中，在步骤(3)中，对于式III苯甲酸衍生物的卤化剂处理和闭环反应，在溶剂中和在自由基引发剂存在下，使用氯、溴、次氯酸盐、次溴酸盐、磺酰氯或磺酰溴。
24.权利要求23的方法，其中，基于式III苯甲酸衍生物，加入1～2摩尔卤化剂。
25.权利要求23的方法，其中，使用氯代烃、C1-C4羧酸或水或其混合物作为溶剂。
26.权利要求25的方法，其中，使用四氯乙烯、氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯、乙酸、丙酸或水或其混合物作为溶剂。
27.权利要求23的方法，其中，α，α′-偶氮异丁腈或过氧化苯甲酰用作自由基引发剂。
28.权利要求23的方法，其中，在步骤(3)中，在1～100巴压力下用卤化剂处理并进行闭环反应。
29.权利要求23的方法，其中，步骤(3)在-20～160℃反应温度下进行。
30.权利要求23的方法，其中，在步骤(3)中，在常压和80～100℃反应温度下，在氯苯中，在α，α′-偶氮异丁腈自由基引发剂存在下，基于式III化合物，用1～1.3摩尔当量溴，对式III化合物进行卤化剂处理和闭环反应。
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