CN116375616A - 一种二苯基硫醚化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种二苯基硫醚化合物的制备方法，涉及一种化合物的制备方法，本发明将苯基卤化物、硫源、铜盐、席夫碱配体和碱加入有机溶剂中，将温度控制在室温～100℃，在磁力搅拌条件下反应4～18 h；反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，利用乙酸乙酯萃取出反应产物，将溶剂蒸出即得二苯基硫醚化合物；通过层析柱对产物进行进一步纯化；反应底物为苯基卤化物，其结构如式（Ⅰ）所示；其中X为F、Cl、Br和I，R为H、CnH2n+1、OCnH2n+1、X、CHO、CN、NO2、CnH2n+1CO和杂环等中的1~3个取代基；（n=1～8）
Description
技术领域
本发明涉及一种生物质转化制备化合物的方法，具体涉及一种二苯基硫醚化合物的制备方法。
背景技术
二芳基硫化物及其衍生物在中间体、有机合成、药物化学和生物活性分子中具有重要作用，还广泛应用于艾滋病、癌症、帕金森症、糖尿病和阿尔茨海默症等疾病的治疗。过渡金属催化的芳基卤化物与硫醇的交叉偶联反应是制备二芳基硫化物的主要方法。该方法的主要局限性在于使用了挥发性和难闻气味的硫醇，导致了不可避免的环境和安全问题。同时，由于硫醇倾向于与过渡金属结合，易于使过渡金属催化剂失活。而且反应过程中硫醇易于与二硫化物发生氧化偶联副反应，使产物产率降低。此外，该方法还存在催化剂不易制备和回收、反应温度高、使用有害有机溶剂等缺点。
为了克服这些缺点，近年来，研究者们开发了不同的过渡金属催化剂，以硫醇以外的各种硫源和芳基卤化物制备芳基硫醚。如利用单质硫和硫脲为硫源，以固载化的过渡金属催化剂进行反应，但此类方法仍存在反应温度高、催化剂昂贵、产物产率较低等问题。为了解决这些问题，本发明以铜盐和席夫碱配体为原位催化剂，在温和条件下制备二苯基硫醚，该方法催化剂廉价易得且可循环使用，可在较温和的反应条件下获得较高的二苯基硫醚产率。
发明内容
本发明提供一种二苯基硫醚化合物的制备方法。本发明以铜盐和席夫碱配体为原位催化剂，以基于铜盐和不同席夫碱的原位催化剂进行二苯基硫醚合成反应，在温和条件下制备二苯基硫醚，该方法催化剂廉价易得且可循环使用，在较温和的反应条件下获得较高的二苯基硫醚产率。
本发明采用的技术方案是：
一种二苯基硫醚化合物的制备方法：将苯基卤化物、硫源、铜盐、席夫碱配体和碱加入有机溶剂中，将温度控制在室温～100℃，在磁力搅拌条件下反应4～18h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，利用乙酸乙酯萃取出反应产物，将溶剂蒸出即得二苯基硫醚化合物。可通过层析柱对产物进行进一步纯化。将反应液中的乙酸乙酯和水蒸出，用无水硫酸钠干燥后可循环使用。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的反应底物为苯基卤化物，其结构如式（Ⅰ）所示。其中X为F、Cl、Br和I，R为H、CnH2n+1、OCnH2n+1、X、CHO、CN、NO2、CnH2n+1CO和杂环等取代基。（n=1～8）
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的有机溶剂为DMSO、DMF或DMAc等极性溶剂，优选为DMSO。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的铜盐为CuCl2、CuCl、CuI2、CuI、Cu(OAc)2和Cu(NO3)2等无机盐中的一种，优选为CuCl2、CuI和Cu(OAc)2。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的席夫碱为水杨醛类席夫碱、氨基酸类席夫碱、胍类席夫碱和腙类席夫碱等中的一种，优选的席夫碱为水杨醛类席夫碱，更优选的配体为L5，其结构如下式所示。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的金属铜盐催化剂的用量为反应底物苯基卤化物的1～10 mol%，优选的金属铜盐催化剂的用量为苯基卤化物的3～5mol%。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的铜盐与席夫碱配体的物质的量之比为1:1～1:6，优选的铜盐与席夫碱配体的物质的量之比为1:1～1:2。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的反应所使用的硫源为单质硫、硫脲、硫氰酸盐等硫化物中的一种，优选的硫源为单质硫或硫脲。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的硫源用量为反应物苯基卤化物物质的量的0.4～0.6倍，优选的硫源用量为反应物苯基卤化物物质的量的0.5倍。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铷、碳酸铯、叔丁基钾、叔丁基钠、乙酸钠和乙醇钠等无机碱中的一种，优选的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾和乙醇钠等。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的碱的物质的量为反应底物苯基卤化物的1～5倍，优选的碱的物质的量为反应底物苯基卤化物的1～3倍。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的反应温度为室温～100℃，优选的反应温度为60～80℃。
上述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，所述的反应时间为4～18 h，优选的反应时间为6～10 h。
本发明的有益效果是：
本发明首次将基于铜盐和席夫碱配体的原位催化剂用于制备二苯基硫醚的反应，催化剂成本低，选择性好，反应条件温和；（2）通过本发明的方法，对苯基卤化物和硫源进行交叉偶联反应制备二苯基硫醚化合物，二苯基硫醚化合物收率达90%以上；（3）催化剂及产品分离过程简单，原位催化剂易重复使用，可循环使用10次以上，有效降低了催化剂制备成本；（4）该发明所使用的原位催化剂、硫源和有机溶剂化学性质稳定，对环境无污染。
附图说明
图1 为本发明催化剂Cu(OAc)2/L5循环使用状况图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明的限定。
实施例1 Cu(OAc)2/L5（nCu:nL5=1）催化碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的反应
碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚的结构式如下式所示：
向50 mL 反应瓶中加入碘苯（1 mmol）、S8（0.5 mmol）、Cu(OAc)2(0.05 mmol)、配体L5（0.05 mmol）、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，产率为95%。将下层溶液中的水蒸出，用无水Na2SO4干燥后可循环使用。
核磁数据：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm):7.34-7.30 (m, 4H), 7.30-7.25(m, 4H), 7.24-7.19(m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ(ppm): 135.58, 130.89,129.11, 127.11.
实施例2 Cu(OAc)2/L5（nCu:nL5=1）催化4-甲基碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的反应
4-甲基碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的结构式如下式所示：
向50 mL 反应瓶中加入4-甲基碘苯（1 mmol）、S8（0.5 mmol）、Cu(OAc)2(0.05mmol)、配体L5（0.05 mmol）、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，产率为92%。将下层溶液中的水蒸出，用无水Na2SO4干燥后可循环使用。
核磁数据：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm):7.26 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.15(d, J = 7.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ(ppm):136.72,132.45, 130.85, 129.75, 21.00.
实施例3 Cu(OAc)2/L5（nCu:nL5=1）催化4-甲氧基碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的反应
4-甲氧基碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的结构式如下式所示：
向50 mL 反应瓶中加入4-甲氧基碘苯（1 mmol）、S8（0.5 mmol）、Cu(OAc)2(0.05mmol)、配体L5（0.05 mmol）、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，产率为91%。将下层溶液中的水蒸出，用无水Na2SO4干燥后可循环使用。
核磁数据：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm):7.32-7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.29(m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 3H), 7.24-7.23 (m, 1H), 1.30 (s, 18H). 13C NMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm):150.01, 132.45, 130.56, 126.02, 34.36, 31.21.
实施例4 Cu(OAc)2/L5（nCu:nL5=1）催化4-氯碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的反应
4-氯碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的结构式如下式所示：
向50 mL 反应瓶中加入4-氯碘苯（1 mmol）、S8（0.5 mmol）、Cu(OAc)2(0.05 mmol)、配体L5（0.05 mmol）、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，产率为98%。将下层溶液中的水蒸出，用无水Na2SO4干燥后可循环使用。
核磁数据：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm):7.42-7.38 (m,4H), 7.37-7.33 13CNMR (CDCl3, 125MHz) δ(ppm):134.89, 133.91, 133.33, 130.28.
实施例5 Cu(OAc)2/L5（nCu:nL5=1）催化3-氯碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的反应
3-氯碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的结构式如下式所示：
向50 mL 反应瓶中加入3-氯碘苯（1 mmol）、S8（0.5 mmol）、Cu(OAc)2(0.05 mmol)、配体L5（0.05 mmol）、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，产率为98%。将下层溶液中的水蒸出，用无水Na2SO4干燥后可循环使用。
核磁数据：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm):7.35 (m,2H), 7.24-7.20. 13C NMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm):136.82, 135.19, 130.81, 130.32, 129.12, 127.75.
实施例6 Cu(OAc)2/L5（nCu:nL5=1）催化2-氯碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的反应
2-氯碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的结构式如下式所示：
向50 mL 反应瓶中加入2-氯碘苯（1 mmol）、S8（0.5 mmol）、Cu(OAc)2(0.05 mmol)、配体L5（0.05 mmol）、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，产率为96%。将下层溶液中的水蒸出，用无水Na2SO4干燥后可循环使用。
核磁数据：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm):77.43 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz,2H), 7.23-7.12 (m, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ(ppm):135.51, 133.23, 132.34,130.11, 128.67, 127.53.
实施例7-12 不同条件下碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚化合物的反应
碘苯与单质硫反应制备二苯硫醚的结构式如下式所示：
向50 mL 反应瓶中加入碘苯（1 mmol）、硫源、铜盐、配体、碱和溶剂 (15 mL)，在不同温度下反应一定时间。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品。将下层溶液中的水蒸出，用无水Na2SO4干燥后可循环使用。实验结果如表1所示。
表1 反应条件优化
实施例13 催化剂Cu(OAc)2/L5（nCu:nL5=1）循环使用
以Cu(OAc)2/L5（nCu:nL5=1）为催化剂进行碘苯与S8的反应：向50 mL反应瓶中加入碘苯（1 mmol）、S8（0.5 mmol）、Cu(OAc)2(0.05 mmol)、配体L5（0.05 mmol）、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，并进行定量计算，计算二苯硫醚的收率。将下层溶液中的水蒸出，用无水Na2SO4干燥后可循环使用。催化剂循环使用情况如图1所示，使用10次，仍可得到90%以上的收率。
比较例1
无催化剂参与的碘苯与S8的反应：向50 mL反应瓶中加入碘苯（1 mmol）、S8（0.5mmol）、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，二苯硫醚的收率为5%。
比较例2
仅Cu(OAc)2参与的碘苯与S8的反应：向50 mL反应瓶中加入碘苯（1 mmol）、S8（0.5mmol）、Cu(OAc)2(0.05 mmol)、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，二苯硫醚的收率为76%。
比较例3
仅配体L5参与的碘苯与S8的反应：向50 mL反应瓶中加入碘苯（1 mmol）、S8（0.5mmol）、配体L5(0.05 mmol)、KOH（3 mmol）和DMSO (15 mL)，在60 ℃反应8 h。反应结束后向反应混合物加入15mL蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取（30mL×2）。将乙酸乙酯相溶液蒸出，得到粗产品，采用柱层析法进行产品纯化，得到目标产品，二苯硫醚的收率为11 %。
上述实例表明，采用本发明一种二苯基硫醚化合物的制备方法可以苯基卤化物为原料，以单质硫或其他硫化物为硫源，以强极性有机溶剂为反应介质，以席夫碱配体与不同铜盐组成的原位催化剂在温和条件下进行反应制备二苯基硫醚化合物。该过程以廉价易得的铜盐原位催化剂促进二苯基硫醚的合成反应，配体能够提高铜盐的催化活性。该方法催化剂合成成本低，反应条件温和，反应过程简单，产物易分离，为重要医药中间体二芳基硫醚化合物的合成提供了一条新的工艺路线。
Claims (8)
1.一种二苯基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将苯基卤化物、硫源、铜盐、席夫碱配体和碱加入有机溶剂中，将温度控制在室温～100℃，在磁力搅拌条件下反应4～18 h；反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，利用乙酸乙酯萃取出反应产物，将溶剂蒸出即得二苯基硫醚化合物；通过层析柱对产物进行进一步纯化；反应底物为苯基卤化物，其结构如式（Ⅰ）所示；其中X为F、Cl、Br和I，R为H、CnH2n+1、OCnH2n+1、X、CHO、CN、NO2、CnH2n+1CO和杂环等中的1~3个取代基；（n=1～8）
2.根据权利要求1所述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）类极性溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述铜盐为CuCl2、CuCl、CuI2、CuI、Cu(OAc)2和Cu(NO3)2类无机盐中的一种；金属铜盐催化剂的用量为反应底物苯基卤化物的1～10 mol%；铜盐与席夫碱配体的物质的量之比为1:1～1:6。
4.根据权利要求1所述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述席夫碱为水杨醛类席夫碱、氨基酸类席夫碱、胍类席夫碱和腙类席夫碱类中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，其反应使用的硫源为单质硫、硫脲、硫氰酸盐类硫化物中的一种；硫源用量为反应物苯基卤化物物质的量的0.4～0.6倍。
6.根据权利要求1所述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铷、碳酸铯、叔丁基钾、叔丁基钠、乙酸钠和乙醇钠类无机碱中的一种；碱的物质的量为反应底物苯基卤化物的1～5倍。
7.根据权利要求1所述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为室温～100℃。
8.根据权利要求1所述的一种二苯基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应时间为4～18 h。
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