DE1112529B - Verfahren zur Herstellung neuer lokalanaesthetisch wirksamer basischer Ester - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer lokalanästhetisch wirksamer basischer Ester Es wurde gefunden, daß man durch Veresterung von 1,3-bis-Dialkylamino-propanolen-(2), deren Alkylgruppen niedrigmolekular sind, mit o-Butoxybenzoesäure, die in ihrem Benzolkern durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, sehr gut wirksame Lokalanästhetica erhält. Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Strukturformel

  -"

  - COOCH[CH,N(Alkyl)2]a

  evtl. Subst. !-

  OC4Hs

  Der .o-Butoxy-benzoesäureester des 1,3-bis-Dimethylaminopropanols-(2) ruft in Form seines Dihydrochlorides am Kaninchenauge reizlos eine sehr gute Oberflächenanästhesie hervor, deren Wirkungsintensität mit derjenigen von-»Novesin« (salzsaurer p-Aminom-butoxybenzoesäurediäthylaminoäthanolester) vergleichbar ist, bei deutlich geringerer Giftigkeit. Auch die Infiltrationsanästhesie ist ausgezeichnet. Es konnte bei intracutaner Injektion am Meerschweinchen kein Unterschied in der Wirkungsintensität gegenüber »Lidocain« (co-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid) festgestellt werden; desgleichen ließ eine Toxizitätsbestimmung an der weißen Maus bei intravenöser Applikation keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Substanzen erkennen.
• Der 2-Butoxy-6-methyl-benzoesäureester des 1,3-bis-Dimethylaminopropanols-(2) ergibt bei guter Gewebsverträglichkeit im Infiltrationsanästhesieversuch nach Bülbring und Wajda am Meerschweinchen die gleichen bzw. in stark verdünnter Lösung höhere Anästhesiewerte wie Lidocain:

  Anästhesiewerte

  0,25°/Qige 0,1°/eige

  Lösung Lösung

  Neuer Ester ............ 31 27,5

  Lidocain ............... 30 23

  Auch bezüglich Leitungsanästhesie ist der neue-Ester dem Lidocain gleichwertig, wenn nicht überlegen, wie der Versuch der Ischiadicus-Anästhesienach Koelzer (Arzneimittelforschung, 8 [1958], S. 181) an Ratten zeigt:

  Wirkungs-

  eintritt I dauer

  0,5°/oige Lösung des neuen

  Esters ............... 80Sekunden 87 Minuten

  0,5°/»ige Lösung von

  Lidocain . . . . . . . . . . . . . 60Sekunden i 59 Minuten

  Die Herstellung der neuen Ester kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umesterung, Umsetzung der Säurechloride oder Umsetzung der Alkalisalze der Säure mit Aminoalkylchloriden, erfolgen.
• Beispiel 1 5,6g Natrium werden in 50g 1,3-bis-Dimethylaminopropanol-(2) unter Erhitzen am Rückflußkühler gelöst. Die Lösung verdünnt man mit 50 ccm Benzol und läßt nach dem Erkalten ein Gemisch von 51,8 g o-Butoxybenzoesäurechlorid in 30 ccm Benzol zutropfen. Es kommt unter Erwärmung zur Reaktion, die durch mehrstündiges Erhitzen am Rückflußkühler zu Ende geführt wird. Nach dem Erkalten gießt man in 1 1 Wasser und schüttelt die Base zweimal mit je 250 ccm Äther aus.

  Kp.l = 161 bis 163'C; Kp.4 = 175 bis 176'C.

  Berechnet ... N 8,69 °/p;

  gefunden ... N 8,56°/o.

  Das Dihydrochlorid kann aus einem Gemisch von 4 Volumen Azeton und 1 Volumen abs. Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert werden. Fp. 153 bis 155°C.

  Berechnet ... C 54,82, H 7,86, N 7,13, Cl 18,0°/o;

  gefunden ... C 54,0 1, H 8,02, N 7,02, Cl 17,7°/o.

  Beispiel 2 37,6 Teile 2-Chlor-6-methyl-benzonitril werden im mit Glaseinsatz versehenen Autoklav mit der Lösung von 10g Na in l30 Volumteilen absolutem Butanol 40 Stunden auf 150 bis 155°C erhitzt. Die erkaltete Reaktionslösung wird vom ausgeschiedenen NaC1 getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, das überschüssige Butanol im Vakuum abdestilliert und anschließend der Rückstand ebenfalls im Vakuum destilliert. Bei 167'C/13 mm destillieren 40 Teile 2-Butoxy-6-methylbenzonitril über; nö = 1,5213, dis. = 0;968.

  Berechnet ... C 76,2, H 8,0°/0;

  gefunden ... C 76, 1, H 8,0°/o.

  50 Teile des so erhaltenen Nitrils, 71,5 Teile KOH, 500 Volumteile Alkohol und 50 Volumteile Wasser werden 24 Stunden auf 170°C erhitzt. Aus der erkalteten Reaktionslösung scheiden sich bei Wasserzusatz 9,3 Teile 2-Butoxy-6-methylbenzamid aus (Schmp. 116 bis 117` C. Berechnet C 69,5, H 8,30/0; gefunden 70,0, H 8,3 °/o). Die abgetrennte Butanol-Wasser-Phase säuert man mit konz. H Cl an und nimmt die dabei ausgeschiedene ölige 2-Butoxy-6-methyl-benzoesäure mit Äther auf, trocknet, befreit vom Äther und destilliert im Vakuum. Die Verbindung geht als dickflüssiges Öl bei 130°C/0,02 mm über. Ausbeute 39,4 Teile; no = 1,5246.

  Berechnet ... C 69,22, H 7,8 °/o;

  gefunden ... C 69,15, H 8,0°/o.

  37,5 Teile der so erhaltenen Säure werden mit 14,5 Volumteilen Thionylchlorid vermischt und nach dem Abklingen, der stürmischen Reaktion 15 Minuten auf 110 bis 120°C erhitzt. Die anschließende Vakuumdestillation ergibt 33,5 Teile des Säurechlorids vom Sdp. 110°C/1 mm.
• Erfindungsgemäß werden nunmehr zu einer mit 13 Volumteilen abs. Benzol verdünnten, zuvor in der Hitze bereiteten Lösung von 1,45 Teilen Na in 13 Teilen N,N'-Tetramethyl-1,3-diaminopropanol-(2) 13 Teile des wie vorstehend erhaltenen Säurechlorids, vermischt mit 15 Molteilen abs. Benzol, zugetropft und die Mischung noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das erkaltete Gemisch wird durch Auswaschen mit Wasser vom gebildeten Na Cl befreit und die getrocknete Benzolschicht direkt im Vakuum destilliert. Bei 120°C/0,04 mm (Kugelrohr) gehen 14,8 Teile des flüssigen 2-Butoxy-6-methyl-benzoesäureesters des N,N-Tetramethyl-1,3-diamino-propanols-(2) über; nö =1,4992. Dihydrochlorid: Schmp: 193,5 bis 1970C.

  Berechnet ... C 55,7, H 8,3 °/o;

  gefunden ... C 55,4, H 8,3 °/o.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer lokalanästhetisch wirksamer basischer Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Butoxybenzoesäure, die in ihrem Benzolkern durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, mit 1,3-bis-Dialkylaminopropanolen-(2), deren Alkylgruppen niedrigmolekular sind, in an sich bekannter Weise verestert. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 606 205, 2 412 966.