DE967464C - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen AminonitrilenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Description
-
- Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen Zusatz zum Patent 960 462 Gegenstand des Patents 960 462 ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen mit 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen.
- Es wurde nun gefunden, daß man die Herstellung dieser neuen Analgetika der allgemeinen Formel (I) in welcher Am eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe bedeutet, auch auf einem anderen Wege ausführen kann.
- Das Verfahren jst dadurch gekennzeichnet, daß man a- (sek. -Butyl) -a- halogenäthyl)-phenylacetonitrile (II) (X = Halogen) mit sekundären Aminen zu Aminonitrilen der Formel (1), die also zwei Asymmetriezentren enthalten, umsetzt. Die Herstellung der verwendeten Halogennitrile erfolgt hierbei nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Einwirkung von Dihalogenalkanen auf a-(sek.-Butyl)-phenylacetonitrile (III) in Gegenwart von Natriumamid.
- Es wurde z. B. durch Einwirkung von Piperidin auf a - (sek. - Butyl) - a - (ß - bromäthyl) -phenylacetonitril (11) (X = Br) das entsprechende Aminonitril (I) (Am = N C5 Hlo) erhalten.
- Es ist überraschend und neu, daß dieses Aminonitril, dessen Hydrochlorid in Wasser leicht löslich und relativ wenig toxisch ist (LD 50 = 250 bis 355 mg/kg subkutan Maus), gute analgetische Eigenschaften hat. Die analgetische Wirkung der Substanz wurde an weißen Mäusen mit Hilfe der Brennstrahlmethode sowohl an der Schnauze wie auch am Schwanz bestimmt. Die hierfür erforderliche Dosis beträgt bei subkutaner Injektion 50 mg/kg. Dieser Befund ist deshalb besonders überraschend, weil vergleichsweise das in der USA.-Patentschrift 2 566 535 namentlich aufgeführte isomere α-(Isobutyl)-α-(ß-piperidinoäthyl)-phenylacetonitril, das zum Unterschied von der hier beschriebenen Verbindung nur ein Asymmetriezentrum hat, bei subkutaner Injektion von 50 mg/kg Maus keine Analgesie zeigt. - Außerdem wurde gefunden, daß die Substanz (I) zusätzlich eine spasmolytische Komponente hat. Beim Prostigminspasmus am in situ befindlichen M,eerschweinchendarm beträgt die sicher wirksame Dosis der Substanz = 3 mg/kg intravenös. Am durch Bariumchlorid induzierten Spasmus führte die Substanz bei einer Dosis von 8 mg/kg intravenös zu einer Spasmolyse. - Die Substanz weist ferner, ähnlich wie p-Amilnobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid, eine gute lokal-, leitungs- und endoanästhetische Wirkung auf.
- Die Prüfung der Infiltrationsanästhesie im Hautquaddelversuch an Meerschweinchen ergab ebenso wie die Untersuchung der Leitungsanästhesie am Frosch-Ischiadicus eine gegenüber p-Aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid um 30 bis 50 50°to stärkere Wirkung, wobei die Wirkungsdauer sich als erheblich länger erwies als diejenige von p-Aminobenzoesäure-fl-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid. Die endoanästhetische Wirkung wurde an Hunden nach Vagotomie und an Katzen nach Vorbehandlung mit Atropin am Bezold-Jarisch-Refiex mit Veratrin geprüft, wobei sie stärker als die von p-Aminobenzoesäure-fl-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid war.
- Außerdem wurde gefunden, daß das obige Aminonitril in Kombination mit Barbitursäuren, N-Acetyl -pbenetidin, 4-Dimethylamino - 1 phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon-(5) und Morphin potenzierende Eigenschaften zeigt: Die Untersuchung der Kombination mit Barbituraten wurde bei weißen Mäusen mit Hilfe der Bestimmung der Narkosedauer durchgeführt. Die Beendigung der Narkose wurde dann angenommen, wenn die Tiere die ersten Aufstehversuche unternahmen.
- 20 mg/kg I, 5-Dimethyl-5-cyclohexenyl-barbitursäure intravenös führten bei keinem Versuchs tier zur Narkose. Ohne Vorbehandlung hatten 30 mg/kg I, 5-Dimethyl-5-cyclohexenyl-barbitursäure intravenös eine durchschnittliche Narkosedauer von I,5 Minuten zur Folge; 40 mg/kg führten zu einer mittleren Narkosedauer von 9,6 Minuten. 100 mg/kg 1,5-Dimethyl-5-cyclohexenyl-barbitursäure intravenös führten zu einer Narkosedauer von durchschnittlich 50 Minuten, wobei 200/a Todesfälle eintraten.
- Nach Vorbehandlung mit 50 mg/kg der Substanz (I) (Am = N C5 H10) subkutan betrug die durchschnittliche Narkosedauer nach 20 mg/kg 1,5-Dimethyl-5-cyclohexenyl-barbitursäure 41 Minuten, nach 30mgXkg I, 5-Dimethyl-5-cyclohexenylbarbitursäure 57,5 Minuten, nach 40 mg/kg I, 5-Dimethyl-5 -cydohexenybarbitursäure 58,5 Minuten.
- Todesfälle sind nicht eingetreten.
- Bei subkutaner Vorausgabe bewirkt demnach das Aminon,ittril eine eindeutige Verstärkung und Verlängerung der Narkose mit I, 5-Dimethyl-5-cyclohexenyl-barbitursäure.
- Eine Dosis von 40 mg/kg 5-Athyl-5-phenylbarbitursäure subkutan, die normalerweise bei weißen Mäusen keine Lähmung der Körperstellreflexe verursacht, führt in Kombination mit der ebenfalls in dieser Hinsicht unwirksamen Dosis von 75 mg/kg des Aminonitrils zur Lähmung der Stellreflexe.
- Bei Anwendung des Schnauzentestes ergab die Kombination von 25 bis I00 mg/kg 4-Dimethylamino-I-phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon- (5) subliutan oder 200 mg/kg N-Acetyl-p-phenetidin peroral (4- Dimethylamino -1- -phenyl - 2, 3 - dimethyl - pyrazolon-(5) und N-Acetyl-p-phenetiditi sind bei d,i,esemT,est wirkungslos) mit 50 mg/kg des Aminonitrils subkutan eine stärkere und länger anhaltende Analgesie als die alleinige Gabe des Aminonitrils; die Reaktionszeit wurde bei Einsatz der Kombination um 100 bis I500/o verlängert.
- Bei Kaninchen führt die Kombination der noch nicht signifikant temperatursenkenden Dosis von 40 mg/kg 4-Dimethylamino-I-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5) subkutan mit der wirksamen Schwellendosis von 20 mg/kg Aminonitril subkutan, dile allein zu einer Temperatursenkung von 0,60 führt, zu einer Temperaturerniedrigung um o,8 bis 1,50 Die Temperaturerniedrigung nach Amino- nitril-+ 4-Dimethylamino-I -phenyl-2, dimethylpyrazolon-(5) ist signifikant stärker als die Temperaturerniedrigung nach dem Aminonitril allein.
- Auch in Kombination mit Morphin wurde eine Potenzierung festgestellt. So führt die Kombination von I mg/kg Morphin mit 50 mg/kg des Aminonitrils zu einer Wirkung, die derjenigen von 3 bis 4 mg/kg Morphin entspricht.
- Beispiel Herstellung von a- (sek.-Butyl) -a- (fl-piperidinoäthyl) - phenylacetonitril - hydrochlorid Formel (1) (Am = NC5H10): 25 g Natriumamid wurden mit 200 ccm Benzol und 86,5 g a-(sek.-Butyl)-phenylacetonitril (III) versetzt. Anschließend wurde unter Rühren I Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit I04 g Athylenbromid versetzt und 3 Stunden unter Rühren bei 30 bis qoO erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde mit Wasser versetzt, die benzolische Lösung abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gedampft. Anschließend wurde das Halogennitril der Formel (II) (X = Br) mit 100 ccm Piperidin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Salzsäure ausgezogen, die saure Lösung mit Äther geschüttelt und der Äther abgetrennt. Die saure Lösung wurde alkalisch gemacht, das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abdestilliert.
- Das zurückbleibende Öl siedete bei Kp.4 = I75 bis I770; es zeigt trotz seines hohen Siedepunktes keine Neigung zur Kristallisation. Es liefert mit Salzsäure ein kristallisiertes Hydrochlorid, das nach dem Umlösen aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 206 bis 2080 zeigt und eines der beiden möglichen Racemate darstellt, während die zweite Racemform, die offensichtlich nur in ganz untergeordneter Menge anfällt, nicht isoliert wurde.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen mit 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen gemäß Patent 960462, dadurch gekennzeichnet, daß man a- (sek.-Butyl) -a-(ß-halogenäthyl) -phenylacetonitrile mit Dialkylaminen oder cyclischen Aminen umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in Salze überführt.In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 566 535.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEK21810A DE967464C (de) | 1954-04-10 | 1954-04-10 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEK21810A DE967464C (de) | 1954-04-10 | 1954-04-10 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE967464C true DE967464C (de) | 1957-11-14 |
Family
ID=7216291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEK21810A Expired DE967464C (de) | 1954-04-10 | 1954-04-10 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE967464C (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1036860B (de) * | 1957-04-11 | 1958-08-21 | Kali Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung eines antitussiv wirksamen Aminonitrils |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2566535A (en) * | 1949-01-27 | 1951-09-04 | Sterling Drug Inc | Quaternary ammonium salts of tertiary-aminoalkyl substituted phenylacetonitriles |
-
1954
- 1954-04-10 DE DEK21810A patent/DE967464C/de not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2566535A (en) * | 1949-01-27 | 1951-09-04 | Sterling Drug Inc | Quaternary ammonium salts of tertiary-aminoalkyl substituted phenylacetonitriles |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1036860B (de) * | 1957-04-11 | 1958-08-21 | Kali Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung eines antitussiv wirksamen Aminonitrils |
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