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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen
Die
Alkylierung der Methylengruppe des Benzylcyanids ist bekannt. So erhielten bereits
Bodroux und Taboury (Compt. rend. Acad. Sciences 150 [1910] I24I) mit Hilfe von
Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natriumamid a-substituierte mono- (I) bzw. dialkylierte
(II) Phenylacetonitrile.
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(I): R1=H; R2 = Alkyl (II): R1 = R2 = Alkyl.
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In analoger Weise läßt sich auch die Aminoalkylierung der freien
- Methylengruppe des Phenylacetonitrils durchführen. So erhielt 0. Eisleb (deutsche
Patentschrift 67928I) aus Benzylcyanid und ß,ß'-Dihalogenalkylaminen unter gleichzeitigem
Ringschluß neue Piperidin-Derivate (111), die sich in
analgetisch
gut wirksame Verbindungen [z. B. I-Methyl-4-phenyl-piperidin-carbonsäure (4)-äthylester
(IV)] umwandeln ließen:
Außerdem zeigte 0. Eisleb in seiner Publikation (Chem. Ber. 74 [1941] I435), daß
sich auch das a-n-Hexyl-phenylacetonitril (V), das ein Asymmetriezentrum enthält,
in gleicher Weise mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid zum entsprechenden Aminonitril
(VI) umsetzen läßt:
Desgleichen stellte J. Klose (Arch. d. Pharm. 286, Heft Io [I953], 483) ähnliche
Verbindungen her, indem er das ebenfalls nur ein Asymmetriezentrum enthaltende a-Isobutyl-phenylacetonitri1
(VII) in Gegenwart von Natriumamid mit ß-Dimethylaminoäthylchlorid und ß-Diäthylaminoäthylchlorid
umsetzte. Er erhielt auf diese Weise das a-Isobutyl-a-(p - dimethylaminoäthyl) -
phenylacetonitril - hydro -chlorid (VIII) und a - Isobutyl - a - (ß - diäthylamino
-äthyl)-phenylacetonitrilhydrochlorid (IX) in guter Ausbeute:
(VII) (VIII): R = CH2 . CH2 N(CH3)2 (IX): R = CH2 CH C2HS)2 Ferner ist bekannt,
daß sich die auf diese Weise erhaltenen Aminonitrile in quaternäre Ammoniumverbindungen
umwandeln lassen (USA.-Patentschrift 2 566 535), die ausgesprochene spasmolytische
Eigen schaften haben.
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Es wurde nun überraschendenveise gefunden, daß man durch Rerstellung
von Aminonitrilen der allgemeinen Formel (X):
welche zwei Asymmetriezentren enthalten, zu Verbindungen gelangt, die gegenüber
den obigen Aminonitrilen (s. USA.-Patenschrift 2 566 535) ausgeprägte analgetische
Eigenschaften haben, während die spasmolytischen Wirkungen zurücktreten.
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Die Herstellung der neuen Analgetika ist dadurch gekennzeichnet,
daß man a-(sek.-Butyl)-phenylacetonitrile (XI) in Gegenwart von Natriumamid mit
ß-Dialkylaminoäthylhalogeniden zu Aminonitrilen der obigen Formel (X), die also
zwei Asymmetriezentren enthalten, umsetzt:
Man kann auch die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch herstellen, daß man von
Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) ausgeht und diese mit Hilfe von Natriumamid
und 2-Halogenbutan in Aminonitrile der allgemeinen Formel (X) überführt.
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So wurde z. B. durch Einwirkung von ß-Dimethylaminoäthylchlorid bzw.
dessen Hydrochlorid auf a- (sek. - Butyl) -phenylacetonitril (XI) in Gegenwart von
Natriumamid das entsprechende Aminonitril (X) (Alkyl- CHs) erhalten. Es lieferte
mit Salzsäure ein kristallisiertes Hydrochlorid, das sich aus Isopropanol gut umkristallisieren
ließ (F. 2I6 bis 2I7°) und eines der beiden möglichen Racemate darstellte, während
die zweite Racemform, die scheinbar nur in ganz untergeordneter Menge anfällt, nicht
rein isoliert wurde.
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Es ist überraschend und neu, daß das auf diese Weise erhaltene Aminonitril,
dessen Hydrochlorid in Wasser leicht löslich und wenig toxisch ist (345 mg/kg subkutan),
gute analgetische Eigenschaften hat. Die analgetische Wirkung der Substanz wurde
an weißen Mäusen mit Hilfe der Brennstrahlmethode sowohl an der Schnauze wie auch
am Schwanz bestimmt, Die hierfür erfordetliche Dosis beträgt bei subkutaner Injektion
75 mg/kg. Dieser Befund ist deshalb besonders überraschend, weil vergleichsweise
das obengenannte Isobutyl-Derivat (VIII), das auch in der USA.-Patentschrift 2 566
535, Beispiel 4, genannt ist, wie auch sein isomeres n-Butyl-Derivat, die zum Unterschied
vom hier beschriebenen Produkt nur ein Asymmetriezentrum haben, bei 75 mg/kg subkutan
keine analgetische Wirkung zeigen.
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Wie bereits anfangs erwähnt, treten die spasmolytischen Eigenschaften
zurück. So entspricht die periphere spasmolytische Wirkung der Substanz nur annähernd
der des Papaverins.
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Dagegen weist die Substanz, ähnlich wie p-Aminobenzoesäure - ß -
diäthylaminoäthylester - hydrochlorid, eine kräftige lokal-, leitungs- und endoanästhetische
Wirkung auf.
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Es ist ferner überraschend und neu, daß sich bei Kombinationsversuchen
mit Antipyretika an weißen Mäusen per os ein bemerkenswerter Synergismus mit dem
Natriumsalz der 1- Phenyl - 2, 3-dimethyl-pyrazolon- (5) - methylaminomethausulfonsäure-
(4) gezeigt hat. 50 mg/kg Aminonitril der Formel (X) (Alkyl = CH3) + 50 mg/kg Natriumsalz
der I-Phenyl-2, 3- dimethyl - pyrazolon - (5) - methylarainomethan sulfonsäure-(4)
per os führten zu einer statistisch signifikanten Analgesie für 1 Stunde. Auch nach
25 mg/kg Aminonitril + 100 mg/kg Natriumsalz der 1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl- pyrazolon
- (5) - methylamino -methansulfonsäure-(4) per os wurde eine gleichartige Wirkung
beobachtet. Hierzu ist zu bemerken, daß das Natriumsalz der I-Phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon-
(5) -methylaminomethansulfonsäure- (4) allein bei unseren Untersuchungsverfahren
in Dosierungen bis zu 5bo mg/kg keine Wirkung zeigt.
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Die analgetische Wirkung der Substanz ist wesentlich stärker und
sicherer als diejenige von Antipyretika der Pyrazolonreihe. Besonders bemerkenswert
ist die ausgezeichnete perorale Wirkung, die kaum schwächer ist als der Effekt bei
subkutaner Injektion.
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Auch das a- (sek.-Butyl)-a-(fl-diäthylamiuoäthyl)-phenylacetonttrilhydrochlorid
(X) (Alkyl = C2H5), das ebenfalls zwei Asymmetriezentren enthält, zeigt im Gegensatz
zu dem obengenannten isomeren iso-Butyl-Derivat (IX) (s. auch USA.-Patentschrift
2566535, Beispiel 3) und seiner isomeren n-Butylverbindung analgetische Eigenschaften
(I00 mg/kg subkutan) und ist wenig toxisch.
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Beispiel I a - (sek. - Butyl) - a- (fl - dimethylaminoäthyl) - phenyl
-acetonitril-hydrochlorid, Formel (X) (Alkyl = CH3-): 13,1 g Natriumamid wurden
mit 260 ccm Benzol und 44,5 g a-(sek.-Butyl)-phenylacetonitril (XI) versetzt.
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Anschließend wurde unter Rühren 1/2 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 29 g fl-Dimethylaminoäthylchlorid, gelöst in
wenig Benzol, versetzt und anschließend 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Nach beendeter Reaktion wurde der Kolbeninhalt mit Wasser versetzt und die benzolische
Lösung abgetrennt.
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Sie wurde anschließend zweimal mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt
und die saure Lösung alkalisch gestellt. Das abgeschiedene Öl wurde in Äther aufgenommen
und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Äthers wurde das erhaltene Aminonitril im Vakuum destilliert. Es zeigte einen
Kp1 = 127 bis I32°,
Hydrochlorid F. 202 bis 2040 (aus Alkohol-Äther);
es ist leicht wasserlöslich. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol zeigte das
Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 2I6 bis 2170.
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Beispiel 2 a - (sek. - Butyl) - a - (ß - diäthylaminoäthyl) - phenylacetonitril-hydrochlorid,
Formel (X) (Alkyl = C2H5): 13,1 g Natriumamid wurden mit 260 ccm Benzol und 44,5
g a-(sek.-Butyl)-phenylacetonitril (XI) versetzt.
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Anschließend wurde unter Rühren 1/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann
wurde mit 35,3 g BDiäthylaminoäthylchlorid, gelöst in wenig Benzol, versetzt und
anschließend 4 Stunden unter Rühren sum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion
wurde der Kolbeninhalt mit Wasser versetzt und die benzolische Lösung abgetrennt.
Sie wurde anschließend zweimal mit Salzsäure ausgeschüttelt und die saure Lösung
alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wurde in Äther aufgenommen, die ätherische
Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Das erhaltene Aminonitril
zeigte einen Kpl = I45 bis 155°, Hydrochlorid F. I26 bis 1290 (aus Alkohol-Äther);
leicht wasserlöslich.
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Beispiel 3 a - (sek. - Butyl) - a - (ß - diäthylaminoäthyl) - pheliylacetonitril-hydrochlorid,
Formel (X) (Alkyl C.2H5): 5 g Natriumamid wurden mit 70 ccm Benzol und I7,4 g a-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phenylacetonitril
versetzt. Snschließend wurde 3/4 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wurde mit 15 g
2-Brombutan versetzt und anschließend 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Nach beendeter Reaktion wurde mit Wasser versetzt und die benzolische Lösung abgetrennt.
Sie wurde mit Salzsäure ausgeschüttelt und die saure Lösung alkalisch gemacht. Das
ausgeschiedene Öl wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Natriumsulfat
getrocknet und abdestilliert. Das erhaltene Aminonitril zeigte einen Kp8 = I44 bis
146°, Hydrochlorid F. I26 bis I29" (aus Alkohol-Äther); leicht wasserlöslich.
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Beispiel 4 a- (sek. - Butyl) - a - CB- dimethylaminoäthyl) -phenylacetonitril-hydrochlorid,
Formel (X) (Alkyl = CH3): I8,7 g Natriumamid wurden mit 200 ccm Toluol und 35,7
g a-(sek.-Butyl)-phenylacetonitril (XI) versetzt.
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Anschließend wurde unter Rühren 1/2 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 28,9 g ß-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid
versetzt und anschließend 5 Stunden hunter Rühren auf 1100 erhitzt. Nach beendeter
Reaktion wurde der Kolbeninhalt mit Wasser versetzt und die benzolische Lösung abgetrennt.
Sie wurde mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die saure Lösung alkalisch
gestellt. Das abgeschiedene Öl wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung
mit -Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde das erhaltene
Aminonitril im Vakuum destilliert. Es zeigte einen Kp4 = I48 bis 150°, Hydrochlorid
F. 216 bis 2I7° (aus Isopropanol); leicht wasserlöslich.
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PATENTANSPROCHE: I. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen
Aminonitrilen mit 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß
man a-(sek.-Butyl) -phenylacetonitril mit ß-Dialkylaminoäthylhalogeniden oder a
- ( - Dialkyl -aminoäthyl) -phenylacetonitrile mit 2 - Halogen -butan in Gegenwart
von Natriumamid umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in Salze überführt.