DE964499C

DE964499C - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen

Info

Publication number: DE964499C
Application number: DEK21648A
Authority: DE
Inventors: Dr Siegfried Funke; Dr Werner Stuehmer
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1954-03-30
Filing date: 1954-03-30
Publication date: 1957-08-29

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen Zusatz zum Patent 960 462 Gegenstand des Patents 960 462 ist ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Aminonitrilen mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß auch die Herstellung von Aminonitrilen der allgemeinen Formel (1), in welchen sich das zweite Asymmetriezentrum nicht in der Alkylgruppe, sondern in der Aminoalkylgruppe befindet und in denen Am eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe bedeutet, zu weiteren neuen Verbindungen führt, die ausgeprägte analgetische Eigenschaften haben und zusätzlich eine spasmolytische Komponente aufweisen.
Die Herstellung der neuen Analgetika ist dadurch gekennzeichnet, daß man α-Isopropyl-phenylacetonitril (II) in Gegenwart von Natriumamid mit ß-tert.-Amino-isopropylhalogeniden zu Aminonitrilen der Formel (I), die also zwei Asymmetriezentren enthalten, umsetzt: Man kann auch die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch herstellen, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welchen Am eine Dialkylaminogruppe bzw. eine cyclische Amins gruppe bedeutet, mit Nätriumamid und Isopropylhalogenid in Aminonitrile der allgemeinen Formel (I) überführt.
So entsteht durch Einwirkung von ft-Diäthylamino-isopropylchlorid bzw. dessen Hydrochlorid auf a-Isopropyl-phenylacetonitril (II) in Gegenwart von Natriumamid das entsprechende Aminonitril (I) (Am=N(C2H5)2).
Das Hydrochlorid dieses Aminonitrils, welches in Wasser leicht löslich und wenig toxisch ist, besitzt gute analgetische Eigenschaften. Die analgetische Wirkung der Substanz wurde an weißen Mäusen mit Hilfe der Brenustrahimethode sowohl an der Schnauze als auch am Schwanz bestimmt.
Die hierfür erforderliche Dosis beträgt bei subkutaner Injektion 50 mg/kg. Dieses Ergebnis war auch nicht vorauszusehen, da beispielsweise das isomere α-Isopropyl-α-(γ-diäthylamino-propyl)-phenylacetonitril, das zum Unterschied von der hier beschriebenen Verbindung nur ein Asymmetriezentrum hat, bei 50 mg/kg subkutan keine analgetische Wirkung zeigte.
Außerdem wurde gefunden, daß die Substanz (I) (Am=N(C2H5)2) zusätzlich spasmolytisch wirksam ist, und zwar am isolierten Meerschweinchendarm gegen Carbaminoylcholinchlorid in einer mittleren wirksamen Konzentration von 8 bis 9@ 10-8 und gegen Bariumchlorid in einer Konzentration von 5 # 10-6.
Beispiel 1 α-Isopropyl-α-(ß-diäthylamino-isopropyl)-phenylacetonitril 3,75 g Natriumamid wurden mit 50 ccm Benzol und 12 g a-Isopropyl-phenylacetonitril (II) versetzt.
Anschließend wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 13 g ß-Diäthylaminoisopropylchlorid, gelöst in Benzol, versetzt und anschließend 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Kolbeninhalt mit Nasser versetzt und die benzolische Lösung abgetrennt. Sie wurde anschließendzweimal mit Salzsäure ausgeschüttelt und die saure Lösung alkalisch gestellt. Das abgeschiedene Öl wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Natrium sulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des ethers wurde das erhaltene Aminonitril im Vakuum destilliert. Es zeigte einen Kp.3 148 bis 151°; Hydrochlorid F. 139 bis 143° (aus Alkohol-Äther), leicht wasserlöslich.
Beispiel 2 α-Isopropyl-α-(ß-piperidino-isopropyl)-phenylacetonitril 8 g Natriumamid wurden mit 120 ccm Benzol und 24 g α-Isopropyl-phenylacetonitril (II) versetzt. Anschließend wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 28 g ß-Piperidino-isopropylchlorid, gelöst in wenig Benzol, versetzt und anschließend 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Kolbeninhalt mit Wasser versetzt und die benzolische Lösung abgetrennt. Sie wurde anschließend mit Salzsäure ausgeschüttelt und die saure Lösung alkalisch gestellt. Das abgeschiedene Öl wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde das erhaltene Aminonitril im Vakuum destilliert. Es zeigte einen Kp.3 160 bis 167°; Hydrochlorid F. 158 bis 1620, leicht wasserlöslich.
Beispiel 3 a-Isopropyl-a- (fl-dimethylamino - isopropyl) -phenylacetonitril 3,75 g Natriumamid wurden mit 50 ccm Benzol und 12 g a-Isopropyl-phenylacetonitril (II) versetzt. Anschließend wurde unter Rühren 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wurde mit II g ß-Di methylamino-isopropylchlorid,. gelöst in wenig Benzol, versetzt und 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 1 und 2. Das erhaltene Aminonitril zeigte einen Kp.4 130 his 133°; Tartrat F. 68 bis 700 (aus Äther), leich wasserlöslich.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. Weitere Ausb-ildung des Verfahrens zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminonitrilen mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen gemäß Patent 960 462, dadurch gekennzeichnet, daß man α-Isopropyl-phenylacetonitril mit ß-tert.-Aminoisopropylhalogeniden oder daß man α-(ß-tert.-Aminoisopropyl) -phenylacetonitrile mit Isopropylhalogeniden in Gegenwart von Natriumamid umsetzt, wobei die tert.-Aminogruppe eineDialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe ist und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a4sopropyl-phenylacetonitril und ß-Diäthylamino-isopropylchlorid bzw. dessen Hydrochlorid als Ausgangsverbindungen verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man α-(ß-Diäthylamino-isopropyl) -phenylacetonitril und Isopropylhalogenide als Ausgangsverbindungen verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 566 535.