DE1014117B

DE1014117B - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen basischen ª‡-disubstituierten Arylacetonitrilen

Info

Publication number: DE1014117B
Application number: DEK28033A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Stuehmer; Dr Ursula Berger; Dr Siegfried Funke
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1954-11-23
Filing date: 1954-11-23
Publication date: 1957-08-22

Description

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen basischen a-disubstituierten Arylacetonitrilen Zusatz zum Patent 960 462 Gegenstand des Hauptpatentes 960462 ist ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Aminonitrilen mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel 1: Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß auch die Herstellung von basischen a-disubstituierten Arylacetonitrilen der allgemeinen Formel: in welcher Ar = Phenyl oder Naphthyl, R1 und R2 je eine basisch substituierte Alkylgruppe bedeuten, wobei eine der beiden Alkylgruppen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, zu weiteren neuen Verbindungen führt, die ausgeprägte analgetische Eigenschaften haben.
Die Herstellung der neuen Analgetika ist dadurch gekennzeichnet, daß man basische a-substituierte Arylacetonitrile der allgemeinen Formel III: in der Ar = Phenyl oder Naphthyl und R1 eine basisch substituierte Alkylgruppe bedeutet, mit Halogenalkylaminen in Gegenwart von Natriumamid zu Arylacetonitrilen der obigen Formel II umsetzt.
So erhält man z. B. durch Einwirkung von l-Diäthylamino-2-chlorpropan auf a-(ß-Dimethylaminoäthyl)-a-(naphthyl-l)-acetonitril (vgl. oben, allgemeine Formel III: Ar = α - C10H7, R1 = CH2 CH2 N(CH3)2) in Gegenwart von Natriumamid das α-(ß-Dimethylaminoäthyl)-cr-(B-diäthylaminoisopropJrl -a-(naphthyl-l)-acetonitril (vgl. oben, allgemeine Formel: Ar = α-C10H7, R1 = CH2 CH2 N(CH3)2, R2 = GH(CH3)CH2 N(C2H5)2), dessen Citrat in Wasser sehr leicht löslich ist.
In analoger Weise wurde aus α-(ß-Dimethylamino äthyl)-phenylacetonitril (III: Ar=C6H5, R1 = Ch2 # Ch2 # N(CH3)2) und l-Diäthylamino-2-chlorpropan in Gegenwart von Natriumamid das α-(ß-Dimethylaminoäthyl)-α-(ß-diäthylaminoisopropyl)-phenylacetonitril (11: Ar=C6H5, R1=C H2 # CH2 # N (CH3)2, R2 = #H(CH3)CH2 # N N(C2H5)2) erhalten, das mit Methylbromid ein leicht wasserlösliches Bis-brommethylat lieferte.
Die analgetische Wirkung der Substanzen wurde an weißen Mäusen mit Hilfe der Brennstrahlmethode sowohl an der Schnauze als auch am Schwanz bestimmt. Eine Dosis von 50 mg/kg verlängert bei subkutaner Injektion die Reaktionszeit signifikant. Dieses Ergebnis war nicht vorauszusehen, da beispielsweise das α-(ß-Dimethylaminoäthyl) - a - ( - diäthylaminoäthyl) - phenylacetonitril nach Beispiel 5 der USA.-Patentschrift 2 510 784, das zum Unterschied von den hier beschriebenen Verbindungen nur ein Asymmetriezentrum hat, bei 50 mg/kg subkutan Maus überhaupt keine analgetische Wirkung zeigte.
Beispiel 1 a- (ß-Dimethylaminoäthyl) -a-(fl-diäthylaminoisopropyl) -phenylacetonitril CH2 # CH2 # N (CH3)2 C6H5 - C - CN CH3 - CH - CH2 -N (C2H5)2 5 g Natriumamid wurden mit 100 ccm Benzol und 19 g a-(B-Dimethylaminoäthyl) -phenylacetonitril (III: Ar = C6H5, R1 = CH2 # CH2 # N(CH3)2) vom Kp.5 127 bis 135° versetzt, und 1 Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 17,6 g 1-Diäthylamino-2-chlorpropan, gelöst in wenig Benzol, versetzt und 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Kolbeninhalt mit Wasser versetzt und die benzolische Lösung abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert.
Das erhaltene Diaminonitril zeigte einen Kp.5 155 bis 177° und lieferte ein Bis-brommethylat vom F. 82 bis 86°, das in Wasser sehr leicht löslich war; Ausbeute 600/0.
Beispiel 2 a- (ß-Dimethylaminoäthyl)-α- (ß-diäthylaminoisopropyl)-a-(naphthyl-l)-acetonitril 15 g α-(ß-Dimethylaminoäthyl)-α-(naphtyl-1)-acetonitril (III: Ar = α-C10H7, R1 = CH2 # Ch2 # N(CH3)2) vom Kp.1 169 bis 176° wurden mit 3,2 g Natriumamid in 100 ccm Benzol 1 Stunde am Rückflußkühler unter Rühren gekocht. Dann wurden 19 g 1-Diäthylamino-2-chlorpropan zugetropft und 5 Stunden am Rückflußkühler unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt, die Benzolschicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum destilliert. Das erhaltene Diaminonitril siedete bei Kp.1 190 bis 195° und gab ein Citrat vom F. 63 bis 65°, Ausbeute 50%.

Claims

PATENTANSPRUCH : Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von analgetisch wirksamen basischen a-disubstituierten Arylacetonitrilen gemäß Patent 960 462, dadurch gekennzeichnet, daß man basische a-substituierte Arylacetonitrile der allgemeinen Formel worin Ar = Phenyl oder Naphthyl und R1 eine basisch substituierte Alkylgruppe bedeuten, mit Halogenalkylaminen in Gegenwart von Natriumamid zu Arylacetonitrilen der allgemeinen Formel umsetzt, in welcher Ar = Phenyl oder Naphthyl und R1 und R2 je eine basisch substituierte Alkylgruppe bedeuten, wobei eine der beiden Alkylgruppen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 510 784.