JP2003516396A - ４−ピリミジニル−ｎ−アシル−ｌ−フェニルアラニン - Google Patents

４−ピリミジニル−ｎ−アシル−ｌ−フェニルアラニン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１２０】 （式中、Ｒ1〜Ｒ6は明細書中におけるのと同義）で示される、VCAM-1とVLA-4発現細胞との間の結合阻害活性を有するためVLA-4発現細胞へのVCAM-1の結合と関連のある症状および障害を有する疾患の治療に有用である化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 免疫グロブリン（Ig）超遺伝子ファミリーのメンバーである血管細胞接着分子
−1（VCAM-1）は、活性内皮に発現するが、静止内皮には発現しない。好中球を
除く循環しているリンパ球、好酸球、好塩基球及び単球を含む多種の細胞に発現
するインテグリンVLA-4（α4β1）は、VCAM-1の主要なレセプターである。VCAM-
1又はVLA-4に対する抗体は、インビトロでこれらの単核白血球、ならびにメラノ
ーマ細胞の活性内皮への接着をブロックできる。どちらのタンパク質に対する抗
体も、白血球浸潤の阻害及び幾つかの動物炎症モデルにおける組織の損傷の予防
に効果的である。抗VLA-4単クローン抗体は、アジュバント誘導関節炎において
Ｔ細胞の遊出をブロックし、喘息モデルにおいて好酸球の集積及び気管支狭窄を
予防し、麻痺を減少させ、実験的自己免疫性脳炎（experimental autoimmune en
cephalitis）（EAE）において単球及びリンパ球浸潤を阻害することが示されて
いる。抗VCAM-1単クローン抗体は、心臓同種移植の生存期間を延長させることが
示されている。最近の研究において抗VLA-4単クローン抗体が、非肥満糖尿病マ
ウスにおいて膵島炎及び糖尿病を予防し、大腸炎のコットントップタマリンモデ
ル（cotton-top tamarin model）において炎症を著しく減衰できることが示され
ている。更にVCAMが、炎症性腸疾患のＴＮＢ／エタノールラットモデルにおいて
、炎症結腸組織の内皮細胞で発現することが示されている(Gastroenterology 19
99, 116, 874-883)。
【０００２】 したがって、α4含有インテグリンとVCAM-1との間の相互作用を阻害する化合
物は、慢性関節リュウマチ（RA）、多発性硬化症（MS）、喘息及び炎症性腸疾患
（IBD）のような慢性炎症性疾患の処置のための治療薬として有用である。本発
明の化合物は、まさしくこの効果を有する。
【０００３】 本明細書に使用される場合、用語「ハロゲン」は、特記のない限りは、臭素、
塩素、フッ素及びヨウ素の４個のハロゲンのいずれかを意味する。好ましいハロ
ゲンは、臭素、フッ素及び塩素である。
【０００４】 用語「低級アルキル」は、単独又は組み合わされて、最大６個の炭素原子を含
有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル等である。
【０００５】 用語「置換低級アルキル」は、上記と同義の低級アルキル基を意味し、シクロ
アルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ
、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
ィニル、低級アルキルスルホニル、アミノ及びモノ又はジ低級アルキルアミノか
ら独立して選択される１個以上の基により置換されている。置換低級アルキル基
の例としては、２−ヒドロキシエチル、３−オキソブチル、シアノメチル及び２
−ニトロプロピルが挙げられる。
【０００６】 Ｒ4、Ｒ22又はＲ23のための用語「ペルフルオロ低級アルキル」は、上記と同
義の置換低級アルキル基を意味し、全ての水素がフルオロで置換されているメチ
ル又はエチル基であり、例えば、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル
である。
【０００７】 用語「低級アルケニル」は、任意の２個の隣接する炭素原子の間に位置する二
重結合を有する、炭素原子２〜１０個を有するアルキレン基を意味する。
【０００８】 用語「シクロアルキル」は、非置換又は置換３員〜７員炭素環を意味する。本
発明において有用な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ
、低級アルカノイル、低級アルキル、アロイル、低級アルキルチオ、低級アルキ
ルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール及び置換
アミノである。
【０００９】 用語「低級アルコキシ」は、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖
状アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ等である。
【００１０】 用語「低級アルキルチオ」は、二価硫黄原子を介して残りの分子に結合してい
る低級アルキル基を意味し、例えば、メチルメルカプト又はイソプロピルメルカ
プト基である。用語「低級アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基における
硫黄原子を介して残りの分子に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味
する。用語「低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基における硫黄原子を介
して残りの分子に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味する。
【００１１】 用語「アリール」は、フェニル若しくはナフチルような単環式又は二環式芳香
族基を意味し、非置換であるか、又はありふれた置換基で置換されている。好ま
しい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル
、アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アル
カノイルアミノである。本発明において使用できるアリール基の例は、フェニル
、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−ヒドロキシフ
ェニル、ｍ−メチルチオフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，６−
ジクロロフェニル、１−ナフチル等である。
【００１２】 用語「アリールアルキル」は、１個以上の水素原子が本明細書で定義されてい
るアリール又はヘテロアリール基で置換されている上記と同義の低級アルキル基
を意味する。あらゆる従来のアラルキルを本発明に従って使用してよく、例えば
、ベンジル等である。
【００１３】 用語「ヘテロアリール」は、独立してＮ、Ｓ若しくはＯである１、２、３又は
４個のヘテロ原子を含有する、非置換又は置換５員若しくは６員単環式芳香族複
素環、又は９員若しくは１０員二環式芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール
環の例は、ピリジン、ベンズイミダゾール、インドール、イミダゾール、チオフ
ェン、イソキノリン、キンゾリン等である。「アリール」のために上記で定義さ
れた置換基がヘテロアリールの定義に含まれる。
【００１４】 用語「低級アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して残りの分子に結
合している低級アルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、エト
キシカルボニル等である。
【００１５】 用語「低級アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して残りの分子に結
合している低級アルキルカルボニルオキシ基を意味し、例えば、アセトキシ基で
ある。用語「アシルオキシ」は同様の意味を有する。
【００１６】 用語「低級アルカノイル」は、カルボニル基を介して残りの分子に結合してい
る低級アルキル基を意味し、アセチル、プロピオニル等のような前記の定義され
た基の意味を包含する。用語「ペルフルオロ低級アルカノイル」は、カルボニル
基を介して残りの分子に結合しているペルフルオロ低級アルキル基（全ての水素
がフルオロで置換されている置換低級アルキル基、好ましくはトリフルオロメチ
ル又はペンタフルオロエチルである）を意味する。
【００１７】 用語「ペルフルオロ低級アルカノイルアミノ」は、アミノ基を介して残りの分
子に結合しているペルフルオロ低級アルカノイル基を意味する。
【００１８】 用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、窒素原子を介して残りの分子に結
合している低級アルキルカルボニル基を意味し、例えば、アセチルアミノである
。用語「低級アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基を介して残りの分子
に結合している低級アルキルアミノ基を意味する。
【００１９】 用語「アリールアミノカルボニル」は、カルボニル基を介して残りの分子に更
に結合しているアミノ基に結合しているアリール基を意味する。
【００２０】 用語「アロイル」は、カルボニル基を介して残りの分子に結合している単環式
若しくは二環式アリール又はヘテロアリール基を意味する。アロイル基の例は、
ベンゾイル、３−シアノベンゾイル、２−ナフトイル、ニコチノイル等である。
【００２１】 薬学的に許容されうる塩は、当該技術において周知であり、化合物の化学的性
質を考慮に入れて従来の方法により調製できる。酸性化合物の薬学的に許容され
うる塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、例えば、ナトリウム
、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩基アミン若しくは塩基アミノ酸、ア
ンモニウム又はアルキルアンモニウム塩である。本発明の化合物の特に所望の塩
はナトリウム塩、例えば、Ｒ6がＨである酸性化合物のナトリウム塩である。本
発明の任意の酸のナトリウム塩は、酸を水酸化ナトリウムで処理することによっ
て容易に得られる。塩基性化合物としては、例として、無機又は有機酸の塩であ
り、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル
酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエン
スルホン酸がある。
【００２２】 １つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【００２３】
【化１３】
【００２４】 の化合物及び薬学的に許容されうるその塩に関する。本発明によると、Ｒ1は、
下記に記載の基Ｙ−１、Ｙ−２又はＹ−３であり、 Ｒ1は、式Ｙ−１：
【００２５】
【化１４】
【００２６】 （式中、 Ｒ22及びＲ23は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアル
キル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン
又はペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ22及びＲ23のうち少なくとも一方は水
素以外であり、そしてＲ24は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール
、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル又はハロゲンである）の基である、
Ｙ−１であるか、 Ｒ1は、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合している５員又は６員芳香
族複素環であり、前記環が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２又は
３個のヘテロ原子を含有し、前記環の１又は２個の原子が、独立して低級アルキ
ル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロアルキル若しくはアリー
ルで置換され、前記の置換されている原子のうち少なくとも１個が、アミドカル
ボニルに結合している炭素原子に隣接している、Ｙ−２であるか、 Ｒ1は、式Ｙ−３：
【００２７】
【化１５】
【００２８】 （式中、 Ｒ25は、低級アルキル、非置換若しくはフッ素置換低級アルケニル又は式：Ｒ 26 −(ＣＨ2)e−の基であり、Ｒ26は、アリール、ヘテロアリール、アジド、シア
ノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイ
ル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、
ペルフルオロ低級アルカノイル若しくはニトロであるか、又はＲ26は、式：−Ｎ
Ｒ28Ｒ29（式中、Ｒ28は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ29は、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、ペルフルオ
ロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノカル
ボニル若しくはアリールアミノカルボニルであるか；又はＲ28及びＲ29は、結合
している窒素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ40から選択さ
れる１個の更なるヘテロ原子を含有する４、５又は６員飽和複素環を形成する）
の基であり、Ｑは、−（ＣＨ2）fＯ−、−（ＣＨ2）fＳ−、−（ＣＨ2）fＮ（Ｒ 27 ）−又は−（ＣＨ2）f−であり、Ｒ27は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級
アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ40は、Ｈ、低
級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボ
ニル（この環中の炭素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロ
ゲンにより置換されている）であり、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、
０〜３の整数である）の３員〜７員環である、式Ｙ−３であり； Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
ールであり； Ｒ3は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
ールであり； Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル（例えば、ペルフ
ルオロ低級アルキル）又はアリールであり； Ｒ5は、水素、低級アルキル、クロロ又は低級アルコキシであり； Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル又
は置換低級アルキルであるか、又はＲ6は、式Ｐ−３：
【００２９】
【化１６】
【００３０】 （式中、Ｒ32は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ33は、水素、低級アルキル又
はアリールであり、Ｒ34は、水素又は低級アルキルであり、ｈは、０〜２の整数
であり、ｇは、０〜２の整数であり、ｈとｇの合計は、１〜３である）の基であ
るか；又はＲ6は、式Ｐ−４：
【００３１】
【化１７】
【００３２】 （式中、 Ｒ32、ｇ及びｈは前記と同義であり：Ｑ′は、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ2）j −又は式：Ｎ−Ｒ35（式中、Ｒ35は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル又
は低級アルコキシカルボニルであり；ｊは、０、１又は２である）の基である）
の基である。
【００３３】 本発明の化合物は、立体異性体又はジアステレオマーとして存在することがで
き、これらの全てが本発明の範囲内に包含される。上記及び下記の種々の実施態
様に記載の化合物も、それぞれ薬学的に許容されうるその塩が考慮される。
【００３４】 式Ｉの化合物の第１の特定の実施態様において、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
ールであり； Ｒ3は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
ールであり；そして Ｒ4は、水素、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又はアリールである
。
【００３５】 式Ｉの化合物の第２の特定の実施態様において、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであり； Ｒ3は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであり；そして Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであ
る。
【００３６】 式Ｉの化合物の第３の特定の実施態様並びに上記の第１及び第２の特定の実施
態様、好ましくは第１の特定の実施態様において、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであり； Ｒ3は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであり；そして Ｒ4は、水素、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又はアリールである
。
【００３７】 式Ｉの化合物の好ましい実施態様及び上記の３個の特定の実施態様、好ましく
は第３の特定の実施態様において、Ｒ4は、水素、低級アルキル又はペルフルオ
ロ低級アルキルである。
【００３８】 式Ｉの更に好ましい実施態様及びその３個の特定の実施態様、特に第１の特定
の実施態様において、Ｒ1は、式Ｉにおけるのと同義の式Ｙ−１の基であり、Ｒ2 2 及びＲ23は、独立して低級アルキル又はハロゲンであり；そしてＲ24は水素で
ある。他の更に好ましい実施態様において、Ｒ1は、式Ｉにおけるのと同義の式
Ｙ−１の基であり、Ｒ22及びＲ23は、独立して水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ24は、低級アルコキシ、好ましくはメトキシである。
【００３９】 式Ｉの他の更に好ましい実施態様及びその特定の実施態様では、Ｒ1は式Ｉに
おけるのと同義の式Ｙ−３（式中、Ｒ25は、式：Ｒ26−（ＣＨ2）e−（式中、Ｒ 26 は低級アルコキシである）の基であり、Ｑは−（ＣＨ2）f−であり、ｅは、０
〜４の整数であり、そしてｆは、０〜３、好ましくは２の整数である）の基とし
て特徴付けられる。
【００４０】 式Ｉの他の更に好ましい実施態様及びその特定の実施態様は、式Ｉｂ：
【００４１】
【化１８】
【００４２】 （式中、Ｒ1は、式Ｉにおけるのと同義であり；Ｒ2は、低級アルキルであり：Ｒ 3 は、低級アルキルであり；Ｒ4は、水素、ペルフルオロ低級アルキル又は低級ア
ルキルであり；Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ6は、水素、低級
アルキル、好ましくはメチル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル、好
ましくは１−（アセトキシ）エチル、式Ｉにおけるのと同義の式Ｐ−３の基又は
式Ｉにおけるのと同義の式Ｐ−４の基である）で示される化合物である。この更
に好ましい実施態様の範囲内において、Ｒ1が式Ｉにおけるのと同義の式Ｙ−１
（式中、Ｒ22及びＲ23は独立してペルフルオロ低級アルキル、好ましくはトリフ
ルオロメチル；低級アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル若しくはイ
ソプロピル；又はハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ若しくはブロモであり
；そしてＲ24は水素である）の基であることが特に好ましい。
【００４３】 Ｒ1が前節と同義の式Ｙ−１の特に好ましい基である場合、ｉ）Ｒ2及びＲ3は
、低級アルキルであり；Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ5及びＲ 6 は、水素であるか、或いはii)Ｒ2及びＲ3は、低級アルキルであり；Ｒ4は、水
素又は低級アルキルであり；Ｒ5は水素であり；そしてＲ6は、水素、低級アルキ
ル又は低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであるか、又はＲ6は、式Ｉ
におけるのと同義の式Ｐ−３の基であるか、又はＲ6は、式Ｉにおけるのと同義
の式Ｐ−４（好ましくは、Ｒ35は水素である）の基であり、特にＲ6は、低級ア
ルキルであるか；又はＲ6は、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであ
るか；又はＲ6は、式Ｐ−３（式中、Ｒ32は水素であり；Ｒ33及びＲ34は低級ア
ルキルであり；ｈは１であり；そしてｇは０である）の基であるか；又はＲ6は
、式Ｐ−４（式中、Ｒ32は水素であり；ｈは１であり；ｇは０であり；そしてＱ
′はＯである）の基であるか；或いはiii)Ｒ2及びＲ3は低級アルキルであり；Ｒ 4 は、ペルフルオロ低級アルキルであり；そしてＲ5及びＲ6は水素であるか；或
いはiv）Ｒ2及びＲ3は低級アルキルであり；Ｒ4は水素であり；Ｒ5は低級アルキ
ルであり；そしてＲ6は水素であることが好ましい。
【００４４】 前節に記載の好ましい実施態様ｉ）に関連する特定の化合物は、 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
； Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
； Ｎ−〔〔２−（２−メチルエチル）−６−メチルフェニル〕カルボニル〕−４
−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニン； Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔〔２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボニル〕
−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ
−フェニルアラニン； Ｎ−〔〔２，６−ジ−（２−メチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−４−（
１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン； Ｎ−〔（２−クロロ−６−エチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
； Ｎ−〔（２−クロロ−６−プロピルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，
６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ン； Ｎ−〔〔２−クロロ−６−（２−メチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−４
−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニン； Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジエチル
−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
；又は Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジ
エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンから選択される。
【００４５】 他の化合物は、 Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；又は Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−〔１，３−
ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから
選択される。
【００４６】 Ｒ6が低級アルキルである、上記のii)に関連する特定の化合物は、 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチル
エステル； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
エチルエステル；又は Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチ
ルエステルから選択され； Ｒ6が低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルである化合物は、 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン １−
（アセトキシ） エチルエステル； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステル；又は Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン １
−（アセトキシ） エチルエステルから選択され； Ｒ6が式Ｐ−３の基である化合物は、 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン ２−
〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕 エチルエステル； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル；又は Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン ２
−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕 エチルエステルから選択され； Ｒ6が式Ｐ−４の基である化合物は、 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン ２−
（４−モルホリノ）エチルエステル；又は Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン ２−（４−モルホリノ）エチルエステルから選択される。
【００４７】 上記のiii）に関連する特定の化合物は、 Ｎ−〔１−（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−
Ｌ−フェニアラニン； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，３−ジ
メチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル〕
−Ｌ−フェニルアラニン；又は Ｎ−〔〔２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボニル〕
−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−
５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンから選択される。
【００４８】 上記のiv）に関連する特定の化合物は、 Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニン； Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル
−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン
；又は Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニンから選択される。
【００４９】 上記の本発明の式Ib：
【００５０】
【化１９】
【００５１】 （式中、Ｒ1は式Ｉにおけるのと同義であり；Ｒ2は低級アルキルであり；Ｒ3は
低級アルキルであり；Ｒ4は、水素、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルキ
ルであり；Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ6は、水素、低級アル
キル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル、式Ｉにおけるのと同義の式
Ｐ−３の基又は式Ｉにおけるのと同義の式Ｐ−４の基である）の化合物において
、Ｒ1が式Ｉにおけるのと同義の式Ｙ−３（式中、Ｒ25は式：Ｒ26−(ＣＨ2）e−
（式中、Ｒ26は低級アルコキシである）の基であり、Ｑは−（ＣＨ2）f−であり
、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜３の整数である）の基であるこ
とも好ましい。そのような化合物において、Ｒ2及びＲ3が、低級アルキルであり
、Ｒ4が、水素又は低級アルキルであり、そしてＲ5及びＲ6が水素であることが
好ましい。
【００５２】 これに関連する特定の化合物は、 ４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｎ−〔〔
１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニン； Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−（
１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン；又は ４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル
）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）−シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニンである。
【００５３】 本発明の式Ｉｂ：
【００５４】
【化２０】
【００５５】 （式中、Ｒ1は式Ｉにおけるのと同義であり；Ｒ2は低級アルキルであり；Ｒ3は
低級アルキルであり；Ｒ4は、水素、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルキ
ルであり；Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ6は、水素、低級アル
キル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル、式Ｉにおけるのと同義の式
Ｐ−３の基又は式Ｉにおけるのと同義の式Ｐ−４の基である）の化合物の他の群
において、Ｒ2及びＲ3が低級アルキルであり；そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6が水素で
あることが特に好ましく、特にＲ1は、好ましくはＲ22及びＲ23が、独立して低
級アルキル又はハロゲンであり；そしてＲ24が、ハロゲンであるか、或いはＲ22 及びＲ23が、独立して水素又はハロゲンであり；そしてＲ24が、低級アルコキシ
である、式Ｉにおけるのと同義の式Ｙ−１の基である。
【００５６】 Ｒ2及びＲ3が低級アルキルであり；そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6が水素である前節
の化合物において、Ｒ1が、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合している
５員又は６員芳香族複素環であり、前記環が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択
される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記環の１又は２個の原子が、独
立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロアルキ
ル若しくはアリールで置換され、前記の置換されている原子のうち少なくとも１
個が、アミドカルボニルに結合している炭素原子に隣接することが好ましい。
【００５７】 Ｒ2及びＲ3が低級アルキルであり；そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6が水素である最後
から２番目の段落の化合物において、Ｒ1が、式Ｉにおけるのと同義の式Ｙ−３
（好ましくは式中、Ｒ25は、式：Ｒ26−(ＣＨ2）e−（式中、Ｒ26は低級アルコ
キシである）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ2）f−であり、ｅは、０〜４の整数で
あり、そしてｆは、０〜３、好ましくは２の整数である）の基であることも好ま
しい。
【００５８】 式Ｉ： （式中、Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであり； Ｒ3は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであり；そして Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであ
る）の化合物の実施態様の他の実施態様、換言すれば第２の特定の実施態様にお
いて、 Ｒ1は、Ｒ22及びＲ23が式Ｉにおけるのと同義である、Ｙ−１である。好まし
くは、Ｒ22及びＲ23は、独立して低級アルキル又はハロゲンであり；そしてＲ24 は、水素であるか、或いはＲ22及びＲ23は、独立して水素又はハロゲンであり、
そしてＲ24は低級アルコキシである。
【００５９】 第２の特定の実施態様の他の実施態様において、Ｒ1はＹ−２である。第２の
特定の実施態様の更なる実施態様において、Ｒ1は、特に、Ｒ25が、式：Ｒ26−
（ＣＨ2）e−（式中、Ｒ26は低級アルコキシである）の基であり、Ｑが、−（Ｃ
Ｈ2）f−であり、ｅが、０〜４の整数であり、そしてｆが、０〜３、好ましくは
２の整数である、Ｙ−３である。
【００６０】 第２の特定の実施態様の更に特定の実施態様において、 Ｒ2は低級アルキルであり； Ｒ3は低級アルキルであり； Ｒ4は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり； Ｒ5は水素であり、そしてＲ6は水素である。
【００６１】 この更に特定の実施態様の範囲内の好ましい実施態様では、Ｒ4は水素である
。この好ましい実施態様の範囲内において、Ｒ1は、特に、Ｒ22及びＲ23が、独
立して低級アルキル又はハロゲンであり：そしてＲ24が水素であるか、或いはＲ 22 及びＲ23が、独立して水素又はハロゲンであり：そしてＲ24が低級アルコキシ
である、式Ｉにおけるのと同義のＹ−１である。この好ましい実施態様において
、Ｒ1は、また、場合により、式Ｉにおけるのと同義のＹ−２であるか、又はＲ1 は、また、場合により、式Ｉにおけるのと同義のＹ−３であり、特に、Ｙ−３の
場合、Ｒ25が、式：Ｒ26−（ＣＨ2）e−（式中、Ｒ26は低級アルコキシである）
の基であり、Ｑが、−（ＣＨ2）f−であり、ｅが、０〜４の整数であり、そして
ｆが、０〜３、好ましくは２の整数である。
【００６２】 加えて、本発明の好ましい実施態様は、式Ｉ：
【００６３】
【化２１】
【００６４】 〔式中、Ｒ1は、式Ｙ−１：
【００６５】
【化２２】
【００６６】 （式中、Ｒ22及びＲ23は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ
、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハ
ロゲン又はペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ22及びＲ23のうち少なくとも一
方は水素以外であり；そしてＲ24は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
リール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル又はハロゲンである）の基で
あり；Ｒ2は低級アルキルであり；Ｒ3は低級アルキルであり；Ｒ4は水素又は低
級アルキルであり；Ｒ5は水素であり；そしてＲ6は水素である〕で示される化合
物である。
【００６７】 本発明の上記の実施例の範囲内の更に好ましい実施態様は、上記の式Ｉ〔式中
、Ｒ1は、式Ｙ−１：
【００６８】
【化２３】
【００６９】 （式中、Ｒ22及びＲ23は、独立して水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そ
してＲ24は、水素又は低級アルコキシである）の基であり；Ｒ2は低級アルキル
であり；Ｒ3は低級アルキルであり；Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ5
は水素であり；そしてＲ6は、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低
級アルキル、又は、好ましくは水素である〕で示される化合物である。
【００７０】 本発明の他の好ましい実施態様は、上記の式Ｉ（式中、Ｒ1は、炭素原子を介
してアミドカルボニルに結合している５員又は６員芳香族複素環であり、前記環
はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し
、前記環の１又は２個の原子が、独立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロ
ゲン、シアノ、ペルフルオロアルキル若しくはアリールで置換され、前記の置換
されている原子のうち少なくとも１個は、アミドカルボニルに結合している炭素
原子に隣接し；Ｒ2は低級アルキルであり；Ｒ3は低級アルキルであり；Ｒ4は、
水素、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルキルであり；Ｒ5は水素であり；
そしてＲ6は、水素である）で示される化合物である。
【００７１】 本発明の他の好ましい実施態様は、上記の式Ｉ〔式中、Ｒ1は式：Ｙ−３の基
（これは、式Ｙ−３：
【００７２】
【化２４】
【００７３】 （式中、Ｒ25は、低級アルキル、非置換若しくはフッ素置換低級アルケニル又は
式：Ｒ26−(ＣＨ2)e−の基であり、Ｒ26は、アリール、ヘテロアリール、アジド
、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
カノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィ
ニル、ペルフルオロ低級アルカノイル若しくはニトロであるか、又はＲ26は、式
：−ＮＲ28Ｒ29（式中、Ｒ28は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ29は、水素、
低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、ペル
フルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミ
ノカルボニル若しくはアリールアミノカルボニルであるか；又はＲ28及びＲ29は
、結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ40から
選択される１個の更なるヘテロ原子を含有する４、５又は６員飽和複素環を形成
する）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ2）fＯ−、−（ＣＨ2）fＳ−、−（ＣＨ2）f Ｎ（Ｒ27）−又は−（ＣＨ2）f−であり、Ｒ27は、Ｈ、低級アルキル、アリール
、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ40は、
Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシ
カルボニル（この環中の炭素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル若しく
はハロゲンにより置換されている）であり、ｅは、０〜４の整数であり、そして
ｆは、０〜３の整数である）の３員〜７員環である）であり；Ｒ2は低級アルキ
ルであり；Ｒ3は低級アルキルであり；Ｒ4は水素、ペルフルオロ低級アルキル又
は低級アルキルであり；Ｒ5は水素であり；そしてＲ6は水素である〕で示される
化合物である。
【００７４】 本発明の更に好ましい実施態様は、上記の式Ｉ〔式中、Ｒ1は式Ｙ−３の基（
これは、式Ｙ−３：
【００７５】
【化２５】
【００７６】 （式中、Ｒ25は、式：Ｒ26−(ＣＨ2)e−（式中、Ｒ26は低級アルコキシである）
の基であり、Ｑは、−（ＣＨ2）f−であり、ｅは、０〜４の整数であり、そして
ｆは、０〜３の整数である）の３員〜７員環である）であり；Ｒ2は低級アルキ
ルであり；Ｒ3は低級アルキルであり；Ｒ4は水素、ペルフルオロ低級アルキル又
は低級アルキルであり；Ｒ5は水素であり；そしてＲ6は水素である〕で示される
化合物である。
【００７７】 他の態様において、本発明は、式II：
【００７８】
【化２６】
【００７９】 （式中、Ｒ2〜Ｒ5は、式Ｉにおけるのと同義であり、そしてＰ1及びＰ2は、それ
ぞれ保護基である）で示される化合物に関する。更に特に、Ｐ1は、tert−ブチ
ルオキシカルボニル（Boc）又はカルボベンジルオキシ基のような標準的な窒素
保護基であり、Ｐ2は、低級アルキル又は置換低級アルキルのような標準的なカ
ルボキシ保護基である。これらの化合物は、式Ｉの化合物の製造における有用な
中間体である。
【００８０】 本発明の化合物は、VCAM-1及びフィブロネクチンが循環しているリンパ球、好
酸球、好塩基球及び単球（「VLA-4発現細胞」）上のVLA-4に結合することを阻害
する。このような細胞上のVLA-4に対するVCAM-1及びフィブロネクチンの結合が
、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患のような特定の疾患状態と
関係し、特に好酸球の気道内皮への結合が、喘息で起こる肺炎症を引き起こすこ
とに寄与していることが知られている。したがって、本発明の化合物は、喘息の
処置に有用である。
【００８１】 循環しているリンパ球、好酸球、好塩基球及び単球上のVLA-4に対するVCAM-1
及びフィブロネクチンの結合を阻害する能力によって、本発明の化合物は、特に
、そのような結合と関連するか、又そのような結合により仲介されることが知ら
れている疾患の処置のための薬剤として、又は医薬組成物として使用することが
できる。そのような疾患の例は、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、喘息及び
炎症性腸疾患である。本発明の化合物は、好ましくは、喘息のような肺炎症に関
連する疾患の処置に使用される。喘息で起こる肺炎症は、喘息誘発事象又は物質
により活性化する好酸球、単球及びリンパ球の活性化及び肺浸潤と関連する。
【００８２】 更に、本発明の化合物は、また、リンパ球、好酸球及びＴ細胞上で発現するLP
AMとしても知られている、細胞レセプターアルファ４−ベータ７へのVCAM-1及び
MadCAMの結合を阻害する。喘息のような炎症状態におけるアルファ４−ベータ７
と種々のリガンドとの相互作用の正確な役割は、完全には理解されていないため
、アルファ４−ベータ１とアルファ４−ベータ７レセプター結合の両方を阻害す
る本発明の化合物は、喘息の動物モデルにおいて特に効果的である。更に、単ク
ローン抗体と共にアルファ４−ベータ７に作用することで、MadCAM又はVCAMへの
アルファ４−ベータ７結合を阻害する化合物が、炎症性腸疾患の処置に有用であ
ることを示している。これらは、そのような結合が病害又は病状の原因に関与し
ている他の疾患の処置にも有用である。
【００８３】 本発明の化合物は、経口、直腸内又は非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下
、脊髄内若しくは経皮；又は舌下投与することができ、或いは眼科用製剤として
又は肺炎症の場合はエアゾールとして投与できる。経口投与用のカプセル剤、錠
剤、懸濁剤若しくは溶剤、座剤、注射用溶剤、点眼剤、軟膏又は噴霧剤が投与形
態の例である。
【００８４】 静脈内、筋肉内、経口又は吸入投与が、好ましい使用形態である。本発明の化
合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要
件及び投与方法によって決まる。用量は、例えば、投与量制限臨床試験（dose-l
imiting clinical trials）のような任意の常法により決定される。したがって
、本発明は、病状又は病害を緩和させるため、VLA-4発現細胞に対するVCAM-1又
はフィブロネクチン結合を阻害する十分な量の本発明の化合物を投与することに
より、VLA-4発現細胞に対するVCAM-1又はフィブロネクチン結合が病状又は病害
の原因である疾患を患う宿主を処置する方法を更に含む。一般的に、1日当たり
約０．１〜１００mg/kg体重の用量が好ましく、1日当たり１〜２５mg/kg体重の
用量が特に好ましく、1日当たり１〜１０mg/kg体重の用量が特別に好ましい。
【００８５】 他の態様において、本発明は、更に、薬学的に有効な量の本発明の化合物及び
薬学的に許容されうる担体を含む薬剤又は医薬組成物に関する。また、医薬組成
物の調製方法であり、本発明の化合物又は薬学的に許容されうるその塩及び適合
する薬剤担体をガレヌス製剤投与形態にすることを含む方法にも関する。そのよ
うな組成物は任意の常法により配合できる。錠剤又は顆粒剤は、一連の結合剤、
賦形剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液状組成物は、例えば、水混
和性滅菌溶液の形態であることができる。カプセル剤は、活性成分に加えて賦形
剤又は増粘剤を含有することができる。更に、保存料、安定剤、保湿剤及び乳化
剤のような通常使用される物質と同様に香味向上添加物も、ならびに浸透圧を変
化させる塩、緩衝剤及び他の添加剤も存在することができる。
【００８６】 前記の担体材料及び希釈剤は、あらゆる従来の薬学的に許容されうる有機又は
無機物質、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール等を含むことができ
る。
【００８７】 錠剤及びカプセル剤のような経口投与単位形態は、好ましくは、本発明の化合
物を２５mg〜１０００mg含有する。
【００８８】 一般的に本発明の化合物は、適切なフェニルアラニン誘導体を５−ハロ-２，
４−ジオキソピリミドンとパラジウム触媒反応させて製造することができる。
【００８９】 反応スキーム１に示すように、式１のような４−ヨード−又は４−ブロモフェ
ニルアラニン誘導体を保護されたフェニルアラニン誘導体２（ここで、Ｒ5′は
、水素、クロロ、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｐ1は、Bocのような
標準的な窒素保護基又はカルボベンジルオキシ基であり、そしてＰ2は、保護基
若しくはプロドラッグの要素として役立つように適切に選択された低級アルキル
又は置換低級アルキルである）に変換する。基Ｐ2は、ペプチド化学を実践して
いる者にとっては慣用の常法により導入することができる。Ｐ1とＰ2の付加の順
番は重要ではなく、特定の試薬の選択によって決まる。保護基の使用及び導入の
考察は、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts., Protecting Groups in O
rganic Synthesis, Wiley Interscience, New York, 1991に提示されている。あ
るいは、式Ｉの化合物を、式４（式中、Ｒ1′は、本発明のアシル基の化合物を
表わす）の化合物に変換できる。最初にエステル基Ｐ2を導入し、続いて、ジエ
チルイソプロピルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、従来のペプチドカ
ップリング試薬、例えば、HBTUを使用して遊離アミンをカップリング反応させる
ことが都合の良い方法である。また、特定の試薬の選択が、Ｒ1′及びＰ2の導入
順序の変更に影響を与えることがある。式２又は４の化合物の誘導体３又は５（
ここで、Ｍは、置換スズ又はホウ素原子である）への変換は、パラジウム（０）
（palladium zero）の供給源の存在下、適切な種類、例えば、ヘキサメチルジチ
ン、ヘキサブチルジチン又はテトラアルコキシジボロンにより処理することによ
って実施することができる。方法論は、F. Diederich and P. J. Stang, ed, Me
tal Catalyzed Cross Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 19
98に概説されており、参照される。
【００９０】
【化２７】
【００９１】 式６（式中、Ｒ4′は水素、低級アルキル又はペルフルオロ低級アルキルであ
る）のピリミジン−２，４−ジオン（ウラシル誘導体）は文献により周知である
か、又は既知の方法により製造できる。式７（式中、Ｒ2′及びＲ3′は、低級ア
ルキル、アリール低級アルキル又はアリールである）の１，３−ジ置換ピリミジ
ン−２，４−ジオンも既知の化合物であるか、又は標準的な手順によって製造で
きる。これらの構造の合成方法を報告する論文には、Shigeo Senda, et al. Che
m. Pharm. Bull. 1974, 22, 189-195、Chem Pharm Bull 1972, 20, 1389-1396及
びYasuo Morita, et al., Chem Comm. 1997 359-360が挙げられる。Ｒ2′及びＲ 3 ′が、低級アルキル又はアリール低級アルキルである場合、式７の化合物は、
炭酸カリウム及び、場合により相間移動触媒のような塩基の存在下、ヨードメタ
ン、臭化ベンジル、臭化アリルのようなアルキル化剤で処理することによる、式
６の化合物のアルキル化によって入手される。低反応性アルキル化剤に関しては
、アルカリ金属水酸化物のような強力な塩基の使用及び反応混合物の加熱が必要
である。上記と同義の式６又は７の化合物を、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド
又はＮ−ブロモスクシンイミドのような従来のハロゲン化剤により、氷酢酸又は
酢酸水溶液のような適切な溶媒中で処理することにより５位をハロゲン化して、
式８（式中、Ｘは、Br又はＩであり、Ｒ2′及びＲ3′は、独立して水素、低級ア
ルキル、アリール低級アルキル又はアリールであり、Ｒ4′は、水素、低級アル
キル又はペルフルオロ低級アルキルである）のハロピリミジンが得られる。
【００９２】
【化２８】
【００９３】 反応スキーム３に示すように、式８の化合物を式３又は５のフェニルアラニン
誘導体とのパラジウム触媒カップリング反応に使用できる。例えば、Ｍが置換ス
ズの場合、式８と式３又は５のフェニルアラニンの混合物を、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム又は二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムのようなパラジウム（０）の供給源によりＤＭＦのような不活性溶媒の
存在下、室温〜１００℃の温度で処理して、式９又は１０の化合物を得る。構造
９の化合物は、保護基Ｐ1の選択に応じた常法により達成できるＰ1の除去によっ
て構造１０の化合物に変換できる。例えば、Ｐ1がBoc基の場合、場合によりジク
ロロメタンのような溶媒及び掃去剤の存在下、トリフルオロ酢酸のような強酸に
より処理することによって除去できる。得られる遊離アミンを、次に、従来のペ
プチドカップリング技術を使用して式：Ｒ1′ＣＯ2Ｈの酸によりアシル化できる
。例えば、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒の存在下、ジエチルイソプロピルア
ミンのような第三級アミン塩基の存在下でＨＢＴＵにより処理することによって
構造１０の化合物を得る。
【００９４】 遊離酸１１が所望の最終生成物である場合、エステル基Ｐ2は、常法により除
去できる。例えば、Ｐ2が低級アルキル、例えばメチルの場合、適切な溶媒、例
えば、場合により、溶解性を促進するためにメタノールを含有する水性ＴＨＦ中
、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムにより処理することによって
除去できる。Ｐ2がベンジル又は置換ベンジル基の場合、貴金属触媒、例えば、
パラジウム担持炭上で接触水素添加により除去することもできる。
【００９５】
【化２９】
【００９６】 あるいは、反応スキーム４に示すように、構造８（ここで、Ｘは、臭素又はヨ
ウ素である）の化合物を式１２（式中、Ｍ′は、置換スズ、ホウ素又は亜鉛原子
である）の種類に変換できる。Ｍ′が置換スズ又はホウ素原子を表わすスズ又は
ホウ素誘導体の場合、変換は、
【００９７】
【化３０】
【００９８】 パラジウム（０）の供給源の存在下、適切な種類、例えば、ヘキサメチルジチン
、ヘキサブチルジチン又はテトラアルコキシジボロンにより処理することによっ
て実施することができる。Ｍ′がＺｎ（ハロゲン）である亜鉛誘導体１２の形成
に関し、変換は、式８（式中、ＸはＩである）の化合物を適切な不活性溶媒、例
えば、ジメチルアセトアミドの存在下、活性亜鉛金属の供給源により、室温〜１
００℃で変換が完了するまで処理して、式１２（式中、Ｍ′は、Ｚｎ（ハロゲン
）である）の化合物を得ることにより実施される。式１２のこれらの化合物を、
パラジウム（０）の供給源の存在下、式４′（式中、Ｘ′は、ヨード、ブロモ又
はトリフルオロメチルスルホニルオキシである）の４置換フェニルアラニン誘導
体と反応させて式１０′の化合物を得ることができる。Ｐ2で表わされるエステ
ル基が目的化合物の一部にない場合、特定のＰ2に適切なエステル加水分解手順
を使用して除去することができる。例えば、Ｐ2が低級アルキル、例えばメチル
の場合、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムを使用して標準的な塩
基加水分解により除去することができる。この手順の変形において、カップリン
グ反応を通して保護基を担持し、後で置換することが望ましい。この場合、式２
′（式中Ｐ1′は低級アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであ
り、そしてＸ′は、上記と同義である）の化合物を構造１２のピリミジンジオン
と結合させて構造９′の化合物を得て、その化合物を、次に、上記の反応スキー
ム３に記載した一般的手順を使用して本発明の化合物に変換できる。
【００９９】 反応スキーム５に示すように、本発明の化合物の代替経路は、Ｒ5′が水素以
外である化合物に特に適用でき、式１４のアルデヒドを構築する。これは、式１
２の化合物を式１３（式中、Ｒ5′は低級アルキル又は低級アルコキシを表わし
、Ｘ”は、トリフルオロメチルスルホニルオキシ部分のヨウ素又は臭素を表わし
、そしてＲ8は、保護アルコール又はアルデヒドを表わす）の化合物と反応させ
ることにより達成することができる。アルコールでは、適切な保護基は、シリル
エーテル及びベンジルエーテルが挙げられる。アルデヒドはそのアセタール誘導
体として保護される。式１２の化合物は、Ｒ8がアルコールの場合、保護基の除
去、必要であれば続く酸化に関連する変換工程により式１５のアルデヒドに変換
することができる。第一級ベンジルアルコールのアルデヒドへの選択的酸化のた
め、あらゆる慣用の試薬を使用することができ、例えば、不活性溶媒中の活性二
酸化マンガンによる処理がある。Ｒ8が保護アルデヒドを表わす場合、式１５の
アルデヒドへの変換は、適切な保護基の除去、例えば、希酸によるアセタールの
加水分解によって実施することができる。式１５を反応させて式１６のデヒドロ
アミノ酸を得ることは、式１７（式中、Ｐ1′は低級アルコキシカルボニル又は
ベンジルオキシカルボニルであり、そしてＰ2は上記と同義である）のウィッテ
ィッヒ試薬を用いる処理によって実施することができる。例えば、式１５を適切
な塩基、例えば、テトラメチルグアニジンの存在下、（±）−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステルで処理して式１６
（式中、Ｐ2はメチルであり、そしてＰ1′はベンジルオキシカルボニルである）
のデヒドロアミノ酸を直接得る。式１６のＬ−アミノ酸（１８）へのエナンチオ
選択還元は、この目的に適切な多数の還元剤、例えば、最近記載されたエチル−
DuPHOSロジウム試薬（Burk, M. J., Feaster, J. E.; Nugent, W. A.; Harlow,
R. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125）を用いて、実質的には文献の手順
を使用して実施することができる。式１８の本発明の化合物への更なる変換は、
上記で考察した一般的手順を使用して実施することができる。
【０１００】
【化３１】
【０１０１】 １つの実施態様において、構造１１のＮ−アシル基Ｒ1′は、２−置換安息香
酸から誘導される。適切な２−置換安息香酸は、市販されているか、又は常法に
より製造できるかのいずれかである。例えば、オルト置換ヨウ化アリール又はト
リフラートは、一酸化炭素及び適切なパラジウム触媒の存在下、カルボニル化さ
れる。そのようなヨウ化物又はトリフラート中間体の製造は、所望の特定の置換
パターンに依存し、それらは、アニリンを直接ヨウ素化またはジアゾ化し、続い
てヨウ化物の供給源、例えば、ヨウ化カリウムにより処理することによって得る
ことができる。トリフラートは、例えば、不活性溶媒中、トリエチルアミン又は
ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物で処理する常法によって対応するフェノールから誘導される。反応ス
キーム６に示すように、オルト置換安息香酸を得る別の方法は、化合物１９（こ
こで、Ｚ1及びＺ2は、水素、アルキル、クロロ、ペルフルオロアルキル又は低級
アルコキシである）のような２−メトキシフェニルオキサゾリン誘導体をアルキ
ルグリニャール試薬で処理し、続いてMeyers, A. I., Gabel. R., Mihelick, E.
D, J. Org. Chem. 1978, 43, 1372-1379に記載の一般的手順に従ってオキサゾ
リン環を加水分解して、式２０の酸を得ることに関する。２−又は２，６−ジ置
換ベンゾニトリルも対応する安息香酸に対して都合の良い前駆体として役立つ。
高度に束縛されたニトリル、例えば、２−クロロ−６−メチルベンゾニトリルの
場合、酸性又は塩基条件下での従来の加水分解は困難であり、対応するベンズア
ルデヒドへのDIBAL還元、続いてクロム性酸化試薬を使用する酸化によってより
良い結果が得られる。他の方法は、Chen, et.al., WO 99/10312に例示されてい
る。
【０１０２】
【化３２】
【０１０３】 次に反応スキーム７を参照すると、式２３の環状酸は既知の化合物であるか、
又は標準的な方法論を使用して製造できる。置換アルキル−又はシクロアルキル
カルボン酸の製造では、アルキル化反応は、酸のアルキル金属ジアニオン又は対
応するエステルのモノアニオンを使用して適用できる。例えば、式２１のシクロ
アルキルカルボン酸エステルは、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、強塩基、例え
ば、リチウムジイソプロピルアミドで処理することができ、続いて基Ｒ41−Ｌｖ
（ここで、Ｒ41は、置換ベンジル、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、ア
ジド低級アルキル等の所望の側鎖を表わし、そしてＬｖは、臭素、ヨウ素、メシ
ラート又はエステルエノラートアルキル化反応に関与することが知られている同
様の基のような離脱基を表わす）を加える。生成物、エステル２２は、適切な溶
媒、例えば、水性アルコール中、アルカリ金属水酸化物を使用して酸２３に加水
分解される。Ｒ41の性質及び最終的な目的物に応じて、化合物２３は、化合物１
のようなアミンに結合され、目的物に直接変換されるか、又はＲ41は合成の適切
な時点で更なる操作に付される。例えば、Ｒ41がアジド低級アルキル部分である
場合、アジドは、例えば、トリアルキルホスフィン試薬を使用して還元され、続
いて生成物であるアミンがアルキル化、アシル化、スルホニル化及び当業者に周
知の関連する手順により官能化される。Ｒ41が離脱基、例えば、末端臭素原子を
組み込む場合、この基は適切な求核剤、例えば、ナトリウムメチルメルカプチド
により置換されて、この場合は、チオエーテルを得て、これが所望の生成物とな
るか、又は、これを更に操作でき、例えば、標準的な反応条件を使用してスルホ
キシド若しくはスルホンに酸化できる。本発明の化合物をもたらす中間体を生成
するために使用できる他の求核剤には、シアン化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、アジ化ナトリウム、モルホリン他が挙げられる。Ｒ41がケタール基を組み
込む場合、この基は合成の都合の良い時点で加水分解され、ケト基が得られる。
この基は、次に、更に操作され、例えば、アルコールに還元されるか、又はオキ
シムのような誘導体に変換される。
【０１０４】 式２３の化合物の合成に対するこれらの方法の適用例は、Chen, et al. WO 99
/10313に提示されている。
【０１０５】
【化３３】
【０１０６】 一般的に、Ｒ1がＹ−１である化合物の製造に必要なオルト置換芳香族酸は、Che
n, et al., WO 99/10312の例示と同様にして製造できる。
【０１０７】 式２８（式中、Ｒ43は低級アルキルである）の２−クロロ−６−アルキル安息
香酸の合成では、反応スキーム８に記載された手順が特に適切である。したがっ
て式２４の市販されているアルデヒドは、不活性疎水性有機溶媒、例えば、ヘプ
タン中、ブチルアミンにより処理してイミン２５（式中、Ｒ42は低級アルキル、
好ましくはブチルである）に変換される。得られた式２５の化合物を、不活性溶
媒、例えば、ＴＨＦ中、過剰量のグリニャール誘導体２６により処理し、続いて
反応の間、酸処理して式２７のアルデヒドを得る。式２７の式２８の酸への酸化
は、常法により、例えば、式２７の溶液を水性アセトニトリルのような適切な溶
媒中、亜塩素酸ナトリウム及び３０％過酸化水素により室温以下で処理すること
により実施できる。
【０１０８】
【化３４】
【０１０９】 合成の最後でのエステル部分の導入に更に都合が良いように、本発明の化合物
のプロドラッグエステルを製造することが望ましい。このために、カルボン酸か
らエステルを形成する種々の慣用の技術が使用される。有用である典型的な方法
としては、アルコールを酸、例えば、塩酸の存在下、カルボン酸に結合させる、
フィッシャーエステル化として一般に知られている手順が挙げられる。あるいは
、カルボン酸とアルコールとの間をジイミド仲介するカップリングを、場合によ
り４，４−ジメチルアミノピリジンのような助触媒を使用して適用してよい。典
型的なジイミドはジシクロヘキシルカルボジイミドである。他の代替案は、カル
ボン酸を塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、及び不活性溶媒、例えば、ＤＭＦの
存在下、反応性ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化アルキル又は塩化アシルオ
キシメチルにより処理することである。特定の方法の選択は、カルボン酸と所望
のエステル部分との特定の組み合わせの特性により決定され、当業者には明白で
ある。プロドラッグを構成するエステル基は、合成の都合の良い任意の時点で導
入できる。例えば、式１の基Ｐ2は、所望のプロドラッグエステルを表わし、最
終生成物に保持される。
【０１１０】
【実施例】
以下の実施例は、例示を目的とするもので、いかなる形であれ本発明を限定す
ることを意図しない。
【０１１１】 一般的な方法： 融点は、Thomas-Hoover装置を用いて測定して、補正しなかった。旋光度は、P
erkin-Elmer 241型の旋光計によって測定した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部
標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、Varian XL-200、Mecury-
300またはUnityplus４００MHzの分光計により記録した。電子衝撃（ＥＩ、７０e
v）および高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルは、VG AutospecまたはVG 70E
-HF質量分析計を用いて測定した。カラムクロマトグラフィーに使用されるシリ
カゲルは、フラッシュクロマトグラフィー用のMallinkrodt SiliCar 230〜400メ
ッシュのシリカゲルで；カラムは、流速を上げるために最初窒素圧０〜５psiの
窒素のもとで作動させた。薄層クロマトグラムは、E. Merck（E. Merck # 1.057
19）によって供給されているシリカゲルで覆われているガラス薄層プレート上で
行い、Ｉ2気体への暴露によって、暗箱（ビューボックス）中の２５４nmの紫外
線のもとで見ることにより、あるいは水性エタノール中、リンモリブデン酸（Ｐ
ＭＡ）またはＣｌ2への暴露のあと、E. Von Arx, M. Faupel and M Brugger, J.
Chromatography, 1976, 120, 224-228により調製された４，４′−テトラメチ
ルジアミノジフェニルメタン試薬のいずれかを噴霧することによって、視覚化さ
れた。逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、典型的にはアセ
トニトリル：水（各々ＴＦＡ０．７５％を含む）の５〜９５％のアセトニトリル
の勾配を用いて、流速４９mL／分で、３５〜４０分間かけて４１．４×３００mm
、８μM、Dynamax（登録商標）C-18のカラムを用いるRainin ＨＰＬＣを使用し
て実施された。ＨＰＬＣ条件は、一般的にフォーマット（５−９５−３５−２１
４）に記載されている；これは、２１４nMの波長でＵＶ検出器により溶離液をモ
ニタリングすると共に、３５分間かけて水中アセトニトリル５％〜９５％の直線
勾配を意味する。
【０１１２】 メチレンクロリド（ジクロロメタン）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、
トルエン、ヘキサン、エーテルおよびメタノールがフィッシャーまたはベーカー
試薬等級であって、アセトニトリルがフィッシャーまたはベーカーｈｐｌｃ等級
であり、そのまま使用したと注記したこと以外は、さらに精製せずに使用した。
【０１１３】 本明細書で使用される定義： ＴＨＦは、テトラヒドロフラン、 ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ＢＯＰは、〔（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ〕トリス−（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、 ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、 ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート、 ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン、 ＤＭＡＰは、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、 ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジド、 ＤＰＰＰは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、 ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、 ＮａＨは、水素化ナトリウム、 ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液、 ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィー、 ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミド、 ＢＯＰ−Ｃｌは、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸
、 ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノン、 ローソン（Lawesson）試薬は、〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド〕、 ＮＩＳは、無水Ｎ−ヨードコハク酸である。 Biotageカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーは、あらかじめ充填した４０
ｇ（４０ｓカラム）、９０ｇ（４０ｍカラム）または８００ｇ（７５ｍカラム）
を使用するDyax CorporationのBiotage Divisionにより供給されるフラッシュク
ロマトグラフィー系の使用を意味する。溶出は、窒素圧１０〜１５psiの下でヘ
キサン−酢酸エチル混合物により実施される。
【０１１４】 実施例１ Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔（トリブチル）スタ
ニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル。
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】 Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−ヨード−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル（５．３ｇ、１３mmol）およびヘキサブチルジチン（
２７．５mL、５４mmol）のトルエン（５０mL）溶液は、この混合物を真空下、液
体窒素浴中での凍結とアルゴン下での解凍を交互に行う（３ｘ）ことによって、
脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが添加され（
２８０mg、０．２２mmol）、反応混合物を４５分間加熱還流すると、混合物の色
が、黄色から黒に変化した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１：６）は、若干
の出発原料のヨウ化物の存在を示し、触媒の追加の部分（１４０mg、０．１１mm
ol）を添加した。還流は、１時間続けられた。混合物を、冷却して、濃縮した。
残渣をヘキサン（２００mL）およびトリエチルアミン（３０mL）にとり、３０分
間撹拌して、濾過した。濾液は、濃縮して、１５０ｇのシリカゲルを含む乾燥シ
リカゲルカラム上、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン、その後酢酸エチル：
ヘキサン（１：６）で溶出し、透明な油状物としてＮ−〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕−４−〔（トリブチル）スタニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル（５．７ｇ、７７％）が得られた。ＬＲ（＋）ＬＳＩＭＳ（Ｃ
２７Ｈ４７ＮＯ４Ｓｎ）： ｍ／ｚ １０８１（２Ｍ−Ｃ４Ｈ９）５７０（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１１７】 実施例２ Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０１１８】 ａ） ５−ヨードウラシルの製造
【０１１９】
【化３６】
【０１２０】 メタノール（１２０mL）中、ウラシル（２８．６mmol、３．２ｇ）および一塩
化ヨウ素（４９．２mmol、７．９８８ｇ）の混合物を、４０時間還流した。溶媒
を真空下除去し、残渣をエタノール：水（１：１、 １５０ mL）から結晶化さ
せ、冷蔵庫で３時間、保存した。得られた針状結晶を濾取し、エタノール：水（
１：１混合物、５０mL）、水（３０mL）、ヘキサン（３０mL）で洗い、空気乾燥
すると、白色の針状結晶として５−ヨードウラシル５．４７ｇ（８０％）を得た
。（融点２７８〜２８２℃、Ｌｉｔ．２７４〜２７６℃、Synthetic communicat
ion 1988, 18, 855-867）。ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ4Ｈ3ＩＮ2Ｏ2（Ｍ＋）
：計算値２３７．９２３９、実測値２３７．９２４４。
【０１２１】 ｂ） １，３−ジメチル−５−ヨードウラシルの製造
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】 ＤＭＦ（１８８mL）中、５−ヨードウラシル（２２．２mmol、５．２８ｇ）と
粉末化炭酸カリウム（６０mmol、１０．３ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌
し、その後、ヨウ化メチル（５３．５mmol、３．３３mL）を加えた。その後、こ
の反応混合物を室温でさらに７２時間撹拌し、水（１５０mL）および酢酸エチル
（１５０mL）に注いだ。層を分けて、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出
した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃縮すると、粗固形物が得られ、それをエタノー
ル：水（３：１、１５０：５０mL）から結晶化し、一晩冷蔵庫で保存した。固体
を、濾取し、エタノール：水混合液（３：１、１２０mL）、水（３０mL）、ヘキ
サン（３０mL）で洗い、真空下乾燥させると白色の針状結晶として１，３−ジメ
チル５−ヨードウラシル４．６１ｇ（７８％）を得た。（融点２２６〜２２８℃
、Ｌｉｔ． ２２５〜２２７℃、Synthetic communication 1988, 18, 855-867
）。Ｃ6Ｈ7ｌＮ2Ｏ2（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ：計算値２６６．００
２１、実測値２６６．００２３．
【０１２４】 ｃ） Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）〕−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルの製造
【０１２５】
【化３８】
【０１２６】 ＴＨＦ（３．０mL）中の亜鉛末（３０mmol、２．０ｇ）の懸濁液に、室温で、
１，２−ジブロモエタン（２．０mmol、０．１７４mL）を加えた。この懸濁液を
、エチレンガスの発生が終わる（観察される）まで、６０〜６５℃に加熱した。
この工程を、３回繰り返した。それから、懸濁液を室温に冷却し、トリメチルク
ロロシラン（１．０mmol、０．１５mL）を加え、この混合物を１０分間撹拌した
。ＴＨＦ（３．０mL）およびＤＭＡ（１０mL）中の、５−ヨード−１，３−ジメ
チルウラシル（２．９２ｇ、１１．０mmol）の熱い（ヨード化合物は、いずれの
溶媒にも非常によく溶解せず、室温に冷却すると沈殿した）溶液を亜鉛懸濁液に
加えた。添加後、混合物を７３℃に加熱した。反応混合物の内部温度は、発熱反
応のために７７〜７８℃まで上がった。反応混合物を、浴温度７３℃で、１．５
時間撹拌し、それから室温に冷却し、さらに１．５時間撹拌した。混合物の０．
２５mLのアリコートの加水分解物の1Ｈ−ＮＭＲは、出発原料の痕跡量の存在を
示し、混合物の０．２５mLのアリコートのヨードリシス（ｉｏｄｏｌｙｓｉｓ）
によりヨウ化物を戻した。反応混合物を、７０℃に加熱して、さらに３０分間撹
拌した。反応混合物は、室温に冷却の後、ＴＨＦ（５mL）で希釈され、そして、
過剰な亜鉛を３０〜６０分で沈殿させた。 上記製造した亜鉛化合物（５．５mmol）を、室温で、ＴＨＦ（１０mL）中の、
Ｐｄ（ｄｂａ）2（０．０７mmol、４０mg）、トリフリルホスフィン（ＴＦＰ）
（０．２６mmol、６６．６mg）およびＢｏｃ−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル（４．５mmol、１．８２３ｇ）の懸濁液に添加し、薄黄色の混
合物を１５時間撹拌した。この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢
酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物は、ブライン溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃縮すると、
粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーで精製するとＮ−〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔１，３−ジメチル−２，４−ジオ
キソ−５−ピリミジニル）〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．８０ｇ
（４３％を白色の固体として得た：融点６５〜６９℃ Ｃ21Ｈ27Ｎ3０6（Ｍ＋）
のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４１８．１９７８、実測値４１８．１９６５
。
【０１２７】 ｄ） ４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルの製造。
【０１２８】
【化３９】
【０１２９】 ジオキサン（５mL）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル（１．９４mmol、０．８１１ｇ）の溶液を、室温で、
ジオキサン中の４．０Ｎ（５mL、２０mmol）塩酸で処理し、そして、溶液を０．
５時間撹拌した。この時までに、薄黄色の沈殿物が、ゆっくり生じた。固体を、
濾取し、ヘキサンで洗浄すると４１２mg（収率６０％）、融点１８７〜１９３℃
が得られた。母液を真空下濃縮し、残渣をジクロロメタンで、粉末にした。若干
の出発原料を含んだ、合わせた固形物を合わせ、メタノール中に溶解させた。メ
タノールの大部分は蒸発し、ジクロロメタンを加えて沈殿物を形成させた。固形
物を集めて乾燥させると、４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピ
リミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（融点１８７〜１９
３℃）３３０mg（４８％）を得た。Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）のＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ：計算値３１８．１４５４、実測値 ３１８．１４４７。
【０１３０】 ｅ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３
−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの製造
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】 ＤＭＦ（４mL）中の、４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリ
ミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．５mmol、０．１
８０ｇ）、２−クロロ−６−メチル安息香酸（０．５５mmol、０．０８４ｇ）お
よびＨＢＴＵ（０．６mmol、０．２２７ｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチル
アミン（３．０mmol、０．５２mL）を室温で加えた。１分後、すべてが溶液状態
になり、黄色の清澄な溶液を室温で１５時間撹拌した。この時までに、溶液は褐
色になり、酢酸エチル（２５mL）で希釈した。酢酸エチル層を、水（２×２０mL
）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）およびブライン溶液（２５mL）で連続
して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃
縮すると、粗生成物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製すると、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１
，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル１５１．５mg（収率７２％）を白色の固体として得た：融点１
５５〜１５７℃。Ｃ24Ｈ24Ｎ3Ｏ5Ｃｌ（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算
値４７０．１４８３、実測値４７０．１４８４。
【０１３３】 ｆ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３
−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの
製造
【０１３４】
【化４１】
【０１３５】 エタノール（４mL）中、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）−カルボ
ニル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル（０．２７８mmol、１３１mg）の懸濁液に１
．０N水酸化ナトリウム水溶液（３mL）を、室温で添加した。混合物を４０〜４
５℃に加熱し、得られた清澄な溶液を２〜３時間撹拌した。減圧下エタノールを
除去し、そして、残渣を、水（２０mL）およびＮａＯＨ（３mL、１．０N）で希
釈しナトリウム塩を溶解させた。水溶液をエーテル（５０mL）で洗浄し、あらゆ
る中性不純物を除去した。水層を１．０N ＨＣｌによって、酸性化し、生成物
を酢酸エチル（２×５０mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濾液の
濃縮により、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン１０７mg（８５％）を白色の固体として得た：融点 ２３４〜２３６℃。Ｃ 23 Ｈ22Ｎ3Ｏ5Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４５６．１３２
６、実測値４５６．１３２６。
【０１３６】 実施例３ ４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）〕−Ｎ−〔〔
１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニンの製造
【０１３７】
【化４２】
【０１３８】 実施例２に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３−ジメチル
−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルおよび１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボキシル酸（ＷＯ
９９１０３１２を参照）から４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−
ピリミジニル）〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕−カ
ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを製造した。Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ5 （Ｍ＋Ｈ）の
ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４５８．２２９２、実測値４５８．２２７９。
【０１３９】 実施例４ Ｎ−〔（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０１４０】
【化４３】
【０１４１】 実施例２に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３−ジメチル
−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）〕−Ｌ−フェニルアラニンおよび２−
ブロモ−６−メチル安息香酸から、Ｎ−〔（２−ブロモ−６−メチルフェニル）
カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル
）−Ｌ−フェニルアラニンを製造した。Ｃ23Ｈ22Ｎ3Ｏ5Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）のＥＩ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５００．０８２２、実測値５００．０８２５。
【０１４２】 実施例５ Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−〔１，３−ジ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０１４３】
【化４４】
【０１４４】 実施例２に記載されている一般的な手順を使用して、４−〔１，３−ジメチル
−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルおよび２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸から、Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メ
トキシフェニル）カルボニル〕−４−〔１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−
５−ピリミジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを製造した。Ｃ23Ｈ22Ｎ3Ｏ6Ｂｒ（
Ｍ＋Ｈ）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５１６．０７７０、実測値５１６．
０７８０。
【０１４５】 実施例６ Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０１４６】 ａ） ５−ヨード−１，３，６−トリメチルウラシルの製造
【０１４７】
【化４５】
【０１４８】 ＤＭＦ（１８８mL）中、５−ヨード−６−メチルウラシル（２２．１８mmol、
５．５８ｇ）および粉末化炭酸カリウム（６０mmol、８．２９ｇ）の混合物を、
室温で２４時間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（９０．６mmol、３．３３mL）を
加えた。反応混合物を、室温でさらに７６時間撹拌し、水（１５０mL）および酢
酸エチル（１５０mL）に注いだ。層を分けて、水層を酢酸エチル（２×１００mL
）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および溶媒の濃縮により、粗固形
物を得た。これをエタノール：水（３：１、１５０：５０mL）から結晶化させ、
一晩冷蔵庫で保存した。固形物を、濾取し、エタノール：水（３：１、１２０mL
）、水（３０mL）、ヘキサン（３０mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて５−ヨ
ード−１，３，６−トリメチルウラシル５．８g（収率９３％）を白色の固体と
して得た：融点 １５５〜１５７℃。 Ｃ7Ｈ9ＩＮ2Ｏ2（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ：計算値２７９．９７０９、実測値２７９．９７０９。
【０１４９】 ｂ） Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの製造
【０１５０】
【化４６】
【０１５１】 亜鉛末（８００mmol、５２．２９ｇ）のＴＨＦ（２６．０mL）懸濁液に、１，
２−ジブロモエタン（５３．２mmol、４．５８mL）を、室温で加えた。エチレン
ガスの発生が終わる（観察される）まで、この懸濁液をヒートガンで６０〜６５
℃に加熱した。懸濁液を室温に冷却し、トリメチルクロロシラン（２６．６mmol
、３．３８mL）を加え、混合物を１５分間撹拌した。５−ヨード−１，３，６−
トリメチルウラシル（２６６mmol、７４．６ｇ）のＤＭＡ（２２５mL）懸濁液を
温めて清澄な溶液を得た。それを一部、この反応混合物に加えた。加えた後、混
合物を７０℃に加熱した。反応混合物の内部温度は、発熱反応により、８０〜８
５℃まで上昇した。反応混合物を、７０℃、３〜４時間撹拌し、その時点で、飽
和塩化アンモニウムでクエンチされたアリコートのＴＬＣを行うと、出発原料の
不在を示した。反応混合物を、ＴＨＦ（１４０mL）で希釈し、室温に冷却し、過
剰の亜鉛末を２〜３時間に亘って、沈殿させた。 亜鉛化合物（２６６mmol）を含んでいるこの溶液は、ＴＨＦ（２８０mL）中の
Ｐｄ（ｄｂａ）2（８mmol、４．６ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン〔Ｐ（Ｔ
ｏｌ）3〕（２９．６mmol、９．０ｇ）およびＮ−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１８６
mmol、７５．５６ｇ）の溶液に室温で加え、薄黄色の混合物を、５０〜５５℃で
４８時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸
エチル（３×７５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン溶液（１．５
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濃縮
により粗生成物が得られ、これをBiotage（７５ｍ）を使用しているシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミ
ジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル５７．８８ｇ（収率７２％）を
非晶質の白色の固体として得た。Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ6（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ
／ｅ ：計算値４３１．２０５６、実測値４３１．２０５４。
【０１５２】 ｃ） ４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０１５３】
【化４７】
【０１５４】 上記で得られた固体のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４
−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（１７．１５mmol、７．４ｇ）を、室温で、ジオ
キサン（６８mmol、１７mL）中の４Ｎ塩酸で処理し、溶液を１時間撹拌し、白色
の沈殿が形成された。ジエチルエーテルでこの混合物を希釈し、上澄をデカント
し、残渣をまずロータリーエバポレーター、つぎに高真空下で乾燥させ、４−（
１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩６．２８ｇ（収率９９％）を非晶質の黄色の固
体として得た。Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値
３３２．１６１０、実測値３３２．１６１７。
【０１５５】 ｄ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの製造
【０１５６】
【化４８】
【０１５７】 ジクロロメタン（４０mL）中、４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオ
キソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（３．
１２mmol、１．１５ｇ）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（３．５１
mmol、０．７３５ｇ）にジイソプロピルエチルアミン（９．３６mmol、１．６３
mL）を室温で加えた。１分後、すべてが溶液状態になり、清澄な黄色の溶液を室
温で２０時間撹拌した。得られた褐色の溶液を、ジクロロメタン（５０mL）で希
釈した。ジクロロメタン層は、１N塩酸（２ｘ５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム
溶液（５０mL）およびブライン溶液（５０mL）で連続して洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および溶媒の濃縮により、粗生成物が得
られ、それをBiotage（４０ｍ）カラムを使用してシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，
３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル１．４６ｇ（収率９３％）を非晶質の白色の固体として得
た。Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５０
４．１０９３、実測値５０４．１０８３。
【０１５８】 ｅ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３．６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの
製造
【０１５９】
【化４９】
【０１６０】 エタノール（１２mL）中、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕
−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル（２．２mmol、１．１１ｇ）の懸濁液に、１
．０N水酸化ナトリウム（８．８mL）水溶液を、室温で加えた。この混合物を４
５〜５０℃に加熱し、得られた清澄な溶液を約２時間撹拌した。エタノールを減
圧下除去し、残渣を水（５０mL）およびＮａＯＨ（５mL、１．０N）で希釈して
ナトリウム塩を溶解させた。水溶液をジエチルエーテル（５０mL）で洗浄し、あ
らゆる中性不純物を除去した。水層を１．０N ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢
酸エチル（２ｘ７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（１
００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および
濾液の濃縮により、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（
１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン９７０mg（収率９０％）を白色の固体として得た：融点２２５〜２２
７℃．Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４
９０．０９３７、実測値４９０．０９４０。
【０１６１】 実施例７ Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−（１
，３，６−トリメチル−２．４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニル
アラニンの製造 a)Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−（
１，３，６−トリメチル−２．４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの製造
【０１６２】
【化５０】
【０１６３】 ＤＭＦ（２mL）中、４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−
ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．４mmol、１
７３mg）、ＨＢＴＵ（０．５mmol、１８９mg）および１−（２−メトキシエチル
）シクロペンタンカルボン酸（０．５mmol、８６mg）の懸濁液にジイソプロピル
エチルアミン（１．２mmol、０．２９mL）を室温で添加した。５分後、すべては
溶液状態になり、清澄な黄色の溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた暗褐色
の溶液を、酢酸エチル（３０mL）で希釈した。酢酸エチル層を、１N塩酸（２×
３０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０mL）およびブライン溶液（３０mL）
で、連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去およ
び溶媒の濃縮により粗生成物が得られ、それをBiotage（４０ｍ）カラムを使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−〔〔１−（２−メトキ
シエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２
，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１
３９mg（収率７２％）を非晶質の白色固体として得た。Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ6（Ｍ＋Ｈ
）のＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４８６．２６０４、計算値４８６．２６
０２。
【０１６４】 ｂ） Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４
−（１，３．６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンの製造
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】 エタノール（３mL）中、Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル
〕カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリ
ミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２７３mmol、１３３mg
）の懸濁液に１．０N水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）を、室温で加えた。
この混合物を４０〜４５℃に加熱し、得られた清澄な溶液を１５時間撹拌した。
エタノールを減圧下除去し、残渣を水（２５mL）およびＮａＯＨ（３mL、１．０
N）で希釈してナトリウム塩を溶解させた。水溶液をジエチルエーテル（５０mL
）で洗浄し、あらゆる中性の不純物を除去した。水層を１．０N ＨＣｌで酸性
化し、生成物を酢酸エチル（２×２５mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物を
ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥
剤の濾去および濾液の濃縮により、Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロ
ペンチル〕カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−
５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１２１mg（収率９４％）を非晶質の
白色の固体として得た。 Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ6（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４７２．２４４
８、実測値４７２，２４６７。
【０１６７】 実施例８ Ｎ−〔（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの
製造
【０１６８】
【化５２】
【０１６９】 実施例７に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルおよび２−ブロモ−６−メチル安息香酸からＮ−〔（２−ブロモ−６−
メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオ
キソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンを製造し、白色の固体として
得た：融点２４０〜２４２℃。Ｃ24Ｈ24ＢｒＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ：計算値５１４．０９７８、計算値５１４．０９６５。
【０１７０】 実施例９ Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの
製造
【０１７１】
【化５３】
【０１７２】 実施例７に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルおよび２−クロル−６−メチル安息香酸からＮ−〔（２−クロロ−６−
メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオ
キソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンを製造し、白色の固体として
得た：融点２３８〜２４０℃。Ｃ24Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ：計算値４７０．１４８３、実測値４７０．１４８９。
【０１７３】 実施例１０ Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの
製造
【０１７４】
【化５４】
【０１７５】 実施例７に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルおよび２−エチル−６−メチル安息香酸からＮ−〔（２−エチル−６−
メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオ
キソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンを製造し、白色の固体として
得た：融点１２７〜１３３℃。Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ：計算値４９４．１４９８、実測値４９４．１５０１。
【０１７６】 実施例１１ Ｎ−〔〔２−（２−メチルエチル）−６−メチルフェニル〕カルボニル〕−４−
（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンの製造
【０１７７】
【化５５】
【０１７８】 実施例７に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル、そして、２−（２−メチルエチル）−６−メチル安息香酸からＮ−〔
〔２−（２−メチルエチル）−６−メチルフェニル〕カルボニル〕−４−（１，
３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンを製造し、非晶質の白色の固体として得た。Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）
のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５００．２１５６、実測値５００．２１６０
。
【０１７９】 実施例１２ Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０１８０】
【化５６】
【０１８１】 実施例７に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルおよび２，６−ジフルオロ安息香酸からＮ−〔（２，６−ジフルオロフ
ェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５
−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンを製造し、非晶質の白色の固体として
得た。Ｃ23Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４８
０．１４８３、実測値４８０．１４８９。
【０１８２】 実施例１３ Ｎ−〔〔２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボニル〕−
４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−
フェニルアラニンの製造
【０１８３】
【化５７】
【０１８４】 実施例７に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸からＮ−〔
（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）カルボニル〕−４−（
１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンを製造し、白色の固体として得た：融点２１８〜２２０℃。Ｃ25Ｈ23 Ｆ4Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５３０．１３１０、
実測値５３０．１３１７。
【０１８５】 実施例１４ Ｎ−〔〔２，６−ジ−（２−メチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−４−（１
，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニル
アラニンの製造
【０１８６】
【化５８】
【０１８７】 実施例７に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルおよび２，６−ジ−（２−メチルエチル）安息香酸からＮ−〔〔２，６
−ジ−（２−メチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンを製造
し、非晶質の白色の固体として得た。Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：計算値５３０．１３１０、実測値５３０．１３１７。
【０１８８】 実施例１５ Ｎ−〔（２−クロロ−６−エチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの
製造
【０１８９】 ａ） Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジリジン）ブチルアミン（Ｒｏ ５
０−５００７／０００，３０９３５−２２９）の製造
【０１９０】
【化５９】
【０１９１】 ｎ−ブチルアミン（４６０mmol、４５．５mL）を、ヘプタン（２００mL）中の２
−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（４１６mmol、６６ｇ）の懸濁液に室
温で加えた。添加後、発熱反応が起き固体は完全に溶解された。この溶液を、室
温で３時間撹拌し、分液漏斗に移し、ブライン溶液（２００mL）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濃縮により、黄色の油状
物を得た。これを、高真空下（ｂｐ ９５〜９８℃／４．５mmHg）蒸留により精
製するとＮ−（２−クロロ−６−フルオロベンジリジン）ブチルアミン８６．３
１ｇ（収率９７％）を黄色の油状物として得た。Ｃ11Ｈ13ＣＩＦＮ（Ｍ＋）のＥ
Ｉ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値２１３．０７２０、実測値２１３．０７１４。
【０１９２】 ｂ） ２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒドの製造
【０１９３】
【化６０】
【０１９４】 ＴＨＦ（２０mL）中のＮ−（２−クロロ−６−フルオロベンジリジン）ブチル
アミン（１５mmol、３．２１ｇ）の溶液に、ＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウム
（３０mmol、３０mL、１M）の溶液を、温度を５〜１５℃に維持しながら滴加し
た。添加後、反応混合物を２０℃に温め、５時間撹拌した。その後、０℃（氷浴
）に冷却し、氷浴による冷却で温度を１５℃以下に維持しながら水（５０mL）中
の２０％ＨＣｌを滴加した。添加後、混合物を室温まで温め、１５時間撹拌した
。その後、水（７５mL）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０mL）で抽出した。合わ
せた抽出物を、ブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。乾燥剤の濾去および濃縮により、２−クロロ−６−エチルベンズア
ルデヒド２．２７ｇ（収率９０％）を黄色の油状物として得た。Ｃ9Ｈ9ＣｌＯ（
Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値１６７．０２６４、実測値１６７．０
２６３。
【０１９５】 ｃ） ２−クロロ−６−エチル安息香酸の製造
【０１９６】
【化６１】
【０１９７】 アセトニトリル（２５mL）中の２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒド（１
３．５mmol、２．２７ｇ）の室温の懸濁液に、水（７．５mL）中の一塩基性リン
酸ナトリウム（３．４mmol、０．４６５ｇ）の溶液、その後過酸化水素（１．８
mL、３０％）を加えた。その後、温度を３℃以下に維持しながら、水（２０mL）
中の亜塩素酸ナトリウム（２３．７mmol、２．１５ｇ）の溶液を０℃で滴加した
。添加後、黄色の懸濁液を０℃で１５時間撹拌し、室温にした。この時、混合物
のＴＬＣ解析は出発原料の不在を示した。その後、黄色が消失する（ＫＩ−紙、
陽性）まで、水（１０mL）中の亜硫酸水素ナトリウム（２０．５mmol、２．８ｇ
）の溶液を０℃で滴加した。発熱反応を制御するために、冷却は必要不可欠であ
る。１時間後、減圧下溶媒を除去した。中性の不純物を、ジエチルエーテル（２
００mL）で抽出した。その後、塩基性の水溶液を、１０％ＨＣｌによりpH約１に
中和した。沈殿した白色の固体を、濾取し、空気乾燥させ、２−クロロ−６−エ
チル安息香酸２．４１５ｇ（収率９７％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ 9 Ｈ9ＣｌＯ2（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値１８４．０２９１、実
測値１８４．０２９５．
【０１９８】 ｄ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−エチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３
，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造
【０１９９】
【化６２】
【０２００】 ＤＭＦ（２mL）中の４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−
ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．５mmol、１
８４mg）、ＨＢＴＵ（０．７mmol、２６５mg）および２−クロロ−６−エチル安
息香酸（０．７mmol、１２９mg）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１
．２５mmol、０．２２mL）を室温で加えた。５分後、すべてが溶液状態になり、
清澄な黄色の溶液を室温で、１５時間撹拌した。得られた暗褐色溶液を、酢酸エ
チル（３０mL）で希釈した。酢酸エチル層を、１N塩酸（２ｘ３０mL）、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（３０mL）およびブライン溶液（３０mL）で連続して洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および溶媒の濃縮により
、粗生成物を得た。これをBiotage（４０ｍ）を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製するとＮ−〔（２−クロロ−６−エチルフェニル）カルボ
ニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル
）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１７５mg（収率７０％）を非晶質の白
色の固体として得た。Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／
ｅ：計算値５２０．１６１１、実測値５２０．１６１３。
【０２０１】 ｅ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−エチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３
，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンの製造
【０２０２】
【化６３】
【０２０３】 エタノール（２mL）中のＮ−〔（２−クロロ−６−エチルフェニル）カルボニ
ル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．３３mmol、１６４mg）の懸濁液に
１．０N水酸化ナトリウム水溶液（０．７mL）を室温で加えた。この混合物を、
室温で３時間撹拌した。エタノールを減圧下除去し、残渣を水（３０mL）で希釈
した。水溶液をジエチルエーテル（３０mL）で洗浄し、あらゆる中性の不純物を
除去した。水層を１．０N ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×３５m
L）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濾液の濃縮により、
Ｎ−〔（２−クロロ−６−エチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１
３８mg（収率８７％）を白色の固体として得た：融点１８７〜１９０℃。Ｃ25Ｈ 26 ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５０６．１４５９
、実測値５０６．１４５５。
【０２０４】 実施例１６ Ｎ−〔（２−クロロ−６−プロピルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
の製造
【０２０５】 a. ２−クロロ−６−プロピル安息香酸の製造
【０２０６】
【化６４】
【０２０７】 実施例１５に記載されている一般的な手順を使用して、２−フルオロ−６−ク
ロロベンジリジンブチルアミンおよびプロピル臭化マグネシウムから２−クロロ
−６−プロピル安息香酸を製造した。
【０２０８】 ｂ． Ｎ−〔（２−クロロ−６−プロピルフェニル）カルボニル〕−４−（１，
３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンの製造
【０２０９】
【化６５】
【０２１０】 実施例１５に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルおよび２−クロロ−６−プロピル安息香酸からＮ−〔（２−クロロ−
６−プロピルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４
−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンを製造し、白色の固体
として得た：融点２２５〜２２７℃。Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５２０．１６１１、実測値５２０．１６１５。
【０２１１】 実施例１７ Ｎ−〔〔２−クロロ−６−（２−メチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−４−
（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンの製造
【０２１２】 ａ． ２−クロロ−６−（２−メチルエチル）安息香酸の製造
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】 実施例１５に記載されている一般的な手順を使用して、２
−フルオロ−６−クロロベンジリジンブチルアミンおよび臭化イソプロピルマグ
ネシウムから２−クロロ−６−（２−メチルエチル）安息香酸を製造した。
【０２１５】ｂ． Ｎ−〔〔２−クロロ−６−（２−メチルエチル）フェニル
〕カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリ
ミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２１６】
【化６７】
【０２１７】 実施例１５に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルおよび２−クロロ−６−（２−メチルエチル）安息香酸から、Ｎ−〔
〔２−クロロ−６−（２−メチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−４−（１，
３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンを製造し、白色の固体として得た：融点２０５〜２０９℃。Ｃ26Ｈ28Ｃｌ
Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５２０．１６１１、実測
値５２０．１６１７。
【０２１８】 実施例１８ Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジエチル−
６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン ａ） ５−ヨード−１，３−ジエチル−６−メチルウラシルの製造
【０２１９】
【化６８】
【０２２０】 ＤＭＦ（１８８mL）中の５−ヨード−６−メチルウラシル（２０．９７mmol、
５．４５ｇ）および粉末化炭酸カリウム（６０mmol、８．２９ｇ）の懸濁液に、
ヨウ化エチル（８３．８８mmol、６．７mL）を加えた。反応混合物を、室温で１
５時間撹拌し、水（１５０mL）および酢酸エチル（１５０mL）に注いだ。層を分
けて、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブラ
イン溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤
の濾去および濃縮により、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン／ジエチル
エーテル／ヘキサン（１：１：１）で粉末にし、５−ヨード−１，３−ジエチル
−６−メチルウラシル３．８９ｇ（収率６０％）を、白色の結晶性固体として得
た：融点１５９〜１６１．５℃。Ｃ9Ｈ13ＩＮ2Ｏ2（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ：計算値３０８．００２２、実測値３０８．００１８。 ｂ） Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３−ジエ
チル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造
【０２２１】
【化６９】
【０２２２】 ＴＨＦ（３mL）中の亜鉛末（３３mmol、１．９６ｇ）の懸濁液に、１，２−ジ
ブロモエタン（３mmol、０．２６１mL）を、室温で加えた。エチレンガスの発生
が終わるまで、この懸濁液をヒートガンで６０〜６５℃に加熱した。懸濁液を室
温に冷却し、トリメチルクロロシラン（１．５mmol、０．１９mL）を加え、混合
物を１５分間撹拌した。ＤＭＡ（６mL）中の５−ヨード−１，３−ジエチル−６
−メチルウラシル（１１mmol、３．３９ｇ）の懸濁液を温め、清澄な溶液を得て
、この一部分を反応混合物に加えた。添加後、混合物を７０℃に加熱した。反応
混合物の内部温度は、発熱反応のために７５℃まで上がった。反応混合物を、１
５時間７０℃に維持し、この時点で飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした反
応混合物のアリコートのＴＬＣ解析は、出発原料の不在を示した。反応混合物を
ＴＨＦ（６mL）で希釈し、反応混合物を室温に冷却した。過剰な亜鉛末は、沈殿
させた。 上記の調製された亜鉛化合物（１１mmol）を含んでいる溶液を、室温で、ＴＨ
Ｆ（６mL）中のＰｄ（ｄｂａ）2（０．１４mmol、８０mg）、トリフリルホスフ
ィン（ＴＦＰ）（０．５２mmol、１３４mg）およびＮ−〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（９
mmol、３．６５ｇ）の溶液に加え、薄黄色の混合物を５０〜５５℃で７２時間撹
拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００mL）に注いで、酢酸
エチル（３ｘ７５mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン溶液（１５０mL
）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濃縮に
より、粗生成物を得た。これを、Biotageカラム（４０ｍ）を使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕−４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−
ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．７８ｇ（収率４３％
）を非晶質の白色固体として得た。Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ6（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ：計算値４８２．２２６２、実測値４８２．２２６２。
【０２２３】 ｃ） ４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２．４−ジオキソ−５−ピリミジ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０２２４】
【化７０】
【０２２５】 ジオキサン（１０mL）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
−４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル
）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３．８７mmol、１．７８ｇ）の溶液
に、ジオキサン（２０mmol、５mL）中の４Ｎ塩酸を室温で加え、この溶液を１時
間撹拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈すると白色の固体を形成し
た。母液をデカントし、残渣をロータリーエバポレーターで、その後高真空下乾
燥させて、４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリ
ミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩０．７２ｇ（収率４７
％）を非晶質の固体として得た。Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ：計算値３８２．１７３７、実測値３８２，１７３６．
【０２２６】 ｄ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジエ
チル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造
【０２２７】
【化７１】
【０２２８】 ジクロロメタン（２mL）中の４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−
ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（
０．７６mmol、０．３ｇ）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．８
４mmol、０．１７５ｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０３mm
ol、０．５３mL）を室温で加えた。５分後、すべてが溶液状態になり、清澄な黄
色の溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた褐色の溶液を、ジクロロメタン（
２５mL）で希釈した。ジクロロメタン層を、１N塩酸（２×２５mL）、飽和重炭
酸ナトリウム溶液（２５mL）およびブライン溶液（２５mL）で連続して洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および溶媒の濃縮により、
粗生成物を得た。これをBiotage（４０ｓ）カラムを使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル
〕−４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．４０ｇ（収率９９％）を非晶質
の白色の固体として得た。Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ：計算値５５４．１２２１、実測値５５４．１２２９。
【０２２９】 ｅ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジエ
チル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンの製造
【０２３０】
【化７２】
【０２３１】 エタノール（２mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−
４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．７７mmol、０．４１ｇ）の懸濁液
に１．０N水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）を、室温で加えた。この混合物
を５０℃に加熱し、得られた清澄な溶液を２時間撹拌した。その後、エタノール
を減圧下除去し、残渣を水（２５mL）およびＮａＯＨ（２mL、１．０N）で希釈
してナトリウム塩を溶解させた。水溶液をジエチルエーテル（３０mL）で洗浄し
、あらゆる中性の不純物を除去した。水層を１．０N ＨＣｌによって、酸性化
し、生成物を酢酸エチル（２ｘ ２５mL）に抽出した。合わせた有機抽出物を、
ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥
剤の濾去および濾液の濃縮により、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボ
ニル〕−４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミ
ジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの３２０mg（収率８０％）を非晶質の白色の固
体として得た。Ｃ25Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：
計算値５４１．３９２１、実測値５４１．３９２５。
【０２３２】 実施例１９ Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジエ
チル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンの製造
【０２３３】 ａ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３
−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの製造
【０２３４】
【化７３】
【０２３５】 ＤＭＦ（２mL）中の４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ
−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．７５
８mmol、３００mg）、ＨＢＴＵ（０．８４mmol、３１８mg）および２−クロロ−
６−メチル安息香酸（０．８４mmol、１４２mg）の懸濁液に、ジイソプロピルエ
チルアミン（１．９mmol、０．３３mL）を、室温で添加した。５分後、すべてが
溶液の状態になり、清澄な黄色の溶液を室温で、４８時間撹拌した。得られた暗
褐色溶液を、酢酸エチル（３０mL）で希釈した。酢酸エチル層を、１N塩酸（２
×３０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０mL）およびブライン溶液（３０mL
）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去およ
び濃縮により粗生成物を得た。これを、Biotage（４０ｍ）カラムを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチル
フェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオ
キソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル３８０mg（収
率９８％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ27Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）
のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５３５．１０２６、実測値５３５．１０２４
。
【０２３６】 ｂ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３
−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンの製造
【０２３７】
【化７４】
【０２３８】 エタノール（２mL）中のＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニ
ル〕−４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．８２mmol、４２０mg）の懸
濁液に、１．０N水酸化ナトリウム（１．６mL）水溶液を室温で加えた。この混
合物を５０℃に加熱し、得られた清澄な溶液を２時間撹拌した。減圧下エタノー
ルを除去し、残渣を水（２５mL）およびＮａＯＨ（３mL、１．０N）で希釈して
、ナトリウム塩を溶解させた。水溶液をジエチルエーテル（３０mL）で洗浄し、
あらゆる中性の不純物を除去した。水層を１．０N ＨＣｌで、酸性化し、生成
物を酢酸エチル（２×２５mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン
溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去
および濾液の濃縮により、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニ
ル〕−４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニン２７７mg（収率６８％）を白色の非晶質の固体と
して得た。Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値
５２０．１６１１、実測値５２０．１６１６。
【０２３９】 実施例２０ ４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）
−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニンの製造
【０２４０】
【化７５】
【０２４１】 実施例１９に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３−ジエチ
ル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルおよび１−（２−メトキシエチル）−シクロペンタンカルボン
酸から、４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミ
ジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）−シクロペンチル〕カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニンを製造して、白色の非晶質の固体として得た。Ｃ27Ｈ 37 Ｎ3Ｏ6（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５２２．２５７５、実
測値５２２．２５８１。
【０２４２】 実施例２１ Ｎ−〔１−（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメチ
ル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−Ｌ
−フェニルアラニン
【０２４３】 ａ） ３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ウラシルの製造
【０２４４】
【化７６】
【０２４５】 ＤＭＳＯ（１９mL、モレキュラーシーブ上で乾燥させた）中のナトリウムメト
キシド（５５mmol、２．９７ｇ）およびのエチル３−アミノ−４，４，４−トリ
フルオロクロトネート（５５mmol、１０．０ｇ）のプレミックス溶液に、ＤＭＳ
Ｏ（２．５mL）中のメチルイソシアネート（５５mmol、３．２ｇ）を２０℃で１
５分かけて加えた。この溶液を１５分撹拌し、その後、ナトリウムメトキシド（
２７．５mmol、１．３４ｇ）の別の部分を添加した。２０℃で１５分間撹拌後、
メチルイソシアネート（１４mmol、０．８ｇ）をこの温度で加えた。更に１５分
後、反応混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。得られた黄色の懸濁液を水（５
０mL）中に注ぎ、薄黄色の溶液を得た。中性の不純物は、ジエチルエーテル（３
×５０mL）中に抽出させた。水層を、濃塩酸で酸性化し、白色の固体を得た。こ
の固形物を濾取し、水で洗浄した。空気乾燥後、３−メチル−６−（トリフルオ
ロメチル）ウラシル６．７９ｇ（収率６３％）を白色の固体として得られた：融
点２３５〜２３７℃。Ｃ6Ｈ5Ｆ3Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計
算値１９４．０３０３、実測値１９４．０３０３。
【０２４６】 ｂ） １，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ウラシルの製造
【０２４７】
【化７７】
【０２４８】 ＤＭＥ（３０mL）中の３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ウラシル（２
０．６mmol、４．０ｇ）および粉末化炭酸カリウム（４１．２mmol、５．７ｇ）
の懸濁液に、ヨウ化メチル（８２．４mmol、５．１３mL）を添加した。その後、
反応混合物を４時間還流し、その時点での反応混合物のＴＬＣ解析は出発原料の
不在を示した。この反応混合物を室温に冷却し、水（５０mL）で希釈した。その
後ＤＭＥを減圧下除去して、白色の懸濁液を得た。固形物を濾取し、水で洗浄し
た。空気乾燥の後、１，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ウラシル３
．５５ｇ（収率８３％）を、白色の固体として得た：融点８５〜８７℃。Ｃ7Ｈ7 Ｆ3Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値２０８．０４５９、実測
値２０８．０４６０。
【０２４９】 ｃ） １，３−ジメチル−５−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ウラシルの
製造
【０２５０】
【化７８】
【０２５１】 １，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ウラシル（１６．９１mmol、３
．５２ｇ）、トリフルオロ酢酸（２０mL）および無水トリフルオロ酢酸（５mL）
の混合物を、５分間還流した。その後、ＮＩＳ（１６．９１mmol、３．８ｇ）を
加え、得られた混合物を１５時間撹拌し、その時点での反応混合物のＴＬＣ解析
は出発原料の幾分かの存在を示した。ＮＩＳ（８．４５mmol、１．９ｇ）の他の
部分を加え、還流をさらに５時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸
カリウム溶液（１００mL）にゆっくり注いだ。その後、チオ硫酸ナトリウムを加
えて、過剰なヨウ素の色を除去した。得られた固体を濾取し、水で洗浄した。空
気乾燥後、１，３−ジメチル−５−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ウラシ
ル３．７３ｇ（収率６６％）を、白色の固体として得た：融点１４９〜１５１℃
。Ｃ7Ｈ6Ｆ3ＩＮ2Ｏ2（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値３３３．９４
２６、実測値３３３．９４３６。
【０２５２】 ｄ） Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０２５３】
【化７９】
【０２５４】 ＴＨＦ（３mL）中の亜鉛末（３３mmol、１．９６ｇ）の懸濁液に１，２−ジブ
ロモエタン（３mmol、０．２６１mL）を、室温で加えた。エチレンガスの発生が
終わるまで、この懸濁液をヒートガンで６０〜６５℃に加熱した。懸濁液を室温
に冷却し、トリメチルクロロシラン（１．５mmol、０．１９mL）を加え、混合物
を１５分間撹拌した。ＤＭＡ（８mL）の中の１，３−ジメチル−５−ヨード−６
−（トリフルオロメチル）ウラシル（１０mmol、３．３４ｇ）の懸濁液を温めて
、清澄な溶液を得て、そして、その一部を反応混合物に加えた。添加後、混合物
を７０℃に加熱した。反応混合物の内部温度は、発熱反応のために７５℃まで上
がった。反応混合物をほぼ３時間、７０℃で撹拌し、その時点で、飽和塩化アン
モニウムでクエンチしたアリコートのＴＬＣは出発原料の不在を示した。反応混
合物を、ＴＨＦ（５mL）で希釈し、室温に冷却し、過剰な亜鉛末を沈殿させた。 上記の亜鉛化合物（１０mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１０mL）中のＰｄ（ｄｂａ
）2（１．０mmol、５２０mg）、トリフリルホスフィン（ＴＦＰ）（４．０mmol
、０．９３ｇ）およびＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−
ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７mmol、２．８４ｇ）の溶液に
室温で加え、薄黄色の混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和
塩化アンモニウム溶液（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出し
た。合わせた抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濃縮により、粗生成物を得た。これを、
Biotage（４０ｍ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．４５ｇ（収率４２％）を白色の非晶質
の固体として得た。Ｃ22Ｈ26ＮＦ3Ｎ3Ｏ6（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／
ｅ：計算値５０８．１６６６、実測値５０８．１６７０。
【０２５５】 ｅ） ４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル
）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０２５６】
【化８０】
【０２５７】 固体のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３−ジ
エチル−６）−２，４−ジオキソ−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル
）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．９２mmol、１．４２ｇ）を、室
温でジオキサン（２８mmol、７mL）中の４Ｎ塩酸で処理し、溶液を２時間撹拌し
た。反応混合物を、ジクロロメタン（５mL）で希釈して、ロータリーエバポレー
ターで、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、薄褐色の固形物を
形成した。この固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、４−（
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリ
ミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩１．２１ｇ（収率９１
％）を、薄褐色の固体として得た：融点２４４〜２４７℃。Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4
（Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値３８６．１３２２、実測値３８６
．１３１９．
【０２５８】 ｆ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０２５９】
【化８１】
【０２６０】 ジクロロメタン（３mL）中の４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６
−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩（１．０mmol、４２１mg）および２，６−ジクロロベンゾイルク
ロリド（１．１mmol、０．２３５ｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン
（４．４mmol、０．６２２mL）を室温で加えた。１分後、すべてが溶液状態にな
り、薄褐色の溶液を室温で７２時間撹拌した。得られた暗褐色の溶液を、ジクロ
ロメタン（２５mL）で希釈した。ジクロロメタン層を、１N塩酸（２×２５mL）
、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）およびブライン溶液（２５mL）で連続し
て洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および溶媒の濃
縮により粗生成物を得て、Biotage（４０ｓ）カラムを使用するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、Ｎ−〔１−（２，６−ジクロロフェニル）カル
ボニル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメ
チル）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．５４１
ｇ（収率９７％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ5（
Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５８０．０６２４、実測値５８０
．０６２９。
【０２６１】 ｇ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−
Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２６２】
【化８２】
【０２６３】 ピリジン（１５mL）中のＮ−〔１−（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル
〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）
−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．４２２mmol
、０．２３６ｇ）の懸濁液に、ヨウ化リチウム（４．２２mmol、０．５７１ｇ）
を室温で加えた。この混合物を、１５時間還流下加熱した。反応混合物を室温に
冷却し、１N塩酸で希釈し、酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物をブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。乾燥剤の濾去および濾液の濃縮により、Ｎ−〔１−（２，６−ジクロロフ
ェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（ト
リフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２０１mg（収
率８７％）を薄黄色の固体として得た：融点１２５〜１２８℃。Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2
Ｆ3Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５６６．０４６９、
実測値５６６．０４６８。
【０２６４】 実施例２２ Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル〕−
Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２６５】
【化８３】
【０２６６】 ＤＭＦ（４滴）を含有しているジクロロメタン（７mL）中の２−クロロ−６−
メチル安息香酸（１９０mg、１．１４mmol）の溶液を、塩化オキサリル（０．４
２mL、４．８mmol）で処理し、混合物を２時間撹拌した。この混合物をトルエン
で共沸しながら濃縮し、痕跡量の塩化オキサリルを除去し、残渣をそのまま次の
工程で使用した。 ジクロロメタン（５mL）中の、上記で製造した酸塩化物、４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（４２３mg、１．００３mmol）の混
合物をＤＩＰＥＡ（０．６２５mL、４．４６mmol）で処理し、得られた薄褐色溶
液を３日間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１N ＨＣｌおよ
びブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および蒸発に
より残渣を得た。それをBiotageカラム（４０ｓ）を使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カル
ボニル〕−４−〔１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメ
チル）−５−ピリミジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを白色の泡
状体（１７９mg、３３％）として得た。Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ
−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５６０．１１７１、実測値５６０．１１７２。 ピリジン（１４mL）中の、上記の実験で得られたＮ−〔（２−クロロ−６−メ
チルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６
−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル（２６０mg、０．４８mmol）およびヨウ化リチウム（６５３４mg、４．
８mmol）の溶液を一晩還流下加熱した。この混合物を、１N ＨＣｌで希釈し、
酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、エーテル、ヘキサンおよびジ
クロロメタンによって粉末にし、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カ
ルボニル〕−４−〔１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロ
メチル）−５−ピリミジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２０５mg、８１％）を
白色の固体として得た：融点２４３〜２４７℃。Ｃ24Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋
Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５４６．１０１４、実測値５４６．１
０１３。
【０２６７】 実施例２３ Ｎ−〔〔２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボニル〕−
４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５
−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２６８】
【化８４】
【０２６９】 ＤＭＦ（２滴）を含むジクロロメタン（３mL）中の２−フルオロ−６−トリフ
ルオロメチル安息香酸（１２５mg、０．６０mmol）（Aldrich 33080-9）の溶液
を塩化オキサリル（０．２１mL、２．４mmol）で処理し、混合物を２時間撹拌し
た。この混合物をトルエンで共沸しながら濃縮し、痕跡量の塩化オキサリルを除
去し、残渣をそのまま次の工程で使用した。 ジクロロメタン（３mL）中の、上記で製造した酸塩化物、４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２１０mg、０．５０mmol）の混合
物をＤＩＰＥＡ（０．３３６mL、２．４mmol）で処理し、得られた薄褐色溶液を
３日間撹拌した。混合物を、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１N ＨＣｌおよび
ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および蒸発によ
り残渣を得た。それをBiotageカラム（４０ｓ）を使用するシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製して、Ｎ−〔〔２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル
）フェニル〕カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−
（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを白色の泡状体（１７９mg、６２％）として得た。Ｃ25Ｈ20Ｆ7Ｎ3Ｏ5（
Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５９８．１１８３、実測値５９８
．１１８６。 ピリジン（１４mL）中の、上記の実験で製造されたＮ−〔〔２−フルオロ−６
−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−
２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（２６６mg、０．４６mmol）およびヨウ化リチウ
ム（６２４mg、４．６mmol）の溶液を一晩還流下加熱した。この混合物を、１N
ＨＣｌで希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテル
およびジクロロメタンで粉末にして、Ｎ−〔〔２−フルオロ−６−（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキ
ソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
（１６７mg、６４％）を白色の固体として得た：融点１２２〜１２５℃。Ｃ24Ｈ 18 Ｆ7Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５８４．１０２７
、実測値５８４．１０２８．
【０２７０】 実施例２４ Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニン
【０２７１】 ａ） ４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ−３−メチルベ
ンジルアルコールの製造
【０２７２】
【化８５】
【０２７３】 酢酸エチル（２４０mL）中の４−ニトロ−３−メチルベンジルアルコール（５
６．５３mmol、９．４５ｇ）、二炭酸ジ−tert−ブチル（６３mmol、１３．７４
ｇ）およびのパラジウム炭（４５０mg）の混合物を、室温で２時間水素化した。
その後、この反応混合物を、セライトのパッドにより濾過し、酢酸エチル（５０
mL）で洗浄した。濾液を真空下濃縮し、４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ−３−メチルベンジルアルコール１０．１８ｇ（収率７６％）
を薄黄色の固体として得た。Ｃ13Ｈ19ＮＯ3（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
：計算値２３７．０１２６、実測値２３７．０１２９。
【０２７４】 ｂ） ４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチ
ルベンズアルデヒドの製造
【０２７５】
【化８６】
【０２７６】 ジクロロメタン（８５mL）中の４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ−３−メチルベンジルアルコール（４２．９mmol、１０．１８ｇ）の
溶液に、二酸化マンガン（１３８mmol、１２ｇ）および４Ａモレキュラーシーブ
（６ｇ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で７６時間撹拌し、セライトの
パッドにより濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を
Biotage（４０ｍ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチル
ベンズアルデヒド７．８２ｇ（収率７７％）を白色の固体として得た：融点１０
９〜１１１℃。Ｃ13Ｈ17ＮＯ3（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値２３
５．１２０８、実測値２３５．１２０７．
【０２７７】 ｃ） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−〔〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕−３−メチルデヒドロフェニルアラニンメチルエス
テルの製造
【０２７８】
【化８７】
【０２７９】 ジクロロメタン（３０mL）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホス
ホノグリシントリメチルエステル（１８mmol、５．９６ｇ）（Aldrich Chemical
Company）の溶液にテトラメチルグアニジン（１８mmol、２．０７ｇ）を室温で
加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、−３０℃に冷却した。その後
、ジクロロメタン（１２．５mL）中の４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−３−メチルベンズアルデヒド（１５mmol、３．５２ｇ）の
溶液を１部加えた。この温度で３０分後、反応混合物を室温に温め、１５時間撹
拌した。その後、この反応混合物を、ジエチルエーテル（１００mL）で希釈して
、０．５Ｎ塩酸（２×５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００mL）、ブラ
イン溶液（１００mL）で連続して洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
乾燥剤の濾去および濃縮により粗生成物を得た。これを、Biotage（４０ｍ）カ
ラムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）〕カルボニル〕アミ
ノ〕−３−メチル−デヒドロフェニルアラニンメチルエステル３．８７ｇ（収率
５８％）を白色の固体として得た。Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ：計算値４４０．１５２７、実測値４４０．１５２４。
【０２８０】 ｄ） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−〔〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの製造
【０２８１】
【化８８】
【０２８２】 アルゴン流を、メタノール（２５mL）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチル−
デヒドロフェニルアラニンメチルエステル（８．０８mmol、３．５６ｇ）の溶液
にパル圧力容器中で一晩通した。その後、触媒、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ
，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）−ロ
ジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート〔〔Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｓ，Ｓ）−
（ｍｅ）ＤｕＰＨＯＳ〕＋ＴｆＯ−〕（〜４０mg）をグローブボックス中のアル
ゴン流下で加えた。溶液を、水素圧（６０psi）の下で室温で２２時間撹拌した
。得られた溶液を濃縮し、Biotage（４０ｍ）カラムを使用して粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２ｇ（収率５５％）を非晶質の白色の固体
として得た。Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ6（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４４２
．１６２７、実測値４４２．１６２９。
【０２８３】 ｅ） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−アミノ−３−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０２８４】
【化８９】
【０２８５】 ジオキサン（１２mL）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル（４．５２mmol、２ｇ）の溶液に、ジオキサン（４８mmol、２
mL）中の４Ｎ塩酸を室温で加え、溶液をほぼ２時間撹拌した時点で白色の沈殿物
が形成された。この固形物をジエチルエーテルで希釈し、母液をデカントし、残
渣をまずロータリーエバポレーターで、その後高真空下で乾燥させて、Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−４−アミノ−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩１．４８７ｇ（収率８７％）を黄色の非晶質の固体として得
た。Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ：計算値３４３．
０１４２、実測値３４３．０１４４。
【０２８６】 ｆ） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヨード−３−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの製造
【０２８７】
【化９０】
【０２８８】 硫酸（０．３mL）、水（３６mL）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−アミノ−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．９
mmol、１．１ｇ）の懸濁液を加熱して清澄な溶液を得た。その後、−１℃（氷浴
）に冷却し、水（８mL）中の亜硝酸ナトリウム（５．８mmol、４００mg）の溶液
を滴加した。この反応混合物を３０分撹拌し、水（６mL）中のヨウ化カリウム（
８．７mmol、１．５ｇ）の溶液を加えて褐色の懸濁液を得た。３０分間の撹拌の
後、反応混合物を室温に温めて１時間撹拌した。その後、反応混合物を、水（１
００mL）で希釈して、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を
、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００mL）およびブライン溶液（１００mL）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濃縮によ
り粗生成物を得た。これをBiotage（４０ｍ）カラムを使用するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヨード
−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．８４ｇ（収率６４％）
を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ19Ｈ20ＩＮＯ4（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：計算値４７６．０３２９、実測値４７６．０３３６。
【０２８９】 ｇ） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１，３−ジメチル−２，４−
ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルの製造
【０２９０】
【化９１】
【０２９１】 ＴＨＦ（１．５mL）中、亜鉛末（１５mmol、０．９８ｇ）の懸濁液に、１，２
−ジブロモエタン（１mmol、０．１３mL）を室温で加えた。エチレンガスの発生
が終わるまで、この懸濁液をヒートガンで６０〜６５℃に加熱した。その後、懸
濁液を室温に冷却し、トリメチルクロロシラン（０．５mmol、７０μL）を加え
、混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中の５−ヨード−１，３−ジメチ
ルウラシル（２．５mmol、６６５mg）の懸濁液を温めて、清澄な溶液を得て、そ
の一部を反応混合物に加えた。添加後、混合物を７０℃に加熱した。反応混合物
を７０℃で約３時間撹拌し、その時点で、飽和塩化アンモニウムでクエンチした
アリコートのＴＬＣは出発原料の不在を示した。この混合物をＴＨＦ（２mL）で
希釈し、室温に冷却させ、過剰の亜鉛末を沈殿させた。 亜鉛化合物（２．５mmol）の上記の調製溶液は、ＴＨＦ（２mL）中のＰｄ（ｄ
ｂａ）２（０．０５mmol、２７mg）、トリフリルホスフィン（ＴＦＰ）（０．２
mmol、５０mg）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヨード−３−メ
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．５mmol、２２７mg）の溶液に
室温で加え、得られた薄黄色の混合物を４５℃で１５時間撹拌した。その後、反
応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３０mL）で抽出
した。合わせた抽出物を、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濃縮により粗生成物を得た。これをBi
otage（４０ｍ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオ
キソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
１６１mg（収率６９％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ
６（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４８８．１７９２、実測値４
８８．１８０１。
【０２９２】 ｈ） ４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−
メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０２９３】
【化９２】
【０２９４】 エタノール（３mL）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１，３−
ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル（０．３４mmol、１５９mg）、シクロヘキセン（１mL）
および炭素（１００mg）上の１０％パラジウムの混合物を、２０分間還流下加熱
した。その後、この混合物をセライトのパッドにより濾過し、パッドをエタノー
ル（１０mL）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を高真空下、乾燥させ、
４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル９６mg（収率８５％）を粘着性の黄色の
固体として得た。Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算
値３５４．１４２４、実測値３５４．１４２４。
【０２９５】 ｉ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３
−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの製造
【０２９６】
【化９３】
【０２９７】 ＤＭＦ（２mL）中の４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミ
ジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１２５mmol
、４６mg）、ＨＢＴＵ（０．１２５mmol、４７．５mg）および２−クロロ−６−
メチル安息香酸（０．１３７mmol、２５mg）の懸濁液に、ジイソプロピルエチル
アミン（０．３１２mmol、４４μL）を室温で加えた。５分後、すべてが溶液の
状態になり、その清澄な黄色の溶液を室温で７２時間撹拌した。得られた暗褐色
の溶液を酢酸エチル（３０mL）で希釈した。酢酸エチル層を１N塩酸（２ｘ３０m
L）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０mL）およびブライン溶液（３０mL）で、
連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および溶
媒の濃縮により、粗生成物を得た。これをBiotage（４０ｓ）カラムを使用する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチ
ルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−
ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル４２mg（収
率７０％）を油性の残渣として得た。Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値 ５０６．１４５４、実測値５０６．１４５９。
【０２９８】 ｊ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３
−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンの製造
【０２９９】
【化９４】
【０３００】 エタノール（１mL）中のＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニ
ル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−
メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．０８３mmol、４０mg）の懸
濁液に１．０N水酸化ナトリウム水溶液（０．２mL）を室温で加えた。この混合
物を室温で２時間撹拌した。その後、エタノールを減圧下除去し、残渣を水（５
mL）で希釈した。水溶液をジエチルエーテル（２０mL）で洗浄し、あらゆる中性
の不純物を除去した。水層を、１．０N ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチ
ル（２×２５mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０mL
）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濾液の
濃縮により、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−
フェニルアラニン３４mg（収率８７％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ24 Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４９２．１２９
５、実測値４９２．１３０１。
【０３０１】 実施例２５ Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−
２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンの
製造
【０３０２】 ａ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造
【０３０３】
【化９５】
【０３０４】 ジクロロメタン（１mL）中の４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５
−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１
２８mmol、４７mg）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１５３mm
ol、３２mg）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（０．４５mmol、７７μL
）を室温で加えた。５分後、すべてが溶液状態になり、清澄な黄色の溶液を室温
で１５時間撹拌した。得られた褐色の溶液を、ジクロロメタン（２５mL）で希釈
した。ジクロロメタン層を、１N塩酸（２×２５mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（２５mL）およびブライン溶液（２５mL）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濃縮により、粗生成物を得た。これ
をBiotage（４０ｍ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製してＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル５２mg（収率８１％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ 24 Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５２６．０
９０７、実測値５２６．０９１２。
【０３０５】 ｂ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンの製造
【０３０６】
【化９６】
【０３０７】 エタノール（１mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−
４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１mmol、５９mg）の懸濁液に、１
．０N水酸化ナトリウム水溶液（０．２mL）を室温で添加した。この混合物を室
温で、２時間撹拌した。エタノールを減圧下除去し、残渣を水（１０mL）で希釈
した。水溶液をジエチルエーテル（２０mL）で洗浄し、あらゆる中性の不純物を
除去した。水層を１．０N ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×１５m
L）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濾液の濃縮により、Ｎ
−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−２
，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン２０
mg（収率４１％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ23Ｈ21Ｃ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋
Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５１２．０７５２、実測値５１２．０
７５４．
【０３０８】 実施例２６ Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニン
【０３０９】 ａ） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１，３，６−トリメチル−２
，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの製造
【０３１０】
【化９７】
【０３１１】 ＴＨＦ（１．５mL）中の亜鉛末（１５mmol、０．９８ｇ）の懸濁液に１，２−
ジブロモエタン（１mmol、０．１３mL）を、室温で加えた。エチレンガスの発生
が終わるまで、この懸濁液をヒートガンで６０〜６５℃に加熱した。その後、懸
濁液を室温に冷却し、トリメチルクロロシラン（０．５mmol、７０μL）を加え
、混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中の５−ヨード−１，３，６−ト
リメチルウラシル（２．５mmol、７００mg）の懸濁液を温めて清澄な溶液を得て
、その一部を反応混合物に加えた。反応混合物を、７０℃で３〜４時間撹拌し、
その時点で、飽和塩化アンモニウムでクエンチしたアリコートのＴＬＣは出発原
料の不在を示した。その後、反応混合物をＴＨＦ（３mL）で希釈して過剰亜鉛末
を沈殿させた。 亜鉛化合物（２．５mmol）を含有する上記の製造された溶液を、ＴＨＦ（２mL
）の中のＰｄ（ｄｂａ）2（０．０５mmol、２７mg）、トリフリルホスフィン（
ＴＦＰ）（０．２mmol、５０mg）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４
−ヨード−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．５mmol、２
２７mg）の溶液に室温で加え、薄黄色の混合物を４５℃で１５時間撹拌した。そ
の後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×３０
mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濃縮により、粗生成物を得
た。これをBiotage（４０ｍ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル７１mg（収率３０％）を黄色の油状物として得た。Ｃ26Ｈ 29 Ｎ30Ｏ6（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５０２．２１７３、
実測値５０２．２１７４。
【０３１２】 ｂ） ４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）
−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０３１３】
【化９８】
【０３１４】 エタノール（２mL）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１，３，
６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（０．１４５mmol、７０mg）、シクロヘキセン（
１mL）および炭素（１００mg）上の１０％パラジウムの混合物を、１５時間還流
下加熱した。その後、この混合物をセライトのパッドにより濾過し、パッドをエ
タノール（１０mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮した。残渣を、高真
空下乾燥させて、４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリ
ミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの３６mg（収率
７２％）を薄黄色の固体として得た。Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：計算値３６８．１３２７、実測値３６８．１３２１。
【０３１５】 ｃ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニルメチルエステルの製造
【０３１６】
【化９９】
【０３１７】 ジクロロメタン（２mL）中の４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキ
ソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（
０．０８９mmol、３４mg）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１
mmol、２１mg）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４mmol、７０μ
L）を室温で加えた。５分後、すべてが溶液状態になり、清澄な黄色の溶液を室
温で１５時間撹拌した。得られた褐色の溶液を、ジクロロメタン（２５mL）で希
釈した。ジクロロメタン層を、１N塩酸（２×２５mL）、飽和重炭酸ナトリウム
溶液（２５mL）およびブライン溶液（２５mL）で、連続して洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および溶媒の濃縮により、粗生成物を
得た。これをBiotage（４０ｍ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（
１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２２mg（収率４８％）を粘着性油状物と
して得た。Ｃ25Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算
値５４１．１０６５、実測値５４１．１０６３。
【０３１８】 ｄ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３．６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンの製造
【０３１９】
【化１００】
【０３２０】 エタノール（２mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−
４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−
メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．０４mmol、２２mｇ）の懸
濁液に１．０N水酸化ナトリウム水溶液（０．５mL）を室温下加えた。この混合
物を室温で２時間撹拌した。エタノールを減圧下除去し、残渣を水（１０mL）で
希釈した。水溶液をジエチルエーテル（２０mL）で洗浄し、あらゆる中性の不純
物を除去した。水層を１．０N ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×
１５mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０mL）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濾液の濃縮によ
り、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニル
アラニン２０mg（収率９３％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ23Ｈ21Ｃｌ 2 Ｎ3Ｏ5〔（Ｍ−Ｈ）＋２Ｎａ〕のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５４８．０
７２５、実測値５４８．０７３３。
【０３２１】 実施例２７ Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエ
ステル
【０３２２】
【化１０１】
【０３２３】 ＤＭＦ（４mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−
（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン（０．６mmol、３００mg）および重炭酸ナトリウム（３．６mmol、
３０２mg）の懸濁液にヨードエタン（３．６mmol、０．２９mL）を、室温で加え
た。この混合物を、室温で７２時間撹拌した。その後、反応混合物を水（５０mL
）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）により抽出した。合わせた抽出物を、ブラ
イン溶液（６０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の
濾去および濾液の濃縮により、粗生成物を得た。これをBiotage（４０ｍ）カラ
ムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−〔（２，６−
ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジ
オキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル１５５mg（
収率５０％）を結晶性の白色の固体として得た：融点２６２〜２６５℃。Ｃ25Ｈ 25 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５４０．１０６
２、実測値５４０．１０４９。
【０３２４】 実施例２８ Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（
Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルの製造
【０３２５】
【化１０２】
【０３２６】 酢酸エチル（５mL）および水（５mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル
）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリ
ミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン（３２０mg、０．６５mmol）、塩化２−〔（
Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチル塩酸塩（５７９mg、３．２６mmol）および炭
酸カリウム（４５１mg、３．２７mmol）の混合物を、一晩室温で撹拌した。層を
分けて、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）
カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミ
ジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエ
ステル（１９０mg、４９％）を非晶質の白色固体として得た。Ｃ29Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4 Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５８９．１９７８、実測値５
８９．１９８０。 得られた水層の酸性化により、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）−カルボ
ニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル
）−Ｌ−フェニルアラニン（１６７mg）を回収した。
【０３２７】 実施例２９ Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２
−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルの製造
【０３２８】
【化１０３】
【０３２９】 実施例２８に記載されている一般的な手順を使用して、Ｎ−〔（２−クロロ−
６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−
ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンおよび塩化２−〔（Ｎ，
Ｎ−ジエチル）アミノエチル塩酸塩から、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェ
ニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−
ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エ
チルエステルを非晶質の白色の固体として得た。Ｃ30Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）
のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５６９．２５２５、実測値５６９．２５３０
。
【０３３０】 実施例３０ Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステルの製造
【０３３１】
【化１０４】
【０３３２】 実施例２７に記載されている一般的な手順を使用して、Ｎ−〔（２−クロロ−
６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−
ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンおよびヨードエタンから
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステルを非晶質の白色の固体として得た。Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ
）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５２０．１６１０、実測値５２０．１５９
１。
【０３３３】 実施例３１ Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−（４
−モルホリノ）エチルエステル
【０３３４】 ａ） Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの
製造
【０３３５】
【化１０５】
【０３３６】 エタノール（２０mL）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル（８．８mmol、３．７９ｇ）の懸濁液に１．
０N水酸化ナトリウム水溶液（１７．５７mL）を室温で加えた。この混合物を、
室温で２時間撹拌した。その後、混合物を水（５０ml）で希釈し、エタノールを
減圧下除去した。水溶液をジエチルエーテル（１００mL）で洗浄し、あらゆる中
性の不純物を除去した。水層を１．０N ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチ
ル（２×１００mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（２０
０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濾
液の濃縮により、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１
，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニル
アラニン３．４４ｇ（収率９４％）を薄褐色の泡状の固体として得た。Ｃ21Ｈ27 Ｎ3Ｏ6（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４４０．１７９２、実測
値４４０．１７９２。
【０３３７】 ｂ）Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３．６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−
（４−モルホリノ）エチルエステルの製造
【０３３８】
【化１０６】
【０３３９】 ＴＨＦ（８mL）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−
（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン（１．２１mmol、５０５mg）および２−（４−モルホリノ）エタノ
ール（２．４２mmol、３１８mg）の溶液にジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩ
Ｃ）（１．８２mmol、０．２８７mL）および４−ジメチルアミノピリジン（０．
６mmol、７４mg）を室温で加えた。得られた溶液を７２時間撹拌した。その後、
反応混合物を、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）により抽出した
。合わせた抽出物を、水（２×５０mL）およびブライン溶液（１００mL）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濾液の濃縮によ
り、粗生成物を得た。これを、Biotage（４０ｍ）カラムを使用するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製してＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル
）−Ｌ−フェニルアラニン２−（４−モルホリノ）エチルエステル４２８mg（収
率６７％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ7（Ｍ＋Ｎａ）のＥ
Ｓ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５５３．２６３３、実測値５５３．２６３６。
【０３４０】 ｃ） ４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）
−Ｌ−フェニルアラニン２−（４−モルホリノ）エチルエステル塩酸塩の製造
【０３４１】
【化１０７】
【０３４２】 固体のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
２−（４−モルホリノ）エチルエステル（１．６mmol、０．８５ｇ）を室温で、
ジオキサン（１６．０２mmol、４mL）中の４Ｎ塩酸で室温で処理し、溶液を３時
間撹拌し、白色の沈殿が形成された。この固形物をジエチルエーテルで希釈し、
母液をデカントし、残渣をまずロータリーエバポレーターで、その後高真空下で
乾燥させ、４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン２−（４−モルホリノ）エチルエステル塩酸塩０．
７５ｇ（収率９９％）を非晶質の黄色の固体として得た。Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ5（Ｍ＋
Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４３１．２２８９、実測値４３１．２２
９２。
【０３４３】 ｄ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２
−（４−モルホリノ）エチルエステルの製造
【０３４４】
【化１０８】
【０３４５】 ジクロロメタン（４mL）中の４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキ
ソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−（４−モルホリノ）エチル
エステル塩酸塩（０．８５mmol、３９９mg）および２，６−ジクロロベンゾイル
クロリド（０．９５mmol、０．２０１ｇ）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミ
ン（４．７５mmol、０．６６mL）を室温で加えた。５分後、すべてが溶液状態に
なり、清澄な黄色の溶液を室温で４８時間撹拌した。得られた薄褐色の溶液を、
ジクロロメタン（５０mL）で希釈した。ジクロロメタン層を、１N塩酸（２ｘ５
０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０mL）およびブライン溶液（５０mL）に
よって連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去お
よび濃縮により粗生成物を得た。これをBiotage（４０ｍ）カラムを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニ
ル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピ
リミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−（４−モルホリノ）エチルエステル０
．４２７ｇ（収率７５％）を白色の固体として得た：融点９０〜９４℃。Ｃ29Ｈ 32 Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6（Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値６０３．１７７２
、実測値６０３．１７８２。
【０３４６】 実施例３２ Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２
−（４−モルホリノ）エチルエステルの製造
【０３４７】
【化１０９】
【０３４８】 実施例３１に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−
（４−モルホリノ）エチルエステルおよび２−クロロ−６−メチルベンゾイルク
ロリドから、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（
１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン２−（４−モルホリノ）エチルエステルを非晶質の白色の固体として
得た。Ｃ30Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ6 （Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５８
３．２３１８、実測値５８３．２３２６。
【０３４９】 実施例３３ Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメ
チル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１−（ア
セトキシ）エチルエステルの製造
【０３５０】 ａ） Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１
−（アセトキシ）エチルエステルの製造
【０３５１】
【化１１０】
【０３５２】 ＤＭＦ（８mL）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−
（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン（１．００６mmol、４２０mg）および重炭酸ナトリウム（５．０３
mmol、４２２mg）の懸濁液に１−クロロエチルアセテート（５．０３mmol、６１
６mg）を室温で加えた。この反応混合物を４８時間撹拌した。その後、混合物を
水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）により抽出した。合わせた抽出
物を、水（２×５０mL）およびブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および濾液の濃縮により粗生成物を得
た。これをBiotage（４０ｓ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，
３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン１−（アセトキシ）エチルエステル３９０mg（収率７７％）を非晶質の白
色の固体として得た。Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ8（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：
計算値５２６．２１６０、実測値５２６．２１４３。
【０３５３】 ｂ） ４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）
−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステル塩酸塩の製造
【０３５４】
【化１１１】
【０３５５】 固体のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１，３，６
−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１−（アセトキシ）エチルエステル（１．４mmol、０．７０５ｇ）をジオキサン
（２０mmol、５mL）中の４Ｎ塩酸で室温で処理し、溶液を２時間撹拌し、白色の
沈殿物が形成された。この混合物をジエチルエーテルおよびジクロロメタンで希
釈し、固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。空気乾燥の後、４−（１
，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニル
アラニン１−（アセトキシ）エチルエステル塩酸塩０．６３ｇ（収率９９％）を
非晶質の灰色の固体として得た。Ｃ20Ｈ26Ｎ3Ｏ6（Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ：計算値４０４．１８１６、実測値４０４．１８１８。
【０３５６】 ｃ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１
−（アセトキシ）エチルエステルの製造
【０３５７】
【化１１２】
【０３５８】 ジクロロメタン（５mL）中の４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキ
ソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエス
テル塩酸塩（０．７２３mmol、３９９mg）および２，６−ジクロロベンゾイルク
ロリド（０．８mmol、０．１７ｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（
３．２mmol、０．４５mL）を室温で添加した。５分後、すべてが溶液状態になり
、清澄な黄色の溶液を室温で４８時間撹拌した。得られた薄褐色溶液を、ジクロ
ロメタン（５０mL）で希釈した。ジクロロメタン層を、１N塩酸（２×５０mL）
、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０mL）およびブライン溶液（５０mL）で連続し
て洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去および溶媒の濃
縮により粗生成物を得た。これをBiotage（４０ｓ）カラムを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カル
ボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステル０．３１２ｇ（
収率６７％）を白色の固体として得た：融点１６８〜１７０℃。Ｃ27Ｈ27Ｃｌ2
Ｎ3Ｏ7（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５９８．１１１８、実測
値５９８．１１２２。
【０３５９】 実施例３４ Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−
トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１
−（アセトキシ）エチルエステルの製造
【０３６０】
【化１１３】
【０３６１】 実施例３３に記載されている一般的な手順を使用して、４−（１，３，６−ト
リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１−
（アセトキシ）エチルエステルおよび２−クロロ−６−メチルベンゾイルクロリ
ドから、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，
３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン１−（アセトキシ）エチルエステルを製造し、白色の固体として得た：融
点８４〜８８℃。Ｃ28Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ7（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：
計算値５７８．１６６４、実測値５７８．１６６５。
【０３６２】 実施例３５ Ｌ−プロピル−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミ
ジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０３６３】 ａ） Ｌ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−プロピル−４−（１
，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルの製造
【０３６４】
【化１１４】
【０３６５】 ＤＭＦ（２８mL）中の４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５
−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（７mmol、２．
５７ｇ）、ＨＢＴＵ（８．７５mmol、３．３２ｇ）およびＬ−〔（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕−プロリン（８．７５mmol１．８８ｇ）の懸濁液に
、ジイソプロピルエチルアミン（２１mmol、３．６５mL）を室温で添加した。２
分後、すべてが溶液状態になり、黄色の清澄な溶液を室温で４８時間撹拌した。
得られた暗褐色の溶液を、酢酸エチル（１００mL）で希釈した。酢酸エチル層を
、１N塩酸（２×５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００mL）およびブラ
イン溶液（１００mL）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた
。乾燥剤の濾去および溶媒の濃縮により、粗生成物を得た。これをBiotage（４
０ｍ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してＬ−〔（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−プロリル−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル２．５ｇ（収率６７％）を非晶質の白色の固体として得た。Ｃ27Ｈ36Ｎ 4 Ｏ7（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５５１．２４７６、実測値
５５１．２４７６。
【０３６６】 ｂ） Ｌ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−プロリル−４−（１
，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニル
アラニンの製造
【０３６７】
【化１１５】
【０３６８】 エタノール（８mL）中のＬ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
プロリル−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．５１mmol、８００mg）の懸濁
液に１．０N水酸化ナトリウム水溶液（５mL）を室温で加えた。この混合物を４
５〜５０℃に加熱して、得られた清澄な溶液を３時間撹拌した。エタノールを減
圧下除去し、残渣を水（２５mL）で希釈した。水溶液をジエチルエーテル（５０
mL）で洗浄し、中性の不純物を除去した。水層を１．０N ＨＣｌで酸性化し、
生成物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン
溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去
および濾液の濃縮により、Ｌ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
プロリル−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニンの６４０mg（収率８３％）を非晶質の白色の固体と
して得た。Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ7（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５３
７．２３２０、実測値５３７．２３２１。
【０３６９】 ｃ） Ｌ−プロリル−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−
ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０３７０】
【化１１６】
【０３７１】 固体のＬ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−プロリル−４−（
１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン（０．８９mmol、４６２mg）を、ジオキサン（１６mmol、４mL）中の
４Ｎ塩酸で室温で処理し、溶液を３時間撹拌した。その後、溶媒を真空下除去し
、残渣を高真空下乾燥し、粗残渣を得た。これをジクロロメタン、ジエチルエー
テルおよびアセトニトリルで粉末化し、Ｌ−プロリル−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩
３９５mg（収率９９％）を非晶質の薄黄色の固体として得た。Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ5（
Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４１５．１９７６、実測値４１５．
１９７６。
【０３７２】 実施例３６ Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチル
エステル
【０３７３】
【化１１７】
【０３７４】 ＤＭＦ（３．８mL）中のＮ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕
−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ
−フェニルアラニン（０．７４３mmol、３４０mg）および重炭酸ナトリウム（５
．９４mmol、４９９mg）の懸濁液にヨードエタン（５．９４mmol、０．４７５mL
）を室温で加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、反応混合物
を水（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５mL）により抽出した。合わせた
抽出物を、ブライン溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
。乾燥剤の濾去および濾液の濃縮により、粗生成物を得た。これをBiotage（４
０ｓ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔（
２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−
２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
３３５mg（収率９３％）を結晶性の白色の固体として得た：融点２１８〜２１９
℃。Ｃ25Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５０８
．１６５４、実測値５０８．１６６０。
【０３７５】 実施例３７ Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−〔
（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルの製造
【０３７６】
【化１１８】
【０３７７】 酢酸エチル（５mL）および水（５mL）中のＮ−〔（２，６−ジフルオロフェニ
ル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピ
リミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１．０mmol、４６０mg）、塩化２−〔（
Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチル塩酸塩（８．０５mmol、１．４３ｇ）および
炭酸カリウム（８．０５mmol、１．１１ｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。
層を分けて、水層を酢酸エチル（２×４０ml）により抽出した。合わせた抽出物
を、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤
の濾去および濾液の濃縮により、粗生成物を得た。これをBiotage（４０ｍ）カ
ラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してＮ−〔（２，６−
ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−
ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル）アミノ〕エチルエステル４２６mg（収率７６％）を非晶質の白色の固体とし
て得た。Ｃ29Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５５
７．２５７０、実測値５５７．２５７５。
【０３７８】 実施例３８ Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１−（
アセトキシ）エチルエステル
【０３７９】
【化１１９】
【０３８０】 ＤＭＦ（３．０mL）中のＮ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕
−４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ
−フェニルアラニン（０．７４３mmol、３４０mg）および重炭酸ナトリウム（５
．９４mmol、４９９mg）の懸濁液に１−クロロエチルアセテート（５．９４mmol
、０．７３ｇ）を、室温で加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。その
後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。
合わせた抽出物をブライン溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。乾燥剤の濾去および濾液の濃縮により、粗生成物を得た。これをBiot
age（４０ｍ）カラムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１−（
アセトキシ）エチルエステル２６５mg（収率６６％）を非晶質の白色の固体とし
て得た。Ｃ27Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ7（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５
６６．１７０９、実測値５６６．１７１０。
【０３８１】 バイオアッセイの実施例 実施例Ａ ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１スクリーニングアッセイ 固定化ＶＣＡＭ−１への結合に競合する能力として定義されたＶＬＡ−４アン
タゴニスト活性を、固相二重抗体ＥＬＩＳＡを用いて定量化した。ＶＣＡＭ−１
に結合したＶＬＡ−４（α４β１インテグリン）は、抗インテグリンβ１抗体：
ＨＲＰ結合抗マウスＩｇＧ：色素形成基質（Ｋ−ブルー）の複合体によって検出
した。最初に、これは９６ウェルプレート（Nunc Maxisorp）を組換えヒトＶＣ
ＡＭ−１（１００μl ＰＢＳ中に０．４μg）でコーティングすることを必要と
し、各プレートを密封し、次にプレートを４℃にて１８時間静置した。このＶＣ
ＡＭ被覆プレートを次に、非特異性結合を低減するために、２５０μlの１％Ｂ
ＳＡ／０．０２％ＮａＮ3を用いてブロックした。アッセイの当日に、すべての
プレートをＶＣＡＭアッセイ緩衝液（２００μl／ウェルの５０mM Tris−ＨＣ
ｌ、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＭｎＣｌ2、０．０５％ Tween２０；pH７．４
）を用いて２回洗浄した。試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解させ、次に１
mg/ml ＢＳＡを補充したＶＣＡＭアッセイ緩衝液中で１：２０に希釈した（す
なわち最終ＤＭＳＯ＝５％）。各試験化合物の濃度範囲が０．００５nM−１．５
６３μMとなるように、１：４希釈列を実施した。各希釈物のウェル当たり１０
０μlをＶＣＡＭ被覆プレートに加え、次いで１０μlのRamos細胞由来ＶＬＡ−
４を加えた。これらのプレートを続いてプラットフォーム振盪器上で１分間混合
し、３７℃にて２時間インキュベートし、次に２００μl／ウェルのＶＣＡＭア
ッセイ緩衝液で４回洗浄した。１００μlのマウス抗ヒトインテグリンβ１抗体
を各ウェルに加え（ＶＣＡＭアッセイ緩衝液＋１mg/mL ＢＳＡ中０．６μg/mL
）、３７℃にて１時間インキュベートした。このインキュベーション時間の終わ
りに、すべてのプレートをＶＣＡＭアッセイ緩衝液（２００μl／ウェル）で４
回洗浄した。次に対応する二次抗体、ＨＲＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ（１００μ
l／ウェル＠ＶＣＡＭアッセイ緩衝液＋１mg/mL ＢＳＡでの１：８００希釈）を
各ウェルに加え、続いて室温にて１時間インキュベートし、最後にＶＣＡＭアッ
セイ緩衝液で３回洗浄（２００μl／ウェル）した。発色をウェル当たり１００
μlのＫ−ブルーを添加して開始し（室温で１５分間インキュベート）、ウェル
当たり１００μlのレッドストップ緩衝液を加えて終了させた。すべてのプレー
トを次いで、ＵＶ／可視分光光度計を用いて６５０nMで読み取った。結果を全結
合（すなわち試験化合物がない場合のＶＬＡ−４＋ＶＣＡＭ−１）の阻害％とし
て計算した。結果は以下の表Ｉに与える（Ａ＝ＩＣ50＜１nM、Ｂ＝ＩＣ50＜１０
nM）：
【０３８２】
【表１】
【０３８３】 実施例Ｂ Ramos（ＶＬＡ−４）／ＶＣＡＭ−１細胞ベースのスクリーニングアッセイプ
ロトコル 材料： 可溶性組換えヒトＶＣＡＭ−１（５−及び７−Ｉｇドメインの混合物）を免疫
親和性クロマトグラフィーによって、ＣＨＯ細胞培地から精製し、０．１M Tri
s−グリシン（pH７．５）、０．１M ＮａＣｌ、５mM ＥＤＴＡ、１mM ＰＭＳ
Ｆ、０．０２％ ＮａＮ3及び１０μg/mL ロイペプチンを含む溶液中で維持し
た。カルセイン−ＡＭはモルキュラープローブ社(Molecular Probes Inc.)から
購入した。 方法： 固定化ＶＣＡＭ−１への結合に関して細胞表面ＶＬＡ−４と競合する能力とし
て定義されたＶＬＡ−４（α４β１インテグリン）アンタゴニスト活性を、Ramo
s−ＶＣＡＭ−１細胞接着アッセイを用いて定量化した。細胞表面ＶＬＡ−４を
保持するＲａｍｏｓ細胞を蛍光染料（カルセイン−ＡＭ）で標識し、試験化合物
の存在下または非存在下でＶＣＡＭ−１に結合させた。接着細胞に関係する蛍光
強度の低下（阻害％）は、試験化合物によるＶＬＡ−４仲介細胞接着の競合的阻
害を反映した。
【０３８４】 最初に、これは９６ウェルプレート（Nunc Maxisorp）を組換えヒトＶＣＡＭ
−１（１００μl ＰＢＳ中に１００ng）でコーティングすることを必要とし、
各プレートを密封し、次にプレートを４℃にて１８時間静置した。このＶＣＡＭ
被覆プレートを、ＰＢＳ中の０．０５％ Tween−２０を用いて２回洗浄し、次
に非特異性結合を低減するために、２００μlのブロッキング緩衝液（１％ Ｂ
ＳＡ／０．０２％チメロサール）を用いて１時間（室温）ブロックした。ブロッ
キング緩衝液を用いたインキュベートの後、プレートを反転して、吸い取り、残
りの緩衝液を吸引した。各プレートを次に３００μl ＰＢＳで洗浄し、反転し
、残りのＰＢＳを吸引した。
【０３８５】 試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解させ、ＶＣＡＭ細胞接着アッセイ緩衝
液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ中の４ｍＭ ＣａＣｌ2、４ｍＭ ＭｇＣｌ2、
pH７．５）中で１：２５に希釈した（最終ＤＭＳＯ＝４％）。各化合物について
、８段階の１：４希釈列を実施した（全体の濃度範囲１nM−１２，５００nM）。
１００μl／ウェルの各希釈物をＶＣＡＭ被覆プレートに加え、次に１００μlの
Ramos細胞（１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ中の２００，０００細胞／ウェル）を加えた
。試験化合物及びＲａｍｏｓ細胞を含むプレートを室温で４５分間インキュベー
トし、その後、１６５μl／ウェルのＰＢＳを加えた。非接着細胞を除去するた
めプレートを反転させて、吸い取り、３００μl／ウェルのＰＢＳを加えた。プ
レートを再度反転させて、吸い取り、残りの緩衝液を静かに吸引した。１００μ
Lの溶解緩衝液（５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ中の０．１％ ＳＤＳ、pH８．５）
を各ウェルに加え、回転振盪プラットフォーム上で２分間撹拌した。次にプレー
トは、Cytofluor 2300（Milipore）蛍光測定システム（励起＝４８５nm、放射＝
５３０nm）で蛍光強度を読み取った。 結果を以下の表ＩＩに与える（Ａ＝ＩＣ50＜１００nM、Ｂ＝ＩＣ50＜１０，０
００nM）：
【０３８６】
【表２】
【０３８７】 実施例Ｃ アルファ４−ベータ７アッセイプロトコル アッセイの２週間から１日前に、Nunc高結合Ｆ９６ Maxisorpイムノプレート
、＃４４２４０４または＃４３９４５４を、１００μl／ウェルの量の２５ｎｇ
／ウェル（０．２５μg/ml）ＭａｄＣＡＭでコーティングした。プレートをシー
ラーで覆って、サランラップで包んでから、冷蔵庫で少なくとも２４時間インキ
ュベートした。使用したコーティング溶液は、０．８g/L 炭酸ナトリウム及び
１．５５g/L 重炭酸ナトリウムよりなる１０mM 炭酸／重炭酸緩衝液で、１N
ＨＣｌでpH９．６に調整した。 アッセイ緩衝液は以下で構成された： 洗浄緩衝液：ＰＢＳ中の０．０５％ Tween２０ ブロッキング緩衝液：ＰＢＳ中の１％ 無脂肪乾燥乳 標識緩衝液：ＰＢＳ 細胞緩衝液：ＲＰＭＩ １６４０培地（添加剤なし） 結合緩衝液：１．５mM ＣａＣｌ2 ０．５mM ＭｎＣｌ2 ５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ；ＮａＯＨをpH７．５まで滴下して加
える Ｈ2Ｏ中で体積を合せる pH７．５に調整する 希釈緩衝液：結合緩衝液中の４％ ＤＭＳＯ プレートを洗浄緩衝液を用いて２回洗浄し、次にブロッキング緩衝液を用いて
室温で少なくとも１時間ブロックした。密封したプレートは場合によっては冷蔵
庫で一晩インキュベートした。プレートを次にＰＢＳで洗浄し、手作業で吸い取
って乾燥させた。残りの液体はウェルから吸引した。 アッセイ用（２×１０6細胞/ml×１０ml／プレート×プレート数）に十分なＲ
ＰＭＩ８８６６細胞をストックから取り出し、遠心分離用試験管内に入れた。試
験管にＰＢＳを体積まで満たし、２００×Ｇで８分間回転させた。緩衝液を注ぎ
出し、細胞はＰＢＳ中で１０×１０6/mlまで再懸濁させ、５μl/mlの細胞懸濁液
にＤＭＳＯ中のカルセインストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を加えた。この懸濁液
は暗所で３７℃にて３０分間インキュベートした。次に細胞をＰＢＳで洗浄した
。ＰＢＳを注ぎ出し、細胞を、アッセイ系でプレーティングするために２×１０ 6 細胞/mLの濃度で細胞緩衝液中、再懸濁させた。 １００％ ＤＭＳＯ中で所望の２５×１次希釈の試験化合物のストック溶液を
調製した。標準用の１次希釈は試験化合物と同様に、ストレートの結合緩衝液中
で１：２５であったが、残りの連続希釈は希釈緩衝液（結合緩衝液／４％ ＤＭ
ＳＯ）中であった。スクリーニング用の化合物のストック濃度及び希釈は、予想
活性によって決定した。 アッセイのために、１２９μlの結合緩衝液をウェルの第１列にプレーティン
グし、１００μlの希釈緩衝液を残りのウェル内にプレーティングした。各化合
物の５．４μlの分アリコートを適切な標識化されたウェルに、トリプリケート
に、ピペットで加えた。化合物を次にプレートを下って希釈した（３４μl＋１
００μl→４倍希釈）。対照用に、１００μlの希釈緩衝液＋１００μlの細胞緩
衝液を非特異的バックグラウンドウェル（細胞なし、化合物なし）にプレーティ
ングし、１００μlの希釈緩衝液＋１００μlの細胞を全結合ウェルにプレーティ
ングした（化合物なし＝１００％結合）。２×１０6細胞/mlの標識細胞を１００
μl／ウェル（＝２×１０5細胞／ウェル）で、化合物を含む各ウェルに加えた。
プレートを密封し、暗所中、室温で４５分間インキュベートした。インキュベー
ト後、１５０μl ＰＢＳ／ウェルを加えて、未結合細胞を除去した。プレート
を反転させ、ペーパータオルで吸い取り、２００μl ＰＢＳをウェルに静かに
加えながら洗浄し、再度吸い取った。残りの緩衝液はウェルから注意深く吸引し
た。最後に１００μl ＰＢＳを各ウェルに加えた。次にプレートは、Cytofluor
2300（Milipore）蛍光測定システム（励起＝４８５nm、放射＝５３０nm）で蛍
光強度を読み取った。各化合物のＩＣ50は直線回帰分析によって決定した。結果
を以下の表IIIに示す：
【０３８８】
【表３】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月２５日（２００２．６．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８５】 試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解させ、ＶＣＡＭ細胞接着アッセイ緩衝
液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ中の４ｍＭ ＣａＣｌ2、４ｍＭ ＭｇＣｌ2、
pH７．５）中で１：２５に希釈した（最終ＤＭＳＯ＝４％）。各化合物について
、８段階の１：４希釈列を実施した（全体の濃度範囲１nM−１２，５００nM）。
１００μl／ウェルの各希釈物をＶＣＡＭ被覆プレートに加え、次に１００μlの
Ramos細胞（１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ中の２００，０００細胞／ウェル）を加えた
。試験化合物及びＲａｍｏｓ細胞を含むプレートを室温で４５分間インキュベー
トし、その後、１６５μl／ウェルのＰＢＳを加えた。非接着細胞を除去するた
めプレートを反転させて、吸い取り、３００μl／ウェルのＰＢＳを加えた。プ
レートを再度反転させて、吸い取り、残りの緩衝液を静かに吸引した。１００μ
Lの溶解緩衝液（５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ中の０．１％ ＳＤＳ、pH８．５）
を各ウェルに加え、回転振盪プラットフォーム上で２分間撹拌した。次にプレー
トは、Cytofluor 2300（Milipore）蛍光測定システム（励起＝４８５nm、放射＝
５３０nm）で蛍光強度を読み取った。 結果を以下の表ＩＩに与える（Ａ＝ＩＣ50＜１００nM、Ｂ＝ＩＣ50＜１，００
０nM）：
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８８】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 25/00 Ｃ０７Ｋ 5/078 29/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｚ Ｃ０７Ｋ 5/078 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ティリー，ジェファソン・ライト アメリカ合衆国、ニュージャージー 07006、ノース・コールドウェル、エバー グリーン・ドライブ 19 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB01 CC04 CC11 CC15 CC16 4C084 AA01 AA02 AA03 AA07 BA01 BA08 BA14 BA32 CA59 DC50 MA41 MA43 MA52 NA14 ZA362 ZA592 ZA682 ZB132 ZB152 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 MA01 MA04 MA05 MA41 MA43 MA52 NA14 ZA36 ZA59 ZA68 ZB13 ZB15 4H045 AA10 AA30 BA11 EA20 FA41

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、式Ｙ−１： 【化２】 （式中、Ｒ22及びＲ23は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シク
    ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ
    、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハ
    ロゲン又はペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ22及びＲ23のうち少なくとも一
    方は水素以外であり；そしてＲ24は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
    リール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル又はハロゲンである）の基で
    あるか；又は Ｒ1は式Ｙ−２の基（これは、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合して
    いる５員又は６員芳香族複素環であり、前記環が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より
    選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記環の１又は２個の原子が
    、独立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロア
    ルキル若しくはアリールで置換され、前記の置換されている原子のうち少なくと
    も１個が、アミドカルボニルに結合している炭素原子に隣接する）であるか；又
    は Ｒ1は式Ｙ−３の基（これは、式Ｙ−３： 【化３】 （式中、Ｒ25は、低級アルキル、非置換若しくはフッ素置換低級アルケニル又は
    式：Ｒ26−(ＣＨ2)e−の基であり、Ｒ26は、アリール、ヘテロアリール、アジド
    、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
    カノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィ
    ニル、ペルフルオロ低級アルカノイル若しくはニトロであるか、又はＲ26は、式
    ：−ＮＲ28Ｒ29（式中、Ｒ28は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ29は、水素、
    低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、ペル
    フルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミ
    ノカルボニル若しくはアリールアミノカルボニルであるか；又は Ｒ28及びＲ29は、結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ
    及びＮ−Ｒ40から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有する４、５又は６員
    飽和複素環を形成する）の基であり、 Ｑは、−（ＣＨ2）fＯ−、−（ＣＨ2）fＳ−、−（ＣＨ2）fＮ（Ｒ27）−又は
    −（ＣＨ2）f−であり、 Ｒ27は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級
    アルコキシカルボニルであり、 Ｒ40は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級
    アルコキシカルボニル（この環中の炭素原子は、非置換であるか、又は低級アル
    キル若しくはハロゲンにより置換されている）であり、 ｅは、０〜４の整数であり、そして ｆは、０〜３の整数である）の３員〜７員環である）であり； Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
    ールであり； Ｒ3は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
    ールであり； Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであ
    り； Ｒ5は、水素、低級アルキル、クロロ又は低級アルコキシであり； Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル又
    は置換低級アルキルであるか；又は Ｒ6は、式Ｐ−３： 【化４】 （式中、Ｒ32は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ33は、水素、低級アルキル又
    はアリールであり； Ｒ34は、水素又は低級アルキルであり；ｈは、０〜２の整数であり；ｇは、０
    〜２の整数であり；ｈとｇの合計は、１〜３である）の基であるか；又は Ｒ6は、式Ｐ−４： 【化５】 （式中、Ｒ32、ｇ及びｈは前記と同義であり：Ｑ′は、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ2）j−
    又は式：Ｎ−Ｒ35（式中、Ｒ35は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル又は
    低級アルコキシカルボニルであり；ｊは、０、１又は２である）の基である）の
    基である〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2が、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール
    アルキル又はアリールであり； Ｒ3が、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
    ールであり；そして Ｒ4が、水素、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又はアリールである
    、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリー
    ルであり； Ｒ3が、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであり；そして Ｒ4が、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであ
    る、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリー
    ルであり； Ｒ3が、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリールであり；そして Ｒ4が、水素、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル又はアリールである
    、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4が、水素、低級アルキル又はペルフルオロ低級アルキル
    である、請求項１〜４のいずれか1項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、式Ｙ−１（式中、Ｒ22及びＲ23は、独立して低級ア
    ルキル又はハロゲンであり；そしてＲ24は、水素である）の基である、請求項１
    〜４のいずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、式Ｙ−１（式中、Ｒ22及びＲ23は、独立して水素又
    はハロゲンであり；そしてＲ24は、低級アルコキシである）の基である、請求項
    １〜４のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が式Ｙ−３の基（これは、式Ｙ−３： 【化６】 （式中、Ｒ25は、式：Ｒ26−（ＣＨ2）e−（式中、Ｒ26は、低級アルコキシであ
    る）の基であり、 Ｑは、−（ＣＨ2）f−であり、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜
    ３の整数である）の３員〜７員環である）である、請求項１〜４のいずれか１項
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式Ｉ： 【化７】 （式中、Ｒ1は、請求項１におけるのと同義であり； Ｒ2は低級アルキルであり； Ｒ3は低級アルキルであり； Ｒ4は、水素、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルキルであり； Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；そして Ｒ6は、水素、低級アルキル若しくは低級アルキルカルボニルオキシ低級アル
    キルであるか、又は Ｒ6は、請求項１におけるのと同義の式Ｐ−３の基であるか、又は Ｒ6は、請求項１におけるのと同義の式Ｐ−４の基である）で示される請求項
    １〜４のいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が、式Ｙ−１： 【化８】 （式中、Ｒ22及びＲ23は、独立してペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル又
    はハロゲンであり：そしてＲ24は、水素である）の基である，請求項９記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2及びＲ3が、低級アルキルであり；Ｒ4が、水素又は低
    級アルキルであり；そしてＲ5及びＲ6が水素である、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−
    （１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
    ニルアラニン； Ｎ−〔（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
    −トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
    ； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
    −トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
    ； Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
    −トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
    ； Ｎ−〔〔２−（２−メチルエチル）−６−メチルフェニル〕カルボニル〕−４
    −（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フ
    ェニルアラニン； Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−ト
    リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔〔２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボニル〕
    −４−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ
    −フェニルアラニン； Ｎ−〔〔２，６−ジ−（２−メチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−４−（
    １，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
    ルアラニン； Ｎ−〔（２−クロロ−６−エチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
    −トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
    ； Ｎ−〔（２−クロロ−６−プロピルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，
    ６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニ
    ン； Ｎ−〔〔２−クロロ−６−（２−メチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−４
    −（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フ
    ェニルアラニン； Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジエチル
    −６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
    ；又は Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジ
    エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルア
    ラニンから選択される、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕
    −４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
    ニルアラニン； Ｎ−〔（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジ
    メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；又は Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−〔１，３−
    ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから
    選択される、請求項１１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2及びＲ3が、低級アルキルであり；Ｒ4が、水素又は低
    級アルキルであり；Ｒ5が、水素であり；そしてＲ6が、水素、低級アルキルカル
    ボニルオキシ低級アルキル若しくは低級アルキルであるか、又はＲ6が、式Ｐ−
    ３： 【化９】 （式中、Ｒ32は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ33は、水素、低級アルキル又
    はアリールであり；Ｒ34は、水素又は低級アルキルであり；ｈは、０〜２の整数
    であり；ｇは、０〜２の整数であり；ｈとｇの合計は、１〜３である）の基であ
    るか；又は Ｒ6が、式Ｐ−４： 【化１０】 （式中、Ｒ32、ｇ及びｈは前記と同義であり；Ｑ′は、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ2）j−
    又は式：Ｎ−Ｒ35（式中、Ｒ35は水素である）の基である）の基である、請求項
    １０記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ6が低級アルキルである、請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−
    （１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
    ニルアラニンエチルエステル； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
    −トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
    エチルエステル；又は Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−ト
    リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチ
    ルエステルである、請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ6が、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであ
    る、請求項１４記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−
    （１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
    ニルアラニン １−（アセトキシ） エチルエステル； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
    −トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステル；又は Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−ト
    リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン １
    −（アセトキシ） エチルエステルである、請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ6が、式Ｐ−３（式中、Ｒ32は水素であり；Ｒ33及びＲ3 4 は低級アルキルであり；ｈは１であり；そしてｇは０である）の基である、請
    求項１４記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−
    （１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
    ニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕 エチルエステル； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
    −トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル；又は Ｎ−〔（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−ト
    リメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン ２
    −〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕 エチルエステルである、請求項１９記載の
    化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ6が、式Ｐ−４（式中、Ｒ32は水素であり；ｈは1であり
    ；ｇは０であり；そしてＱ′はＯである）の基である、請求項１４記載の化合物
    。
  22. 【請求項２２】 Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−
    （１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェ
    ニルアラニン ２−（４−モルホリノ）エチルエステル；又は Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６
    −トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン ２−（４−モルホリノ）エチルエステルである、請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ2及びＲ3が低級アルキルであり；Ｒ4がペルフルオロ低
    級アルキルであり；そしてＲ5及びＲ6が水素である、請求項１０記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｎ−〔１−（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−
    ４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５
    −ピリミジニル）−Ｌ−フェニアラニン； Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，３−ジ
    メチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル〕
    −Ｌ−フェニルアラニン；又は Ｎ−〔〔２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボニル〕
    −４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−
    ５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンである、請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ2及びＲ3が低級アルキルであり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5 が低級アルキルであり；そしてＲ6が水素である、請求項１０記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕
    −４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチ
    ル−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル
    −２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン
    ；又は Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，３，６−トリ
    メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルア
    ラニンである、請求項２５記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ1が式Ｙ−３の基（これは、式Ｙ−３： 【化１１】 （式中、Ｒ25は、式：Ｒ26−（ＣＨ2）e−（式中、Ｒ26は低級アルコキシである
    ）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ2）f−であり、ｅは、０〜４の整数であり、そし
    てｆは、０〜３の整数である）の３員〜７員環である）である、請求項９記載の
    化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ2及びＲ3が、低級アルキルであり；Ｒ4が、水素又は低
    級アルキルであり；そしてＲ5及びＲ6が水素である、請求項２７記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミ
    ジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）−シクロペンチル〕カルボニル
    〕−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−（
    １，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニ
    ルアラニン；又は ４−（１，３−ジエチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル
    ）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）−シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ
    −フェニルアラニンである、請求項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ2及びＲ3が低級アルキルであり；Ｒ4が水素であり；そ
    してＲ5及びＲ6が水素である、請求項９記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ1が式Ｙ−１の基である、請求項３０記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ1が、式Ｙ−１（式中、Ｒ22及びＲ23は、独立して低級
    アルキル又はハロゲンであり；そしてＲ24は、水素である）の基である、請求項
    ３０項記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ1が、式Ｙ−１（式中、Ｒ22及びＲ23は、独立して水素
    又はハロゲンであり；そしてＲ24は、低級アルコキシである）の基である、請求
    項３１項記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ1が、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合してい
    る５員又は６員芳香族複素環であり、前記環が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選
    択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記環の１又は２個の原子が、
    独立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロアル
    キル若しくはアリールで置換され、前記の置換されている原子のうち少なくとも
    １個が、アミドカルボニルに結合している炭素原子に隣接する、請求項３０記載
    の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ1が式Ｙ−３の基である、請求項３０記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ1が、式Ｙ−３（式中、Ｒ25は、式：Ｒ26−（ＣＨ2）e
    −（式中、Ｒ26は低級アルコキシである）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ2）f−で
    あり、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜３の整数である）の基であ
    る、請求項３５記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 式II： 【化１２】 （式中、Ｒ2〜Ｒ5は、請求項１におけるのと同義であり、そしてＰ1及びＰ2は、
    それぞれ保護基である）で示される化合物。
  38. 【請求項３８】 薬剤として使用される、請求項１〜３６のいずれかに記載
    の化合物
  39. 【請求項３９】 請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に
    許容されうるその塩及び薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 VCAM-1又はVLA-4若しくはVLA-4発現細胞の結合により仲介
    される疾患状態の処置、特に慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患
    及び喘息の処置において使用される、請求項１〜３６のいずれか1項記載の化合
    物。
  41. 【請求項４１】 VCAM-1又はVLA-4若しくはVLA-4発現細胞の結合により仲介
    される疾患状態の処置、特に慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患
    及び喘息の処置における、請求項１〜３６のいずれか1項記載の化合物又は薬学
    的に許容されうるその塩の使用。
  42. 【請求項４２】 請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に
    許容されうるその塩及び適合する薬剤担体をガレヌス製剤投与形態にすることを
    含む医薬組成物の調製方法。
  43. 【請求項４３】 慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び喘
    息の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜３６のいずれか１項記載の化
    合物又は薬学的に許容されうるその塩の使用。
  44. 【請求項４４】 特に新規化合物、中間体、医薬組成物及びその使用に関連
    する、前記に詳述の発明。
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