ES2343141T3 - Nuevo procedimiento para la preparacion de thoc. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** En donde ambos R7 son, independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntamente son, -CH2-CH2-CH2-; en donde (a) un compuesto de fórmula III: **(Ver fórmula)** en donde Hal es halógeno, por ejemplo Cl, Br ó I; se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IV **(Ver fórmula)** En donde ambos R7 son, independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntamente son, -CH2-CH2-CH2-; en presencia de un ácido o una mezcla de un ácido y un disolvente orgánico; (b) seguido por la adición opcional de un disolvente extra y mediante neutralización con una base, y (c) ciclación en presencia de un catalizador metálico y una base; en donde el procedimiento consiste en una serie de reacciones que se realizan todas ellas en un mismo reactor.
Description
Nuevo procedimiento para la preparación de
THOC.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de indoles como por ejemplo la
1,2,3,9-tetrahidro-carbazol-4-ona,
y derivados de la misma.
La
1,2,3,9-tetrahidro-carbazol-4-ona
(THOC) y derivados de la misma pueden emplearse como productos
intermedios en el procedimiento para la preparación de por ejemplo
substancias activas valiosas en medicamentos, por ejemplo como un
producto intermedio en el procedimiento para la preparación de un
derivado de la carbazolil-(4)-oxipropanolamina, de
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- X
- es un enlace, -CH_{2}-, un átomo de oxígeno o de azufre;
- Ar
- es fenilo, naftilo, indanilo o tetrahidronaftilo;
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o naftilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, seleccionado entre bencilo, feniletilo y fenilpropilo;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- R^{4}
- es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cuando X es un átomo de oxígeno, R^{4} juntamente con R^{5} es -CH_{2}O-;
R^{5} y R^{6} son
independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, -CONH_{2}-, alcoxilo de 1 a 6 átomos
de carbono, benciloxilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilsulfonilo de 1 a
6 átomos de carbono;
o
R^{5} y R^{6} representan
conjuntamente
metilendioxilo,
por ejemplo, el
(1-(carbazol-4-iloxi-3-((2-(o-metoxifenoxi)etil)amino)-2-propanol
(por ejemplo EP 004.920) o carvedilol. Un medicamento que contiene
carvedilol para el tratamiento de pacientes que sufren de
hipertensión o fallo cardíaco congestivo está comercialmente
disponible, por ejemplo, bajo el nombre registrado de
Dilatrend®.
\vskip1.000000\baselineskip
En una versión, la presente invención consiste
en un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde ambos R^{7} son,
independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
son conjuntamente,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, y
comprende la ciclación de un compuesto de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde ambos R^{7} son,
independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
son conjuntamente,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, y Hal
es halógeno, por ejemplo, I, Br ó Cl, en presencia de un catalizador
de paladio en una cantidad en el margen de 0,00001 a menos de 5
moles
%.
Ejemplos de un catalizador de paladio incluyen
com-puestos orgánicos de paladio como por ejemplo,
el Pd (PPh_{3})_{4},
en donde Ph es fenilo, trans-di(\mu-acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio (II), y cloruro de bis(acetonitrilo)-paladio (II), sales de paladio como por ejemplo PdCl_{2}, u otra sal sin adición de ligandos, por ejemplo, el acetato de paladio; y catalizadores de paladio sobre un soporte sólido, como por ejemplo, el Pd (PPh_{3})_{4} unido a polímero, por ejemplo, comercialmente disponible a partir de suministrado-res como Aldrich, por ejemplo con el número de catálogo 511579, y 5% de Pd/C, por ejemplo 5% de Pd/C, 50% de H_{2}O tipo E 105 CA/W, ó tipo E10N/W; 10% de Pd/C, por ejemplo 10% de Pd/C 50% de H_{2}O tipo K-0220 a partir de suministradores como Heraeus y Degussa; y un catalizador de paladio microencapsulado.
en donde Ph es fenilo, trans-di(\mu-acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio (II), y cloruro de bis(acetonitrilo)-paladio (II), sales de paladio como por ejemplo PdCl_{2}, u otra sal sin adición de ligandos, por ejemplo, el acetato de paladio; y catalizadores de paladio sobre un soporte sólido, como por ejemplo, el Pd (PPh_{3})_{4} unido a polímero, por ejemplo, comercialmente disponible a partir de suministrado-res como Aldrich, por ejemplo con el número de catálogo 511579, y 5% de Pd/C, por ejemplo 5% de Pd/C, 50% de H_{2}O tipo E 105 CA/W, ó tipo E10N/W; 10% de Pd/C, por ejemplo 10% de Pd/C 50% de H_{2}O tipo K-0220 a partir de suministradores como Heraeus y Degussa; y un catalizador de paladio microencapsulado.
Ejemplos de un catalizador de paladio
microencapsulado incluyen los catalizadores preparados por
inmovilización del paladio, por ejemplo el paladio coloidal o el
acetato de paladio, opcionalmente con ligandos activadores dentro
de una concha microcápsula de polímero permeable. Por ejemplo, un
catalizador microencapsulado puede prepararse disolviendo o
dispersando un catalizador en una primera fase (por ejemplo una fase
orgánica), dispersando la primera fase en una segunda, fase
continúa (por ejemplo una fase acuosa), para formar una emulsión,
haciendo reaccionar una o más materiales formadores de la pared de
la microcápsula en la interfaz entre la primera fase dispersa y la
segunda fase continua para formar una concha de polímero
microcápsula, encapsulando el núcleo de la primera fase dispersa y
opcionalmente recubriendo las microcápsulas de la fase continua. El
catalizador encapsulado puede recubrirse del medio de reacción y
reciclarse como se describe por ejemplo, en la patente WO
2003006151, por ejemplo dentro de una matriz de poliurea altamente
reticulada, por ejemplo, Pd(0)EnCat^{TM}NP (30% de
contenido matriz, 0,4 mmmoles Pd/g), la cual puede adquirirse
comercialmente en Sigma-Aldrich, por ejemplo con el
número de catálogo
65.366-7.
65.366-7.
La reacción puede tener lugar en un disolvente
como por ejemplo el NMP, DMF, etanol ó H_{2}O en etanol.
La reacción puede tener lugar en presencia de
una base como por ejemplo el NaOH, y bases orgánicas como la
trietilamina y la tripropilamina, o de una sal de un ácido orgánico
o inorgánico como por ejemplo el acetato de sodio, el NaHCO_{3},
ó Na_{2}CO_{3}.
El procedimiento puede efectuarse a una
temperatura en el margen desde la temperatura ambiente (RT) hasta
el punto de ebullición correspondiente del disolvente empleado, por
ejemplo a 135ºC ó 140ºC.
El procedimiento puede efectuarse durante un
período de tiempo desde 1 hora a 72 horas, por ejemplo, durante 20
horas ó 14 horas, por ejemplo, durante la noche.
El procedimiento puede efectuarse en presencia
de un ligando extra adicional, por ejemplo, el cloruro de
tetrafenilfosfonio.
El catalizador puede eliminarse a partir de la
mezcla de reacción, mediante procedimientos ya conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo, mediante extracción o mediante
succión. La eliminación puede tener lugar a temperaturas en el
margen desde RT hasta por debajo del correspondiente punto de
ebullición, por ejemplo en un margen desde 80 hasta 90ºC. El
catalizador eliminado, puede lavarse una o varias veces con un
disolvente, por ejemplo con el disolvente empleado en la reacción,
por ejemplo con NMP.
Mediante el procedimiento anterior, el compuesto
de fórmula I puede obtenerse con un rendimiento desde el 35 al
100%, por ejemplo desde el 60 al 90%, por ejemplo desde el 70 al
90%, por ejemplo desde el 80 al 90%. Por ejemplo, el compuesto de
fórmula I puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula II en
donde Hal es Br ó I, con un rendimiento desde el 70 al 100%, por
ejemplo, desde el 80 al 90%; ó el compuesto de fórmula I puede
obtenerse a partir de un compuesto de fórmula II en donde Hal es Cl,
con un rendimiento desde el 35 al 100%, por ejemplo, desde el 35 al
70%.
Mediante el procedimiento anterior, el compuesto
de fórmula I puede obtenerse con una pureza desde el 50 hasta el
99,5% (HPLC) por ejemplo desde el 90 al 99,5% (HPLC), por ejemplo
desde el 98 hasta el 99,5% (HPLC).
Mediante la purificación mediante por ejemplo
agitación o decocción o cristalización en un disolvente orgánico,
en una mezcla de un disolvente orgánico y agua, o en agua, por
ejemplo el etanol o etanol/agua o agua, el compuesto de fórmula I
preparado por el procedimiento anterior puede obtenerse con una
pureza del 98 al 100% (HPLC) por ejemplo del 99,5 al 100%
(HPLC).
En otra versión de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I, que comprende, la ciclación de un compuesto de fórmula II
en presencia de un catalizador de paladio en una cantidad en el
margen desde 0,00001 hasta menos del 5% molar, en donde en las
fórmulas I y II, ambos R^{7} juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
En otra versión, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I, el cual procedimiento comprende la ciclación de un
compuesto de fórmula II en presencia de un catalizador de paladio
en una cantidad en el margen desde el 0,00001 hasta el 1% molar, por
ejemplo en el margen desde el 0,001 hasta el 0,9% ciento molar, por
ejemplo en el margen desde el 0,01 hasta el 0,5% molar, por ejemplo
desde el 0,1 hasta el 0,2% molar.
En otra versión, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula II
en donde Hal es Cl en presencia de un catalizador de paladio.
Todavía en otra versión, la presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I que
comprende la ciclación de un compuesto de fórmula II en donde Hal es
Cl en presencia de cloruro de
bis(acetonitrilo)paladio (II).
En otra versión, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula II
en donde Hal es I ó Br en presencia de un catalizador de paladio en
alcanol de 1 a 4 átomos de carbono; una sal de paladio; o un
catalizador de paladio sobre un soporte sólido.
Ejemplos de un catalizador de paladio en alcanol
de 1 a 4 átomos de carbono incluyen el
Pd(PPh_{3})_{4}, en donde Ph es fenilo, en
alcanol de 1 a 4 átomos de carbono y
trans-di(\mu-acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio(II)
en alcanol de 1 al 4 átomos de carbono. Ejemplos de alcanol de 1 a
4 átomos de carbono incluyen el metanol, etanol, propanol y sus
isómeros, y el butanol y sus isómeros.
En otra versión, la presente invención
proporciona una com-posición que contiene un
compuesto de fórmula I y trazas de Pd ó sal de paladio, por ejemplo
0,001-1 \mug Pd/mg THOC (I).
El compuesto de fórmula II puede prepararse
mediante un procedimiento ya conocido por los expertos en la técnica
o mediante el siguiente procedimiento.
En otra versión, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula II en donde ambos R7 son, independientemente entre sí,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntamente son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, el
cual procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula
III:
en donde Hal es halógeno, por
ejemplo, Cl, Br ó
I;
con un componente de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde ambos R^{7} son,
independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
juntamente son -CH_{2}- CH_{2}-CH_{2}-;
seguido de
cristalización.
Todavía en otra versión, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula II en donde ambos R^{7} son juntamente
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, el
cual procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula
III:
en donde Hal es halógeno, por
ejemplo, Cl, Br ó
I;
con un compuesto de fórmula IV
en donde ambos R^{7} son
conjuntamente
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
seguido de
cristalización.
La reacción puede tener lugar en presencia de un
ácido como por ejemplo un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético
o ácido propiónico, u homólogos de los mismos. El ratio del ácido en
la mezcla de reacción puede estar entre 0 y 50% en peso, por
ejemplo entre 15 y 25% del peso. La reacción puede tener lugar a una
temperatura en el margen desde RT hasta una temperatura por debajo
del punto de ebullición, por ejemplo a 60ºC. La reacción puede
tener lugar en una atmósfera de nitrógeno.
La cristalización de un compuesto de fórmula II
puede iniciarse mediante la adición de agua. Mediante el
procedimiento anterior, el compuesto de fórmula II puede obtenerse
con un rendimiento desde el 85% hasta un rendimiento cuantitativo,
por ejemplo un 98%.
Los compuestos de fórmulas III y IV, puede
adquirirse comercialmente, o pueden prepararse mediante
procedimientos ya conocidos por el experto en la técnica.
En otra versión, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I:
en donde ambos R^{7} son,
independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
juntamente son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
en donde
(a) un compuesto de fórmula III
en donde Hal es halógeno, por
ejemplo, Cl, Br, ó
I;
\newpage
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
IV:
en donde ambos R^{7} son,
independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
juntamente son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; en
presencia de un ácido o una mezcla de un ácido y un disolvente
orgánico;
(b) seguido por la adición opcional de un
disolvente extra, y mediante neutralización con una base, y
(c) ciclación en presencia de un catalizador de
metal y una base.
El proceso anterior recibe el nombre, desde
ahora en adelante, de ONE POT REACTION (serie de reacciones en un
mismo reactor).
En otra versión de la presente invención la ONE
POT REACTION proporciona la preparación de un compuesto de fórmula
I, en donde en las fórmulas I y IV ambos R^{7} conjuntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Ejemplos de un catalizador metálico incluyen un
catalizador de un metal de transición, por ejemplo un catalizador
de paladio, un catalizador de rodio y un catalizador de rutenio, por
ejemplo un catalizador de paladio como los mencionados más
arriba.
Ejemplos de un ácido incluyen un ácido orgánico,
por ejemplo, ácido acético o ácido propionico, u homólogos de los
mismos.
Ejemplos de una base incluyen el NaOH, agentes
alcalinos minerales como el NaHCO_{3} y el Na_{2}CO_{3},
sales de ácidos orgánicos como el acetato de sodio y bases orgánicas
como la trietilamina y la tripropilamina.
La neutralización puede tener lugar mediante la
neutralización de un ácido con una gente alcalino mineral o una
base orgánica, por ejemplo por neutralización de un ácido orgánico
como el ácido acético con una gente alcalino mineral como el
hidróxido de sodio, una solución acuosa de los mismos, o con una
base orgánica como la trietilamina o la tripropilamina. Después de
la neutralización, el agua puede ser eliminada mediante un
procedimiento ya conocido por una persona experta en la técnica, por
ejemplo mediante destilación.
Después del paso de neutralización, puede
añadirse una base adicional a la mezcla.
La ONE POT REACTION puede efectuarse por adición
de un disolvente como el NMP, DMF, etanol ó H_{2}O en etanol a la
mezcla de reacción. El disolvente puede añadirse en diferentes
etapas del procedimiento, por ejemplo antes o después de la
neutralización.
La cantidad de disolvente puede estar en el
margen del 20 al 90% en peso, por ejemplo del 50 al 70% en peso.
La temperatura a la cual puede efectuarse la ONE
POT REACTION depende de si el catalizador ya había sido añadido o
no. Por ejemplo, antes de la adición del catalizador, la temperatura
puede estar en el margen desde RT hasta 100ºC, por ejemplo 60ºC.
Después de la adición del catalizador, la temperatura puede
aumentarse hasta el correspondiente punto de ebullición del
disolvente empleado, por ejemplo a 135ºC ó 140ºC.
El catalizador puede eliminarse de la mezcla de
reacción mediante procedimientos ya conocidos por el experto en la
técnica, por ejemplo mediante extracción o mediante succión. La
eliminación puede tener lugar a temperatura en el margen desde RT
hasta por debajo del correspondiente punto de ebullición, por
ejemplo en el margen de 80 a 90ºC. El catalizador eliminado puede
lavarse una vez o varias veces con un disolvente, por ejemplo con
el disolvente empleado en la reacción, por ejemplo con NMP.
El compuesto de fórmula I puede obtenerse
mediante la reacción "ONE POT REACTION" con un rendimiento
desde el 35 hasta el 100%, por ejemplo desde el 60 hasta el 90%,
por ejemplo desde el 70 hasta el 90%, por ejemplo desde el 80 hasta
el 90%. Por ejemplo, si en la reacción "ONE POT REACTION", se
emplea un compuesto de fórmula III en donde Hal es Br ó I, el
compuesto de fórmula I puede obtenerse con un rendimiento desde el
70 hasta el 100%, por ejemplo desde el 80 hasta un 90%; ó si se
emplea un compuesto de fórmula III en donde Hal es Cl, el compuesto
de fórmula I puede obtenerse con un rendimiento desde el 35 hasta el
100%, por ejemplo desde el 75 hasta el 70%.
En la reacción "ONE POT REACTION", el
compuesto de fórmula I puede obtenerse con una pureza desde el 50
hasta el 99,5% (HPLC), por ejemplo desde el 90 hasta el 99,5%
(HPLC) por ejemplo desde el 97 hasta el 99,5% (HPLC).
Mediante la purificación, por ejemplo mediante
la agitación o decocción o cristalización en un disolvente
orgánico, en una mezcla de un disolvente orgánico y agua o en agua,
por ejemplo en etanol o en etanol/agua o en agua, el compuesto de
fórmula 1 preparado mediante la reacción "ONE POT REACTION",
puede obtenerse con una pureza desde el 98 hasta el 100% (HPLC) por
ejemplo desde el 99 hasta el 100% (HPLC).
El catalizador puede añadirse a la mezcla de
reacción después de la neutralización.
Se han empleado las siguientes abreviaturas
durante la especificación: RT: temperatura ambiente; DMF:
N,N-dimetil-formamida; NMP:
N-metil-2-pirrolidona.
Preparación de un compuesto de
fórmula
II
Ejemplo
1.1
22,3 g (130 mmoles) de
2-bromoanilina (III, Hal=Br) y 15,0 g (134 mmoles)
de 1,3-ciclohexanodiona (IV, ambos R^{7}
juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), se
disolvieron en 18,5 ml de ácido acético a 25ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 horas a 25ºC. Se formó una
suspensión homogénea. Se añadieron 74 ml de agua en un intervalo de
30 minutos a 25ºC, la suspensión se agitó durante 90 minutos
adicionales. El sólido se separó por filtración, se lavó con 60 ml
de agua y se secó a 50ºC durante 12 horas. Rendimiento: 33,9 g
(98%), p.f. 164-170ºC.
Ejemplo
1.2
16,5 g (129 mmoles) de
2-cloroanilina (III, Hal=Cl) y 15,0 g (134 mmoles)
de 1,3-ciclohexanodiona (IV, ambos R^{7}
juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), se
disolvieron en 18,5 ml de ácido acético a 25ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 horas a 25ºC. Se formó una
solución transparente, amarillo parduzca. Se añadieron 74 ml de
agua en el intervalode 30 minutos, a 25ºC, se agitó la suspensión
durante 90 minutos adicionales. El sólido se separó por filtración,
se lavó con 60 ml de agua y se secó a 50ºC durante 12 horas.
Rendimiento: 27,5 g (96%), p.f. 171-172ºC.
Preparación de un compuesto de
fórmula I a partir de un compuesto de fórmula
II
Ejemplo
2.1
(a) 2,66 g (10 mmoles) de
3-(2-bromoanilino)-ciclohex-2-enona
(II, Hal=Br, ambos R^{7} juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 240
mg (0,2 mmoles) de Pd(PPh_{3})_{4}, 50 ml de EtOH
y 2 ml de trietilamina, se calentaron bajo agitación y atmósfera de
nitrógeno a 80ºC. Después de 28 horas se añadió 1 ml de trietilamina
y se continuó calentando durante 20 horas más. La mezcla se
concentró hasta 25 ml y se enfrió a 0ºC. Se separó el precipitado,
se lavó con 5 ml de EtOH (0ºC) se secó (50ºC), se agitó (1 hora) con
25 ml de agua (RT), se aisló y se secó (50ºC). Rendimiento: 82% de
THOC (I), p.f. idéntico al de una muestra auténtica. Pureza: 99,8%
(HPLC).
(b) 2,66 g (10 mmoles) de
3-(2-bromoanilino)-ciclohex-2-enona
(II, Hal=Br, ambos R^{7} juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 250
mg (0,2 mmoles) de Pd(PPh_{3})_{4} unido a
polímero (0,79 mmoles de Pd/g), 35 ml de EtOH, 1 ml de agua y 3 g
(30 mmoles) de Na_{2}CO_{3}, se calentaron con agitación y
atmósfera de nitrógeno a 80ºC. Después de 44 horas, se añadieron
125 mg (0,1 mmoles) de Pd(PPh_{3})_{4} unido a
polímero (0,79 mmoles de Pd/g), y se continuó calentando durante 22
horas más. La mezcla caliente se filtró y el residuo se lavó con 5
ml de EtOH (75ºC). El filtrado se enfrió a 0ºC. El precipitado se
separó, se lavó con 5 ml de EtOH (0ºC), se secó (50ºC), se agitó (1
hora) con 25 ml de agua (RT), se aisló y se secó (50ºC).
Rendimiento: 70% de THOC (I), p.f. idéntico al de una muestra
auténtica. Pureza: 99,9% (HPLC).
(c) 8 g (30 mmoles) de
3-(2-bromoanilino)-ciclohex-2-enona
(II, Hal=Br, ambos R^{7} juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 10
mg (0,0446 mmoles) de Pd (OAc)_{2}, 12 ml de NMP y 2,25 g
(36 mmoles) de NaOAc se calentaron con agitación y atmósfera de
nitrógeno a 135ºC durante 41 horas. La mezcla caliente (85ºC) se
filtró, y el residuo se lavó con 5 ml de NMP. El filtrado se añadió
a 30 ml de HCl (2 m)/90 ml de agua. El precipitado se separó, se
lavó con 60 ml de agua, se secó (50ºC), rendimiento en crudo: 79%
de THOC (I), p.f. 210-212ºC; se recristalizó con
carbón vegetal a partir de 60 ml de EtOH 95% y se secó (50ºC).
Rendimiento: 70% de THOC (I), p.f. idéntico al de una muestra
auténtica. Pureza: 99,4% (HPLC).
(d) 32 g (120 mmoles) de
3-(2-bromoanilino)-ciclohex-2-enona
(II, Hal=Br, ambos R^{7} juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1,6
g (0,376 mmoles) de Pd 5%/C 50% H_{2}O tipo E 105 CA/W, 48 ml de
NMP y 11,8 g (144 mmoles) de NaOAc se calentaron con agitación y
atmósfera de nitrógeno a 135ºC durante 20 horas. La mezcla caliente
(85ºC) se filtró, y el residuo se lavó con 8 ml de NMP. El filtrado
se añadió a 120 ml de HCl (2 m)/360 ml de agua. El precipitado se
separó, se lavó con 200 ml de agua, se secó (50ºC), rendimiento en
crudo: 83% de THOC (I), p.f. 214-216ºC, pureza:
98,0% (HPLC); se recristalizó con carbón vegetal a partir de 240 ml
de EtOH de 95% y se secó (50ºC). Rendimiento: 61% de THOC (I), p.f.
idéntico al de una muestra auténtica. Pureza: 99,7% (HPLC).
(e) 32 g (120 mmoles) de
3-(2-bromoanilino)-ciclohex-2-enona
(II, Hal=Br, ambos R^{7} juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-),
0,188 mmoles de catalizador Pd (tabla 1), 50 ml de NMP y 11,8 g (144
mmoles) de NaOAc se calentaron con agitación y atmósfera de
nitrógeno a 135ºC durante el tiempo de reacción requerido (tabla 1).
La mezcla caliente (85ºC) se filtró, y el residuo se lavó con NMP.
El filtrado se concentró a presión reducida hasta 25 ml y la
suspensión se añadió a 30 ml de HCl (2 m)/90 ml de agua. El
precipitado se separó, se lavó con 200 ml de agua, se secó (50ºC);
rendimiento en crudo (p.f.) THOC (I), en la tabla 1; recristalizado
con carbón vegetal a partir de EtOH de 95% y se secó (50ºC).
Rendimiento [%] (tabla 1), p.f. de THOC recristalizado (I) idéntico
al de una muestra auténtica, pureza [%] (tabla 1).
(f) A 100 mg (0,39 mmoles) de cloruro de bis
(acetonitrilo)-paladio (II) y 1,5 g (4 mmoles) de
cloruro de tetrafenilfosfonio, se añadieron 3,7 g (45 mmoles) de
NaOAc y 5,0 g (23 mmoles) de
3-(2-cloroanilino)-ciclohex-2-enona
(II, Hal=Cl, ambos R^{7} juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), en
atmósfera de argón. Después de la adición de 22,5 ml de DMF, se
agitó la mezcla durante 20 horas a 150ºC. Después de enfriar a
20ºC, se separó el sólido por filtración y se lavó con DMF. El
filtrado se añadió a 280 ml de agua y después de agitar durante 30
minutos, se extrajo la mezcla dos veces con 150 ml de acetato de
etilo. Después de filtrar sobre carbón vegetal activado, se
concentró la solución de acetato de etilo hasta sequedad. El
residuo se agitó con
metil-t-butiléter. Después de la
filtración y secado, el material crudo (rendimiento del crudo: 60%
de THOC (I), pureza: 90,7% (HPLC), se recristalizó con EtOH.
Rendimiento: 36% de THOC (I), p.f. idéntico a una muestra
auténtica. Pureza: 99,0% (HPLC).
Preparación de un compuesto de
fórmula I mediante una reacción de un solo
reactor
Ejemplo
3.1
22,6 g (131 mmoles) de
2-bromoanilina (III, Hal=Br) y 15,2 g (136 mmoles)
de 1,3-ciclohexanodiona (IV, ambos R^{7}
juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), se
disolvieron en 13,5 ml de ácido acético a 60ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC, a continuación
se añadieron 74,5 ml de NMP en un intervalo de 30 minutos.
Seguidamente, se añadieron 17 g de solución de hidróxido de sodio
(50%) a una temperatura por debajo de 70ºC en el intervalo de 30
minutos. Se añadió catalizador de Pd (tabla 2) a la mezcla. Se
separó por destilación del agua/NMP hasta una temperatura del
reactor de 140ºC. Se continuó el calentamiento a 135ºC con
agitación durante 20 horas. La mezcla caliente (85ºC) se filtró, y
el residuo se lavó con NMP. El filtrado se concentró a presión
reducida hasta 25 ml, y se añadieron 30 ml de HCL (2 m)/90 de agua.
El precipitado se separó, se lavó con 200 ml de agua, se secó
(50ºC); rendimiento del THOC crudo (I) y pureza (HPLC) en la tabla
2; se sometió a decocción con EtOH ó se recristalizó con carbón
vegetal con EtOH al 95% y se secó (50ºC). Rendimiento [%] (tabla
2), p.f. idéntico al de una muestra auténtica, pureza [%] (tabla
2).
Ejemplo
3.2
2,9 g (13,1 mmoles) de
2-yodoanilina (III, Hal=I) y 1,52 g (13,6 mmoles) de
1,3-ciclohexanodiona (IV, ambos R^{7} juntamente,
son -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-),
se disolvieron en 1,4 ml de ácido acético a 60ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC, a continuación
se añadieron 7,5 ml de NMP en el intervalo de 30 minutos.
Seguidamente, se añadieron 1,7 g de solución de hidróxido de sodio
(50%), a una temperatura por debajo de 70ºC, en el intervalo de 30
minutos. Se añadieron a la mezcla, 87 g (0,0205 mmoles) de 5% de
Pd/C 50% de H_{2}O tipo E 105 CA/W. Se separó por destilación el
agua/NMP hasta que se alcanzó una temperatura de 140ºC. El
calentamiento a 135ºC se continuó bajo agitación durante 20 horas.
La mezcla caliente (85ºC) se filtró y el residuo se lavó con NMP. El
filtrado se concentró a presión reducida hasta 2,5 ml y se
añadieron 9 ml de agua. El precipitado se separó, se lavó con 20 ml
de agua, se secó (50ºC) se sometió a decocción con EtOH y se secó
(80ºC, estufa de secado al vacío). Rendimiento: 33% de THOC (I),
p.f. idéntico al de una muestra auténtica. Pureza: 98,8% (HPLC).
Puede aislarse un THOC adicional (I) mediante una columna
cromatográfica mediante silicagel. Rendimiento: 13% de THOC (I),
p.f. 209-212ºC, pureza: 89,9% (HPLC).
Ejemplo
3.3
45,2 g (263 mmoles) de
2-bromoanilina (III, Hal=Br), y 30,4 g (271 mmoles)
de 1,3-ciclohexanodiona (IV, ambos R^{7}
juntamente, son
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), se
disolvieron en 18 ml de ácido acético y 14 ml de NMP a 60ºC en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC, a
continuación, se añadieron 135 ml de NMP en el intervalo de 30
minutos. Seguidamente se añadieron 25 g de solución de hidróxido de
sodio (50%) a una temperatura entre 70ºC en el intervalo de 30
minutos. Se añadieron a la mezcla 1,8 g (0,423 mmoles) de 5% de
Pd/C 50% de H_{2}O tipo E 105 CA/W. Se separó el agua/NMP por
destilación hasta que se alcanzó una temperatura de 140ºC. Se
continuó calentando a 140ºC con agitación durante 20 horas. La
mezcla caliente (90ºC) se filtró y el residuo se lavó con NMP. El
filtrado se concentró a presión reducida hasta 50 ml y se añadieron
60 ml de HCl (2 m)/180 ml de agua. Se separó el precipitado, se
lavó con 400 de agua, se secó (50ºC); rendimiento del crudo: 86% de
THOC (I), pureza 97,1% (HPLC); se sometió a decocción con
etanol/agua (95/5) y se secó (50ºC). Rendimiento 78% de THOC (I),
p.f. idéntico al de una muestra auténtica. Pureza: 99,5%
(HPLC).
El compuesto de fórmula I puede emplearse por
ejemplo, como compuesto de partida en una síntesis de acuerdo con
el siguiente esquema:
Claims (4)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
En donde ambos R^{7} son, independientemente
entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntamente son,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; en
donde
(a) un compuesto de fórmula III:
en donde Hal es halógeno, por
ejemplo Cl, Br ó
I;
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
IV
En donde ambos R^{7} son, independientemente
entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntamente son,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; en
presencia de un ácido o una mezcla de un ácido y un disolvente
orgánico;
(b) seguido por la adición opcional de un
disolvente extra y mediante neutralización con una base, y
(c) ciclación en presencia de un catalizador
metálico y una base;
en donde el procedimiento consiste en una serie
de reacciones que se realizan todas ellas en un mismo reactor.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en las fórmulas I y IV ambos R^{7} son
juntamente,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el catalizador metálico es el
Pd(PPh_{3})_{4}, en donde Ph es fenilo, cloruro de
trans-di(\mu-acetato)bis[o-(di-o-tolil-fosfino)bencil]dipaladio
(II), cloruro de bis-(acetonitrilo)-paladio (II),
una sal de paladio o un catalizador de paladio sobre un soporte
sólido.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el catalizador metálico se añade a la
mezcla de reacción después de la neutralización.
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