CN105669516B - 一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法 - Google Patents

一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105669516B
CN105669516B CN201610133055.9A CN201610133055A CN105669516B CN 105669516 B CN105669516 B CN 105669516B CN 201610133055 A CN201610133055 A CN 201610133055A CN 105669516 B CN105669516 B CN 105669516B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
bis
reaction
benzazolyl compounds
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610133055.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105669516A (zh
Inventor
翁江
鲁桂
郭靖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Sun Yat Sen University
Original Assignee
National Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Sun Yat Sen University filed Critical National Sun Yat Sen University
Priority to CN201610133055.9A priority Critical patent/CN105669516B/zh
Publication of CN105669516A publication Critical patent/CN105669516A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105669516B publication Critical patent/CN105669516B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

本发明提供了一种3,3’‑双吲哚化合物的制备方法，所述制备方法为将3‑吲哚酮衍生物、吲哚衍生物和催化剂加入溶剂中反应提纯得到，所述制备方法的反应通式如下：

Description

一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，更具体地，涉及一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法。
背景技术
双吲哚衍生物为天然产物和药物中常见的结构，双吲哚的构建方法往往具有很高的实用价值。双吲哚化合物及其衍生物是一类在陆地和海洋生物中广泛存在的天然产物，往往具有广泛的药用活性，如调节雌激素的代谢，对癌细胞的增长也有很好的抑制活性，例如双吲哚甲基化合物可以诱导癌细胞的凋亡且对正常细胞没有影响，同时它具有的抗菌活性可以缓解神经肌肉痛。另外，双吲哚化合物也是合成多种杂环分子和复杂生物碱的关键中间体。此外，双吲哚衍生物还可以作为生物探针。
对于3,3’-双吲哚的合成，目前使用的方法包括：1、吲哚对靛红的加成-还原两步反应；2、钯或铁催化下双分子吲哚的氧化偶联反应；3、3-吲哚频哪醇硼酸酯与3-卤代吲哚在钯催化下的Suzuki偶联反应；4、金或钌催化的邻氨基苯乙炔的双分子环化反应等。
上述方法存在着以下缺点：反应条件苛刻、使用昂贵的金属催化剂、反应底物适用范围有限和生成对称结构的产物，难于分离等。
因此开发一种高效合成3,3’-双吲哚的方法，具有重要的实际意义。
发明内容
本发明的目的在于根据现有3,3’-双吲哚的合成中的不足，提供了一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法，所述制备方法为将3-吲哚酮衍生物、吲哚衍生物和催化剂加入溶剂中反应提纯得到，所述制备方法的反应通式如下：
；
所述3-吲哚酮衍生物的结构式为，其中，R1为氢、烷基、烷氧基、酯基、酰基或磺酰基；R2选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤基或苯基；R3的定义与R2相同；
所述R1中任意一个或多个氢独立地被G取代；
G选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6芳基；
所述R2中任意一个或多个氢独立地被G’取代；
G’选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6芳基；
所述吲哚衍生物的结构为，其中R4的定义与R1相同，R5的定义与R2相同，R6的定义与R2相同；
所述催化剂为路易斯酸或布朗斯特酸型催化剂。
优选地，R1选自氢、C1-8烷基、烷氧基、酯基、酰基或磺酰基；R2选自氢、C1-8烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤基、苯基或取代苯基；
所述R1中任意一个或多个氢独立地被G取代；
G选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、C1-6烷基或C6芳基；
所述R2中任意一个或多个氢独立地被G’取代；
G’选自卤基、卤代烷基、C1-6烷基或C6芳基。
优选地，R1为氢、 C1-8的烷基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、氨甲酰基、苄氧羰基、叔丁氧基羰基中的一种；
R2选自氢、 C1-8烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、苯基、苄基、N,N-二甲氨基中的一种。
优选地，所述催化剂选自溴化铜、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、碘中的一种或者几种。
优选地，所述反应的反应温度为20 ℃~180 ℃。
优选地，所述3-吲哚酮衍生物、吲哚衍生物和催化剂的反应摩尔比为（1~20）：（1~20）：1。
优选地，所述溶剂选自乙醇、二氯甲烷、甲醇、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯、氯苯、1,4-二氧六环中的一种或者几种。
优选地，所述提纯为采用二氯甲烷进行萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，然后二氯甲烷和甲醇的混合溶液进行重结晶。
优选地，所述反应的反应时间为10~24h。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，工艺路线简单，操作过程容易，产物分离纯化简单，目标产物产率高、反应易于放大。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1：
将N-乙酰基-3-吲哚酮1.75 g（10 mmol），1,2-二甲基吲哚1.35 g (10 mmol)和碘化亚铜0.19 g（1.0 mmol）溶于乙醇，加热至60摄氏度，反应12小时后，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，使用二氯甲烷/甲醇重结晶得白色固体产物N-乙酰基-3-（N-甲基吲哚-3）-吲哚（2.8g，收率92%），mp 175-177 ℃。
1 (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dt, J =7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H),7.45 – 7.41 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28- 7.23 (m, 1H), 7.13 (m J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (s,3H), 2.50 (s, 3H);
13C NMR (101MHz, Chloroform-d) δ: 168.5, 136.9, 136.0, 134.7, 131.0 ,127.7 , 125.2 , 123.5 , 123.1, 121.2, 120.9, 119.6, 119.1, 116.7, 108.8,29.8, 24.1, 11.5.
HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calcd. for C20H18N2O: 303.1492, found: 303.1486.
实施例2：
将N-乙酰基-3-吲哚酮1.75 g（10 mmol），N-乙基吲哚1.35g (10 mmol)和碘2.53g（10 mmol）溶于乙醇，加热至80摄氏度，反应24小时后，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷/甲醇重结晶得到白色固体产物N-乙酰基-3-（N-乙基吲哚-3）-吲哚2.89 g，收率为95%。mp 145-147 ℃。
1 (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dt, J =7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (m, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.38 -7.30 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.87(d, J = 1.6 Hz, 6H), 2.72 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 168.5, 136.3, 136.1, 130.1, 127.0,125.5, 125.4, 123.7, 122.2, 121.2, 120.3 , 120.1, 119.8, 116.8, 109.7, 107.5,41.2, 24.2, 15.5.
HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calcd. for C20H18N2O: 303.1492, found: 303.1488
实施例3：
将N-乙酰基-3-吲哚酮1.75g (10 mmol)，N-苄基吲哚2.07 g (10 mmol)和氯化铁1.62 g （10 mmol）溶于1,2-乙二醇，加热至140摄氏度，反应10小时后，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷/甲醇重结晶得到白色固体产物N-乙酰基-3-（N-苄基吲哚-3）-吲哚3.1 g，收率为85%. mp 130-132℃。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 – 7.29 (m, 8H),7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.72 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 168.5, 137.2, 136.9, 136.1, 128.9,127.8, 126.9, 126.7, 125.5, 123.7, 122.6, 121.4, 120.3, 120.1, 117.1, 116.8,110.2, 108.1, 50.3, 24.2.
HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calcd. for C25H20N2O: 365,1648, found:365.1645.
实施例4：
将N-乙酰基-3-吲哚酮1.75g（10 mmol），N-甲基吲哚1.31 g (10 mmol)和碘化亚铜0.19g（1 mmol）溶于乙二醇二甲醚，加热至120摄氏度，反应10小时后，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷/甲醇重结晶得到白色固体产物N-乙酰基-3-（N-甲基吲哚-3）-吲哚2.53 g，收率为88%. mp 168-170 ℃。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.52 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H),7.78 (m, J = 9.8, 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.45- 7.37 (m, 3H), 7.32(m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 168.5, 137.2, 136.1, 130.1 , 127.3,125.4, 123.7, 122.3, 121.2, 120.3, 120.0, 119.9, 117.2, 116.8, 109.6, 33.0,24.2.
HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calcd. for C19H16N2O: 289.1335, found:289.1330.
实施例5：
将N-乙酰基-3-吲哚酮1.75g (10 mmol)，N-甲基-5-溴-吲哚2.08 g (10 mmol)和三氟甲磺酸铜0.18 g （0.5 mmol）溶于1,2-二氯乙烷，加热至120摄氏度，反应16小时后，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷/甲醇重结晶得到白色固体产物N-乙酰基-3-（N-甲基-5-溴吲哚-3）-吲哚3.37 g，收率为92%. mp 221-223 ℃。
1 (400 MHz, Chloroform-d) δ: 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.43-7.39 (m,1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 168.5, 135.9, 129.9, 128.5, 128.4,125.6, 125.2, 123.8, 122.4, 121.4, 120.0, 116.8, 116.5, 113.4, 111.1, 33.2,24.2 .
HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calcd. for C19H15N2OBr: 367.0441, found:367.0438。

Claims (7)

1.一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为将3-吲哚酮衍生物、吲哚衍生物和催化剂加入溶剂中反应提纯得到，所述制备方法的反应
通式如下：
；
所述3-吲哚酮衍生物的结构式为，其中，R1为氢、苄基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、氨甲酰基、苄氧羰基或叔丁氧基羰基中的一种；R2选自氢、羟基、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘、苯基、苄基或N,N-二甲氨基中的一种；R3的定义与R2相同；
所述吲哚衍生物的结构为，其中R4为氢、C1-8烷基、烷氧基或苄基，R5为氢、羟基、氰基、硝基、氟、氯、溴或碘，R6为氢、羟基、氰基、硝基、氟、氯、溴或碘；
所述催化剂为路易斯酸催化剂。
2.根据权利要求1所述的3,3’-双吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自溴化铜、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、碘中的一种或者几种。
3.根据权利要求1所述的3,3’-双吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为20℃~180℃。
4.根据权利要求1所述的3,3’-双吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述3-吲哚酮衍生物、吲哚衍生物和催化剂的反应摩尔比为（1~20）︰（1~20）︰1。
5.根据权利要求1所述的3,3’-双吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、二氯甲烷、甲醇、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯、氯苯、1,4-二氧六环中的一种或者几种。
6.根据权利要求1所述的3,3’-双吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述提纯为采用二氯甲烷进行萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，然后二氯甲烷和甲醇的混合溶液进行重结晶。
7.根据权利要求1所述的3,3’-双吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为10~24h。
CN201610133055.9A 2016-03-09 2016-03-09 一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法 Expired - Fee Related CN105669516B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610133055.9A CN105669516B (zh) 2016-03-09 2016-03-09 一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610133055.9A CN105669516B (zh) 2016-03-09 2016-03-09 一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105669516A CN105669516A (zh) 2016-06-15
CN105669516B true CN105669516B (zh) 2018-08-03

Family

ID=56307169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610133055.9A Expired - Fee Related CN105669516B (zh) 2016-03-09 2016-03-09 一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105669516B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109438324A (zh) * 2018-11-19 2019-03-08 广西中医药大学 一种含三氟甲基吲哚衍生的α，β－氨基酸类似物的手性制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006125324A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
WO2008058402A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Queen's University At Kingston Compounds and methods for treating protein folding disorders
CN103360395A (zh) * 2012-04-11 2013-10-23 南开大学 一种吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用
CN103833624A (zh) * 2014-02-26 2014-06-04 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一种ptp1b酶抑制剂及其制备方法和应用
CN104725296A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 北京鼎材科技有限公司 吲哚类衍生物及其在有机电致发光领域中的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006125324A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
WO2008058402A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Queen's University At Kingston Compounds and methods for treating protein folding disorders
CN103360395A (zh) * 2012-04-11 2013-10-23 南开大学 一种吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用
CN104725296A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 北京鼎材科技有限公司 吲哚类衍生物及其在有机电致发光领域中的应用
CN103833624A (zh) * 2014-02-26 2014-06-04 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一种ptp1b酶抑制剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105669516A (zh) 2016-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Reddy et al. Iodine-catalyzed condensation of isatin with indoles: A facile synthesis of di (indolyl) indolin-2-ones and evaluation of their cytotoxicity
CN108727316B (zh) 一种苯并呋喃-2-酮类化合物及其制备方法与应用
Yang et al. Axially chiral N-heterocyclic carbene gold (I) complex catalyzed asymmetric Friedel–Crafts/cyclization reaction of nitrogen-tethered 1, 6-enynes with indole derivatives
Shoji et al. First synthesis of 1-(indol-2-yl) azulenes by the Vilsmeier–Haack type arylation with triflic anhydride as an activating reagent
CN103570726A (zh) N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
Ji et al. Switchable regioselection of C–H thiolation of indoles using different TMS counterions
Kouznetsov et al. A simple entry to novel spiro dihydroquinoline-oxindoles using Povarov reaction between 3-N-aryliminoisatins and isoeugenol
CN105175328A (zh) 一种利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法
Wu et al. Chiral Brønsted acid-catalyzed alkylation of C3-substituted indoles with o-hydroxybenzyl alcohols: highly enantioselective synthesis of diarylindol-2-ylmethanes and evaluation on their cytotoxicity
CN109232363A (zh) 一种3-硒氰基吲哚化合物的合成方法
Buckley A catalytic, mild and efficient protocol for the C-3 aerial hydroxylation of oxindoles
CN105669516B (zh) 一种3,3’-双吲哚化合物的制备方法
CN103304466A (zh) 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法
Nakazono et al. Crown ether–tert-ammonium salt complex fixed as rotaxane and its derivation to nonionic rotaxane
CN112301370A (zh) 一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法
BR112015015880B1 (pt) Processos de produção de um composto e compostos
CN104710417B (zh) 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
CN113214134B (zh) 一种季碳氧化吲哚骨架的合成方法
CN104016898A (zh) 3，4-二取代吡咯化合物及其制备方法和应用
CN108033906B (zh) 一种西洛多辛中间体的制备方法
Liang et al. Me3SiCl-catalyzed tandem thiocyanation/cyclization of tryptamine and tryptophol derivatives
SG173623A1 (en) Substituted 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazine derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
CN107298666B (zh) 一种黄酮类化合物的制备方法及其中间体
CN105001163A (zh) 一种四取代咪唑的合成方法
CN104892630A (zh) 1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180803

Termination date: 20200309