CH669378A5 - 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn. - Google Patents

1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn. Download PDF

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CH669378A5
CH669378A5 CH642/88A CH64288A CH669378A5 CH 669378 A5 CH669378 A5 CH 669378A5 CH 642/88 A CH642/88 A CH 642/88A CH 64288 A CH64288 A CH 64288A CH 669378 A5 CH669378 A5 CH 669378A5
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Tetsuo Yamafuji
Katsuyuki Nagumo
Isao Kitayama
Hideyoshi Nagaki
Mikako-Shinagawa Miyajima
Yoshinori Konishi
Hirokazu Narita
Shuntaro Takano
Isamu Saikawa
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Abstract

Prodn. of naphthyridine derivs. of formula (I) or their salts comprises reacting nicotinoyl-acetic acid cpds. (II) with formamide acetal (II), opt. in the presence of an acoid anhydirde, and if required removal of protecting gps. or conversion to a salt or ester. In the formulae, R1 = H or protecting gp. R2 = halo, OH, N3 or (all opt. substd.) alkoxy, alkylthio, arylthio, alkane- or arene-sulphinyl or -sulphonyl, di(alkoxy or aryloxy) phosphinyloxy, or (both opt. N-protected) 3-aminopyrrolidino or piperazino; X = H or F; R1a = protecting gp. R3 and R4 = alkyl or cycloalkyl or together are alkylene complating the -CH(O)-O- ring; R5 and R6 = alkyl, or together complete a heterocycle. (I) are new cpds. where R2 is other than halo or opt. protected 3-aminopyrrolidino or piperazino. Also new are intermediates (II) and their percursors of formula (IV).

Description

       

  
 



   BESCHREIBUNG



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue   2-(5-Fluorni-    cotinoyl)-essigsäurederivate der Formel
EMI1.4     
   worin R1    eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R2 ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arylsulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe,   eine 3-Amino- 1-pyrrolidinylgruppe,    worin die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, worin die Iminogruppe geschützt sein kann, bedeutet und X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, oder deren Salze.



   Diese neuen 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäurederivate und ihre Salze können als Zwischenprodukte bei der Herstellung von in 1-Stellung einen substituierten Arylrest tragenden 1 ,4-Dihy     zIro-4-oxonaphthyridinderivaten    der Formel
O
F COORÚ N N
Rêa X (II)
F )der deren Salze, worin R' ein Wasserstoffatom oder eine   narboxylschutzgruppe    bedeutet,   R2"    eine 3-Amino-1-pyrrolidilylgruppe, worin die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, worin die Iminogruppe geschützt sein kann,   bedeutetundXdie    oben angegebene Bedeutung hat, verwendet werden.



   Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in einem industriell und bequem durchführbaren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).



   In Program and Abstracts of the 24th I.C.A.A.C., Seiten 102 bis   104 und    in der Japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt)   Nr. 228 479/85    wird geoffenbart, dass in 1-Stellung einen substituierten Arylrest tragende 1 ,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivate der Formel II und deren Salze eine starke antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien haben und dass ein hoher Blutspiegel erhalten wird, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, und dass sie ausgezeichnete Eigenschaften, wie hohe Sicherheit und dergleichen, haben.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf das folgende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der   Formeln    oder deren Salze.



  Reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylgruppe der Verbin
EMI2.1     

Das oben erwähnte Herstellungsverfahren und die Zwischenprodukte werden in den folgenden Herstellungswegen verwen oder ein Salz davon det und ermöglichen die vorteilhafte Herstellung der Verbindungen der Formel (II) oder der Salze davon in der Industrie.   Herstellungswege
EMI3.1     
   Herstellungswege (Fortsetzung)
EMI4.1     
   Herstellungswege (Fortsetzung)
EMI5.1     
   Herstellungswege (Fortsetzung)
EMI6.1     
   Herstellungswege (Fortsetzung)
EMI7.1     
   Herstellungswege (Fortsetzung)
EMI8.1     
 oder ein Salz davon oder ein Salz davon
In den oben erwähnten Herstellungswegen bedeutet   R90-    die gleiche Alkoxygruppe, wie sie im folgenden bei R2 erwähnt ist;   R' SO3-    bedeutet die gleiche Alkansulfonyloxy- oderArylsulfonyloxygruppe, wie sie bei R2 erwähnt ist;

  ;   R'OS-    bedeutet die gleiche Alkylthio- oder Arylthiogruppe, wie sie bei R2 erwähnt ist;   R'OSO-    bedeutet die gleiche Alkansulfinyl- oder Arylsulfinylgruppe, wie sie bei R2 erwähnt ist;   Rl SO2-    bedeutet die gleiche Alkansulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, wie sie bei R2 erwähnt ist;
EMI8.2     
 bedeutet die gleiche Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxy   phosphinyloxygruppe,    wie sie bei R2 erwähnt ist; jede dieser Gruppen R9 und R10 kann durch mindestens einen der Substituenten substituiert sein, wie sie bei dem Substituenten R2 erwähnt sind; Y bedeutet ein Halogenatom;

  Z bedeutet eine entfernbare Gruppe, die ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Acyloxy-, Alkansulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe sein kann;   und1,      R'",      RlaundX    haben die gleichen Bedeutungen wie oben.



   Die vorliegende Erfindung wird unten im einzelnen erläutert.



   In dieser Beschreibung umfassen die durch R1 und   R1"    dargestellten Carboxylschutzgruppen diejenigen, die herkömmlicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, z. B. die herkömmlichen Carboxylschutzgruppen, die in der Japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr.   80 665/84    erwähnt sind, wie Alkyl, Benzyl, Pivaloyloxymethyl, Trimethylsilyl und dergleichen.



   Die durch R2, Y und Z dargestellten Halogenatome umfassen z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die durch R2 dargestellten Alkoxygruppen umfassen z. B. Alkoxygruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,   wie Methoxy    Ethoxy, n-Propoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Dodecyloxy und dergleichen; die durch R2 dargestellten Alkylthiogruppen umfassen z. B. Alkylthiogruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, Heptylthio,
Octylthio, Dodecylthio und dergleichen; die durch R2 dargestellten Arylthiogruppen umfassen z. B. Phenylthio, Naphthylthio und dergleichen; die durch R2 dargestellten Alkansulfinylgrup pen umfassen z. B.

  Alkansulfinylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, wie Methansulfinyl, Ethansulfinyl und dergleichen; die durch R2 dargestellten Arylsulfinylgruppen umfassen z. B. Benzolsulfinyl,   Naphthalinsulfinyl und    dergleichen; die durch R2 dargestellten Alkansulfonylgruppen umfassen z. B. Alkansulfo nylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methansulfonyl,
Ethansulfonyl und dergleichen; die durch R2 dargestellten Aryl sulfonylgruppen umfassen z. B. Benzolsulfonyl, Naphthalinsul fonyl und dergleichen; die durch R2 dargestellten Alkansulfonyl    oxygruppenumfassenz.    B.   Alkansulfonyloxygruppen mit    1 bis 5
Kohlenstoffatomen, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy und dergleichen; die durch R2 dargestellten Arylsulfonyloxygruppen umfassen z. B.

  Benzolsulfonyloxy, Naphthalinsulfonyloxy und dergleichen; die durch R2 dargestellten Dialkoxyphosphinyloxygruppen umfassen z. B. Dialkoxyphosphinyloxygruppen mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie Dimethoxyphosphinyloxy, Diethoxyphosphinyloxy, Dipropoxyphosphinyloxy, Dibutoxyphosphinyloxy und dergleichen; die durch R2 dargestellten Diaryloxyphosphinyloxygruppen umfassen z. B.



  Diphenoxyphosphinyloxy und dergleichen.



   Die oben erwähnten Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arylsulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und Diaryloxyphosphinyloxygruppen, die durch   R2    dargestellt werden, können durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, der aus Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen, Nitrogruppen, Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. Butyl und dergleichen, Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen, usw. gewählt ist.



   Die Schutzgruppen für die Amino- und Iminogruppen in der   3-Amino- 1-pyrrolidinylgruppe,    worin die Aminogruppe geschützt sein kann, bzw. der 1-Piperazinylgruppe, worin die Iminogruppe geschützt sein kann, die durch R2 und R2a dargestellt werden, umfassen diejenigen, die herkömmlicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, z. B. die herkömmlichen Aminoschutzgruppen und Iminoschutzgruppen, die in der Japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 80 665/84 erwähnt sind, wie Formyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, N,N-Dimethylaminomethylen und dergleichen.



   Die durch Z hergestellten, gegebenenfalls substituierten Alkansulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und Diaryloxyphosphinyloxygruppen umfassen diejenigen, die im Zusammenhang mit R2 erwähnt wurden, und die durch Z dargestellten, gegebenenfalls substituierten Acyloxygruppen umfassen z. B. Acetyloxy, Benzoyloxy und dergleichen.



   Bei jeder der oben erwähnten Verbindungen umfassen die Salze Salze an den basischen Gruppen, wie Aminogruppen und dergleichen, und an den sauren   Gruppen.,    wie Carboxylgruppen, Hydroxylgruppen und dergleichen. Die Salze an den basischen Gruppen umfassen z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen; usw. Die Salze an den sauren Gruppen umfassen z. B. 

  Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium, Calcium und dergleichen; Ammoniumsalze: und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N   Benzyl-ss-phenylethylamin,    1-Ephenamin. N,N-Dibenzylethy  lendiamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin und dergleichen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren und Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen und deren Folgeprodukten werden unten im einzelnen beschrieben.



   (1) Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii und Ij oder deren Salze, nämlich die Verbindungen der Formel I oder deren Salze, können aus den an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivaten der Formel III, welche die Verbindungen der Formeln IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg,   IlIh,    IIIi und IIIj einschliessen, in welchen   Rl    Wasserstoff darstellt, erhalten werden.



  Reaktionsfähiges Derivat an der Caboxylgruppe von
EMI9.1     


<tb>  <SEP> F <SEP> COOH
<tb>  <SEP> R <SEP> NH. <SEP> X
<tb>  <SEP> l
<tb>  <SEP> F
<tb>  <SEP> .CooRla
<tb>  <SEP> cCOOR
<tb>  <SEP> H2 <SEP> COORlb <SEP> COORla
<tb>  <SEP> Salz <SEP> COOH
<tb> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon <SEP> a <SEP> 2)
<tb>  <SEP> 0 <SEP> ' <SEP>   <SEP> la <SEP> | <SEP> oder <SEP> ein'Salz
<tb>  <SEP> u <SEP> ¯¯-¯ <SEP> ss <SEP> davon <SEP> und <SEP> De
<tb>  <SEP> F <SEP> CCH <SEP> carboxylierung
<tb>  <SEP> ETC <SEP> NAH
<tb>  <SEP> x
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> (w),

   <SEP> I
<tb>  <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon
<tb> Entfernung <SEP> der <SEP> Carb
<tb> oxylschutzgruppe <SEP> und
<tb> Decarboxylierung
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II <SEP> la
<tb>  <SEP> F <SEP> CCH2COORla
<tb>  <SEP> ÜN
<tb>  <SEP> RÜ
<tb>  <SEP> X
<tb>  <SEP> F
<tb>  <SEP> (I)
<tb>  <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon
<tb>   
In den obigen Formeln haben   R'",    R2 und X die gleichen Bedeutungen wie oben;   Rib    bedeutet eine Carboxylschutzgruppe, die die gleichen Beispiele wie diejenigen für   R'"    umfasst und gleich wie oder verschieden von   R'"    sein kann.



   Die reaktionsfähigen Derivate an der Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel III umfassen z. B. Säurehalogenide, wie Säurechloride, Säurebromide und dergleichen; Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit Kohlensäuremonoethylester oder dergleichen; aktive Ester, wie Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Succinimidoester und dergleichen; aktive Säureamide mit Imidazol oder dergleichen; usw.



   Die Salze der Verbindungen der Formeln VII-1 und VII-2 umfassen z. B. Salze mit Alkalimetallen, wie Lithium, Kalium, Natrium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium und dergleichen; Salze mit Magnesiumethylat; usw.



   Ebenso umfassen die Salze der Verbindungen der Formel VIII die gleichen Salze, wie sie als Salze der Verbindung der Formel I erwähnt sind, und dergleichen.



   Die Verbindungen der   Formeln    oder VIII oder deren Salze können hergestellt werden, indem man ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VII-2 oder einem Salz davon bzw. mit einer Verbindung der Formel VII-1 oder einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Die verwendeten Lösungsmittel sind beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel und umfassen z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluolund dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; usw.

  Die verwendete Menge der Verbindung der Formel VII-1 oder VII-2 oder eines Salzes davon beträgt mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,5 Mol pro Mol des reaktionsfähigen Derivates an der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel III. Die Reaktion kann gewöhnlich bei -50 bis + 100 C, vorzugsweise bei -20 bis +70   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   Um die Verbindungen der Formel VIII oder deren Salze in Verbindungen der Formel I oder deren Salze überzuführen, kann eine Verbindung der Formel VIII oder ein Salz davon der Entfernung der Carboxylschutzgruppe, die durch R1 dargestellt wird, und der Decarboxylierung unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Anisol oder p-Toluolsulfonsäure in einem wässrigen Lösungsmittel unterworfen werden.



   (2) Die Verbindungen der Formel   IIIa    oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der   FormelV    oder ein Salz davon, die nach dem im Britischen Patent Nr.   1409987    beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, mit einer Verbindung der Formel VI oder einem Salz davon, die auf   Basis derin Bull.    Soc. Chim. Fr., S. 1165-1169(1975), J. Chem.



  Soc. (C),   5.22062207(1967)    und Program and Abstracts   ofthe    105th Meeting of Japanese Pharmaceutical Society, S. 523 (1985) beschriebenen Methode hergestellt wurden, umsetzt.



   Die Lösungsmittel, die in dieser Reaktion verwendet werden können, können beliebige, in bezug auf die   Reaktioninerte    Lösungsmittel sein und umfassen z. B. Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Ethylenglycol, Methylcellosolve und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol,   Diethylenglycoldimethylether,    Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; Amide, wie N,N Dimethylformamid, N ,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw.

  Es können auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden.



   Die Kondensationsmittel umfassen z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium-tert. -butylat, Natriumhydrid, Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat, Kaliumethylat und dergleichen.



   In dieser Reaktion ist die verwendete Menge der Verbindung der Formel VI oder ihres Salzes nicht kritisch, obgleich sie mindestens äquimolar zur Verbindung der Formel V ist und vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel V beträgt. Auch kann diese Reaktion gewöhnlich bei 0 bis 150   "C,    vorzugsweise 15 bis 100   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   (3) Alkylierung
Die Verbindungen der Formel IIIc oder die Salze davon, die Verbindungen der Formel Ic und die Verbindungen der Formel IVc oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IIIa oder ein Salz davon bzw. eine Verbindung der Formel Ia oder ein Salz davon bzw. eine Verbindung der Formel IVa oder ein Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.



   Die Losungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind beliebige Lösungsmittel, die in bezug auf die Reaktion inert sind, und umfassen z. B. Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isoproylalkohol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Amide, wie   N,N-Dimethylformamid,    N,N Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Es können auch Mischungen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden.



  Die Alkylierungsmittel umfassen z. B. Diazoalkane, wie Diazomethan, Diazoethan und dergleichen; Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat, Diethylsulfat und dergleichen; Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Methylbromid, Ethylbromid und dergleichen; usw.



   Wenn ein Dialkylsulfat oder ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, kann ein säurebindendes Mittel verwendet werden. Die genannten säurebindenden Mittel umfassen z. B. anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate und dergleichen; und Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, N Methylmorpholin, Lutidin, Collidin, Pyridin und dergleichen.



  Die Menge des Dialkylsulfats oder des Alkylhalogenids, die die Alkylierungsmittel sind, und die Menge des gegebenenfalls verwendeten säurebindenden Mittels betragen mindestens 1 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel IIIa oder eines Salzes davon bzw. der Verbindung der Formel Ia oder eines Salzes davon bzw. der Verbindung der Formel IVa oder eines Salzes davon. In diesem Falle kann die Reaktion gewöhnlich bei 0 bis 150   "C,    vorzugsweise 0 bis 50   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.

 

   Wenn ein Diazoalkan als Alkylierungsmittel verwendet wird, beträgt dessen Menge mindestens 1 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel IIIa oder eines Salzes davon bzw. der Verbindung der Formel Ia oder eines Salzes davon bzw. der Verbindung der Formel IVa oder eines Salzes davon. In diesem Fall kann die Reaktion gewöhnlich bei 0 bis 50   "C,    vorzugsweise bei 0 bis 25   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   (4) Halogenierung  (i) Die Verbindungen der Formeln IVb und IIIb oder deren Salze können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IVc bzw. IIIa oder ein Salz davon mit einem Halogenie     rungsmittel umsetzt.    Die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, können beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte   Lösungsmittel    sein und umfassen z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Amide, wie N,N Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; usw. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die Halogenierungsmittel   umfassenz.    B.

  Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen, und es können auch   Gemische von zwe i    oder mehreren dieser Mittel verwendet werden, und sie können als Lösungsmittel verwendet werden.



  Die verwendete Menge des Halogenierungsmittels ist mindestens äquimolar zu der Verbindung der Formel IIIa oder einem Salz davon oder der Verbindung der Formel IVc oder einem Salz davon. Die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150   "C,    vorzugsweise bei 50 bis   110      "C,    während 30 min bis 30 h ausgeführt werden.



   (ii) Die   Verbindungen    der Formel IVb oder deren Salze können erhalten   werdent gndem    man eine Verbindung der Formel Ia oder ein Salz   d;,von    bzw. eine Verbindung der Formel Ic, Id, Ih oder Ii (nämlich die Verbindungen der Formel   1-1    oder deren Salze)   miç      einem vc    n   einemN,N-disubstituiertenForm-    amid abgeleiteten   Vilsme:;er-Reagens    umsetzt.

  Die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind beliebige, in bezug   a'tf    die Reaktion inerte Lösungsmittel und umfas   send.    B.   aromatische Kok enwasserstoffe,    wie Benzol, Toluol, Dichlorbenzol und   dergle chen;    halogenierte Kohlenwasserstoffe,   wie Methylenchlor-d,    Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Formamide,   wie    N,N-Dimethylformamid und dergleichen; usw. Es   können -luch    Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden.



   Die von einem   N,N-disabstituierten    Formamid abgeleiteten Vilsmeier-Reagentien   umfassen    diejenigen, die herkömmlicherweise als von   N,N-disubstt .uierten    Formamiden abgeleitete Vilsmeier-Reagentien   bekannt    sind und umfassen spezifisch z. B.



  Vilsmeier-Reagen tien . die erhalten werden, indem man N,Ndisubstituierte Formamid der Formel
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 worin R7 und   R,    die gleich oder verschieden sind, jeweils Alkyloder Arylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine stickstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe   bild in      wobei      der Ringzusätzlich zu    dem Stickstoffatom ein Schwefel- oder SaueTstoffatom enthalten kann, mit anorganischen oder organischen Halogeniden umsetzt, die herkömmlicherweise in der Vilsmeier-Reaktion bekannt sind.



   Zu den   N,N-disubsrituierten    Formamiden der Formel IX gehören z. B.   N,5-Dialkylformamide    mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie N,N-Dimethylformamid, N,N Diethylformamid 5 N,N-Dibutylformamid und dergleichen; Alkyl-N-arylformamide mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie N-Methylformanilid und dergleichen; N,N-Diarylformamide, wie N,N-Diphenylformamid und dergleichen; N-Formylstickstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppen, die zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten können, wie N-Formylpyrrolidin, N-Formylpiperidin, N-Formylmorpholin, N-Formylthiomorpholin und dergleichen; usw.



   Die anorganischen und organischen Halogenide umfassen diejenigen, die herkömmlicherweise bei der Herstellung von Vilsmeier-Reagentien bekannt sind, und die anorganischen Halogenide umfassen z. B. Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphortrichlorid, Phos phortribromid, Phosphorpentachlorid und dergleichen; Schwefelhalogenide, wie Thionylchlorid, Thionylbromid,   Sulfurylchlo-    rid und dergleichen; usw. Die organischen Halogenide umfassen z. B. Carbonylhalogenide, wie Phosgen, Diphosgen, Chlorkohlensäureethylester und dergleichen; Oxalylhalogenide, wie Oxalylchlorid und dergleichen; organische Phosphorhalogenide, wie Dibromtriphenylphosphoran und dergleichen; usw.



   Wenn das Vilsmeier-Reagens in Lösung ist, kann es als Lösungsmittel verwendet werden. In der Reaktion beträgt die verwendete Menge des Vilsmeier-Reagens mindestens 1 Mol und vorzugsweise 2,0 bis 5,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel   1-1.    Die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150   "C,    vorzugsweise 0 bis 90   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   Die von N,N-disubstituierten Formamiden abgeleiteten Vilsmeier-Reagentien können erhalten werden, indem man ein N,Ndisubstituiertes Formamid mit den oben beschriebenen anorganischen oder organischen Halogeniden in äquimolaren Mengen umsetzt, und die Herstellung dieses Vilsmeier-Reagens kann gewöhnlich bei 0 bis 25   "C    während 5 min bis 1 h ausgeführt werden. Das Vilsmeier-Reagens kann auch in situ hergestellt werden.



   Die Reaktionsbedingungen sind nicht auf die oben erwähnten beschränkt und können in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktionspartnern variiert werden.



   (5) Sulfonylierung
Die Verbindungen der Formel IIId oder deren Salze, die Verbindungen der Formel Id und die Verbindungen der oder deren Salze können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IIIa oder ein Salz davon bzw. eine Verbindung der Formel Ia oder ein Salz davon bzw. eine Verbindung der Formel IVa oder ein Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels mit einem Sulfonylierungsmittel umsetzt. Die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte   Lösungsmittel und umfassenz.    B.

  Wasser; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglycoldimethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Hexamethylphosphorsäureamid; Pyridin; usw. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die Sulfonylierungsmittel umfassen z. B.

  Alkansulfonyl- und Arylsulfonylhalogenide, wie   Methansulfonylchlorid,    Trifluor   methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, 1-Methylethan-      sulfonylchlorid, 1 ,1-Dimethylethansulfonylchlorid,    Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Nitrobenzolsulfonylchlorid,   Chlorbenzolsulfonylchlorid, 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid, 2,3 ,4-Trichlorbenzolsulfonylchlorid, 2 ,4,5-Trichlorbenzolsulfo- nylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Triiso-    propylbenzolsulfonylchlorid, Naphthalinsulfonylchlorid und dergleichen; Alkansulfonsäure- und Arylsulfonsäureanhydride, wie Methansulfonsäureanhydrid, Toluolsulfonsäureanhydrid und dergleichen; usw. 

  Auch die säurebindenden Mittel umfassen z.   B.    anorganische und   organischeBasen,      wieTriethylamin,      Diisopropylethylamin, 1 ,8-Diazabicyclo-[5,4,0j-undec-7-en    (DBU), Pyridin, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate und dergleichen.



   Die verwendete Menge des Sulfonylierungsmittels und die gegebenenfalls verwendete Menge des säurebindenden Mittels betragen mindestens 1 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel IIIa oder eines Salzes derselben bzw. der Verbindung der Formel Ia oder eines Salzes derselben  bzw. der Verbindung der Formel IVa oder eines Salzes derselben. Die Reaktion kann gewöhnlich bei -10 bis   +    150   "C,    vorzugsweise bei 0 bis 80   "C    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   (6) Thiolierung
Um die Verbindungen der Formel Ie aus einer Verbindung der Formel Ib oder einem Salz davon oder der Verbindung der Formel Id herzustellen und die Verbindungen der Formel IIIe oder deren Salze aus einer Verbindung der   Formel IIIb    oder IIId oder einem Salz davon herzustellen, können die Verbindungen der Formel Ib, Id,IIIb oder IIId oder deren Salze mit einem Thiol oder einem Salz davon, wie   Methanthiol,    Ethanthiol, n   Propanthiol, 1-Methylethanthiol,    Isobutanthiol,   1,1-Dimethyl-    ethanthiol, Pentanthiol, Hexanthiol, Heptanthiol, Octanthiol, Dodecanthiol, Thiophenol, Naphthalinthiol oder dergleichen in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels umgesetzt werden. Die Salze der Thiole umfassen z. B.

  Salze an den sauren Gruppen, wie sie im Falle der Verbindung der Formel 1 beschrieben wurden, oder dergleichen. Die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel und umfassen z. B.



  aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglycoldiethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die säurebindenden Mittel umfassen z.

  B. anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, Natriumhydrid, Alkalimetallcarbonate und dergleichen; und organische Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Kalium-tert.-butylat, Tributylamin, Pyridin,   N-Methylpiperidin,    N-Methylmorpholin, Lutidin,   Collidin und dergleichen.    Die verwendete Menge des Thiols oder eines Salzes davon und die gegebenenfalls verwendete Menge des säurebindenden Mittels betragen mindestens 1 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel Ib oder Id oder der Verbindung der Formel IIIb oder IIId oder der Salze davon. Die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150   "C,    vorzugsweise 0 bis 70   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   (7) Phosphorylierung
Die Verbindungen der Formel IVi, Ii und IIIi oder deren Salze können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IVa bzw. Ia bzw. IIIa oder ein Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels mit einem Phosphorylierungsmittel umsetzt.



   Die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel und umfassen spezifisch die gleichen Lösungsmittel, wie sie bei der oben erwähnten Sulfonylierung verwendet werden können. Die Phosphorylierungsmittel umfassen z. B.



  Dialkylphosphorylhalogenide, wie Dimethylphosphorylchlorid, Diethylphosphorylchlorid, Dipropylphosphorylchlorid, Dibutyl   phosphorylchlorid    und dergleichen; Diarylphosphorylhalogenide, wie Diphenylphosphorylchlorid und dergleichen; usw.



   Die säurebindenden Mittel, die in der Reaktion verwendet werden können, umfassen spezifisch die gleichen säurebindenden Mittel, wie sie bei der oben erwähnten Sulfonylierung verwendet werden. Die verwendete Menge des Phosphorylie rungsmittels und die gegebenenfalls verwendete Menge des säurebindenden Mittels betragen mindestens 1 Mol und vorzugs weise 1,0 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel IVa, Ia oder IIIa oder eines Salzes davon. Die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150    C,    vorzugsweise 0 bis 50   "C,    während 5 min bis
30 h ausgeführt werden.



     (8)    Azidierung
Die Verbindungen der Formel Ij oder die Verbindungen der Formel IVj und IIIj oder deren Salze können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia oder ein Salz davon bzw. eine Verbindung der Formel IVa oder IIIa oder ein Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels mit einem Azidierungsmittel umsetzt. Die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel und umfassen spezifisch die gleichen Lösungsmittel, wie sie bei der oben erwähnten Sulfonylierung verwendet werden.



   Die Azidierungsmittel umfassen z. B. Dialkylphosphorylazide, wie Diethylphosphorylazid und dergleichen; Diarylphosphorylazide, wie Diphenylphosphorylazid und dergleichen; usw.



  Die säurebindenden Mittel, die in der Reaktion verwendet werden können, umfassen spezifisch die gleichen säurebindenden Mittel, wie sie bei der oben erwähnten Sulfonylierung verwendet werden.



   Die verwendete Menge des Azidierungsmittels und die gegebenenfalls verwendete Menge des säurebindenden Mittels betragen mindestens 1 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel IVa, Ia bzw. IIIa oder eines Salzes davon. Die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150   "C,    vorzugsweise 15 bis 100   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   (9) Oxidation
Die Verbindungen der Formeln Ig und Ih können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel   Ie    unter den betreffenden Bedingungen mit einem Oxidationsmittel umsetzt; die Verbindungen der Formeln IVg und IVh oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IVe oder ein Salz davon unter den betreffenden Bedingungen mit einem Oxidationsmittel umsetzt; und die Verbindungen der Formeln IIIg und IIIh oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IIIe unter den betreffenden Bedingungen mit einem Oxidationsmittel umsetzt.



   Die Lösungsmittel, die bei der obigen Oxidation verwendet werden, sind beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel und umfassen z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen; Wasser; usw. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die Oxidationsmittel umfassen z. B. organische Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen; Wasserstoffperoxid; Periodsäure; Natriummetaperiodat; Kaliummetaperiodat; Kaliumpermanganat; Ozon; usw.



   Die Oxidationsmittel, die besonders bevorzugt werden, um die Verbindung der Formel Ig oder die Verbindungen der Formeln IVg und IIIg oder deren Salze (Sulfoxide) zu erhalten, umfassen organische Persäuren, Natriummetaperiodat, Kaliummetaperiodat und dergleichen, und die verwendete Menge des Oxidationsmittels beträgt 1,0 bis 1,2 Mol pro Mol der Verbindung der   Formel    oder der Verbindungen der Formel IVe oder   Ille    oder der Salze davon.

 

   Die Oxidationsmittel, die besonders bevorzugt werden, um die Verbindungen der Formel Ih oder die Verbindungen der Formeln IVh und IIIh oder deren Salze (Sulfone) zu erhalten, umfassen organische Persäuren, Wasserstoffperoxid und dergleichen, und die verwendete Menge des Oxidationsmittels beträgt 2,0 bis 2,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel   Ie    oder der Verbindungen der Formel IVe oder   TIIe    oder der Salze davon.



  Die Verbindungen der Formel Ig oder die Verbindungen der Formeln IVg oder IIIg oder deren Salze können erforderlichenfalls weiter zu Sulfonen oxidiert werden. Diese Reaktionen  können gewöhnlich bei 0 bis 100   "C,    vorzugsweise 0 bis 30   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   (10) Die Verbindungen der Formel IIIf oder deren Salze können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IIIb oder IIId oder ein Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels mit einem Amin der Formel X,   R2aH    oder einem Salz davon umsetzt, und ebenso können die Verbindungen der Formel If oder deren Salze erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Ib oder Id in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels mit einem Amin der Formel X umsetzt.



   Die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel und   umfassen.    B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluoyl, Xylolund dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, tert.-Butylalkohol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglycoldiethylether und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroethan und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen;

  Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden. Ebenso umfassen die säurebindenden Mittel spezifisch die gleichen säurebindenden Mittel, wie sie bei der oben erwähnten Sulfonylierung verwendet werden.



   Die Menge des Amins der Formel X oder eines Salzes davon beträgt vorzugsweise 2,0 bis 5,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel IIIb oder eines Salzes davon bzw. der Verbindung der Formel   md    oder eines Salzes davon bzw. der Verbindung der Formel Ib oder der Verbindung der Formel Id, wenn kein säurebindendes Mittel verwendet wird, und sie kann entsprechend verringert werden, wenn man ein säurebindendes Mittel verwendet.



   Die obigen Reaktionen können gewöhnlich bei 0 bis 150   "C,    vorzugsweise bei 0 bis 100   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   (11) Ringschluss
Um die Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc,   IVd,    IVe, II, IVg, IVh, IVi und IVj oder deren Salze (nämlich die Verbindungen der Formel IV-1 oder deren Salze) aus den Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic, Id,   Ie,    If, Ig, Ih, Ii bzw. Ij oder deren Salzen (nämlich den Verbindungen der   Formeln    oder deren Salzen) zu erhalten, können die Verbindungen der Formel I oder deren Salze mit Acetalen von N,N-disubstituierten Formamiden der Formel XI in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt werden.
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   In dieser Formel bedeuten R3 und R4, welche identische oder voneinander unterschiedliche Bedeutung haben, eine Alkyloder Cycloalkylgruppe, oder sie bilden zusammen eine Alkylenkette, welche mit der Gruppe
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 einen Ring darstellt, und   Rs    und R6, identisch oder unterschiedlich, stellen je eine Alkylgruppe oder mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammen eine heterocyclische Gruppe dar.



   Die Acetale der N,N-disubstituierten Formamide der Formel XI umfassen Acetale der üblichen bekannten N,N-disubstituierten Formamide, z. B. N,N-Dialkylformamidodialkylacetale mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, wie N,N   Dimethylformamido-dimethylacetal,    N,N-Dimethylformamidodiethylacetal, N,N-Dimethylformamido-dipropylacetal, N,N   Dimethylformamido-dibutylacetal,    N,N-Dimethylformamidodineopentylacetal, N,N-Diethylformamido-dimethylacetal,   N ,N-Dipropylformamido-dimethylacetal, N ,N-Dibutylform-    amido-dimethylacetal und dergleichen, N,N-Dialkylformamidodicycloalkylacetale mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen und je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Cycloalkylgruppen, wie N,N-Dimethylformamido-dicyclohexylacetal und dergleichen,

   N,N-Dialkylformamido-5- oder 6-gliedrige cyclische Acetale mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, wie   2-Dimethylamino-1 ,3-dioxolan, 2-Dimethyl-      aminotetramethyl-l ,3-dioxolan, 2-Dimethylamino-1,3-dioxan    und dergleichen; N-Formyl-stickstoffhaltiges gesättigtes Heterocyclyl-dialkylacetale mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, die zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein Sauerstoffatom enthalten können, wie N-Dimethoxymethylpyrrolidin, N Dimethoxymethylmorpholin, N-Dimethoxymethylpiperidin und dergleichen; usw.



   Die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind beliebige Lösungsmittel, die in bezug auf die Reaktion inert sind, und umfassen z. B.   aromatische Kohlenwas-    serstoffe, wie Benzol, Toluoyl, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglycoldimethylether und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Nitrile wie Acetonitril und dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Pyridin; usw., und es können Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden.



   Die verwendete Menge des Acetals des N,N-disubstituierten Formamids der Formel XI beträgt mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, und das Acetal kann im Überschuss verwendet werden, um als Lösungsmittel zu dienen. Man kann die Reaktion auch glatt verlaufen lassen, indem man ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid oder dergleichen, zusetzt. In diesem Falle beträgt die Menge des zugesetzten   Säureanhydrids    vorzugsweise mindestens 1 Mol, insbesondere 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon. Die Reaktion ist gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150   "C    in 5 min bis 30 h beendet. Das Acetal des   N,N-disubstitm.erten    Formamids der Formel XI kann auch in dem Reaktionssystem hergestellt werden. 

  In diesem Falle wird während der Reaktion ein Zwischenprodukt der Formel
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  worin   Rla,    R2, R5, R6 und X die gleichen Bedeutungen wie oben haben, oder ein Salz davon gebildet. Das obige Zwischenprodukt kann gemäss herkömmlichen Methoden isoliert werden; jedoch kann es auch ohne Isolierung des obigen Zwischenproduktes in eine Verbindung der Formel IV-1 oder ein Salz davon übergeführt werden. Wenn das Zwischenprodukt der Formel XII oder ein Salz davon isoliert wird, kann dieses in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure dem Ringschluss unterworfen werden, um die Verbindung der Formel IV-1 oder ein Salz davon zu erhalten.

  Das bei diesem Ringschluss verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges, in bezug auf die Reaktion inertes Lösungsmittel sein und umfasst die gleichen Lösungsmittel, die in der oben erwähnten Reaktion verwendet wurden; Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen; Wasser; usw. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die gegebenenfalls verwendeten Säuren umfassen z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; organische Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen; usw., und diese können gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel XII verwendet werden.

  Die genannte Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150   "C    während 5 min bis 30 h ausgeführt.



   Überdies können die Verbindungen der Formel IV-1 oder deren Salze auch hergestellt werden, indem man   ein Trialkylor-    thoformiat anstelle des Acetals des N,N-disubstituierten Formamids in Gegenwart oder Abwesenheit von Essigsäureanhydrid umsetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt, und das Lösungsmittel kann ein beliebiges, in bezug auf die Reaktion inertes Lösungsmittel sein und umfasst z.

  B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglycoldimethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Es können auch Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden. Ebenso umfassen die Trialkylorthoformiate Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat und dergleichen, und diese können als Lösungsmittel verwendet werden. Die verwendete Menge des Orthoformiates beträgt vorzugsweise mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon.

  Die Reaktion kann gewöhnlich bei   0 bis    150   "C,    vorzugsweise bei 15 bis 110   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   (12) Substitution mit einem Amin
Um die Verbindungen der Formel II oder deren Salze aus den   Verbindungen der Formeln IVd,    IVe, IVg, IVh, IVi und IVj oder deren Salzen (nämlich den Verbindungen der Formel IV-2 oder deren Salzen) herzustellen, kann eine Verbindung der Formel IV-2 oder ein Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels mit einem Amin der Formel X oder einem Salz davon umgesetzt werden. Die Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind beliebige, in bezug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel und umfassen z. B.

  Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, tert.-Butylalkohol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglycoldiethylether und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroethan und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden.



   Ferner umfassen die säurebindenden Mittel z. B. organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, Kalium-tert.-butylat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid und dergleichen.



   Die verwendete Menge des Amins der Formel X oder eines Salzes davon beträgt vorzugsweise 2,0 bis 5,0 Mol pro Mol der Verbindungen der Formel IV-2 oder der Salze davon, wenn kein säurebindendes Mittel verwendet wird, und sie kann herabgesetzt werden, indem man in geeigneter Weise ein säurebindendes Mittel verwendet.



   Die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150   "C,    vorzugsweise bei 0 bis 100   "C,    während 5 min bis 30 h ausgeführt werden.



   Bei der obigen Reaktion ist im Falle der Verbindung der Formel IVd oder eines Salzes davon die Gruppe der Formel   Rl SO3-    vorzugsweise eine sperrige Alkansulfonyloxy- oder   Arylsulfonyloxygruppe, insbesondere    eine Arylsulfonyloxygruppe, worin mindestens ein Kohlenstoffatom benachbart dem Kohlenstoffatom, an das die Oxysulfonylgruppe gebunden ist, durch die oben erwähnten Substituenten substituiert ist.



   Die in jeder der obigen Stufen erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls in bekannter Weise der Entfernung der Schutzgruppe unterworfen werden, um die entsprechende freie Carbonsäure zu erhalten. Ferner können die freien Carbonsäuren gegebenenfalls in an sich bekannter Weise einer Salzbildungsreaktion oder Veresterung unterworfen werden, um die entsprechenden Salze oder Ester zu erhalten.



   Die mittels der oben erwähnten Reaktionen erhaltenen Verbindungen können nach einer herkömmlichen Methode isoliert oder abgetrennt werden, oder sie können ohne Isolierung oder Abtrennung in den nachfolgenden Reaktionen verwendet werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist sehr vorteilhaft zur Herstellung von Zwischenprodukten in der Industrie, weil die Verbindungen der Formel II oder deren Salze ohne den Umweg über ein 2,6-Dichlor-5-fluorpyridinderivat erhalten werden können, welch letzteres ein Zwischenprodukt in den Verfahren ist, die in dem obigen Program and Abstract of the 24th   1.    C.A.A. C.



  und in der Japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt)   Nr. 228 479/85    offenbart sind (das genannte Derivat verursacht medizinische Schädigungen wie Ausschlag oder dergleichen).



   Die antibakteriellen Aktivitäten von typischen Verbindungen, die aus den mittels des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellten Verbindungen erhalten werden, sind unten angegeben.

 

   Testmethode
Gemäss der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy   29      (1),7S79      (1981)1    wurde eine Bakterienlösung, die durch Züchten in Herzinfusionsbouillon (hergestellt von Eiken Kagaku) bei 37   "C    während 20 h erhalten wurde, auf einen Herzinfusionsagar geimpft, der einen Wirkstoff enthielt, und bei 37   0C 20    h lang gezüchtet, wonach das Wachstum der Bakterien beobachtet wurde, um die Mindestkonzentration, bei der das Wachstum der Bakterien gehemmt wurde, als MIC   (g/ml)    zu bestimmen.

  Die Menge der geimpften Bakterien betrug 104 Zellen pro Platte (106 Zellen pro   ml).    Die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.   Tabelle 1
EMI15.1     
 Bakterien X F H St. aureus FDA209P   '0,05      '0,05    St. equidermidis   IID886      '0,05    0,1 St. aureus F-137*   '0,05    0,1 E. coli   MHJ      '0,05      '0,05    E. coli TK-111   '0,05      '0,05    E. coli GN5482**   '0,05      '0,05    Ps. aeruginosa S-68 0,2 0,2 Aci. anitratus A-6   '0,05      '0,05    Ps. aeruginosa IF03445 0,2 0,2 Ps. aeruginosa GN918** 0,1 0,1  *:

  Penicillinase erzeugende Bakterien **: Cephalosporinase erzeugende Bakterien
Wenn die Verbindungen der Formel II oder deren Salze als Wirkstoffe oder Arzneimittel verwendet werden, kombiniert man sie in geeigneter Weise mit Trägern, die in herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, und verarbeitet sie in herkömmlicher Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Granulaten, Suppositorien, Salben, Injektionslösungen und dergleichen. Die Verabreichungsarten, die Dosierung und die Anzahl der Verabreichungen können in Abhängigkeit von den Symptomen der Patienten in geeigneter Weise variiert werden, und sie können gewöhnlich an einen Erwachsenen oral   oderparenteral    (z. B. durch Injektion, Tropfinfusion, Verabreichung in das Rektum) in einer Menge von 0,1 bis 100 mg pro kg und Tag in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden.



     Die Erfindungwirdunten unterBezugnahme    auf Beispiele erklärt, die nicht   zurEinschränkung    dienen sollen, sondern lediglich zur Erläuterung.



   Die in den Beispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:
Me: Methylgruppe, Et: Ethylgruppe, n-Pr: n-Propylgruppe, i-Pr: Isopropylgruppe, Ac: Acetylgruppe
Beispiel 1
200 mg 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicoti noylchlorid wurden in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 1 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung, der 45 mg Imidazol und 65 mgTriethylamin enthielt, wurde bei -20 bis -10   "C    in die resultierende Lösung getropft, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Anschliessend wurden bei   Raumtemperatu    150 mg Magnesiumethoxycarbonylacetat hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 30 min lang der Reaktion unterworfen, wonach das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugesetzt wurde. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit 2-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und 5 ml Wasser wurden hinzugegeben, wonach der pH-Wert derselben mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurde 1 ml Diisopropylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 190mg (Ausbeute 81,7%) Ethyl-2-[2 (2   ,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat    mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149   "C    erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 149-150   "C    (umkristallisiert aus Benzol)
IR (KBr),   cml:      vc=o    1745
NMR (CDCl3), o-Werte:
1,30 (3H, t,   J=7Hz), 3,90    (2H,   s), 4,02    (3H,   s), 4,27    (2H, q,   J=7Hz), 6,65-7,35    (2H, m), 7,73 (1H, d,   J=lOHz),7,90-8,40    (1H, m), 11,19 (1H, bs)
Beispiel 2
Das gleiche Verfahren wie im Bezugsbeispiel 16 und im Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen erhalten wurden.  



  Tabelle 2
EMI16.1     

EMI16.2     


<tb> Verbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften
<tb> R2 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> ("C) <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> cm4: <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> b-Werte
<tb>  <SEP> tc=o
<tb> Cl- <SEP> 92,5-93 <SEP> 1745 <SEP> 1,31 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),3,97 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 4,25 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,65-7,35,
<tb>  <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 7,85 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=9Hz), <SEP> 8,08,50 <SEP> (1H, <SEP> m), <SEP> 10,91 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb>  <SEP> Diisopropylether)
<tb>  <SEP> Me <SEP> 16160,5 <SEP> 1730 <SEP> 1,27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 2,32 <SEP> (3H, <SEP> s),2,57 <SEP> (6H, <SEP> s), <SEP> 3,90 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 4,20
<tb>  <SEP> MeOSO3- <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Benzol) <SEP> (2H, <SEP> q,

   <SEP> J=7Hz),
<tb>  <SEP> Me <SEP> 6,35-7,30 <SEP> (m) <SEP> } <SEP> (4H)
<tb>  <SEP> 6,90 <SEP> (m) <SEP> (2H),
<tb>  <SEP> 7,92 <SEP> (d, <SEP> J=9Hz);
<tb>  <SEP> 10,93 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb>  <SEP> i-pr <SEP> 121-122,5 <SEP> 1730 <SEP> 1,22 <SEP> (12H, <SEP> d, <SEP> J=7Hz), <SEP> 1,28 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 1,29 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> J=7Hz),
<tb> i-Pr <SEP> sO3- <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> 2,65-3,25 <SEP> (1H, <SEP> m),
<tb>  <SEP> i-Pr <SEP> Diisopropylether) <SEP> 3,704,50 <SEP> (m) <SEP> } <SEP> (6H),
<tb>  <SEP> 3,97 <SEP> (s)
<tb>  <SEP> 6,30-7,40 <SEP> (m)
<tb>  <SEP> 7,23 <SEP> (s) <SEP> (4H),
<tb>  <SEP> 7,608,20 <SEP> (m) <SEP> (2H),
<tb>  <SEP> 8,00 <SEP> (d, <SEP> J=7Hz)
<tb>  <SEP> 11,07 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb> EtS- <SEP> 102,5-103 <SEP> 1730 <SEP> 1,29 <SEP> (6H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),3,06 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz),

   <SEP> 3,90 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 4,22 <SEP> (2H,
<tb>  <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,62-7,35 <SEP> (2H, <SEP> m),7,52 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=11Hz),7,70-8,20
<tb>  <SEP> Diisopropylether) <SEP> (1H, <SEP> m), <SEP> 10,86 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb>  <SEP> 132,5-134 <SEP> 1725 <SEP> 1,27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),3,89 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 4,20 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 5,988,03
<tb>  <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Ethyl- <SEP> (9H, <SEP> m), <SEP> 11,12 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb>  <SEP> acetat-n-Hexan
<tb>  <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 10:

  :1)1
<tb>  <SEP> 160161 <SEP> 1730, <SEP> 1640 <SEP> 1,28(3H,t,J=7Hz),2,12(3H, <SEP> s), <SEP> 3,383,97(10H,m),4,22(2H, <SEP> q,
<tb>  <SEP> ACNUN <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Benzol) <SEP> J=7Hz),6,67-7,20 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 7,57 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=14Hz), <SEP> 7,77-8,20 <SEP> (1H,
<tb>  <SEP> m), <SEP> 10,98 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb>  <SEP> H <SEP> v <SEP> 184185 <SEP> 1735, <SEP> 1670 <SEP> 1,27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),
<tb>  <SEP> AcN <SEP> \ <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Ethyl- <SEP> 1,93-2,73 <SEP> (m) <SEP> l <SEP> 5H
<tb>  <SEP> w- <SEP> acetat-Ethanol <SEP> 2,02 <SEP> (s)
<tb>  <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 1: 

  :1)] <SEP> 3,33-4,80 <SEP> (m)
<tb>  <SEP> 3,65 <SEP> (s) <SEP> (9H),
<tb>  <SEP> 4,17 <SEP> (q, <SEP> J=7Hz)
<tb>  <SEP> 6,47-7,18 <SEP> (m) <SEP> (3H) <SEP> }
<tb>  <SEP> 7,03 <SEP> (d, <SEP> J=14Hz)
<tb>  <SEP> 8,00-8,38 <SEP> (1H, <SEP> m), <SEP> 11,25 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb>   
Beispiel 3
200 mg   1-[2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylen-    sulfonyloxy)-nicotinoyl]-imidazol wurden in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und 90 mg Magnesiumethoxycarbonylacetat wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei 50 bis 60   0C 20    min lang der Reaktion unterworfen wurde.



  Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugegeben, und der pH Wert desselben wurde mit 2-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurde 1   ml    Diethylether zugesetzt, wonach Kri stalle   durchFiltration    gesammelt wurden, wobei 175 mg (Ausbeute 84,2%)   Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamina)-5-fluor-6-     (mesitylensulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat erhalten wurden.

  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurden die folgenden Verbin dungen erhalten.



      Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5.fluor-6-methoxynico.



  tinoyl]-acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornico- tinoyl]-acetat
Ethyl-2-[2-(2,4.difiuorphenylamino)-5-fluor-6.phenylthioni- cotinoyl]-acetat   
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der betreffenden Verbindungen, die in den Beispielen 1 und 2 erhalten wurden.



   Beispiel 4
930 mg   6-(3-Acetylamino-bpyrrolidinyl)-2-(2,difluorphe-      nylamino)-5-fluornicotinsäure    wurden in 37 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und 760 mg N,N'-Carbonyldiimi   dazol wurden    unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 12 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurden 670 mg Magnesiumethoxycarbonylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 60   "C    2 h lang der Reaktion unterworfen. Das Reaktionsgemischwurde zu einem Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zugesetzt, und der pH Wert desselben wurde mit 2-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde.

  Zu der organischen Schicht wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und der pH Wert derselben wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Chloroform Ethanol (Volumenverhältnis   200:1)1    gereinigt, wobei 610 mg (Ausbeute 55,7%) Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)2   (2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoylj-acetat    mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184   "C    erhalten wurden.



   Beispiel 5  (1) 2,34 g 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinsäure wurden in 24 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und 2,00 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 2 h lang der Reaktion unterworfen wurde.



  Anschliessend wurden 3,50 g Magnesiumethoxycarbonylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 1,5 h lang der Reaktion unterworfen, wonach das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 150 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser zugesetzt wurde, und der pH-Wert des Gemisches wurde mit 6-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt.



  Die organische   Schichtwurde    abgetrennt und nacheinander mit 80 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 80 ml Wasser gewaschen, wonach 80 ml Wasser hinzugegeben wurden und der pH-Wert derselben mit 6-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 80 ml Wasser und 80 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 8 ml Diethylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 1,93 g   (Ausbeute 66,2%)    Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino) -5-fluor-6-hydroxynicotinoyl] -acetat mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162   "C    erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 161,5-162   "C    (umkristallisiert aus Benzol)
IR (KBr),   cm-l:    uc=o 1725, 1665
NMR (CDCl3),   werte:   
1,29   (3H,      t, J=7Hz), 3,74(2H,    s),4,20   (2H,      q, J=7Hz),    6,57-7,69 (4H, m) 10,17   (1H,    bs), 11,52   (1H,    bs)
In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-2-[5-fluor-2-(4   fluorphenylamino)-6-hydroxynicotinoyl]-acetat    erhalten.



   Schmelzpunkt: 185   "C    (Zers.) (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr),   cm-l:      Vc=o    1715, 1685
NMR (CDCl3),   6Wert:   
1,30   (3H,    t,   J=7Hz), 3,75      (2H,    s),4,25   (2H,    q, J=7Hz), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48   (1H,    d,   J=11Hz),    11,86   (1H,    bs)  (2) Das gleiche Verfahren wie in dem obigen Abschnitt (1) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass die Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer in 60   "C    bzw. 3 h geändert wurde, wobei   Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxyni-    cotinoyl]-acetat in einer Ausbeute von 34,5% erhalten wurde.



   Beispiel 6
700 mg   6-Chlor-2- (2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotin    säure wurden in 30   ml    wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und 1,13 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 6 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurden 990 mg Magnesiumethoxycarbonylacetat hinzugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 55   "C    2 h lang der Reaktion unterworfen, wonach das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 75 ml Ethylacetat und 65 ml Wasser zugesetzt wurde. Der pH-Wert desselben wurde mit 6-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und 30 ml Wasser wurden zugesetzt, wonach der pH-Wert derselben mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde.

  Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol) gereinigt, wobei 680 mg (Ausbeute 78,9%)   Ethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluor-      phenylamino)-5-fluor-nicotinoyl]-acetat    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.

 

   In der gleichen Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen erhalten:    Ethyl-2-[2- (2 ,4-difluorphenylamino)-5.fluor-6-methoxynico- tinoyl]-acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino).6-ethylthio.5-fluornico.   



  tinoyl]-acetat      Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthioni- cotinoyl]-acetat
Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trime    thylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl] -acetat   
Ethyl-2-[6- (4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenyl- amino)-5-fluornicotinoyll-acetat   
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der betreffenden Verbindungen, die in den Beispielen 1 und 2 erhalten wurden.



   Beispiel 7  (1) 280 mg 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinsäure wurden in 3 ml Methylenchlorid suspendiert, und 580 mg Thionylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 2 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das so erhaltene kristalline Material wurde in 6 ml Methylenchlorid gelöst.



   (2) 590 mg Diphenylmethylethylmalonat wurden in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und 90 mg Natriumhydrid (Reinheit: 50%) wurden bei -20   "Czugesetzt,    wonach das resultierende Gemisch bei 0 bis 10   "C    1 h lang der Reaktion   unterworfenwurde.    Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf -20   "C    gekühlt, und die im obigen Abschnitt (1) erhaltene Methylenchloridlösungwurde bei der gleichen Temperatur zugetropft, wonach das resultierende Gemisch bei -20 bis -10   "C    30 min lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Zu dem Reaktionsgemisch wurden 120   mgEssigsäure    zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wonach zu dem so erhaltenen Rückstand 20 ml Ethylacetat und 10   ml    Wasser zugegeben wurden. Der pH-Wert desselben wurden, mit 2-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt.



  Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 5 ml Diisopropylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 430 mg (Ausbeute 79,2%) Diphenylmethylethyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylmalonat erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 130-131   "C    [umkristallisiert aus Benzol-n Hexan (Volumenverhältnis   10:1)1   
IR (KBr),   cm      uc=o    1740, 1730 (Sch)
NMR (CDCl3),   werte:       1,24 (3H,t, J=7Hz),3,94(3H,      s), 4,28    (2H,   q, J=7Hz), 5,14    (1H, s), 6,40-7,64 (14H, m),   7,78,20    (1H, m), 11,10 (1H, bs)  (3) 200 mg Diphenylmethylethyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylmalonat wurden in 2 ml Anisol gelöst, und 2 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 10 min lang der Reaktion unterworfen wurde.



  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 2 ml Diisopropylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 120 mg (Ausbeute 94,3%)   Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicoti    noyl]-acetat erhalten wurden.



   Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren   identischmit    denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 1 erhalten wurde.



   Beispiel 8
100 mg   Ethyl-2-[2- (2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydro-    xynicotinoyl]-acetat wurden in 2 ml Ethylacetat gelöst, und eine Diethyletherlösung, die 15 mg Diazomethan enthielt, wurde unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende
Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurde Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, bis in dem Reaktionsgemisch kein Schäumen mehr verursacht wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 2 ml Diisopro pylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 80 mg (Ausbeute 77,0%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluor    phenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat    erhalten wurden.

  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 1 erhalten wurde.



   Beispiel 9
400 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat wurden in 4 ml Methylenchlorid gelöst, und 300 mg 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 150 mg Triethylamin wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 2 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurden zu dem Reaktionsgemisch 4   ml    Methylenchlorid und 4 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 4 ml Wasser und 4 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 2 ml Diethylether zugegeben, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 520 mg (Ausbeute   85,8%)      Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5.fluor-      6- (2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoylj-acetat    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen erhalten:   
Ethyl-2- [2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methansulfo- nyloxynicotinoylj-acetat   
Schmelzpunkt:   9899      "C    (umkristallisiert aus Benzol)
IR (KBr),   cm¯l:      vc=o    1730
NMR (CDCl3),   8inerte:       1,27 (3H,    t,   J=7Hz), 3,28(311,    s),   3,93 (2H,    s),   (2H,    q,J=7Hz), 6,63-7,43 (2H, m),
7,70-8,23 (m)   (211),    10,78   (111,bs)   
7,97 (d,   J=9Hz)       Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triiso-    propylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl] -acetat.



   Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.

 

   Beispiel 10
150 mg Ethyl-2-[6-chlor-2-(2 ,4-difluorphenylamino) -5-fluornicotinoyl]-acetat wurden in 1,5 ml N ,N-Dimethylformamid gelöst, und 70 mg Thiophenol sowie 60 mg Triethylamin wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 1 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurden zu dem Reaktionsgemisch 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert desselben wurde mit 2normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden  5 ml n-Hexan   zugeseizt, wonach    Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 170 mg (Ausbeute 94,6%) Ethyl-2-[2-(2,4   difluorphenylamino',-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.



   Beispiel 11
100 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorophenylimino)-5-fluor-6-(2,4,6trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat wurden in 1 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 17 mg Ethanthiol sowie 28 mg   Triethylamin'urden    hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 4 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurden zu dem Reaktionsgemisch 3 ml Ethylacetat und 3   ml    Wasser zugesetzt, und der   p11-    Wert desselben wurde mit 2-normaler Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 2 ml Wasser und 2 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch   Säulenchromatographie    [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol-n-Hexan (Volumenverhältnis   1 :2)j    gereinigt, wobei 50 mg (Ausbeute 67,4%) Ethyl-2-[2-(2,4   difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl]-acetat    erhalten wurden.   Diephysikali-tchen    Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise   a      ie    oben wurde   Ethyl-2-[2-(2,4difluor-    phenylamino)-5-fluor-6-pehnylthionicotinoyl]-acetat erhalten.



  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit   denjenigen derVerbindung,      dje in Beispiel 2    erhalten wurde.



     Beispiel    12
500 mg   Ethyl-2-[6-chlo--2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-      nicotinoyl]-acetat wurden ;- 5 ml Chloroform gelöst, und 260 mg    3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid sowie 500 mg Triethylamin wurden hinzugegeben,   wonach    das resultierende Gemisch unter Rückfluss 1,5 h lang   der Re-aktion    unterworfen wurde.



  Anschliessend wurde das P eaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 5 ml   Chloroform    und 5   ml Wasser    gegeben, und die organische Schicht   wurde      abgetredmt,    nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässrig er Natriumchloridlösung gewaschen und dann über   wasserfreieri    Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das   Lösungsmftwlwurde    durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 2 ml Diisopropylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 480 mg (Ausbeute 84,7%)   Ethyl-2-[6-(3-amir.o-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenyl-      amino)-5-fluornicotinoyl]-acetat    mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142  C erhalten wurden.



   IR (KBr), cm-1:   Vc=o    1730
NMR (DMSO-d6),   #-Werte:       1,22 (3H,    t,   J=7Hz), 1,502,30(211,      m),3,304,40(911,    m),   6,80-7,60 (2H,      m),7,81(1H,    d,   J=1411z), 8,008,70(111,    m), 11,45 (1H, bs)
Beispiel 13
140 mg wasserfreies Piperazin wurden in 1,5 ml Ethanol gelöst, und zu der resultierenden Lösung wurden 150 mg Ethyl-2 [6-chlor-2-(2,4-difluorophenylimino)-5-fluornicotinoyl]-acetat in Portionen zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang der Reaktion unterworfen.



  Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen krista linen Material wurden 2 ml n-Hexan zugesetzt, wonach Kristall durch Filtration gesammelt wurden, wobei 70 mg (Ausbeute 41,2%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorophenylimino)-5-fluor-6-(1-pipe azinyl)-nicotinoyl]-acetat erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 121-123  C [umkristallisiert aus Ethylacetat.



  n-Hexan (Volumenverhältnis 10:1)]
IR (KBr),   cmb      uc=o    1745, 1730 (Sch)
NMR (CDCl3),   werte:       1,30 (3H,      t, J=7Hz),    2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (6H, m),   4,21 (2H,    q, J=7Hz),   6,40-7,20    (2H,m),7,47 (1H, d, J=14Hz), 7,75-8,35 (1H, m), 11,10 (1H, bs)
Beispiel 14
50 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid wurden in 1,5 ml Chloroform suspendiert, und 110 mg Triethylamin wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtempe ratur 10 min lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Danach wurden 150 mg   Ethyl-2-[2-(2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-    (2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtempera tur 1,5 h lang der Reaktion unterworfen. Anschliessend wurden zu dem Reaktionsgemisch 5 ml Chloroform und 5   ml    Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässriger Natrium chloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 2 ml Diisopropylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 110 mg (Ausbeute 93,2%) Ethyl-2-[6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophenylimino)-5-fluornicotinoyl]-acetat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 12 erhalten wurde.



   Beispiel 15
130 mg wasserfreies Piperazin wurden in 2 ml Methylenchlorid gelöst, und 200 mg Ethyl-2-[2-(2,4-difluorophenylimino)-5fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat   wurdenunterEiskühlunghinzugegeben,    wonach das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur4 min lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 2 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurde 1 mln-Hexan zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 110 mg (Ausbeute 69,9%) Ethyl-2-[2-(2,4-difluorophenylimino)-5-fluor-6-(1-piper   azinyl) -nicotinoylj-acetat    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjeniger der Verbindung, die in Beispiel 13 erhalten wurde.

 

   Beispiel 16
100 mg   Ethyl-2-[6-(3-amino-lpyrrolidinyl)-2-(2,4-difiuor-    phenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat wurden in 1 ml Chloroform gelöst, und 26 mg Essigsäureanhydrid wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 1 ml Wasser und 1 ml Chloroform zugesetzt, und die organische Schicht  wurde abgetrennt, nacheinander mit 1 ml Wasser und 1 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 0,5 ml Diisopropylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 80 mg (Ausbeute 72,8%) Ethyl-2 [6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-diflurphenylamino)-5fluornicotinoyl]-acetat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-2-[6-(4-acetyl-1piperazinyl)-2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluoronicotinyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurden.



   Beispiel 17
5,80 g Ethyl-2-[2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6triisopropylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat wurden in 58 mlN,N-Dimethylformamid gelöst, und 1,24gThiophenol sowie 1,23 g Triethylamin wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 4 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurden zu dem Reaktionsgemisch 400 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert desselben wurde mit 2-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 200   ml    Wasser und 200 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 50 ml n-Hexan zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden,   wobei 3,99    g   (Ausbeute 95,6%)      Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenyl-    amino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat wurden.



  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl]-acetat erhalten.



  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.



   Beispiel 18
1,00 g Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat wurde in 10 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert, und 390 mg Triethylamin sowie 670 mg Diethylphosphorylchlorid wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit vier Portionen von je 50 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 15   ml    n-Hexan zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 1,26 g (Ausbeute 91,0%) Ethyl-2-[6-diethoxyphosphinyl   oxy)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicofinoylj-acetat    mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 131,5-133  C (umkristallisiert aus Benzol)
IR (KBr), cm-1:   vc=o    1740
NMR (CDCl3),   werte:       1,30 (3H,    t, J=7Hz),   (3H,    t, J=7Hz),   1,35 (3H,    t, J = 7Hz), 3,95 (2H, s), s), 4,15 (2H, q, J=7Hz),   4,25 (2H,    q, J=7Hz), 4,30 (2H,q,J = 7Hz), 6,65-7,35 (2H,m), 7,96 (1H,d,J = 9Hz), 8,15-8,75 (1H, m), 11,05 (1H, bs)
In der gleichen Weise wie oben wurde   Ethyl-2-{2-(2,4-difluor-      phenylamino)-6-diphenoxyphosphinyloxy-5-fluol    nicotinoyl]acetat erhalten.



   Schmelzpunkt: 85-86  C (umkristallisiert aus Diethylether)
IR (KBr),   cm':      vc=O    1740
NMR (CDCl3),   werte:   
1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s),
EMI20.1     


<tb> 4,20 <SEP> (2H,q,J <SEP> = <SEP> 7Hz), <SEP> 6,30-7,60 <SEP> (m)
<tb> 7,22 <SEP> (bs)
<tb> 
7,75-8,55 (2H, m), 11,07 (1H, bs)
Beispiel 19
1,40 g Ethyl-2-[2-(2,4-diflurphenylamino)-6-ethylthio-5fluornicotinoyl]-acetat wurden in 14 ml Methylenchlorid gelöst, und 1,59 g m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit: 80%) wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 3 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und dann wurden 10 ml Wasser zu dem so erhaltenen Filtrat zugesetzt, wonach der pH-Wert desselben mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde.



  Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Diethylether zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 1,28 g (Ausbeute 84,6%)   Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenyl-    amino)-6-ethansulfonyl-5-fluornicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114,5  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 114-115  C (umkristallisiert aus Diisopropylether)
IR (KBr),   cml:    vc=o 1740
NMR (CDCl3),   #-Werte:   
1,24 (3H,t,J = 7Hz), 1,27 (3H,t,J = 7Hz), 3,27 (2H,q, J=7Hz), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 6,55-7,10 (2H, m),
EMI20.2     


<tb> 7,70-8,30 <SEP> (m) <SEP> 10,60 <SEP> (1H,bs)
<tb> 8,03 <SEP>    (d, <SEP> J=9Hz) <SEP> (2H),    <SEP> 
<tb> 
In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-2-[6-benzolsulfonyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat erhalten.



   Schmelzpunkt: 140-141  C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr),   cml:    vc=o 1740
NMR (CDCl3),   werte:       1,27 (3H,    t,   J=7Hz),      4,01(2H,    s),   (2H,    q, J=7Hz), 6,40-7,00 (2H, m),
EMI20.3     


<tb>   7,20-8,20    <SEP> (m)
<tb> 8,02 <SEP> (d, <SEP>    J=9Hz) <SEP> J    <SEP> 
<tb> 
Beispiel 20
2,0 g Ethyl-2-[2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und 1,01 g m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit: 80%) wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 5 h lang der Reaktion unterworfen wurde. 

  Anschliessend wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt, und 20 ml Wasser wurden zu dem so erhaltenen Filtrat zugesetzt, wonach der pH-Wert desselben mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5  eingestellt wurde. Die organische Schicht Wurde abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol-Ethylacetat (Volumenverhältnis   50:1)1    gereinigt, wobei 1,39g   (Ausbeute 67,1%)    Ethyl-2 [6-benzosulfinyl-2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluoronicotinyl]acetat mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106,5  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 107-107,5  C (umkristallisiert aus Diisopropylether)
IR (KBr), cm-1:   vc=o    1730
NMR (CDCl3),   #-Werte:       1,25 (3H, t, J=7Ilz) 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz),   
6,60-8,00 (8H, m),   8,38,85    (1H, m), 10,90 (1H, bs)
In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethansulfinyl-5-fluornicotinoyl]-acetat er halten.



   Schmelzpunkt: 115-116  C (umkristallisiert aus   Düsopropyl-    ether)
IR (KBr),   cm:      vC=O    1735
NMR (CDCl3),   #-Werte:       1,29 (3H,    t, J=7Hz),   1,31(3H,    t, J=7Hz),   3,08 (2H,    q, J=7Hz),   4,03 (2H,    s),   4,23 (2H,    q, J=7Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 7,97 (1H, d,   J=9Hz),    8,40-9,00 (1H, m), 10,88 (1H, bs)
Beispiel 21
1,05 g Ethyl-2-[2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat wurden in 10 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert, und 450 mg Triethylamin sowie 1,22 g Diphenylphosphorylazid wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 4 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Ethylacetat und 50   ml    Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol) gereinigt, wobei 550 mg (Ausbeute 48,9%) Ethyl-2-[6-azido-2-(2,4-difluor- phenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 130,5-131,5  C (umkristallisiert aus Benzol)
IR (KBr),   cm¯l:    VN3 2130, vc=o 1750
NMR (CDCl3),   #-Werte:       1,29 (3H,    t, J=7Hz),   3,92 (2H,    s),   4,25 (2H,    q, J=7Hz), 6,60-8,45 (4H, m), 10,94 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 1  (1) 50 g Ethyl-ss-imino-ss-phenoxypropionat-hydrochlorid und 27,8 g 2,4-Difluoranilin wurden in 300 ml Ethylacetat suspendiert, und die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss 2 h lang der Reaktion unterworfen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit zwei Portionen von je 200 ml Ethylacetat gewaschen, wobei   47    g (Ausbeute 82,2%) Ethyl-N-(2,4-difluorphenyl)-amidinoacetathydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197  C erhalten wurden.



   IR (KBr),   coli:      vC=O    1730
NMR (DMSO-d6),   #-Werte:       1,26 (3H,    t, J=7Hz),   4,07 (2H,    s),   4,19 (2H,    q, J=7Hz), 7,02-7,78 (3H, m),   9,11(111,    bs), 10,26 (1H, bs), 12,28 (1H, bs)
In der gleichen Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen erhalten:    Methyl-N-(2,4difluorphenyl)-amidinoacetat-hydrochlorid   
Schmelzpunkt: 192-193 C
IR (KBr),   cm':      vC=O    1735
NMR (DMSO-d6),   #-Werte:   
3,74 (3H,s), 4,09 (2H,s), 6,91-7,73 (3H,m), 9,15 (1H,bs), 10,31 (1H, bs), 12,29 (1H, bs)
Methyl-N-(4-fluorphenyl)-amidinoacetat-hydrochlorid
Schmelzpunkt:

   134-135 C
IR (KBr),   cm4:    vc=o 1730
NMR (DMSO-d6),   ö-Werte:       3,74 (3H,      s), 4,05(211,    s), 7,01-7,59 (4H, m),   8,96 (1H,    bs), 10,06 (1H, bs), 12,26 (1H, bs)  (2) 23,0 g Methyl-N-(2,4-difluorphenyl)-amidinoacetathydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 92 ml Wasser und 92 ml Methylenchlorid gelöst, und der pH-Wert der Lösung wurde mit 2-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung auf 13 eingestellt. Danach wurde die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 27,1 g des Natriumsalzes von   Ethyl-a-formyl-a-fluorace-    tat zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 4 h lang der Reaktion unterworfen, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde.



  Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 92 ml Wasser und 46 ml Ethylacetat zugegeben, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 184 ml Wasser suspendiert, und der pH-Wert der Suspension wurde mit 6-normaler Salzsäure auf 1,0 eingestellt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 46 ml Wasser und 46 ml Isopropylalkohol zugesetzt, wonach die Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 15,0 g (Ausbeute 57,9%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6hydroxynicotinat mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 223  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 222-223  C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr),   cm:    vc=o 1700
NMR   (TFA-dl),      b-Werte:   
4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (1H, d,   J=11Hz)   
In der gleichen Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Ethyl-2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat
Schmelzpunkt: 177-178  C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr),   cm4:      vC=O    1700
NMR (TFA-dl),   b-Werte:       1,52 (3H,    t, J=7Hz), 4,50 (2H, q, J = 7Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (1H, d, J=11Hz)    Methyl-5-fluor-2-(4-fluorphenylamino)-6-hydroxynicotinat   
Schmelzpunkt:

   227-228  C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr),   cm4:      vc=o    1690
NMR   (TFA-d1),      werte:   
4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m),   8,11(111,    d, J=11Hz)  (3) 500 mg Methyl-N-(2,4-difluorphenyl)-amidinoacetathydrochlorid wurden in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid gelöst, und der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde mit2-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung auf 13,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 3   ml    Wasser und 3 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 

  Zu dieser Lösung wurden 820 mg Ethyl-3- (4-methylbenzolsulfonyloxy)-2-fluoracrylat zugegeben, und dann wurden bei Raumtemperatur 120 mg Natriummethylat (Reinheit: 92,3%) und 5 ml Methanol zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 24 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Wasser und 2 ml Ethylacetat zugegeben. Der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde mit 6-normaler Salzsäure auf 1,0 eingestellt und die so  abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 2   ml    Wasser und 2   ml    Isopropylalkohol gewaschen, wobei 370 mg (Ausbeute 65,7%) Methyl-2-(2,4difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat erhalten wurden.

  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im obigen Abschnitt (2) erhalten wurde.



   (4) Das gleiche Verfahren wie im obigen Abschnitt (3) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass eines der in Tabelle 2 angegebenen, in 3-Stellung substituierten 2-Fluoracrylate anstelle des Ethyl-3-(4-methylbenzolsulfonyloxy)-2-fluoracrylates verwendet wurde, wobei die in Tabelle 3 angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.



  Tabelle 3
EMI22.1     

EMI22.2     


<tb> Verbindung <SEP> Ausbeute
<tb>  <SEP> Z <SEP> Z <SEP> (%)
<tb>  <SEP> MeSO3- <SEP> 41,7
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb>  <SEP> ( <SEP> e <SEP>  )21µ - <SEP> 50,7
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb>  <SEP> gllo- <SEP> 44,4
<tb>   - Die physikalischen Eigenschaften der in den betreffenden Fällen erhaltenen Verbindungen waren identisch mit denjenigen der im obigen Abschnitt (2) erhaltenen Verbindung.



   Bezugsbeispiel 2
200 mg Methyl-2- (2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat wurden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von ca. 40 mg Diazomethan in Diethylether wurde unter Eiskühlung zu der resultierenden Lösung zugegeben, wonach man das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang der Reaktion unterwarf. Danach wurde Essigsäure zugesetzt, bis kein Schäumen in dem Reaktionsgemisch mehr verursacht wurde, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 6 ml Isopropylalkohol gewaschen, wobei 150 mg (Ausbeute 71,6%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor6-methoxynicotinat mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 161   "C    erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 160,5-161,5   "C    (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr),   cm¯l:      uc=o    1690
NMR (CDCl3),   6Wert:       3,89 (3H,    s),   3,98 (3H,    s), 6,57-7,08 (2H, m),   7,81(1H,    d, J=llHz),   8,18,97    (1H, m), 10,24 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 3
200 mg   Methyl-2-(2 ,4.difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydro-    xynicotinat wurden in 5 ml N ,N-Dimethylformamid gelöst, und zu der resultierenden Lösung wurden bei Raumtemperatur 110 mg Kaliumcarbonat und 93 mg Dimethylsulfat zugegeben, wonach man das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 h lang der Reaktion unterwarf.

  Anschliessend wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und die organische Schicht wurde dann abgetrennt, nacheinander mit 10   ml    Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 5 ml Isopropylalkohol zugesetzt, wonach die Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei man 180 mg (Ausbeute 86,0%) Methyl-2-(2,4   difluorphenylamino)-5.fluor-6-methoxynicotinat    erhielt. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 4
200 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydro xynicotinat wurden in 5   ml    N,N-Dimethylformamid gelöst, und 110 mg Kaliumcarbonat sowie 0,11   g Methyliodid wurden    bei Raumtemperatur zugesetzt, wonach man das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 h lang der Reaktion unterwarf. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurden zu dem so erhaltenen kristallinen Material 5 ml Isopropylalkohol zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 190 mg (Ausbeute   90,7%)      Methyl-2-      (2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 5
Ein Gemisch von 9,5 g   Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-S-      fluor-6-hydroxynicotinat, 26,5    g Phosphorpentachlorid und 46,9 g Phosphoroxychlorid wurde bei 70 bis 80   "C    4 h lang der  
Reaktion unterworfen. Anschliessend wurde das Reaktionsge misch allmählich zu 285 ml Wasser zugegeben, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann mit 57 ml Wasser gewaschen. Die so erhaltenen
Kristalle wurden durch Säulenchromatographie (Wako Silica
Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 3,5 g  (Ausbeute 34,7%) Methyl-6-chlor-2-(2,4-diflurphenylamino)
5-fluornicotinat mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 139,5-140,5  C (umkristallisiert aus Diisopro pylether)
IR (KBr),   cm-l:      uC=O    1695
NMR (CDCl3),   #-Werte:   3,93 (3H,s), 6,61-7,06 (2H,m), 7,94  (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,57 (1H, m), 10,13 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 6    500 mg Methyl-2- (2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydro-    xynicotinat wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert, und zu der resultierenden Suspension wurden 440 mg   2,4,6-Trimethyl    benzolsulfonylchlorid und 220 mg Triethylamin zugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 3 h lang der Reaktion   unterworfeP    wurde.

  Zu dieser Lösung wurden 15 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 15 ml Wasser g waschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat   getrocknet.    Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter   vermindertem    Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 15   ml    Diethylether zugesetzt, wonach die   Kristalle    durch Filtration gesammelt wurden, wobei 660 mg (Ausbcute 81,9%) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzosulfonyloxy)-nicotinat mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 155  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 155-156 C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr),   cm:    uc=o 700
NMR (CDCl3),   #-Werte:   2,33 (3H,s), 2,59 (6H,s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,91 (2H, s), 7,35-7,94 (1H, m),   8,05(111,    d, J=9Hz), 10,17 (1H, bs)
In gleicher   Weise    wie oben wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Methyl-2-(2   K 3ç difluorp..henylamino)-5-fluor-6-methansulfo-    nyloxynicotinat
Schmelzpunkt: 120-121 C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr), cm-1:

   vco=0 1690
NMR (CDCl3),   #-Werte   
3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (2H, m),
EMI23.1     


<tb> 7,73-8,33 <SEP> (m)
<tb> 8,07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9Hz) <SEP> ] <SEP> (211), <SEP> 10,00 <SEP> (111, <SEP>    J    <SEP> 
<tb> 
Ethyl-2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopro   pylbenzolsulfonyloxy)-nicotinat   
Schmelzpunkt:

   147-148  C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
MR (KBr),   cm-l:      tc=o    1700
NMR   (CDC13),      ö-Werte:       1,21(1211,    d, J=7Hz),   1,28 (6H,    d, J=7Hz),   1,40 (3H,    t, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m),
EMI23.2     


<tb> 3,70-4,60 <SEP> (m)
<tb>   # <SEP> (4H),   
<tb> 4,73 <SEP> (q, <SEP> J=7Hz)
<tb> 6,20-7,30 <SEP> (m)
<tb> 7,20 <SEP> (s)
<tb>   7,50-8,30    <SEP> (m) <SEP> 10,33 <SEP> (1H,bs)
<tb> 8,10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9Hz) <SEP> (2H),
<tb> 
Bezugsbeispiel 7
700 mg   Methyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluorniD    cotinat wurden in 7 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert,

   und zu der resultierenden Suspension wurden bei Raumtemperatur
340 mg Triethylamin und 210 mg Ethanthiol zugegeben, wonach das resultierende Gemisch 50 C 4 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Danach wurden 40 ml Ethylacetat und 30 ml
Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und der pH-Wert des Gemisches wurde mit 2-normaler Salzsäure auf 2 eingestellt.



   Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit
20   ml    Wasser und 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 10 ml Hexan zugesetzt, wonach die Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 620 mg (Ausbeute 81,9%) Methyl-6-ethylthio-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114 C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt:   113,5-114 C    (umkristallisiert ausDiisopropylether)
IR (KBr),   cm-1:      c=o    1680
NMR (CDCl3),   #-Werte:       1,29    (3H, t, J=7Hz),3,07 (2H, q, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20 (2H, m),   7,66(111,    d, J = 10Hz), 7,80-8,50 (1H, m), 10,00 (1H, bs)
In gleicher Weise wie oben wurde Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinat erhalten.



   Schmelzpunkt: 128-128,5  C (umkristallisiert aus   Dusopro-    pylether)
IR (KBr), cm-1: vc=o 1685
NMR (CDCl3),   #-Werte:   
EMI23.3     


<tb> 3,90 <SEP> (3H,s), <SEP> 6,0-8,0 <SEP> (m)
<tb> # <SEP> (9H),
<tb> 7,77 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 10Hz)
<tb> 
10,25 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 8
1,00 g Methyl-6-chlor-2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluoroni cotinat wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, und zu der resultierenden Suspension wurden 750 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid und 1,44 g Triethylamin zugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei 70  C: 30 min lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Anschliessend wurden 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 5 ml Diethylether zugesetzt, wonach die Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 1,10 g (Ausbeute 95,1 %) Methyl-6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4 difluorphenylamino)-5-fluornicotinat mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140  C erhalten wurden.

 

   IR (KBr),   cm4:      #c=0   1670
NMR (CDCl3),   #-Werte:   
EMI23.4     


<tb> 1,58-2,27 <SEP> (2H,m), <SEP> 3,17-4,10 <SEP>    (m) <SEP> # <SEP> (8H)   
<tb> 
6,57-7,12 (2H, m), 7,58   (1H,    d, J=14Hz),
8,10-8,62 (1H, m), 10,32 (1H, bs)
In gleicher Weise wie oben wurde Methyl-6-(4-acetyl-1-pipe   razinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat    erhalten.  



  Schmelzpunkt: 172-173   "C    (umkristallisiert aus Ethylacetat) IR (KBr),   com':      uc=o    1680, 1650 NMR (CDCl3),   8Wert:   
EMI24.1     


<tb> 2,13 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP> 3,32-4,12 <SEP> (m)
<tb> 3,85 <SEP> (s)
<tb> 
6,57-7,07 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=13Hz),
7,77-8,18 (1H, m), 10,05 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 9
650 mg   Methyl-6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphe-      nylamino)-5-fluornicotinat wurden in    6,5 ml Chloroform gelöst, und 190 mg Essigsäureanhydrid wurden zu der resultierenden Lösung zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 10 min lang der Reaktion unterworfen wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.

  Zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 2 ml Diethylether zugegeben, wonach die Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei man 720 mg (Ausbeute   99,4%) Methyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluor-    phenylamino)-5-fluornicotinat mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200   "C    erhielt.



   Schmelzpunkt: 202-203   "C    (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr),   cm-l:      uC=O    1675
NMR (CDCl3-DMSO-d6),   8Wert:   
EMI24.2     


<tb> 1,63-2,27 <SEP> (m)
<tb>   # <SEP> (5H),   
<tb> 1,91 <SEP> (s)
<tb> 3,38-4,62 <SEP> (m)
<tb> 3,82 <SEP> (s)
<tb>     6,637,17    (2H, m), 7,62 (1H, d, J=14Hz),
7,83-8,60 (2H, m), 10,30 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 10
120 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid wurden in 3 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, und 250 mg Triethylamin wurden zu der resultierenden Suspension zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 5 min lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Danach wurden 300 mg Methyl-2    (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfo-    nyloxy)-nicotinat zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang der Reaktion unterworfen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurden 100 mg Essigsäureanhydrid zu der organischen Schicht zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min lang der Reaktion unterworfen, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde.

  Zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 5 ml Diethylether zugesetzt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 210 mg (Ausbeute 82,4%)   Methyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenyl-    amino)-5-fluornicotinat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 9 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurde Methyl-6-(4-acetyl-1   piperazinyl)-2-(2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinat    erhalten.



   Die physikalischen Eigenschaften waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 8 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 11   
3,89 g Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesity-    lensulfonyloxy)-nicotinat wurden in 39 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und zu der resultierenden Lösung wurden 1,34 g Thiophenol und 1,23 g Triethylamin zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 5 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurden 120 ml Ethylacetat und 120 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und der pH-Wert des Gemisches wurde mit 2-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 80 ml Wasser und 80 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 20 ml n-Hexan zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 2,85 g (Ausbeute 90,2%) Methyl-2   (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinat    mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 128   C    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurde Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde. Bezugsbeispiel 12
3,00 g   Methyl-2-(2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxy    nicotinat wurden in 30 ml Methanol suspendiert, und bei Raumtemperatur wurden 16,1   ml 2-normale      wässrige Natriumhydro-    xidlösung hinzugesetzt, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 4 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 60 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt.

  Die wässrige Schicht wurde mit 6-normaler Salzsäure auf pH = 1,0 eingestellt, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml Isopropylalkohol gewaschen, wobei 2,68 g (Ausbeute 93,7%) 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6hydroxynicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 216   "C    erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 215-216   "C    [umkristallisiert aus Aceton-Ethanol (Volumenverhältnis 1:1)]
IR (KBr),   cm      uc=o    1700
NMR (DMSO-d6),   o-Werte:   
6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (1H, d,   J=11Hz),   
8,12-8,68 (1H, m), 10,49 (1H, bs)
In der gleichen Weise wie oben wurde 5-Fluor-2-(4-fluorphenylamino)-6-hydroxynicotinsäure erhalten.



   Schmelzpunkt:   216217      "C    [umkristallisiert aus Aceton Methanol (Volumenverhältnis 1:1)]
IR (KBr),   cm¯l:      uC=O    1685 (Sch)
NMR (DMSO-d6),   6Wert:   
6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 13
2,00 gMethyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat wurden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 25,5 ml 1-normale wässrige Natriumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 7 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

 

  Anschliessend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt wonach der pH-Wert des resultierenden Gemisches mit 2-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 50 ml Wasser   ui    d 50 ml gesättigter  wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 10 ml Diethylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 1,40 g   (Ausbeute 73,3%)    2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 240  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 239-240  C (umkristallisiert aus Aceton)
IR (KBr),   cm:    vc=o 1665
NMR (DMSO-d6),   b-Werte:   
3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 11Hz), 8,10-8,60 (1H, m), 10,51 (1H, bs)
In gleicher Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Chlor-2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluoronicotinsäure
Schmelzpunkt: 226-228 C (umkristallisiert aus Benzol)
IR (KBr),   cm4:    vc=o 1680
NMR   (Aceton-d6),      #-Werte:   
EMI25.1     


<tb> 6,60-7,41 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 7,90-8,50 <SEP> (m)
<tb> 8,10 <SEP>    (d,J=9Hz)# <SEP>    (2H),
<tb> 
10,30 (1H, bs), 10,64 (1H, bs)
2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylben zolsulfonyloxy) -nicotinsäure
Schmelzpunkt:

   179-180  C (umkristallisiert aus Benzol)
IR (KBr),   cm4:    vc=o 1665
NMR (Aceton-d6),   #-Werte:   
EMI25.2     


<tb>   2,32 <SEP> (3H,    <SEP> s), <SEP> 2,55 <SEP> (6H, <SEP> s), <SEP>    6,37-8,52 <SEP> (m)# <SEP>    
<tb> 7,05 <SEP> (s) <SEP>    # <SEP>     <SEP> (7H)
<tb> 8,24 <SEP> (ds, <SEP> J=9Hz) <SEP> J
<tb> 
10,37 (1H, bs)
2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropyl   benzolsulfonyloxy)-nicotinsäure   
Schmelzpunkt:

   163,5-164,5  C (umkristallisiert aus Benzol)
IR (KBr), cm-1:   #c=o   1675
NMR (DMSO-d6CDC13),   #-Werte:   
1,22 (12H, d,J=7Hz),1,30 (6H, d, J=7Hz),2,55-3,30(1H, m),   3,70-4,40    (2H, m),
EMI25.3     


<tb> 6,20-8,30 <SEP> (m)
<tb> 7,22 <SEP> (s) <SEP> (6H),
<tb> 8,18 <SEP> (d, <SEP> J=9Hz)
<tb>  10,57 (1H, bs) 6-Ethylthio-2-(2,4-difluophenylamino)-5-fluor-nicotinsäure Schmelzpunkt:

   209-210  C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr), cm-1:   uC=O    1665 NMR (Aceton-d6),   #-Werte:    1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,14   (211,    q, J=7Hz),
EMI25.4     


<tb> 6,70-7,50 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 7,60-8,50 <SEP> (m)
<tb> # <SEP> (2H),
<tb> 7,80 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9Hz)
<tb> 
9,70 (1H, bs), 10,27 (1H, bs)
2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinsäure
Schmelzpunkt:

   264-265 C [umkristallisiert aus Ethylacetat Ethanol (Volumenverhältnis 1:1)]
IR (KBr),   cml:      vc=o    1660
NMR (DMSO-d6),   #-Werte:       6,0W7,73    (8H, m), 7,85 (1H, d, J = 10Hz),
10,58 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 14
980 mg   Methyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-      difluorphenylamino)-5-fluornicotinat    wurden in einem Gemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Methanol und 4 ml Wasser suspendiert, und 5,3 ml 1-normale wässrige Natriumhydroxidlösung wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei 65  C 3 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch auf 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt, wonach der pH-Wert derselben mit 1-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 2 ml Wasser und 2 ml Ethanol gewaschen, wobei 880 mg (Ausbeute   93,0%)    6-(3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4difluorphenylamino)-5-fluornicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 233,5-236  C [umkristallisiert aus Aceton Methanol (Volumenverhältnis 1:1)]
IR (KBr),   cm-1:    vc=o 1645
NMR   (TFA-dl),      ö-Werte:   
EMI25.5     


<tb>   2,00-2,68    <SEP>    (m)#    <SEP> (5H), <SEP> 3,62-5,03 <SEP> (5H, <SEP> m), <SEP> 
<tb> 2,28 <SEP> (s)
<tb> 
6,82-7,80 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=13Hz)
In der gleichen Weise wie oben wurde 6-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluoronicotinsäure erhalten.



   Schmelzpunkt: 243-244  C [umkristallisiert aus Ethylacetat Ethanol (Volumenverhältnis 1:1)]
IR (KBr),   cm-1:    vc=0 1670, 1635 (Sch)
NMR (TFA-d1),   #-Werte:   
2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m),
6,83-7,82 (3H, m), 8,47 (1H, d, J=13Hz)
Bezugsbeispiel 15
130 mg   Methyl-6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphe-    nylamino)-5-fluornicotinat wurden in 3,9   Methanol    suspendiert, und 3,33   ml    2-normale wässrige Natriumhydroxidlösung wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 2 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

   2 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und der pH-Wert desselben wurde mit 1-normaler Salzsäure auf 8,5 eingestellt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 2   ml    Wasser gewaschen wurden, wobei 110 mg (Ausbeute 98,2%) 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(1piperazinyl)-nicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 279 bis 281  C erhalten wurden.



   IR (KBr),   cm-l:      uc=o    1625 (Sch)
NMR (TFA-dl),   ö-Werte:   
3,53-4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m),
8,53 (1H, d, J = 13Hz)
In der gleichen Weise oben wurde 6-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-diflurphenylamino)-5-fluoronicotinsäure erhalten.

 

   Schmelzpunkt: 249-250 C
IR (KBr),   cm-1:    vc=0 1630 (Sch)
NMR (TFA-dl),   b-Werte:   
2,47-2,92 (2H, m), 3,72-4,23 (2H, m), 4,23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (1H, d, J=13Hz)
Bezugsbeispiel 16
5,00 g 2-(2,4-Difluorphenylamino) -5-fluor-6-methoxynicotinsäure wurden in 150 ml Methylenchlorid suspendiert, und 5,98 g Thionylchlorid sowie 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 2 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden  durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 10 ml n-Hexan zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 4,87 g (Ausbeute   91,7%)    2-(2,4-Difluorphenylamino)-5fluor-6-methoxynicotinoylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154 C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 154-155  C (umkristallisiert aus Methylenchlorid)
IR (KBr),   cm¯l:      vc=o    1680
NMR (CDCl3),   -Werte:   
3,98 (3H, s), 6,60-7,10 (2H, m),    7,70-8,30(m)#    9,65(1H,bs)
8,06 (d,   J=10Hz) (2H),   
In der gleichen Weise wie oben wurden die in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen erhalten.



  Tabelle 4
EMI26.1     

EMI26.2     


<tb>  <SEP> Verbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften
<tb> Rit <SEP> Smp. <SEP> ("C) <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm4: <SEP> NMR <SEP> ( <SEP> CDM51o-d6), <SEP> 6Wert:
<tb>  <SEP> uc=o
<tb>  <SEP> Ile <SEP> - <SEP> 136,5-138 <SEP> 1705 <SEP> * <SEP> 2,34(311, <SEP> s), <SEP> 2,57(611, <SEP> s),6,40-7,10 <SEP> (411, <SEP> m),7,55-8,05 <SEP> m),
<tb>  <SEP> 4503 <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> n-Hexan) <SEP> 8,28 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=9Hz), <SEP> 9,55 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb>  <SEP> Nc
<tb>  <SEP> i-Pr <SEP> 140-142 <SEP> 1700 <SEP> * <SEP> 1,23 <SEP> (12H, <SEP> d,J=7Hz), <SEP> 1,30 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> J=7Hz), <SEP> 2,63,35 <SEP> (111, <SEP> m),
<tb> i-pr <SEP> SO3- <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> 3,75-4,45 <SEP> (2H,

   <SEP> m),
<tb>  <SEP> i-Pr <SEP> Diisopropylether) <SEP> 6,47,40 <SEP> (m) <SEP> (4H),
<tb>  <SEP> 7,22 <SEP> (s)
<tb>  <SEP> 7,88,50 <SEP> (m) <SEP> l <SEP> (2H)
<tb>  <SEP> 8,35 <SEP> (d, <SEP> J=9Hz)
<tb>  <SEP> 9,77 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb> EtS- <SEP> 85-87 <SEP> 1685 <SEP> * <SEP> 1,23 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 3,00 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,60-7,30 <SEP> (2H, <SEP> m),
<tb>  <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> n-Hexan) <SEP> 7,40-8,05 <SEP> (m) <SEP> (211),
<tb>  <SEP> 7,86 <SEP> (d, <SEP> J=lOHz) <SEP> J
<tb>  <SEP> 9,32 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb>  <SEP> 179-181 <SEP> (umkristallisiertaus <SEP> 1690 <SEP> ** <SEP> 6,0 > 8,10 <SEP> (m)
<tb>  <SEP> Chloroform) <SEP> 7,63 <SEP> (s) <SEP> (911),
<tb>  <SEP> 7,92 <SEP> (d, <SEP> J=1OHz)
<tb>  <SEP> 10,54 <SEP> (1H,

   <SEP> bs)
<tb> 
Bezugsbeispiel 17
500mg2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)-nicotinoylchlorid wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und 1 ml einer Methylenchloridlösung, der 77 mg Imidazol und 120 mg Triethylamin enthielt, wurde bei -20  C in die resultierende Lösung getropft, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang der Reaktion unter   worfenwurde.    Anschliessend wurde 5 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der pH-Wert desselben mit 2-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 2 ml Diisopropylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 485 mg (Ausbeute 91,1%) 1-[2-(2,4 Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)-nicotinoyl]-imidazol mit einem Schmelzpunkt von 98 bis   101 0C    erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 103-105  C [umkristallisiert aus Diisopropylether-Diethylether (Volumenverhältnis 5:2)]
IR (KBr), cm-1:   vc=o    1670
NMR(CDCl3),   #-Werte:   
2,33(3H,s),2,60(6H,s),6,35-8,15(9H,m),9,60(1H,bs)
In der gleichen Weise wie oben wurden die in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen erhalten.  



  669 378 28
Tabelle 5
EMI27.1     

EMI27.2     


<tb>  <SEP> Verbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften
<tb> Smp. <SEP> ('C) <SEP> IR(KBr),cm': <SEP> NMR <SEP> ( <SEP> -CDMCS3O-d6), <SEP> 8Wert:
<tb>  <SEP> vc=o
<tb> MeO- <SEP> 172,5-173 <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Benzol) <SEP> 1660 <SEP> ** <SEP> 3,93 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP> 6,78,35 <SEP> (7K, <SEP> m), <SEP> 9,75 <SEP> (1H, <SEP> t
<tb> EtS- <SEP> 140,5-141 <SEP> [umkristallisiertaus <SEP> Ethylacetat-n- <SEP> 1670 <SEP> * <SEP> 1,28 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz),
<tb>  <SEP> Hexan <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 1:

  :1)] <SEP> 6,65-8,20 <SEP> (7H, <SEP> m), <SEP> 9,62 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb> S- <SEP> 169,5- <SEP> t71 <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Ethylacetat-n- <SEP> 1650 <SEP> * <SEP> 6,05-8,20 <SEP> (12H, <SEP> m), <SEP> 9,88 <SEP> (1H, <SEP> bs)
<tb> Hexar <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 1:1)1
<tb> 
Bezugsbeispiel 18
200 mg   Ethy]-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-      difluorphenylanzino)-5-    fluornicotinoyl]-acetat wurden in 2 ml Benzol suspendiert, und 100 mg N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 7 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Anschliessend wurden die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtratic n gesammelt und mit 2   ml    Diethylether gewaschen, wobei 180 mg (Ausbeute 88,1%) Ethyl-7-(3-acetylamino1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo1,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 236  C   erhalten    wurden.



   Schmelzpunkt: 234-236  C [umkristallisiert aus Aceton Methanol   (V@l@menverhältnis    1:1 )]
NMR(CDCl3),   #-Werte:   
EMI27.3     


<tb> 1,33(3H,t,J=7Hz),1,76-2,47 <SEP> (m)
<tb> 2,10 <SEP> (s) <SEP> (511)
<tb> 3,13-4,02(4H,m),4,02-4,93 <SEP> (m)
<tb> 4,32 <SEP> (q, <SEP>    J=71;z)    <SEP> 
<tb> 
6,78-7,70 (4H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz),   8,31(1H,    s)
In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-7-(4-acetyl-1piperazinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo   1,8-naphthyri-fiI;-3-carboxylat    erhalten.



   Ausbeute:   84,2%   
Schmelzpunkt: 219-220  C (umkristallisiert aus Aceton)
Bezugsbeispiel 19
200 mg Ethyl-2-[2-(2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydro xynicotinoyl]-acetat wurden in 2 ml Benzol suspendiert, und 87 mg N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 10 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Danach wurden die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt.

  Zu den so erhaltenen Kristallen wurden 0.5 ml Methanol und 1 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert derselben wurde mit 2-normaler Salzsäure auf 1,0 eingestellt, wo nach die so abgeschiedenen
Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 80 mg  (Ausbeute 38,9%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dih    dro-7-hydroxy-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    mit einem
Schmelzpunkt von 243 bis 248  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt:   25s252     C [umkristallisiert aus Aceton
Methanol (Volumenverhältnis 1:1)]
IR (KBr),   com :    vC=0 1720
NMR   (TFA-dl),      d-Werte:       1,51(3H,    t, J=7Hz),   4,70 (2H,    q, J=7Hz),   7,0(¹8,10    (3H, m
8,30 (1H, d, J=8Hz), 9,11 (1H, s)
In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-6-fluor-1-(4fluorphenyl)-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3carboxylat erhalten.



   Schmelzpunkt: 252-253  C [umkristallisiert aus Aceton Methanol (Volumenverhältnis 1:1)]
IR (KBr),   cm1:    vC=0 1730 (Sch), 1700
NMR   (TFA-d3),      werte:   
1,50(3H,t,J=7Hz),4,64(2H,q,J=7Hz),7,15-7,84(4H,m) 8,20 (1H, d, J=9Hz), 9,02 (1H, s)
Bezugsbeispiel 20
200mgEthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6methoxynicotinoyl]-acetat wurden in 4 ml Benzol suspendiert, und 71 mg N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 9 h lang der Reaktion unterworfen wurde. 

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 2 ml Diethylether zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 130 mg   (Ausbeute 63,3%)    Ethyl1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8   naphthyridin-3-carboxylat    mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 193-194  C (umkristallisiert aus Ethylacetat,
IR (KBr),   cm-1:    vC=0 1730
NMR (CDCl3),   ö-Werte:   
1,38(3H,t,J=7Hz),3,78(3H,s),4,39(2H,q,J=7Hz), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,46 (1H, s)
In der gleichen Weise wie oben wurden die in Tabelle 6 angegebenen Verbindungen erhalten.  



  Tabelle 6
EMI28.1     

EMI28.2     


<tb> Verbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften
<tb> R2 <SEP> Smp. <SEP> ("C) <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> cm4: <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> werte:
<tb>  <SEP> Uc=o
<tb>  <SEP> 174-177 <SEP> 1740, <SEP> 1,35 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 2,35 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP> 2,46 <SEP> (6H, <SEP> s), <SEP> 4,34 <SEP> (2H, <SEP> q,
<tb> Me <SEP> OSO3 <SEP> (umkristallisiertausChloro- <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,62-7,57 <SEP> (sah, <SEP> m), <SEP> 8,41 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8,47 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz)
<tb>  <SEP> Me <SEP> form)
<tb> MeSO3- <SEP> 187-188 <SEP> 1735 <SEP> 1,39 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP> 4,35 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,89-7,80
<tb>  <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Aceton) <SEP> (3H, <SEP> m), <SEP> 8,46 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=9Hz),

   <SEP> 8,50 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb> 
Bezugsbeispiel 21
160mgEthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-ethylthio-5 fluornicotinoyl]-acetat wurden in 3 ml Benzol gelöst, und 72 mg N,N-Dimethylformamiddimethylacetat wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 2,5 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol-Ethylacetat (Volumenverhältnis 10:1)] gereinigt, wobei 115 mg (Ausbeute 70,1%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylthio-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 169,5 bis 171  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt:   170-171     C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr), cm-1:   uC=O    1730
NMR (CDCl3),   werte:   
1,08 (3H, t,   J=7Hz),      (3H,    t, J=7Hz),   2,79    (2H, q, J=7Hz),4,38(2H,q,J=7Hz),6,88-7,83(3H,m),8,10(1H,d, J=9Hz), 8,48 (1H, s)
In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-phenylthio-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten.



   Schmelzpunkt: 218,5-220  C [umkristallisiert aus Aceton Methanol (Volumenverhältnis 1:1)]
IR (KBr),   cm-1:      uc=O    1730, 1700 (Sch)
NMR (CDCl3), b-Werte:
1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,33 (2H, q, J=7Hz),
EMI28.3     


<tb> 6,44-7,55 <SEP> (m) <SEP> 8,12(1H,d,J=9Hz),
<tb> 7,25 <SEP> (s)
<tb> 
8,33 (1H, s)
Bezugsbeispiel 22
200mgEthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-6-hydroxynicotinoyl]-acetat wurden in 4 ml Toluol suspendiert, und 200 mg N,N-Dimethylformamiddineopentylacetal wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 4 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und zu den Kristallen wurden 5 ml Ethanol und 5 ml Wasser zugesetzt, wonach der pH-Wert derselben mit 2-normaler Salzsäure auf 1,0 eingestellt wurde.

  Danach wurden die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 155 mg (Ausbeute 75,4%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-7hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 248  C erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-6-fluor-1-(4fluorphenyl)-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3carboxylat in einer Ausbeute von 72,8% erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 23
300mgEthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat wurden in 6 ml Methylenchlorid gelöst, und 135 mg N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sowie 115 mg Essigsäureanhydrid wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang der Reaktion unterworfen wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,31 ml 2-normale Salzsäure und 3 ml Ethanol zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 1h lang der Reaktion unterworfen, wonach 6 ml Methylenchlorid und 6   ml    Wasser   hinzuggeben    wurden.



  Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 6 m; gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem   Druck    entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material werden 2ml   Diisopropylether zugegeben, wonach Kristalle, ll ch Fi tration    gasammelt wurden, wobei 260mg(Ausbeute   85,@%)Ethyl-1-        (2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydw-4-oxo-7-(2,4,6-trime-    thylbenzolsulfonyloxy)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 173  C erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 20 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurden die in Tabelle 7 angegebenen Verbindungen erhalten.



  Tabelle 7
EMI29.1     

EMI29.2     


<tb>  <SEP> Verbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften <SEP> Ausbeute
<tb>  <SEP> R2 <SEP> Smp. <SEP> ( C) <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> cm4: <SEP> NMR <SEP> (*CDQ3), <SEP> b-Werte: <SEP> (%)
<tb>  <SEP> uc=o
<tb> MeO- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 20 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> 85,2
<tb> Cl- <SEP> 219-221 <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Aceton- <SEP> - <SEP> - <SEP> 92,5
<tb>  <SEP> Methanol <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 1:1)]
<tb>  <SEP> i-Pr <SEP> 177-178 <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Ethylacetat- <SEP> 1730, <SEP> 1690 <SEP> 1,17 <SEP> (12H, <SEP> d, <SEP> J=7Hz), <SEP> 1,33 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> 77,6
<tb> i-pr <SEP> i-Pr3 <SEP> n-Hexan <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 10:

  :1)] <SEP> J=7Hz), <SEP> 1,39 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),2,70-3,30
<tb>  <SEP> 3,60-4,60 <SEP> (m) <SEP> (4H),
<tb>  <SEP> 4,36 <SEP> (9, <SEP> J=7Hz)
<tb>  <SEP> 6,587,65 <SEP> (m) <SEP> (5H)1
<tb>  <SEP> 7,19 <SEP> (s)
<tb>  <SEP> 8,40 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8,40 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=9Hz)
<tb> MeSO3- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 20 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> 78,2
<tb> EtS- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 21 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> 93,7
<tb>  <SEP> s- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 21 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> 91,9
<tb>  <SEP> o <SEP> 151-152 <SEP> 1730, <SEP> 1695 <SEP> 1,22 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> (3H, <SEP> t,

   <SEP> 85,0
<tb>  <SEP> s <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Ethylacetat) <SEP> J=7Hz),3,07 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> q,J=7Hz),4,34 <SEP> (2H,
<tb>  <SEP> 9, <SEP> - <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,92-7,93 <SEP> (3H, <SEP> m), <SEP> 8,42(111,
<tb>  <SEP> d, <SEP> J=9Hz), <SEP> 8,66 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb>  <SEP> o <SEP> 19S196 <SEP> 1735, <SEP> 1,36 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> 75,3
<tb>  <SEP> O <SEP> sJ'- <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Aceton-Methanol <SEP> 1695 <SEP> (Sch) <SEP> J=7IIz), <SEP> 6,81-7,75(811, <SEP> m), <SEP> 8,36 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb>  <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 5:

  :1)] <SEP> J=8,5Hz), <SEP> 8,55 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb>  <SEP> o <SEP> 216,5-217,5 <SEP> 1730, <SEP> 1,21 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 1,37 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> 91,9
<tb>  <SEP> ll <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Ethylacetat-Ethanol <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> J=7Hz), <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=711z), <SEP> 4,36 <SEP> (2H,
<tb>  <SEP> II <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 1:1)] <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,91-7,82(311, <SEP> m), <SEP> 8,57 <SEP> (1H,
<tb>  <SEP> o <SEP> d, <SEP> J=9Hz), <SEP> 8,62 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb>  <SEP> 212-213 <SEP> 1740, <SEP> 1,35 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,30 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> 91,2
<tb>  <SEP> s- <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Aceton-Ethanol <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,587,86(811, <SEP> m), <SEP> 8,50 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb>  <SEP>   <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 1: 

  :1)j <SEP> J=8,5Hz), <SEP> 8,50 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb>  <SEP> o <SEP> 133-134 <SEP> 1730 <SEP> (Sch), <SEP> 1,27 <SEP> (6H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 1,38 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> 72,5
<tb>  <SEP> II <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Ethylacetat-n-Hexan <SEP> 1685 <SEP> J=7Hz), <SEP> 3,98(411, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,37 <SEP> (2H,
<tb>  <SEP> (E <SEP> tO) <SEP> 2 <SEP> PO- <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 10:

  :1)] <SEP> q, <SEP> J=7Hz),6,81-7,82 <SEP> (3H, <SEP> m), <SEP> 8,43(111,
<tb>  <SEP> d, <SEP> J=8,5Hz), <SEP> 8,50 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb>    Tabelle 7 (Fortsetzung)
EMI30.1     


<tb> lerbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften <SEP> Ausbeute
<tb>  <SEP> o <SEP> 147-148 <SEP> 1725 <SEP> (Sch), <SEP> * <SEP> 1,30 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,26 <SEP> (2H, <SEP> q,* <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,26 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> 82,7
<tb>  <SEP> 00) <SEP> 0) <SEP> pio <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> Ethylacetat-n-Hexan <SEP> 1680 <SEP> J=7Hz, <SEP> 6,68,11(13H, <SEP> m),8,56 <SEP> (1H,
<tb>  <SEP> 2 <SEP> / <SEP> 2 <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 10:

  :1)] <SEP> d, <SEP> J=9Hz), <SEP> 8,75 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb> N3- <SEP> 175-177 <SEP> 1725 <SEP> (Sch), <SEP> 1,39 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,36 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> 74,5
<tb>  <SEP> 1680, <SEP> J=7Hz),6,84-7,75 <SEP> (3H, <SEP> m), <SEP> 8,29 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb>  <SEP> 2110 <SEP> (vN3) <SEP> J=9Hz), <SEP> 8,48 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb> ACN <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 18 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> 86,1
<tb>  <SEP> u
<tb> Fussnote: <SEP> * <SEP> DMSO-d6 <SEP> wurde <SEP> anstelle <SEP> des <SEP> CDCl3 <SEP> für <SEP> die <SEP> Messung <SEP> verwendet.
<tb> 



   (2) Die gleiche Verfahrensweise wie im obigen Abschnitt (1) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass eines der in Tabelle 8 angegebenen N,N-disubstituierten Formamidacetale anstelle des N,N-Dimethylformamiddimethylacetals verwendet wurde, wobei die in Tabelle 8 angegebenen Resultate erhalten wurden. Tabelle 8
EMI30.2     

EMI30.3     


<tb> Verbindung <SEP> R2 <SEP> N,N-disubstituiertes <SEP> Formamidacetal <SEP> Ausbeute <SEP> (So) <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften <SEP> der <SEP> Zielverbindung
<tb>  <SEP> 04
<tb> \{eO- <SEP> Me2NCH <SEP> 82,3 <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 20 <SEP> erhalte
<tb>  <SEP> nen <SEP> Verbindung
<tb>  <SEP> H <SEP>   < 3
<tb> AcN <SEP> Me,NCH <SEP> 87,6 <SEP> IdentischmitdenjenigenderimBezugsbeispiell8erhalte
<tb>  <SEP> 2 <SEP> o <SEP> Identisch <SEP> nen <SEP> Verbindung
<tb>  <SEP> H <SEP> 

   " <  <SEP> 2
<tb>  <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denj <SEP> enigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Verbindung <SEP> 18 <SEP> erhalte AcN <SEP> N- <SEP> Ne2N <SEP> 70,5 <SEP> neu <SEP> Verbindung
<tb> 
Bezugsbeispiel 24  (1) 540 mg (N,N-Dimethylformamid-Dimethylsulfat)-Komplexverbindung wurden zu 4 ml Toluol zugegeben, und 85 mg Natriummethylat wurden bei 0   "C    hinzugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 0 bis 10   "C    1 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurden weiter 200 mg Ethyl   2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylj-    acetat zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde unter   Rückfluss1,5    h lang der Reaktion unterworfen.

  Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 8 ml Ethylacetat und 8 ml Wasser gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 5 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurde 1 ml Diethylether zuge  setzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 170 mg (Ausbeute 82,8%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6   fluor-1 ,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxy-    lat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im   BezugsbeisF- el    20 erhalten wurde.



   (2) Die gleiche Verfahrensweise wie im obigen Abschnitt (1) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass die (N-Formylpyrrol.



  din-Dimethylsulfat)-Komplexverbindung anstelle der (N,N Dimethylformamid-Dimethylsulfat)-Komplexverbindung verwendet wurde, wobei die in Tabelle 9 angegebenen Resultate erhalten wurden.



  Tabelle 9
EMI31.1     

EMI31.2     


<tb> Verbindung <SEP> R2 <SEP> Ausbeute <SEP> (%) <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften <SEP> der <SEP> Zielverbindung
<tb> MeO- <SEP> 90,1 <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 20 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> AcN <SEP> -95,9 <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 18 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 20
<tb>  <SEP> R
<tb> 
Bezugsbeispiel 25
335mg(N,N-Dimethylformamid-Dimethylsulfat)-Komplex   verbindung wurlt n zu    6 ml Methylenchlorid zugesetzt, und 65   mg Natriume (h@lat wurden bei 0 C hinzugegeben,   wonach das resultierende Gemisch bei 0 bis 10  C 1 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Anschliessend wurden 300 mg Ethyl-2-[2   (2,4-difluorpheI amino)-5-fluor-6-(2 ,4,64rimethylbenzolsulfo-    nyloxy)-nicotinoyl]-acetat und 115 mg Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang der   Ru aktion    unterworfen, und 0,31 ml 2-normale Salzsäure sowie 3   ml    Ethanol wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt,   wonach    das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 6 ml Methylenchlorid und 6 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 6 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das   L.isungsmittel    wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 2 ml Diisopropylether zugegeben, wonach Kristalle durch   Filtration    gesammelt wurden, wobei 245   mg    (Ausbeute 80,2%)   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihy-    dro-4-oxo-7-(2,4,6-trimethylbenzosulfonyloxy)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 20 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 26
200   mg Ethyl-2-[6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluor-    phenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat wurden in 4 ml Toluol suspendiert, und 170   mg N ,N-Dimethylformamiddimethylacetal    wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 7 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurde 1   ml    Diethylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 195 mg (Ausbeute 84,5%)   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl-7-[3-(N,N-dimethylaminomethylen- imino)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oXo-1,8-naphthyri-    din-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138  C erhalten wurden.

  Dieses wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139  C erhalten wurden.



   IR (KBr),   cm'l:      uC=O    1730, 1690
NMR (CDCl3),   b-Werte:       1,38 (3H,    t, J=7Hz),1,65-2,15(2H, m),   2,85 (6H,    s), 3,10-3,95 (5H, m),   4,34(211,    q,   J=711z), 6,75-7,70(411,    m), 7,92 (1H, d, J=13Hz), 8,30 (1H, s)
Bezugsbeispiel 27
245 mg   (N ,N-Dimethylformamid-Dimethylsulfat)-Komplex-    verbindung wurden zu 4 ml Toluol zugesetzt, und 66 mg Natriummethylat wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang der Reaktion unterworfen wurde. 

  Anschliessend wurden 200 mg Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 5 h lang der Reaktion unterworfen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurden durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C200, Eluierungsmittel: Chloroform-Ethanol (Volumenverhältnis  50:1)] gereinigt,   wobei 190mg      (Ausbeute 84,9%)    Ethyl-2-[6-(3   acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2 ,4-difluorphenylamino)-5-fluor.   



  nicotinoyl]-3-(N,N-dimethylamino)-acrylat mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186   "C    erhalten wurden.



   IR (KBr),   cm¯l:      vc=O    1680, 1635 (Sch)
NMR (CDCl3),   werte:   
EMI32.1     


<tb> 1,15(3H,t,J=7Hz),1,75-2,30(m)
<tb> # <SEP> (5H),
<tb> 1,93(s)
<tb>     2,91(611, s),3,254,70 (7H, m), 6,45-7,10 (2H, m), 7,38(111,    d, J=14Hz), 7,53 (1H, s), 8,10-8,65 (1H, m), 11,62 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 28
80 mg   Ethyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydro-      xynicotinoyl]-acetat, 46    mg Essigsäureanhydrid und 50 mg Ethylorthoformiat wurden in 1 ml Dioxan gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss 7 h lang der Reaktion unterworfen, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde.

  Der so erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst, und der   PH-    Wert desselben wurde mit einer 10 gew.-%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf 8,5 eingestellt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang der Reaktion unterworfen, und der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 2-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt, wonach 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser hinzugegeben wurden. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zu dem so erhaltenen Rückstand wurde 1 ml Diethylether zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 43 mg (Ausbeute 52,3%)   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-7-      hydroxy-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    erhalten wurden.



  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 29
100 mg   Ethyl-2- [2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-    methoxynicotinoyl]-acetat, 55 mg Essigsäureanhydrid und 60 mg Ethylorthoformiat wurden in 1 ml Dioxan gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss 7 h lang der Reaktion unterworfen. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 3 ml Ethylacetat und 3 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurde 1 ml Diethylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 45 mg (Ausbeute 43,8%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-7   methoxy-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    erhalten wurden.



  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 20 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 30  (1) 250 mg Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung in 4 ml N,N-Dimethylformamid getropft, und nach Rühren bei der gleichen Temperatur während 10 min wurden 200 mg Ethyl-2-[2   (2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat    hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50 bis 60   "C    3,5 h lang der Reaktion unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml mit Eis versetztes Wasser gegossen, und 20 ml Chloroform wurden hinzugegeben, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 5 ml Diethylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 150 mg (Ausbeute 72,2%) Ethyl-7-chlor-6fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 220   "C    erhalten wurden. Dieses wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol (Volumenverhältnis 1:1) umkristallisiert, wobei Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221   "C    erhalten wurden.



   Elementaranalyse für   C17H10N203C1F3   
Ber. (%): C 53,35;   H 2,63;    N 7,32
Gef. (%): C 53,61;   H 2,47;    N 6,96  (2) Die gleiche Verfahrensweise wie im obigen Abschnitt (1) wurde unter Verwendung der in Tabelle 10 angegebenen Ausgangsverbindungen wiederholt, wobei die in Tabelle 10 angegebenen Zielverbindungen in den in Tabelle 10 angegebenen Ausbeuten erhalten wurden.



   Tabelle 10
EMI32.2     

EMI32.3     


<tb>  <SEP> Ausgangsverbindung <SEP> R2 <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Ziel
<tb>  <SEP> verbindung <SEP> (%)
<tb>  <SEP> HO- <SEP> 88,9
<tb>  <SEP> MeSO3- <SEP> 96,6
<tb>  <SEP> Me
<tb> Ne <SEP> 4 <SEP> so3- <SEP> 84,8
<tb>  <SEP> Me
<tb>  <SEP> (EtO) <SEP> Po- <SEP> 84,6
<tb>  <SEP> 1I
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> O),PO
<tb>  <SEP> '11 <SEP> 76,9
<tb>  <SEP> Q
<tb> EtSO2- <SEP> 76,5
<tb>  <SEP> S 2- <SEP> 78,9
<tb>   
Die physikalischen Eigenschaften der Zielverbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im obigen Abschnitt (1) erhalten wurde.



   (3) Die gleiche Verfahrensweise wie im obigen Abschnitt (1) wurde unter Verwendung von   Ethyl-2-[2-(4-fluorphenylamino)-    5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat wiederholt, wobei Ethyl-7   chlor-l-(4-fluorphenyl)-6-nuor-l ,d,-dihydro-dr-oxo-l    ,8-naphthyridin-3-carboxylatin einer Ausbeute von 74,9% erhalten wurde.



   Schmelzpunkt: 230-232   "C    (umkristallisiert aus Aceton)
IR (KBr),   cm¯l:      vc=o    1730, 1700
NMR (CDCl3),   o-Werte:       1,38 (3H,    t,   J=7Hz),      4,34 (2H,    q,   J=7Hz), 6 ,90-7,60    (4H, m), 8,37 (1H, d,   J=7Hz),    8,53 (1H, s)
Elementaranalysenwerte für   C17Hll-03C1F2   
Ber.: (%): C 55,98; H 3,04; N 7,68
Gef.: (%):C 56,09;   H 2,92;    N 7,68  (4) Die gleiche Verfahrensweise wie im obigen Abschnitt (1) wurde wiederholt mit der Ausnahme; dass eines der in Tabelle 11 angegebenen Halogenide anstelle des   Phosphoroxychlorids    verwendet wurde, wobei die in Tabelle 11 dargestellten Resultate erhalten wurden.



  Tabelle 11
EMI33.1     
 Halogenid Erhaltene Menge der Ziel (eingesetzte Menge) verbindung (Ausbeute) Diphosgen 150 mg (160 mg) (72,2%) Phosphorpentachlorid 145 mg (340 mg) (69,8%) Phosphortrichlorid 125 mg   ( s mg)    (60,1%)
In den betreffenden Fällen waren die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Zielverbindungen identisch mit denjenigen der Verbindung, die im obigen Abschnitt (1) erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 31  (1) 130 mg N,N-Dimethylformamid wurden in 2 ml 1,2 Dichlorethan gelöst, und 270 mg Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung zugetropft, wonach das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 10 min lang der Reaktion unterworfen wurde. Danach wurden 200 mg Ethyl-2- [2-(2,4-difluorphe   nylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylj-acetat    zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 4,5 h lang der Reaktion unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde in 30 ml Wasser gegossen,und dann wurden 30 ml Chloroform hinzugegeben. Die organische Schicht wurde danach abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol-Ethylacetat (Volumenverhältnis   10: 1)j    gereinigt, wobei 130 mg (Ausbeute   62,6%)      Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-      phenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carboxylat    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 30 erhalten wurde.



   (2) Die gleiche Verfahrensweise wie im obigen Abschnitt (1) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 160 ml N-Formylpyrrolidin anstelle des N,N-Dimethylformamids verwendet wurden, wobei 135 mg (Ausbeute 65,0%) Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor   phenyl)-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3 -carboxy-    lat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 30 (1) erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 32
200 mg   Ethyl-2-[6- (3-acetylamino- 1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-    difluorphenylamino)   -5-fluornicotinoyl]-3-(N,N-dimethyl-    amino)-acrylat wurden in 4 ml Ethanol suspendiert, und 0,4ml 1normale Salzsäure   wurdenhinzugegeben,    wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 5 min lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurden zu dem Reaktionsgemisch 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10   ml    Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 4 ml Diethylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 180 mg (Ausbeute   98,6%)    Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1   (2 ,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-    3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 18 erhalten wurde.

 

   Bezugsbeispiel 33
200 mg   Ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-      difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl] -3-(N,N-dimethyl-    amino)-acrylat wurden in 4 ml Ethanol suspendiert, und 4 ml 6normale Salzsäure wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 3,5 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Anschliessend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 2 ml Ethanol zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 145 mg (Ausbeute 85,4%)   7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-      difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-    carbonsäurehydrochlorid erhalten wurden.  



   Schmelzpunkt:247-250 C(Zers.)[umkristallisiert aus konzentrierter Salzsäure-Ethanol(Volumenverhältnis 1:3)]
IR (KBr),   cm-':      uc=o    1730
NMR   (TFA-d1),      ö-Werte:   
2,23-2,95(2H,m),3,38-4,83(5H,m),6,95-7,90(3H,m), 3,22 (1H, d,   J=11Hz),    9,18 (1H, s)
Bezugsbeispiel 34
1,00gEthyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde in 20   ml    N,N-Dimrthylformamid gelöst, und 570 mg Kaliumcarbonat sowie 520mg Dimethylsulfat wurden bei Raumtemperatur hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei der gleichen temperatur 4 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat mgesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 100 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässriger   Vatriumchloridlösung    gewaschen und dann über wasserfreiem   Wagnesiumsulfat    getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so rhaltenen kristallinen Material wurden 5 ml Diethylether zugejetzt, wonach die Kristalle durch Filtration gesammelt wurden,   wobei 950    mg   (Ausbeute 91,5%)      Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-    Ruor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy   at    erhalten wurden.

  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die m Bezugsbeispiel 20 erhalten wurden.



   Bezugsbeispiel 35
3,00gEthyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7   hydroxy-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    wurden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert, und 1,02 g Triethylamin sowie 2,20 g o-Nitrobenzolsulfonylchlorid wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 min lang und dann bei Raumtemperatur 6 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit drei Portionen von je 50 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurde ein Gemisch aus 6 ml Ethylacetat und 12 ml Diethylether zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 4,40 g (Ausbeute 97,2%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6fluor-1,4-dihydro-7-(2-nitrobenzolsulfonyloxy)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 160  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 162-163  C [umkristallisiert aus Aceton-n Hexan (Volumenverhältnis 10:1)]
IR (KBr), cm-1; vc=o 1730, 1700 (Sch)
NMR (DMSO-d6),   b-Werte:       1,30 (3H,    t,   J=7Hz),      (2H,    q, J=7Hz), 7,03-8,26 (2H, m), 8,64 (1H, d, J=9Hz), 8,72 (1H, s)
In der gleichen Weise wie oben wurden die in Tabelle 12 angegebenen Verbindungen erhalten.



  Tabelle 12
EMI34.1     

EMI34.2     


<tb> werbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften
<tb> X <SEP> x <SEP> Smp. <SEP> ("C) <SEP> IR(KBr),cm: <SEP> NMR(:CDMSo.d6), <SEP> o-Werte:
<tb>  <SEP> Sc=o
<tb> 43CSO3- <SEP> F <SEP> 12121 <SEP> 1730 <SEP> (Sch), <SEP> *1,40(3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,38 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,90-7,74 <SEP> (3H,
<tb>  <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> 1690 <SEP> m), <SEP> 8,57 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8,61 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=9Hz)
<tb>  <SEP> Ethylacetat-n-Hexan
<tb>  <SEP> (Volumenverhältnis <SEP> 10:

  :1)]
<tb> 1e50 <SEP> - <SEP> F <SEP> 167-168 <SEP> 1740, <SEP> 1700 <SEP> * <SEP> 1,37(3H,t,J=7Hz),4,36(2H,q,J=7Hz),6,91-7,82(7H
<tb> - <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> m), <SEP> 8,48 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=9Hz), <SEP> 8,53 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb>  <SEP> Ethylacetat)
<tb>  <SEP> ci <SEP> F <SEP> 164-166 <SEP> 1730, <SEP> 1690 <SEP> * <SEP> 1,35(311, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),4,32(211, <SEP> q, <SEP> J=7Hz),6,7-7,7(611,
<tb>  <SEP> 0 <SEP> So3- <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> m), <SEP> 8,43 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8,48 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz)
<tb> =1 <SEP> Ethylacetat)
<tb>  <SEP> ci <SEP> F <SEP> 169-171 <SEP> 1735, <SEP> 1700 <SEP> * <SEP> 1,36 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,31(2H, <SEP> q, <SEP> J=711z), <SEP> 6,7-7,9(511,
<tb> Cl <SEP> 503 <SEP> - <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> m), <SEP> 8,43 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8,49 <SEP> (1H,

   <SEP> d, <SEP> J=8Hz)
<tb>  <SEP> ci <SEP> Ethylacetat)
<tb>    Tabelle 12 (Fortsetzung)
EMI35.1     


<tb> Verbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften
<tb> o2NqF5 3¯ <SEP> F <SEP> 168-170 <SEP> 1730, <SEP> ** <SEP> 1,27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,20 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz),
<tb>  <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> 6,97-8,55 <SEP> (m) <SEP> 
<tb>  <SEP> Ethylacetat) <SEP> 7,94 <SEP> (d, <SEP> J=9Hz) <SEP> (8H),
<tb>  <SEP> 8,30 <SEP> (d, <SEP> J=9Hz)
<tb>  <SEP> 8,65 <SEP> (111, <SEP> s)
<tb>  <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> 186187 <SEP> 1735, <SEP> 1690 <SEP> * <SEP> 1,15 <SEP> (12H, <SEP> d, <SEP> J=7Hz), <SEP> 1,30 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> J=7Hz),1,35 <SEP> (3H, <SEP> t,
<tb> i-Pr4S03- <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> J=7Hz) <SEP> 2,96 <SEP> (1H,

   <SEP> m),
<tb>  <SEP> n <SEP> Aceton-Methanol <SEP> 3,60-4,60 <SEP> (m) <SEP> (411),
<tb>  <SEP> i-Pr <SEP> 1:1)1 <SEP> 4,35 <SEP> 4,35 <SEP> (q, <SEP> J=7Hz)
<tb>  <SEP> 6,83-7,47 <SEP> (m) <SEP> L <SEP> (6H),
<tb>  <SEP> 7,17 <SEP> (s)
<tb>  <SEP> 8,50 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz), <SEP> 8,58 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb>  <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> 186186,5 <SEP> 1735, <SEP> 1700 <SEP> ** <SEP> 1,25(311, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),4,19(211, <SEP> q, <SEP> J=7IIz), <SEP> 6,95-8,19
<tb>  <SEP> SO3 <SEP> 803- <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> (8H, <SEP> m), <SEP> 8,48 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8,52 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz)
<tb>  <SEP> Aceton)
<tb> MeSO3- <SEP> F <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 20 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung
<tb>  <SEP> Me <SEP> 3- <SEP> F <SEP> 198,5-I99 <SEP> 1740, <SEP> * <SEP> 1,37(3H, <SEP> t,

   <SEP> J=7Hz),1,38 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> J=7Hz),3,41(1H, <SEP> m),
<tb>  <SEP> sCHS03- <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> 4,36 <SEP> (2H, <SEP> q,J=7Hz),6,88-7,77 <SEP> (3H,m),8,47 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb>  <SEP> Dioxan) <SEP> J=9Hz), <SEP> 8,51 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb>  <SEP> F <SEP> 165-165,5 <SEP> 1740, <SEP> ¯ <SEP> F <SEP> 165-165,5 <SEP> t, <SEP> * <SEP> J=711z), <SEP> 2,44(311, <SEP> s),4,33 <SEP> (211, <SEP> q, <SEP> J=711z),
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> 6,867,74 <SEP> (7H, <SEP> m), <SEP> 8,36 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=9Hz), <SEP> 8,48 <SEP> (1H,

   <SEP> s)
<tb> ]Ethylacetat)
<tb>  <SEP> Me
<tb>  <SEP> Me <SEP> XS03- <SEP> F <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 20 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung
<tb>  <SEP> Ne
<tb>  <SEP> i-Pr
<tb> i-P <SEP> r <SEP> X <SEP> 60yw <SEP> F <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> der <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 23 <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung
<tb>  <SEP> i <SEP> -Pr
<tb>  <SEP> 503 <SEP> - <SEP> F <SEP> 156157,5 <SEP> 1735, <SEP> 1680 <SEP> *1,34(3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 4,35 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP> 6,74 <SEP> -8,18
<tb>  <SEP> X <SEP> [umkristallisiert <SEP> aus <SEP> (1ob, <SEP> m), <SEP> 8,36 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8,43 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz)
<tb>  <SEP> Ethylacetat-n-Hexan
<tb> (Volumenverhältnis <SEP> 10:

  :1)]
<tb> 
Bezugsbeispiel 36
500 mg Eth   l-1-(2,4-dffluorphenyl)-64iuor-1 ,4-dihydro-7-      hydroxy-4-oxo- 1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat wurden in 5 ml    wasserfreiem Acetonitril suspendiert, und 150 mg Triethylamin sowie 410 mg Diphenylphosphorylchlorid wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 2 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 25 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 15 ml Diethylether zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle gesammelt wurden, wobei 700 mg (Ausbeute   85,5 %)    Ethyl-1 (2,4-difluorphenyl)-7-(diphenoxyphosphinyloxy)-6-fluor-1,4   dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxyl at mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 147 "C erhalten wurden. Die physikali-    schen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit   denjenigen der Verbindung, die imBezugsbeispiel23 erhalten    wurde.

 

   In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-7-(diethoxyphos   phinyloxy)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oXo-1,8-    naphthyridin-3-carboxylat erhalten, und die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 23 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 37
500 mg   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-7-      hydroxy4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylatwurden inS ml    Pyridin suspendiert, und 770 mg Diphenylphosphorylazid wur  den hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch bei 80   "C    4 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Das Lösungsmittel wurde danach durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugesetzt, wonach der pH-Wert des resultierenden Gemisches mit 6-normaler Salzsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, nacheinander mit 5 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 5 ml Diethylether zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 440 mg (Ausbeute 82,3%) Ethyl-7-azido-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro   4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177,5   "C    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 23 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 38
1,00 g   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylthio-6-fluor-1,4-      dihydro-4-oxo-1 , 8-naphthyridin-3-carboxylat wurden    in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und 580 mg m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit: 80%) wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Eiskühlung 5 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und zu dem so erhaltenen Filtrat wurden 10 ml Wasser zugegeben, wonach der pH-Wert desselben mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde.



  Die organische Schicht wurde danach abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C200, Eluierungsmittel: Toluol-Ethylacetat (Volumenverhältnis 10:1)] gereinigt, wobei 810 mg   (Ausbeute 77,9%)    Ethyl-1-(2,4   difluorphenyl)-7-ethylsulfinyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1,8-    naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151   "C    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 23 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-7-benzolsulfinyl   1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyri-    din-3-carboxylat erhalten, und die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 23 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 39
1,00 g   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylthio-6-fluor-1,4-      dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    wurden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und 1,06   gm-Chlorperbenzaesäure    (Reinheit: 80%) wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Eiskühlung 30 min lang und dann bei Raumtemperatur 4 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und zu dem so erhaltenen Filtrat wurden 10 ml Wasser zugesetzt, wonach der pH-Wert desselben mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde danach abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Diethylether zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 940 mg (Ausbeute 87,2%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-ethylsulfonyl   6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat    mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217   "C    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 23 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurde Ethyl-7-benzolsulfo    nyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naph-    thyridin-3-carboxylat erhalten, und die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Bezugsbeispiel 23 erhaltenen Verbindung.



   Bezugsbeispiel 40
800 mg   Ethyl-7-benzolsulfonyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-      1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat    wurden in 8,0 ml Dioxan suspendiert, und 4,9   ml    1-normale Salzsäure wurden hinzugegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Rückfluss 4 h lang der Reaktion unterworfen wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol-Ethylacetat (Volumenverhältnis 10:1)] gereinigt, wobei 560 mg (Ausbeute 74,3%) 7-Benzolsulfonyl-1-(2,4    difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-    carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 258   "C    erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 259-263   "C    (umkristallisiert aus Dioxan)
IR (KBr),   cmrl:      vc=O    1730
NMR   (DMSO-d6),      6Wert:   
7,05-7,85 (8H, m), 8,85 (1H, d, J=9Hz), 8,98 (1H, s)
Bezugsbeispiel 41
500 mg   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-    methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurden in 2,5 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, und die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss 1,5 h lang der Reaktion unterworfen.



  Anschliessend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das so erhaltene kristalline Material wurde mit 10 ml Diethylether gewaschen, wobei 430 mg (Ausbeute 85,0%) Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor   1 ,4-dihydro-4-oxo- 1, 8-naphthyridin-3-carboxylat    mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 219   "C    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 30 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 42
500 mg   Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihy-    dro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat wurden in 10 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert, und die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss 1 h lang der Reaktion unterworfen.



  Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann mit 2 ml Wasser gewaschen, wobei 450 mg Ausbeute 97,1%)   7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,      dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carbonsäure    mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 242   "C    erhalten wurden.

 

   Schmelzpunkt: 242,5-243,5   "C    [umkristallisiert aus Chloroform-Ethanol (Volumenverhältnis 2:1)]
Bezugsbeispiel 43
150 mg   3-Aminopyrrolidin-dihqdrochlorid    wurden in 5 ml Ethanol suspendiert, und 310 mg Triethylamin wurden zugesetzt, um eine Lösung zu bilden.   Anschliessend    wurden 500 mg Ethyl    1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-(2,4,6-triiso-      propylbenzolsulfonyloxy)-1 ,8-naphthyndin-3-carboxylat    hinzugegeben,

   und das resultierende   Gc!lirsch    wurde bei Raumtemperatur 2 h lang der Reaktion   untenvorfen.    Anschliessend wurden 6 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und   dit    so  abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Wasser gewaschen, wobei 330 mg (Ausbeute 96,3%)   Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-      6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat    mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt:   206209     C [umkristallisiert aus Ethylacetat Ethanol (Volumenverhältnis 1:1)]
NMR (TFA-dl),   #-Werte:   
1,48(3H,t,J=7Hz),2,19-2,86(2H,m),3,334,90(7H,m), 6,89-7,85(3H,m),8,18(1H,d,J=11Hz),9,04(1H,s)
In der gleichen Weise wie oben wurden die in Tabelle 13   angegebenen    Verbindungen erhalten.



  Tabelle 13
EMI37.1     

EMI37.2     


<tb> Ausgangsverbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften <SEP> der <SEP> Zielverbindung <SEP> Ausbeute
<tb> X <SEP> R2 <SEP> (%)
<tb>  <SEP> cl
<tb> F <SEP> ss <SEP> so3- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> obigen <SEP> Eigenschaften <SEP> 90,2
<tb>  <SEP> C1
<tb>  <SEP> C1
<tb>  <SEP> C1
<tb> F <SEP> C1- <SEP> SOg- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> obigen <SEP> Eigenschaften <SEP> 92,8
<tb>  <SEP> C1
<tb> F <SEP> Me-(O)S03 <SEP> - <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> obigen <SEP> Eigenschaften <SEP> 55,5
<tb>  <SEP> Me
<tb> F <SEP> ble4SO3- <SEP> O,- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> obigen <SEP> Eigenschaften <SEP> 91,0
<tb>  <SEP> Ne
<tb>  <SEP> i-Pr <SEP> Smp.: <SEP> 192-194 <SEP> "C <SEP> 95,9
<tb>  <SEP> NMR <SEP> NMR <SEP> (TFA-d1), <SEP> 6Wert:

  <SEP> 1,49 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 2,133,13(211, <SEP> m),
<tb>  <SEP> H <SEP> so <SEP> - <SEP> 3,234,93 <SEP> (7H, <SEP> m), <SEP> 7,03-7,73 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 8,18 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=12Hz), <SEP> 9,06
<tb>  <SEP> 1-PrO <SEP> (111, <SEP> s)
<tb>  <SEP> i-Pr
<tb> 
Bezugsbeispiel 44
270 mg wasserfreies Piperazin wurden in 4 ml Methylenchlorid gelöst, und 400 mgEthyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-   dihydro-4-oXo-7-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-1,8-    naphthyridin-3-carboxylat wurden zu der resultierenden Lösung gegeben, wonach das resultierende Gemisch unter Eiskühlung 1 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Ethylacetat und 10   ml    Wasser zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit   10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und    10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurden 5 ml Diethylether zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden,   wobei 250    mg (Ausbeute 91,2%) Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(1   piperazinyl)-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 211  C erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 220-223  C [umkristallisiert aus Aceton Methanol (Volumenverhältnis 1:1)]
NMR   (TFA-d1),      b-Werte:       1,50      (3H,      J=7Hz),3,39-3,93    (4H,m), 3,93-4,44 (4H, m),  4,66(3H,q,J=7Hz),6,89-7,82(3H,m),8,32(1H,d,J=12Hz), 9,14 (1H, s)
In der gleichen Weise wie oben wurden die in Tabelle 14 angegebenen Resultate erhalten.



  Tabelle 14
EMI38.1     

EMI38.2     


<tb> Ausgangsverbindung <SEP> Physikalische <SEP> Eigenschaften <SEP> der <SEP> Zielverbindung <SEP> Ausbeute
<tb> X <SEP> R <SEP> (%)
<tb> H <SEP> NO <SEP> Smp. <SEP> 215-217 <SEP> 0C <SEP> NMR <SEP> (TFA-d1), <SEP> werte: <SEP> 1,51 <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 90,1
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 2 <SEP> 3,40-3,88 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4,064,46 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4,70 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz),
<tb>  <SEP> (+5O3- <SEP> , <SEP> 7,167,78 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 8,38 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=12Hz), <SEP> 9,21 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb> H <SEP> i-Pr <SEP> Smp.

  <SEP> 215-217 <SEP> "C <SEP> NMR <SEP> (TFA-dl), <SEP> 6Wert: <SEP> 1,51 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz), <SEP> 91,1
<tb>  <SEP> 3,40-3,88 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4,064,46 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4,70 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz),
<tb>  <SEP> i-PrO <SEP> SO3 <SEP> - <SEP> 7,1t-7fl8 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 8,38 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=12Hz), <SEP> 9,21 <SEP> (1H,

   <SEP> s)
<tb>  <SEP> i-Pr
<tb> F <SEP> MeSO3- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> physikalischen <SEP> Eigenschaften <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 44 <SEP> 64,7
<tb> F <SEP> Me <SEP> CHSO3 <SEP> - <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> physikalischen <SEP> Eigenschaften <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 44 <SEP> 70,6
<tb>  <SEP> \CHS03
<tb>  <SEP> Me
<tb> F <SEP> F3CSO3- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> physikalischen <SEP> Eigenschaften <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 44 <SEP> 63,1
<tb> F <SEP> c1 <SEP> S03- <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> physikalischen <SEP> Eigenschaften <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 44 <SEP> 42,7
<tb> F <SEP> O2N <SEP> 503 <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> physikalischen <SEP> Eigenschaften <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 44 <SEP> 47,0
<tb> F <SEP> NO <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> physikalischen 

   <SEP> Eigenschaften <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 44 <SEP> 90,5
<tb>  <SEP> L
<tb> F <SEP> so <SEP> - <SEP> Identisch <SEP> mit <SEP> den <SEP> physikalischen <SEP> Eigenschaften <SEP> im <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 44 <SEP> 66,7
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 3
<tb>   
Bezugsbeispiel 45    (1)64    mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid wurden in 2 ml Ethanol suspendiert, und 130 mg Triethylamin wurden zu der resultierenden Suspension zugesetzt, um eine Lösung zu bilden.



  Anschliessend wurden 200 mg   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-      diphenoxyphosphiiyloxy-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naph-      thyridin-3-carboxy!atzu    der Lösung zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang der Reaktion unterworfen. Anschliessend wurden 3 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden   gesammelt    und mit 3 ml Wasser gewaschen, wobei
110 mg (Ausbeute 75,9%)   Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1      (2 ,4-difluorphenyl) 6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-    3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im   Bezusbeispiel    43 erhalten wurde.



   (2) Die   gleicheVerfahrewlsweise    wie im obigen Abschnitt (1) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 170 mg Ethyl-7   diethoxyphosphinyloxy-1-(2 ,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihy-      dro-4-oxo-1,8-naphthyridin 3-carboxylat    anstelle des Ethyl-1   (2,4-difluorphenyl)-7-diphenoxyphosphinyloxy-6-fluor. 1,4-      dihydro4-oxo-l .8-naphthyridin-3-carboxylats    verwendet wurden, wobei 105 mg   (Ausbeute71,5%)    Ethyl-7-(3-amino-1-pyrro   lidinyl)-1-(2,4-difluorphen) 1)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-    naphthyridin-3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieter   Verbil:dungwaren    identisch mit denjenigen der Verbindung die im Bezugsbeispiel 43 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 46
400 mg   wasserfmies    Piperazin wurden in einem Gemisch aus 4,5 ml Ethanol und 4,5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 450 mg   Ethyl-7-azido-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-      4oxo-1 ,8-naphthytidin-3-carboxylat    wurden zu der resultieren   den Lösung zugesetzt,      wonach    das resultierende Gemisch bei 80   "C    1 h lang der Reaktion unterworfen wurde.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Ruckstand wurden 30   ml    Ethylacetat und 30   ml    Wasser zugesetzt, wonach der pH-Wert desselben mit   2-normaler Salzsät.re    auf   10      eingestelltwurde.    Die wässrige Schicht wurde   ab±trennt,und    15 ml Chloroform wurden zu der wässrigen Schicht zugesetzt, wonach der pH-Wert derselben mit 1-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung   gewaschen tind    dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 5 ml Diethylether zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 420 mg (Ausbeute   84,0%)    Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor   1 ,4-dihydro4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 ,8-naphthyridin-3-carbo-    xylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 44 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 47
400 mg   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-    oxo-7-phenylthio-1,8-naphthyridin-3-carboxylatund 380 mg wasserfreies Piperazin wurden in 12 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, und die resultierende Suspension wurde bei 95 bis 100   "C    6 h lang der Realtion unterworfen. Anschliessend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser zugesetzt, wonach der pH-Wert desselben mit 6-normaler Salzsäure auf 0,5 eingestellt wurde. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und 30 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben, wonach der pH-Wert derselben mit einer 10   gew.-%igen    wässrigen Kaliumcarbonatlösung auf 9,0 eingestellt wurde.

  Die organische   Schichtwurde    abgetrennt, und diewässrige Schicht wurde mit zwei Portionen von je 20 ml Ethylacetat extrahiert, wonach die Extrakte mit der organischen Schicht vereinigt wurden. Die vereinigten Schichten wurden mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dan über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurde 5 ml Diethylether zugesetzt, wonach die Kristalle durchFiltration gesammelt wurden, wobei 230 mg (Ausbeute 60,7%) Ethyl   1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro4-oxo-7-(1-piperazi-      nyl)-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    erhalten wurden.

  Die physik kalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 44 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 48  (1) 120 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid wurden in 3 m Ethanol suspendiert, und 250 mg Triethylamin wurden hinzugegeben, wonach 300   mgEthyl-7-benzolsulfinyl-1-(2,4-difluorphe    nyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat hinzugegeben wurden. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h lang der Reaktion unterworfen, und zu   dei    Reaktionsgemisch wurden 10 ml Diethylether zugesetzt, wonac Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 12 ml Wasser gewaschen wurden, wobei 230 mg (Ausbeute 83,8%) Ethyl-7-(3 amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisc mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 43 erhalten wurde.



   (2) Die gleiche Verfahrensweise wie im obigen Abschnitt (1) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 270   mg Ethyl-1-(2,4-      difluorphenyl)-7-ethylsulfinyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 8-    naphthyridin-3-carboxylat anstelle des   Ethyl-7-benzolsulfinyl-1.   



  (2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin 3-carboxylats verwendet wurden, wobei 230 mg (Ausbeute 83,6%)Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbin   dungwaren    identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 43 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 49  (1) 120 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid wurden in 3 ml Ethanol suspendiert, und 250 mg Triethylaminwurdenhinzugegeben, um eine Lösung zu bilden. Anschliessend wurden 300 mg   Ethyl-7-benzolsulfonyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihy-    dro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat zu der Lösung zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 45 bis 50  C 4 h lang der Reaktion unterworfen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml Diethylether zugesetzt, und Kristalle wurden   durcl    Filtration gesammelt und mit 12 ml Wasser gewaschen, wobei 231 mg (Ausbeute   86,6%)    Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3carboxylat erhalten wurden. 

  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 43 erhalten wurde.



   (2) Die gleiche Verfahrensweise wie im obigen Abschnitt (1) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 270 mg Ethyl-1-(2,4difluorphenyl)-7-ethylsulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8   naphthyridin-3-carboxylat    anstelle des   Ethyl-7-benzolsulfonyl-1-    (2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin 3-carboxylats verwendet wurden, wobei 225 mg (Ausbeute 84,9%) Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)   6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 43 erhalten wurde.  



   Bezugsbeispiel 50    70 mg N-Acetylpiperazin-monohydrochlorid wurden in 2 ml    Methylenchlorid suspendiert, und 80 mg Triethylamin wurden hinzugegeben, um eine Lösung zu bilden. Anschliessend wurden 200 mg   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-      (2'4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-1 ,8-naphthyridin-3-carbo-      rrylat hinzugegeben,    und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur   2h    lang der Reaktion unterworfen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 8 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 5 ml Diethylether zugesetzt, wonach die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 140 mg (Ausbeute 93,1%) Ethyl-7-(4-acetyl   l-piperazinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-      1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219   "C    erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 18 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 51
1,00 g   Ethyl-7- (3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphe-      nyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat    wurde in 6 ml 6-normaler Salzsäure suspendiert, und die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss 2 h lang der Reaktion unterworfen. Anschliessend wurden 6 ml Wasser hinzugegeben, and Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann mit 2 ml Wasser gewaschen, wobei 920 mg (Ausbeute 90,2%) 7-(3   Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihy-      iro-4-oxo-1-,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid    mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 250   "C    (Zersetzung) erhalten wurden.

  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 33 erhalten wurde.



   In der gleichen Weise wie oben wurde 7-(3-Amino-1-pyrroli   iinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthy-      ridin-3-carbonsäure-hydrochlorid    erhalten.



   Schmelzpunkt: 210-217   "C    (Zers.)
NMR (TFA-dl),   6Wert:   
2,20-2,85 (2H,   m), 3,484,98    (5H, m),7,07-7,78 (4H, m), 3,18 (1H, d,   J=11Hz),    9,18 (1H, s).



   Bezugsbeispiel 52
200 mg   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-      3xo-7-(1-piperazinyl)-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat wurden in    1,2 ml 6-normaler Salzsäure suspendiert, und die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss 2 h lang der Reaktion unterworfen. Anschliessend wurden 2 ml Wasser hinzugegeben, und Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 1 ml Wasser gewaschen, wobei 190 mg (Ausbeute 93,2%) 1-(2,4-Difluorphe   nyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyri-    din-3-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 252   "C    (Zers.) erhalten wurden.



   Schmelzpunkt: 249-252   "C    (Zers.) [umkristallisiert aus konzentrierter Salzsäure-Methanol (Volumenverhältnis 1:2)]
NMR (TFA-dl),   o-Werte:   
3,33-3,92 (4H, m), 3,92-4,50 (4H,   m), 6,907,90(311,    m), 8,30 (1H, d, J=12Hz), 9,18 (1H, s)
Bezugsbeispiel 53
100 mg   Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-7-[3-(N,N-dimethylami-    nomethylenimino)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo1,8-naphthyridin-3-carboxylatwurden in 1 ml 6-normaler Salzsäure suspendiert, und die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss 2 h lang der Reaktion unterworfen.

  Anschliessend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem so erhaltenen kristallinen Material wurde 1   ml    Ethanol zugesetzt, wonach Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, wobei 85 mg (Ausbeute 94,0%) 7-(3-Amino   1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-      1 ,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid    erhalten wurden.



  Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 33 erhalten wurde.



   Bezugsbeispiel 54
500 mg Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4   difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-    carboxylat wurden in 5 ml 6-normaler Salzsäure gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss 4 h lang der Reaktion unterworfen. Anschliessend wurden die so abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 1 ml Wasser gewaschen, wobei 390 mg (Ausbeute 84,0%) 7-(3-Amino-1-pyrrolidi    nyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naph-      thyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid    mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 250   "C    (Zers.) erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 33 erhalten wurde.

 

   Bezugsbeispiel 55
In der gleichen Weise wie im Bezugsbeispiel 54 mit der Ausnahme, dass die Reaktionsdauer in 2 h geändert wurde, wurde 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihy   dro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid    in einer Ausbeute von 91,5% erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 52 erhalten wurde. 



  
 



   DESCRIPTION



   The present invention relates to new 2- (5-fluoronicotinoyl) acetic acid derivatives of the formula
EMI1.4
   wherein R1 represents a carboxyl protecting group, R2 represents a halogen atom, a hydroxyl group, an azido group, an optionally substituted alkoxy, alkylthio, arylthio, alkanesulfinyl, arylsulfinyl, alkanesulfonyl, arylsulfonyl, alkanesulfonyloxy, arylsulfonyloxy, dialkoxyphosphoxyphosphoxyphosphoxyphosphoxyoxy group , a 3-amino-1-pyrrolidinyl group in which the amino group may be protected, or a 1-piperazinyl group in which the imino group may be protected, and X represents a hydrogen atom or a fluorine atom, or their salts.



   These new 2- (5-fluoronicotinoyl) acetic acid derivatives and their salts can be used as intermediates in the preparation of 1,4-dihydro-4-oxy-4-oxonaphthyridine derivatives of the formula bearing a substituted aryl radical in the 1-position
O
F COORÚ N N
Rêa X (II)
F) the salts thereof, wherein R 'represents a hydrogen atom or a narboxyl protecting group, R2 "represents a 3-amino-1-pyrrolidilyl group, in which the amino group can be protected, or a 1-piperazinyl group, in which the imino group can be protected, and X the above Meaning has to be used.



   Another object of the invention is an industrially and conveniently carried out process for the preparation of the compounds of formula (I).



   In Program and Abstracts of the 24th ICAAC, pages 102 to 104 and in Japanese Patent Application Kokai (laid-open) No. 228 479/85, it is disclosed that 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives bearing a substituted aryl radical in the 1-position of the Formula II and its salts have strong antibacterial activity against gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and that high blood levels are obtained when administered orally or parenterally, and that they have excellent properties such as high safety and the like.



   The present invention also relates to the following process for the preparation of compounds of the formulas or their salts.



  Reactive derivative on the carboxyl group of the verbin
EMI2.1

The above-mentioned manufacturing method and the intermediate products are used in the following manufacturing routes or a salt thereof and enable the compounds of the formula (II) or the salts thereof to be advantageously produced in industry. Manufacturing routes
EMI3.1
   Manufacturing routes (continued)
EMI4.1
   Manufacturing routes (continued)
EMI5.1
   Manufacturing routes (continued)
EMI6.1
   Manufacturing routes (continued)
EMI7.1
   Manufacturing routes (continued)
EMI8.1
 or a salt thereof or a salt thereof
In the above-mentioned production routes, R90- means the same alkoxy group as mentioned below for R2; R 'SO3- means the same alkanesulfonyloxy or arylsulfonyloxy group as mentioned in R2;

  ; R'OS- means the same alkylthio or arylthio group as mentioned in R2; R'OSO- means the same alkanesulfinyl or arylsulfinyl group as mentioned in R2; Rl SO2- means the same alkanesulfonyl or arylsulfonyl group as mentioned in R2;
EMI8.2
 means the same dialkoxyphosphinyloxy or diaryloxy phosphinyloxy group as mentioned in R2; each of these groups R9 and R10 can be substituted by at least one of the substituents as mentioned for the substituent R2; Y represents a halogen atom;

  Z represents a removable group which can be a halogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted acyloxy, alkanesulfonyloxy, arylsulfonyloxy, dialkoxyphosphinyloxy or diaryloxyphosphinyloxy group; and1, R '", RlaundX have the same meanings as above.



   The present invention is explained in detail below.



   In this specification, the carboxyl protecting groups represented by R1 and R1 "include those conventionally used in the field, for example, the conventional carboxyl protecting groups mentioned in Japanese Patent Application Kokai (Laid-Open) No. 80 665/84, such as alkyl , Benzyl, pivaloyloxymethyl, trimethylsilyl and the like.



   The halogen atoms represented by R2, Y and Z include e.g. B. fluorine, chlorine, bromine and iodine. The alkoxy groups represented by R2 include e.g. B. alkoxy groups having 1 to 12 carbon atoms such as methoxy ethoxy, n-propoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, dodecyloxy and the like; the alkylthio groups represented by R2 include e.g. B. alkylthio groups having 1 to 12 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio,
Octylthio, dodecylthio and the like; the arylthio groups represented by R2 include e.g. B. phenylthio, naphthylthio and the like; the alkanesulfinyl groups represented by R2 include e.g. B.

  Alkanesulfinyl groups having 1 to 5 carbon atoms such as methanesulfinyl, ethanesulfinyl and the like; the arylsulfinyl groups represented by R2 include e.g. B. benzenesulfinyl, naphthalenesulfinyl and the like; the alkanesulfonyl groups represented by R2 include e.g. B. alkanesulfonyl groups having 1 to 5 carbon atoms, such as methanesulfonyl,
Ethanesulfonyl and the like; the aryl sulfonyl groups represented by R2 include e.g. B. benzenesulfonyl, naphthalenesulfonyl and the like; the alkanesulfonyl oxy group coverage represented by R2. B. alkanesulfonyloxy groups with 1 to 5
Carbon atoms such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy and the like; the arylsulfonyloxy groups represented by R2 include e.g. B.

  Benzenesulfonyloxy, naphthalenesulfonyloxy and the like; the dialkoxyphosphinyloxy groups represented by R2 include e.g. B. dialkoxyphosphinyloxy groups each having 1 to 5 carbon atoms in the alkoxy radical, such as dimethoxyphosphinyloxy, diethoxyphosphinyloxy, dipropoxyphosphinyloxy, dibutoxyphosphinyloxy and the like; the diaryloxyphosphinyloxy groups represented by R2 include e.g. B.



  Diphenoxyphosphinyloxy and the like.



   The above-mentioned alkoxy, alkylthio, arylthio, alkanesulfinyl, arylsulfinyl, alkanesulfonyl, arylsulfonyl, alkanesulfonyloxy, arylsulfonyloxy, dialkoxyphosphinyloxy and diaryloxyphosphinyloxy groups represented by R2 may be substituted by at least one substituent from halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like, nitro groups, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. Butyl and the like, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec. Butoxy, tert-butoxy and the like, etc. is selected.



   The protecting groups for the amino and imino groups in the 3-amino-1-pyrrolidinyl group in which the amino group can be protected and the 1-piperazinyl group in which the imino group can be protected, which are represented by R2 and R2a, include those which are conventionally used in this field, e.g. B. The conventional amino protecting groups and imino protecting groups mentioned in Japanese Patent Application Kokai (Laid-Open) No. 80 665/84 such as formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, N, N-dimethylaminomethylene and the like.



   The optionally substituted alkanesulfonyloxy, arylsulfonyloxy, dialkoxyphosphinyloxy and diaryloxyphosphinyloxy groups prepared by Z include those mentioned in connection with R2, and the optionally substituted acyloxy groups represented by Z include e.g. B. acetyloxy, benzoyloxy and the like.



   In each of the above-mentioned compounds, the salts include salts on the basic groups such as amino groups and the like and on the acidic groups such as carboxyl groups, hydroxyl groups and the like. The salts on the basic groups include e.g. B. salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like; Salts with organic carboxylic acids such as oxalic acid, citric acid, trifluoroacetic acid and the like; Salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and the like; etc. The salts on the acidic groups include e.g. B.

  Salts with alkali metals such as sodium, potassium and the like; Salts with alkaline earth metals such as magnesium, calcium and the like; Ammonium salts: and salts with nitrogen-containing organic bases, such as procaine, dibenzylamine, N benzyl-ss-phenylethylamine, 1-ephenamine. N, N-dibenzylethylenediamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine and the like.



   The inventive method and method for producing the present compounds and their secondary products are described in detail below.



   (1) The compounds of the formulas Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii and Ij or their salts, namely the compounds of the formula I or their salts, can be obtained from the derivatives of the formula which are reactive to the carboxyl group III, which include the compounds of the formulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IlIh, IIIi and IIIj, in which Rl represents hydrogen.



  Reactive derivative on the caboxyl group of
EMI9.1


 <tb> <SEP> F <SEP> COOH
 <tb> <SEP> R <SEP> NH. <SEP> X
 <tb> <SEP> l
 <tb> <SEP> F
 <tb> <SEP> .CooRla
 <tb> <SEP> cCOOR
 <tb> <SEP> H2 <SEP> COORlb <SEP> COORla
 <tb> <SEP> salt <SEP> COOH
 <tb> or <SEP> on <SEP> salt <SEP> of it <SEP> a <SEP> 2)
 <tb> <SEP> 0 <SEP> ' <SEP> <SEP> la <SEP> | <SEP> or <SEP> salt
 <tb> <SEP> u <SEP> ¯¯-¯ <SEP> ss <SEP> of it <SEP> and <SEP> De
 <tb> <SEP> F <SEP> CCH <SEP> carboxylation
 <tb> <SEP> ETC <SEP> CLOSE
 <tb> <SEP> x
 <tb> <SEP> I
 <tb> <SEP> (f),

    <SEP> I
 <tb> <SEP> or <SEP> on <SEP> salt <SEP> of it
 <tb> distance <SEP> the <SEP> Carb
 <tb> oxyl protecting group <SEP> and
 <tb> decarboxylation
 <tb> <SEP> 0
 <tb> <SEP> II <SEP> la
 <tb> <SEP> F <SEP> CCH2COORla
 <tb> <SEP> overnight
 <tb> <SEP> RÜ
 <tb> <SEP> X
 <tb> <SEP> F
 <tb> <SEP> (I)
 <tb> <SEP> or <SEP> on <SEP> salt <SEP> of it
 <tb>
In the above formulas, R '", R2 and X have the same meanings as above; Rib means a carboxyl protecting group which includes the same examples as those for R'" and may be the same as or different from R '". 



   The reactive derivatives on the carboxyl group of the compounds of formula III include e.g.  B.  Acid halides such as acid chlorides, acid bromides and the like; Acid anhydrides, mixed acid anhydrides with carbonic acid monoethyl ester or the like; active esters such as dinitrophenyl esters, cyanomethyl esters, succinimido esters and the like; active acid amides with imidazole or the like; etc. 



   The salts of the compounds of formulas VII-1 and VII-2 include e.g.  B.  Salts with alkali metals such as lithium, potassium, sodium and the like; Salts with alkaline earth metals such as magnesium and the like; Salts with magnesium ethylate; etc. 



   Likewise, the salts of the compounds of formula VIII include the same salts as mentioned as salts of the compound of formula I and the like. 



   The compounds of the formulas or VIII or their salts can be prepared by reacting a reactive derivative on the carboxyl group of the compound of the formula III with a compound of the formula VII-2 or a salt thereof or  with a compound of formula VII-1 or a salt thereof in a suitable solvent.  The solvents used are any solvents which are inert to the reaction and include e.g.  B.  Alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like; Nitriles such as acetonitrile and the like; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like; etc. 

  The amount of the compound of formula VII-1 or VII-2 or a salt thereof used is at least 1 mole, preferably 1.0 to 2.5 moles, per mole of the reactive derivative on the carboxyl group of the compound of formula III.  The reaction can usually be carried out at -50 to + 100 ° C, preferably at -20 to +70 ° C, for 5 minutes to 30 hours. 



   In order to convert the compounds of formula VIII or their salts into compounds of formula I or their salts, a compound of formula VIII or a salt thereof can be removed from the carboxyl protecting group represented by R1 and decarboxylated using trifluoroacetic acid in anisole or p-Toluenesulfonic acid in an aqueous solvent. 



   (2) The compounds of formula IIIa or their salts can be prepared by using a compound of formula V or a salt thereof which is described in British Patent No.    1409987 with a compound of formula VI or a salt thereof based on that described in Bull.     Soc.  Chim.  Fr. , S.  1165-1169 (1975), J.  Chem. 



  Soc.  (C), 5. 22062207 (1967) and Program and Abstracts ofthe 105th Meeting of Japanese Pharmaceutical Society, p.  523 (1985) were implemented. 



   The solvents which can be used in this reaction can be any solvents inert to the reaction and include e.g.  B.  Water; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, ethylene glycol, methyl cellosolve and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, anisole, diethylene glycol dimethyl ether, dimethyl cellosolve and the like; Nitriles such as acetonitrile and the like; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and the like; Amides such as N, N dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; etc. 

  Mixtures of two or more of these solvents can also be used. 



   The condensing means include e.g.  B.  Sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert.  -butylate, sodium hydride, sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium ethylate and the like. 



   In this reaction, the amount of the compound of formula VI or its salt used is not critical, although it is at least equimolar to the compound of formula V and is preferably 1.0 to 3.0 moles per mole of the compound of formula V.  Also, this reaction can usually be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 15 to 100 ° C, for 5 minutes to 30 hours. 



   (3) alkylation
The compounds of formula IIIc or the salts thereof, the compounds of formula Ic and the compounds of formula IVc or the salts thereof can be prepared by using a compound of formula IIIa or a salt thereof or  a compound of the formula Ia or a salt thereof or  reacting a compound of formula IVa or a salt thereof with an alkylating agent in the presence or absence of an acid-binding agent. 



   The solvents that can be used in the reaction are any solvents that are inert to the reaction and include e.g.  B.  Water; Alcohols such as methanol, ethanol, isoproyl alcohol and the like; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and the like; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used. 



  The alkylating agents include e.g.  B.  Diazoalkanes such as diazomethane, diazoethane and the like; Dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate and the like; Alkyl halides such as methyl iodide, methyl bromide, ethyl bromide and the like; etc. 



   If a dialkyl sulfate or an alkyl halide is used as the alkylating agent, an acid binding agent can be used.  The acid-binding agents mentioned include e.g.  B.  inorganic bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates and the like; and amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylpiperidine, N methylmorpholine, lutidine, collidine, pyridine and the like. 



  The amount of the dialkyl sulfate or the alkyl halide which are the alkylating agents and the amount of the acid-binding agent which may be used are at least 1 mole and preferably 1.0 to 2.0 moles per mole of the compound of the formula IIIa or a salt thereof or  the compound of the formula Ia or a salt thereof or  the compound of formula IVa or a salt thereof.  In this case, the reaction can usually be carried out at 0 to 150 "C, preferably 0 to 50" C, for 5 minutes to 30 hours. 

 

   If a diazoalkane is used as the alkylating agent, its amount is at least 1 mole and preferably 1.0 to 1.5 moles per mole of the compound of the formula IIIa or a salt thereof or  the compound of the formula Ia or a salt thereof or  the compound of formula IVa or a salt thereof.  In this case, the reaction can usually be carried out at 0 to 50 "C, preferably at 0 to 25" C, for 5 minutes to 30 hours. 



   (4) Halogenation (i) The compounds of the formulas IVb and IIIb or their salts can be obtained by using a compound of the formula IVc or  IIIa or a salt thereof with a halogenating agent.     The solvents that can be used in the reaction can be any solvent inert to the reaction and include e.g.  B.  aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Amides such as N, N dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used.  Comprehensive halogenating agents.     B. 

  Phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus trichloride, thionyl chloride, phosgene and the like, and mixtures of two or more of these agents can also be used and they can be used as solvents. 



  The amount of the halogenating agent used is at least equimolar to the compound of formula IIIa or a salt thereof or the compound of formula IVc or a salt thereof.  The reaction can usually be carried out at 0 to 150 "C, preferably at 50 to 110" C, for 30 minutes to 30 hours. 



   (ii) The compounds of the formula IVb or their salts can be obtained by preparing a compound of the formula Ia or a salt d;  a compound of the formula Ic, Id, Ih or Ii (namely the compounds of the formula 1-1 or salts thereof) with a Vilsme:; er reagent derived from an N, N-disubstituted form amide. 

  The solvents which can be used in the reaction are any solvents which are inert with respect to the reaction and are comprehensive.     B.    aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, dichlorobenzene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloro-d, chloroform, dichloroethane and the like; Formamides such as N, N-dimethylformamide and the like; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used. 



   The Vilsmeier reagents derived from an N, N-disubstituted formamide include those conventionally considered to be from N, N-disubstituted. Formed amides derived Vilsmeier reagents are known and specifically include z.  B. 



  Vilsmeier reagents.  which are obtained by using N, N-disubstituted formamide of the formula
EMI11. 1
 wherein R7 and R, which are the same or different, each represent alkyl or aryl groups or together with the adjacent nitrogen atom form a nitrogen-containing saturated heterocyclic group in which the ring can contain, in addition to the nitrogen atom, a sulfur or oxygen atom, with inorganic or organic halides, which are conventionally known in the Vilsmeier reaction. 



   The N, N-disubstituted formamides of the formula IX include, for.  B.    N, 5-dialkylformamides each having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radicals, such as N, N-dimethylformamide, N, N diethylformamide, 5N, N-dibutylformamide and the like; Alkyl-N-arylformamides having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl group, such as N-methylformanilide and the like; N, N-diarylformamides such as N, N-diphenylformamide and the like; N-formyl nitrogen-containing saturated heterocyclic groups which may contain an oxygen or sulfur atom in addition to the nitrogen atom, such as N-formylpyrrolidine, N-formylpiperidine, N-formylmorpholine, N-formylthiomorpholine and the like; etc. 



   The inorganic and organic halides include those conventionally known in the manufacture of Vilsmeier reagents, and the inorganic halides include e.g.  B.  Phosphorus halides such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride and the like; Sulfur halides such as thionyl chloride, thionyl bromide, sulfuryl chloride and the like; etc.  The organic halides include e.g.  B.  Carbonyl halides such as phosgene, diphosgene, ethyl chlorocarbonate and the like; Oxalyl halides such as oxalyl chloride and the like; organic phosphorus halides such as dibromotriphenylphosphorane and the like; etc. 



   When the Vilsmeier reagent is in solution, it can be used as a solvent.  In the reaction, the amount of the Vilsmeier reagent used is at least 1 mole, and preferably 2.0 to 5.0 moles, per mole of the compound of the formula 1-1.     The reaction can usually be carried out at 0 to 150 "C, preferably 0 to 90" C, for 5 minutes to 30 hours. 



   The Vilsmeier reagents derived from N, N-disubstituted formamides can be obtained by reacting an N, N-disubstituted formamide with the inorganic or organic halides described above in equimolar amounts, and the preparation of this Vilsmeier reagent can usually be carried out at 0 to 25 " C for 5 minutes to 1 hour.  The Vilsmeier reagent can also be prepared in situ. 



   The reaction conditions are not limited to those mentioned above and can be varied depending on the reactants used. 



   (5) sulfonylation
The compounds of the formula IIId or their salts, the compounds of the formula Id and the compounds of the or their salts can be obtained by a compound of the formula IIIa or a salt thereof or  a compound of the formula Ia or a salt thereof or  reacting a compound of formula IVa or a salt thereof with a sulfonylating agent in the presence or absence of an acid-binding agent.  The solvents that can be used in the reaction are any solvents that are inert to the reaction and are extensive.     B. 

  Water; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like; Nitriles such as acetonitrile and the like; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; Hexamethylphosphoric acid amide; Pyridine; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used.  The sulfonylating agents include e.g.  B. 

  Alkanesulfonyl and arylsulfonyl halides, such as methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, 1-methylethanesulfonyl chloride, 1, 1-dimethylethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, nitrobenzenesulfonyl chloride, 4-chlorobenzenesulfonyl chloride, chlorobenzenesulfonyl chloride, chlorobenzenesulfonyl chloride, 4-chlorobenzenesulfonyl chloride, , 5-trichlorobenzenesulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride, naphthalenesulfonyl chloride and the like; Alkanesulfonic and arylsulfonic anhydrides such as methanesulfonic anhydride, toluenesulfonic anhydride and the like; etc.  

  The acid binding agents include z.    B.     inorganic and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1, 8-diazabicyclo- [5,4,0j-undec-7-ene (DBU), pyridine, potassium tert. -butylate, sodium hydride, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates and the like. 



   The amount of the sulfonylating agent used and the amount of the acid-binding agent optionally used are at least 1 mole and preferably 1.0 to 2.0 moles per mole of the compound of the formula IIIa or a salt thereof or  the compound of the formula Ia or a salt thereof or  the compound of formula IVa or a salt thereof.  The reaction can usually be carried out at -10 to + 150 "C, preferably at 0 to 80" C for 5 minutes to 30 hours. 



   (6) thiolation
In order to prepare the compounds of the formula Ie from a compound of the formula Ib or a salt thereof or the compound of the formula Id and to prepare the compounds of the formula IIIe or their salts from a compound of the formula IIIb or IIId or a salt thereof, the compounds of the Formula Ib, Id, IIIb or IIId or their salts with a thiol or a salt thereof, such as methanethiol, ethanethiol, n propanethiol, 1-methylethanethiol, isobutanethiol, 1,1-dimethylethanethiol, pentanethiol, hexanethiol, heptanethiol, octanethiol, dodecanethiol , Thiophenol, naphthalenethiol or the like can be reacted in the presence or absence of an acid-binding agent.  The salts of thiols include e.g.  B. 

  Salts on the acidic groups as described in the case of the compound of formula 1 or the like.  The solvents which can be used in the reaction are any solvents which are inert to the reaction and include e.g.  B. 



  aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and the like; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used.  The acid binding agents include e.g. 

  B.  inorganic bases such as alkali metal hydroxides, sodium hydride, alkali metal carbonates and the like; and organic bases such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, potassium tert. -butylate, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, lutidine, collidine and the like.     The amount of the thiol or a salt thereof and the amount of the acid-binding agent optionally used are at least 1 mole and preferably 1.0 to 2.0 moles per mole of the compound of the formula Ib or Id or the compound of the formula IIIb or IIId or the Salts thereof.  The reaction can usually be carried out at 0 to 150 "C, preferably 0 to 70" C, for 5 minutes to 30 hours. 



   (7) phosphorylation
The compounds of formula IVi, Ii and IIIi or their salts can be obtained by using a compound of formula IVa or  Ia or  IIIa or a salt thereof in the presence or absence of an acid-binding agent with a phosphorylating agent. 



   The solvents which can be used in the reaction are any solvents inert to the reaction and specifically include the same solvents as can be used in the above-mentioned sulfonylation.  The phosphorylating agents include e.g.  B. 



  Dialkylphosphoryl halides such as dimethylphosphoryl chloride, diethylphosphoryl chloride, dipropylphosphoryl chloride, dibutyl phosphoryl chloride and the like; Diarylphosphoryl halides such as diphenylphosphoryl chloride and the like; etc. 



   The acid-binding agents that can be used in the reaction specifically include the same acid-binding agents as used in the above-mentioned sulfonylation.  The amount of the phosphorylating agent used and the amount of the acid-binding agent which may be used are at least 1 mole and preferably 1.0 to 1.5 moles per mole of the compound of the formula IVa, Ia or IIIa or a salt thereof.  The reaction can usually be at 0 to 150 ° C, preferably 0 to 50 ° C, for 5 minutes to
30 hours. 



     (8) acidification
The compounds of formula Ij or the compounds of formula IVj and IIIj or their salts can be obtained by using a compound of formula Ia or a salt thereof or  reacting a compound of formula IVa or IIIa or a salt thereof with an acidifying agent in the presence or absence of an acid-binding agent.  The solvents which can be used in the reaction are any solvents which are inert to the reaction and specifically include the same solvents as used in the above-mentioned sulfonylation. 



   The acidifying agents include e.g.  B.  Dialkylphosphoryl azides such as diethylphosphoryl azide and the like; Diarylphosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide and the like; etc. 



  The acid-binding agents that can be used in the reaction specifically include the same acid-binding agents as used in the above-mentioned sulfonylation. 



   The amount of the acidifying agent used and the amount of the acid-binding agent used, if any, are at least 1 mol and preferably 1.0 to 3.0 mol per mol of the compound of the formula IVa, Ia or  IIIa or a salt thereof.  The reaction can usually be carried out at 0 to 150 "C, preferably 15 to 100" C, for 5 minutes to 30 hours. 



   (9) oxidation
The compounds of the formulas Ig and Ih can be prepared by reacting a compound of the formula Ie with an oxidizing agent under the relevant conditions; the compounds of the formulas IVg and IVh or their salts can be prepared by reacting a compound of the formula IVe or a salt thereof with an oxidizing agent under the relevant conditions; and the compounds of the formulas IIIg and IIIh or their salts can be prepared by reacting a compound of the formula IIIe with an oxidizing agent under the relevant conditions. 



   The solvents used in the above oxidation are any of the reaction inert solvents and include e.g.  B.  aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like; Fatty acids such as formic acid, acetic acid and the like; Water; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used.  The oxidizing agents include e.g.  B.  organic peracids such as performic acid, peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid and the like; Hydrogen peroxide; Periodic acid; Sodium metaperiodate; Potassium metaperiodate; Potassium permanganate; Ozone; etc. 



   The oxidizing agents which are particularly preferred to obtain the compound of the formula Ig or the compounds of the formulas IVg and IIIg or their salts (sulfoxides) include organic peracids, sodium metaperiodate, potassium metaperiodate and the like, and the amount of the oxidizing agent used is 1. 0 to 1.2 moles per mole of the compound of the formula or the compounds of the formula IVe or Ille or the salts thereof. 

 

   The oxidizing agents which are particularly preferred to obtain the compounds of the formula Ih or the compounds of the formulas IVh and IIIh or their salts (sulfones) include organic peracids, hydrogen peroxide and the like, and the amount of the oxidizing agent used is 2.0 to 2.5 moles per mole of the compound of the formula Ie or of the compounds of the formula IVe or TIIe or the salts thereof. 



  The compounds of the formula Ig or the compounds of the formulas IVg or IIIg or their salts can, if necessary, be further oxidized to sulfones.  These reactions can usually be carried out at 0 to 100 "C, preferably 0 to 30" C, for 5 minutes to 30 hours. 



   (10) The compounds of the formula IIIf or their salts can be obtained by reacting a compound of the formula IIIb or IIId or a salt thereof in the presence or absence of an acid-binding agent with an amine of the formula X, R2aH or a salt thereof, and Likewise, the compounds of the formula If or their salts can be obtained by reacting a compound of the formula Ib or Id with an amine of the formula X in the presence or absence of an acid-binding agent. 



   The solvents that can be used in the reaction are any solvents that are inert to the reaction and include.     B.  aromatic hydrocarbons such as benzene, toluoyl, xylene and the like; Alcohols, such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, tert. -Butyl alcohol and the like; Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and the like; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like; Nitroalkanes such as nitromethane, nitroethane and the like; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and the like; Nitriles such as acetonitrile and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like;

  Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used.  Likewise, the acid binding agents specifically include the same acid binding agents used in the sulfonylation mentioned above. 



   The amount of the amine of formula X or a salt thereof is preferably 2.0 to 5.0 moles per mole of the compound of formula IIIb or a salt thereof or  the compound of the formula md or a salt thereof or  the compound of the formula Ib or the compound of the formula Id if no acid-binding agent is used, and it can be reduced accordingly if an acid-binding agent is used. 



   The above reactions can usually be carried out at 0 to 150 "C, preferably at 0 to 100" C, for 5 minutes to 30 hours. 



   (11) Ring closure
To the compounds of the formulas IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, II, IVg, IVh, IVi and IVj or their salts (namely the compounds of the formula IV-1 or their salts) from the compounds of the formulas Ia, Ib, Ic , Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii or  To obtain Ij or their salts (namely the compounds of the formulas or their salts), the compounds of the formula I or their salts can be reacted with acetals of N, N-disubstituted formamides of the formula XI in the presence or absence of a solvent. 
EMI13. 1




   In this formula, R3 and R4, which have identical or different meanings, mean an alkyl or cycloalkyl group, or together they form an alkylene chain, which with the group
EMI13. 2nd
 represents a ring, and Rs and R6, identical or different, each represent an alkyl group or, together with the adjacent nitrogen atom, represent a heterocyclic group. 



   The acetals of the N, N-disubstituted formamides of the formula XI include acetals of the customarily known N, N-disubstituted formamides, e.g.  B.  N, N-dialkylformamidodialkylacetals each having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl groups, such as N, N dimethylformamido-dimethylacetal, N, N-dimethylformamidodiethylacetal, N, N-dimethylformamido-dipropylacetal, N, N dimethylformamido-dibutylacetal, N, N-dimethylformetalodine N, N-diethylformamido-dimethylacetal, N, N-dipropylformamido-dimethylacetal, N, N-dibutylformamido-dimethylacetal and the like, N, N-dialkylformamidodicycloalkylacetals each having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl groups and 3 to 6 carbon atoms in each Cycloalkyl groups such as N, N-dimethylformamido-dicyclohexylacetal and the like,

   N, N-Dialkylformamido-5- or 6-membered cyclic acetals each having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl groups, such as 2-dimethylamino-1, 3-dioxolane, 2-dimethylaminotetramethyl-l, 3-dioxolane, 2-dimethylamino -1,3-dioxane and the like; N-formyl nitrogen-containing saturated heterocyclyl dialkylacetals each having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radicals, which may contain an oxygen atom in addition to the nitrogen atom, such as N-dimethoxymethylpyrrolidine, N dimethoxymethylmorpholine, N-dimethoxymethylpiperidine and the like; etc. 



   The solvents that can be used in the reaction are any solvents that are inert to the reaction and include e.g.  B.    aromatic hydrocarbons such as benzene, toluoyl, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether and the like; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and the like; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like; Nitriles such as acetonitrile and the like, alcohols such as methanol, ethanol and the like; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; Pyridine; etc. , and mixtures of two or more of these solvents can be used. 



   The amount of the acetal of the N, N-disubstituted formamide of the formula XI used is at least 1 mole per mole of the compound of the formula I or a salt thereof, and the acetal can be used in excess to serve as a solvent.  The reaction can also be allowed to proceed smoothly by adding an acid anhydride such as acetic anhydride or the like.  In this case, the amount of acid anhydride added is preferably at least 1 mole, in particular 1.0 to 5.0 moles, per mole of the compound of formula I or a salt thereof.  The reaction is usually complete at a temperature of 0 to 150 ° C. in 5 minutes to 30 hours.  The acetal of the N, N-disubstitute. first formamide of formula XI can also be prepared in the reaction system.  

  In this case, during the reaction, an intermediate of formula
EMI13. 3rd
  wherein Rla, R2, R5, R6 and X have the same meanings as above, or a salt thereof.  The above intermediate can be isolated according to conventional methods; however, it can be converted to a compound of formula IV-1 or a salt thereof without isolation of the above intermediate.  When the intermediate of formula XII or a salt thereof is isolated, it can be cyclized in the presence or absence of an acid to obtain the compound of formula IV-1 or a salt thereof. 

  The solvent used in this ring closure can be any solvent inert to the reaction and includes the same solvents used in the above-mentioned reaction; Fatty acids such as formic acid, acetic acid and the like; Water; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used.  The acids that may be used include e.g.  B.  Mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like; organic carboxylic acids such as oxalic acid, trifluoroacetic acid and the like; Sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and the like; etc. , and these can usually be used in an amount of at least 1 mole per mole of the compound of formula XII. 

  Said reaction is usually carried out at 0 to 150 "C for 5 minutes to 30 hours. 



   In addition, the compounds of the formula IV-1 or their salts can also be prepared by reacting a trialkyl orthoformate instead of the acetal of the N, N-disubstituted formamide in the presence or absence of acetic anhydride.  The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, and the solvent can be any solvent inert to the reaction and includes e.g. 

  B.  aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether, dimethyl cellosolve and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Alcohols such as methanol, ethanol and the like; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and the like; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used.  Also, the trialkyl orthoformates include trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate and the like, and these can be used as solvents.  The amount of the orthoformate used is preferably at least 1 mole per mole of the compound of the formula I or a salt thereof. 

  The reaction can usually be carried out at 0 to 150 "C, preferably 15 to 110" C, for 5 minutes to 30 hours. 



   (12) Substitution with an amine
In order to prepare the compounds of the formula II or their salts from the compounds of the formulas IVd, IVe, IVg, IVh, IVi and IVj or their salts (namely the compounds of the formula IV-2 or their salts), a compound of the formula IV- 2 or a salt thereof in the presence or absence of an acid-binding agent with an amine of formula X or a salt thereof.  The solvents which can be used in the reaction are any solvents which are inert to the reaction and include e.g.  B. 

  Alcohols, such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, tert. -Butyl alcohol and the like; Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and the like; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like; Nitroalkanes such as nitromethane, nitroethane and the like; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and the like; Nitriles such as acetonitrile and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; etc.  Mixtures of two or more of these solvents can also be used. 



   Furthermore, the acid binding agents include e.g.  B.  organic or inorganic bases, such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, potassium tert. -butylate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride and the like. 



   The amount of the amine of the formula X or a salt thereof is preferably 2.0 to 5.0 moles per mole of the compounds of the formula IV-2 or the salts thereof when no acid-binding agent is used, and it can be reduced by an acid-binding agent is suitably used. 



   The reaction can usually be carried out at 0 to 150 "C, preferably 0 to 100" C, for 5 minutes to 30 hours. 



   In the above reaction, in the case of the compound of the formula IVd or a salt thereof, the group of the formula R1 SO3- is preferably a bulky alkanesulfonyloxy or arylsulfonyloxy group, especially an arylsulfonyloxy group, in which at least one carbon atom is adjacent to the carbon atom to which the oxysulfonyl group is attached is substituted by the above-mentioned substituents. 



   The compounds obtained in each of the above steps may optionally be subjected to deprotection in a known manner to obtain the corresponding free carboxylic acid.  Furthermore, the free carboxylic acids can optionally be subjected to a salt formation reaction or esterification in a manner known per se in order to obtain the corresponding salts or esters. 



   The compounds obtained by the above-mentioned reactions can be isolated or separated by a conventional method, or they can be used in the subsequent reactions without isolation or separation. 



   The process according to the invention is very advantageous for the production of intermediates in industry because the compounds of the formula II or their salts can be obtained without the detour via a 2,6-dichloro-5-fluoropyridine derivative, the latter being an intermediate in the processes, that in the Program and Abstract of the 24th 1.     C. A. A.  C. 



  and in Japanese Patent Application Kokai (Laid-Open) No.  228 479/85 (the derivative mentioned causes medical damage such as a rash or the like). 



   The antibacterial activities of typical compounds obtained from the compounds produced by the process according to the invention are given below. 

 

   Test method
According to the standard method of the Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy 29 (1), 7S79 (1981) 1], a bacterial solution obtained by growing in cardiac infusion broth (manufactured by Eiken Kagaku) at 37 "C for 20 hours was inoculated on a cardiac infusion agar, containing an active ingredient and grown at 37 ° C for 20 hours after which the growth of the bacteria was observed to determine the minimum concentration at which the growth was inhibited as MIC (g / ml). 

  The amount of the vaccinated bacteria was 104 cells per plate (106 cells per ml).     The MIC values of the following test compounds are given in Table 1.    Table 1
EMI15. 1
 Bacteria X F H St.  aureus FDA209P '0.05' 0.05 pc.  equidermidis IID886 '0.05 0.1 pc.  aureus F-137 * '0.05 0.1 E.  coli MHJ '0.05' 0.05 E.  coli TK-111 '0.05' 0.05 E.  coli GN5482 ** '0.05' 0.05 Ps.  aeruginosa S-68 0.2 0.2 Aci.  anitratus A-6 '0.05' 0.05 Ps.  aeruginosa IF03445 0.2 0.2 Ps.  aeruginosa GN918 ** 0.1 0.1 *:

  Penicillinase-producing bacteria **: Cephalosporinase-producing bacteria
If the compounds of the formula II or their salts are used as active substances or medicaments, they are combined in a suitable manner with carriers which are used in conventional pharmaceutical preparations and processed in a conventional manner to give tablets, capsules, powders, syrups, granules, Suppositories, ointments, solutions for injection and the like.  The modes of administration, dosage and number of administrations can be appropriately varied depending on the symptoms of the patient, and can usually be administered orally or parenterally (e.g.  B.  by injection, drip infusion, administration into the rectum) in an amount of 0.1 to 100 mg per kg and day in one or more portions. 



     The invention is explained below with reference to examples, which are not intended to be limiting, but merely for illustration. 



   The symbols used in the examples have the following meanings:
Me: methyl group, Et: ethyl group, n-Pr: n-propyl group, i-Pr: isopropyl group, Ac: acetyl group
example 1
200 mg of 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinoyl chloride was dissolved in 7 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 1 ml of an anhydrous tetrahydrofuran solution containing 45 mg of imidazole and 65 mg of triethylamine was at -20 to -10 "C was dropped into the resulting solution, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 30 minutes. 

  Subsequently, 150 mg of magnesium ethoxycarbonyl acetate was added at room temperature, and the resulting mixture was subjected to the reaction under reflux for 30 minutes, after which the reaction mixture was added to a mixture of 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of water.  The pH of the mixture was adjusted to 2.0 with 2 normal hydrochloric acid.  The organic layer was separated and 5 ml of water was added, after which the pH thereof was adjusted to 7.5 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.  The organic layer was separated, washed successively with 5 ml of water and 5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. 

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 1 ml of diisopropyl ether was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 190 mg (yield 81.7%) of ethyl 2- [2 (2, 4- difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinoyl] acetate with a melting point of 148 to 149 "C were obtained. 



   Melting point: 149-150 "C (recrystallized from benzene)
IR (KBr), cml: vc = o 1745
NMR (CDCl3), o values:
1.30 (3H, t, J = 7Hz), 3.90 (2H, s), 4.02 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7Hz), 6.65-7, 35 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 10 Hz), 7.90-8.40 (1H, m), 11.19 (1H, bs)
Example 2
The same procedure as in Reference Example 16 and Example 1 was repeated to obtain the compounds shown in Table 2.   



  Table 2
EMI16. 1

EMI16. 2nd


 <tb> connection <SEP> Physical <SEP> properties
 <tb> R2 <SEP> melting point <SEP> ("C) <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> cm4: <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> b values
 <tb> <SEP> tc = o
 <tb> Cl- <SEP> 92.5-93 <SEP> 1745 <SEP> 1.31 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), 3.97 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 4.25 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6.65-7.35,
 <tb> <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 7.85 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 9Hz), <SEP> 8.08.50 <SEP> (1H, <SEP> m), <SEP> 10.91 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> <SEP> diisopropyl ether)
 <tb> <SEP> me <SEP> 16160.5 <SEP> 1730 <SEP> 1.27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 2.32 <SEP> (3H, <SEP> s), 2.57 <SEP> (6H, <SEP> s), <SEP> 3.90 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 4.20
 <tb> <SEP> MeOSO3- <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> benzene) <SEP> (2H, <SEP> q,

    <SEP> J = 7Hz),
 <tb> <SEP> me <SEP> 6.35-7.30 <SEP> (m) <SEP>} <SEP> (4H)
 <tb> <SEP> 6.90 <SEP> (m) <SEP> (2H),
 <tb> <SEP> 7.92 <SEP> (d, <SEP> J = 9Hz);
 <tb> <SEP> 10.93 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> <SEP> i-pr <SEP> 121-122.5 <SEP> 1730 <SEP> 1.22 <SEP> (12H, <SEP> d, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 1.28 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 1.29 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> J = 7Hz),
 <tb> i-Pr <SEP> sO3- <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> 2.65-3.25 <SEP> (1H, <SEP> m),
 <tb> <SEP> i-Pr <SEP> diisopropyl ether) <SEP> 3,704.50 <SEP> (m) <SEP>} <SEP> (6H),
 <tb> <SEP> 3.97 <SEP> (s)
 <tb> <SEP> 6.30-7.40 <SEP> (m)
 <tb> <SEP> 7.23 <SEP> (s) <SEP> (4H),
 <tb> <SEP> 7,608.20 <SEP> (m) <SEP> (2H),
 <tb> <SEP> 8.00 <SEP> (d, <SEP> J = 7Hz)
 <tb> <SEP> 11.07 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> EtS- <SEP> 102.5-103 <SEP> 1730 <SEP> 1.29 <SEP> (6H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), 3.06 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz),

    <SEP> 3.90 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 4.22 <SEP> (2H,
 <tb> <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6.62-7.35 <SEP> (2H, <SEP> m), 7.52 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 11Hz), 7.70-8.20
 <tb> <SEP> diisopropyl ether) <SEP> (1H, <SEP> m), <SEP> 10.86 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> <SEP> 132.5-134 <SEP> 1725 <SEP> 1.27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), 3.89 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 4.20 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 5,988.03
 <tb> <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> ethyl <SEP> (9H, <SEP> m), <SEP> 11.12 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> <SEP> acetate-n-hexane
 <tb> <SEP> (volume ratio <SEP> 10:

  : 1) 1
 <tb> <SEP> 160161 <SEP> 1730, <SEP> 1640 <SEP> 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 2.12 (3H, <SEP> s), <SEP> 3,383.97 (10H, m), 4.22 (2H, <SEP> q,
 <tb> <SEP> ACNUN <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> benzene) <SEP> J = 7Hz), 6.67-7.20 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 7.57 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 14Hz), <SEP> 7.77-8.20 <SEP> (1H,
 <tb> <SEP> m), <SEP> 10.98 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> <SEP> H <SEP> v <SEP> 184185 <SEP> 1735, <SEP> 1670 <SEP> 1.27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz),
 <tb> <SEP> AcN <SEP> \ <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> ethyl <SEP> 1.93-2.73 <SEP> (m) <SEP> l <SEP> 5H
 <tb> <SEP> w- <SEP> acetate-ethanol <SEP> 2.02 <SEP> (s)
 <tb> <SEP> (volume ratio <SEP> 1:

  :1)] <SEP> 3.33-4.80 <SEP> (m)
 <tb> <SEP> 3.65 <SEP> (s) <SEP> (9H),
 <tb> <SEP> 4.17 <SEP> (q, <SEP> J = 7Hz)
 <tb> <SEP> 6.47-7.18 <SEP> (m) <SEP> (3H) <SEP>}
 <tb> <SEP> 7.03 <SEP> (d, <SEP> J = 14Hz)
 <tb> <SEP> 8.00-8.38 <SEP> (1H, <SEP> m), <SEP> 11.25 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb>
Example 3
200 mg of 1- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (mesitylenesulfonyloxy) nicotinoyl] imidazole was dissolved in 4 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 90 mg of magnesium ethoxycarbonyl acetate was added, followed by the resulting mixture was subjected to the reaction at 50 to 60 0C for 20 min.



  The reaction mixture was then added to a mixture of 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of water, and the pH thereof was adjusted to 2.0 with 2N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed successively with 5 ml of water and 5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 1 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, after which crystals were collected by filtration, whereby 175 mg (yield 84.2%) of ethyl 2- [2- (2, 4-difluorophenylamina) -5-fluoro-6- (mesitylenesulfonyloxy) nicotinoyl] acetate were obtained.

  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.



   The following compounds were obtained in the same manner as above.



      Ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5.fluoro-6-methoxynico.



  tinoyl] acetate
Ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -6-ethylthio-5-fluoronicotinoyl] acetate
Ethyl 2- [2- (2,4.difluorophenylamino) -5-fluoro-6.phenylthionicotinoyl] acetate
The physical properties of this compound were identical to those of the compounds in question, which were obtained in Examples 1 and 2.



   Example 4
930 mg of 6- (3-acetylamino-bpyrrolidinyl) -2- (2, difluorophenylamino) -5-fluoronicotinic acid were suspended in 37 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 760 mg of N, N'-carbonyldiimiazole were added with ice-cooling, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 12 hours. Subsequently, 670 mg of magnesium ethoxycarbonyl acetate was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was subjected to the reaction at 60 ° C for 2 hours. The reaction mixture was added to a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of water, and the pH thereof was adjusted with 2- normal hydrochloric acid was set to 2.0, after which the organic layer was separated.

  50 ml of water was added to the organic layer, and the pH thereof was adjusted to 7.0 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was separated, washed successively with 50 ml of water and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography [Wako Silica Gel C-200, eluent: chloroform ethanol (volume ratio 200: 1) 1, whereby 610 mg (yield 55.7%) ethyl -2- [6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) 2 (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoylj-acetate with a melting point of 182 to 184 ° C. were obtained.



   Example 5 (1) 2.34 g of 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinic acid were suspended in 24 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 2.00 g of N, N'-carbonyldiimidazole were added with ice cooling, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 2 hours.



  Then, 3.50 g of magnesium ethoxycarbonyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was subjected to the reaction under reflux for 1.5 hours, after which the reaction mixture was added to a mixture of 150 ml of ethyl acetate and 150 ml of water, and the pH of the Mixtures were adjusted to 2.0 with 6 normal hydrochloric acid.



  The organic layer was separated and washed successively with 80 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 80 ml of water, after which 80 ml of water was added and the pH thereof was adjusted to 2.0 with 6 normal hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed successively with 80 ml of water and 80 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 8 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 1.93 g (yield 66.2%) of ethyl 2- [2- ( 2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl] acetate with a melting point of 161 to 162 "C were obtained.



   Melting point: 161.5-162 "C (recrystallized from benzene)
IR (KBr), cm-l: uc = o 1725, 1665
NMR (CDCl3), values:
1.29 (3H, t, J = 7Hz), 3.74 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7Hz), 6.57-7.69 (4H, m) 10.17 (1H, bs), 11.52 (1H, bs)
In the same manner as above, ethyl 2- [5-fluoro-2- (4 fluorophenylamino) -6-hydroxynicotinoyl] acetate was obtained.



   Melting point: 185 "C (dec.) (Recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cm-1: Vc = o 1715, 1685
NMR (CDCl3), 6 value:
1.30 (3H, t, J = 7Hz), 3.75 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7Hz), 7.08-7.34 (4H, m), 7, 48 (1H, d, J = 11Hz), 11.86 (1H, bs) (2) The same procedure as in section (1) above was repeated except that the reaction temperature and reaction time were in 60 "C and 3 h was changed, whereby ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl] acetate was obtained in a yield of 34.5%.



   Example 6
700 mg of 6-chloro-2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinic acid were dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 1.13 g of N, N'-carbonyldiimidazole were added with ice-cooling, after which the resulting mixture was at room temperature Was subjected to the reaction for 6 hours. Subsequently, 990 mg of magnesium ethoxycarbonyl acetate was added, and the resulting mixture was subjected to the reaction at 55 ° C. for 2 hours, after which the reaction mixture was added to a mixture of 75 ml of ethyl acetate and 65 ml of water. The pH thereof became 6 normal Hydrochloric acid adjusted to 2.0, the organic layer was separated and 30 ml of water was added, after which the pH thereof was adjusted to 7.5 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.

  The organic layer was separated, washed successively with 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography (Wako Silica Gel C-200, eluent: benzene), whereby 680 mg (yield 78.9%) of ethyl 2- [6-chloro -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-nicotinoyl] acetate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.

 

   The following compounds were obtained in the same manner as above: Ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5.fluoro-6-methoxynico-tinoyl] acetate
Ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) .6-ethylthio.5-fluornico.



  tinoyl] acetate ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-phenylthionicotinoyl] acetate
Ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy) nicotinoyl] acetate
Ethyl 2- [6- (4-acetyl-1-piperazinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoyll acetate
The physical properties of these compounds were identical to those of the compounds in question, which were obtained in Examples 1 and 2.



   Example 7 (1) 280 mg of 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinic acid was suspended in 3 ml of methylene chloride, and 580 mg of thionyl chloride and a drop of N, N-dimethylformamide were added at room temperature, after which the the resulting mixture was refluxed for 2 hours. The solvent and the excess thionyl chloride were removed by distillation under reduced pressure, and the crystalline material thus obtained was dissolved in 6 ml of methylene chloride.



   (2) 590 mg of diphenylmethyl ethyl malonate was dissolved in 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 90 mg of sodium hydride (purity: 50%) was added at -20 "C, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at 0 to 10" C for 1 hour. Subsequently, the reaction mixture was cooled to -20 "C, and the methylene chloride solution obtained in the above section (1) was added dropwise at the same temperature, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at -20 to -10" C for 30 minutes.

  To the reaction mixture was added 120 mg of acetic acid and the solvent was removed by distillation under reduced pressure, after which 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added to the residue thus obtained. Its pH was adjusted to 2.0 with 2N hydrochloric acid.



  The organic layer was separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of diisopropyl ether was added to the residue thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 430 mg (yield 79.2%) of diphenylmethylethyl-2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinoylmalonate were obtained.



   Melting point: 130-131 "C [recrystallized from benzene-n hexane (volume ratio 10: 1) 1
IR (KBr), cm uc = o 1740, 1730 (Sch)
NMR (CDCl3), values: 1.24 (3H, t, J = 7Hz), 3.94 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7Hz), 5.14 (1H, s) , 6.40-7.64 (14H, m), 7.78.20 (1H, m), 11.10 (1H, bs) (3) 200 mg diphenylmethylethyl-2- (2,4-difluorophenylamino) - 5-fluoro-6-methoxynicotinoylmalonate was dissolved in 2 ml of anisole, and 2 ml of trifluoroacetic acid was added while cooling with ice, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at the same temperature for 10 minutes.



  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of diisopropyl ether was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 120 mg (yield 94.3%) of ethyl 2- [2- (2, 4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinoyl] acetate were obtained.



   The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 1.



   Example 8
100 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl] acetate was dissolved in 2 ml of ethyl acetate and a diethyl ether solution containing 15 mg of diazomethane was added with ice-cooling , after which the resulting
The mixture was subjected to the reaction at room temperature for 30 minutes. Then acetic acid was added to the reaction mixture until no more foaming was caused in the reaction mixture. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure, and to the crystalline material thus obtained was added 2 ml of diisopropyl ether, after which crystals were collected by filtration, whereby 80 mg (yield 77.0%) of ethyl 2- [2- ( 2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinoyl] acetate were obtained.

  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 1.



   Example 9
400 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl] acetate was dissolved in 4 ml of methylene chloride, and 300 mg of 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride and 150 mg of triethylamine were added Ice cooling was added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 2 hours. Then 4 ml of methylene chloride and 4 ml of water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed successively with 4 ml of water and 4 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 520 mg (yield 85.8%) of ethyl 2- [2- (2, 4-difluorophenylamino) -5.fluoro- 6- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy) nicotinoylj acetate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.



   The following compounds were obtained in the same manner as above:
Ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methanesulfonyloxynicotinoylj acetate
Melting point: 9899 "C (recrystallized from benzene)
IR (KBr), cm¯l: vc = o 1730
NMR (CDCl3), 8inte: 1.27 (3H, t, J = 7Hz), 3.28 (311, s), 3.93 (2H, s), (2H, q, J = 7Hz), 6, 63-7.43 (2H, m),
7.70-8.23 (m) (211), 10.78 (111, bs)
7.97 (d, J = 9Hz) ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyloxy) nicotinoyl] acetate.



   The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.

 

   Example 10
150 mg of ethyl 2- [6-chloro-2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoyl] acetate was dissolved in 1.5 ml of N, N-dimethylformamide, and 70 mg of thiophenol and 60 mg of triethylamine were added after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 1 hour. Then, 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added to the reaction mixture, and the pH thereof was adjusted to 2.0 with 2 normal hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of n-hexane was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 170 mg (yield 94.6%) of ethyl 2- [2- ( 2,4 difluorophenylamino ', - 5-fluoro-6-phenylthionicotinoyl] acetate The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.



   Example 11
100 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylimino) -5-fluoro-6- (2,4,6trimethylbenzenesulfonyloxy) nicotinoyl] acetate were dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide and 17 mg of ethanethiol and 28 mg of triethylamine were added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 4 hours. Then 3 ml of ethyl acetate and 3 ml of water were added to the reaction mixture, and the p11 value thereof was adjusted to 1.0 with 2N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed successively with 2 ml of water and 2 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzene-n-hexane (volume ratio 1: 2) j, whereby 50 mg (yield 67.4 %) Ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -6-ethylthio-5-fluoronicotinoyl] acetate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.



   In the same manner as above, ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-pehnylthionicotinoyl] acetate was obtained.



  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.



     Example 12
500 mg of ethyl 2- [6-chlo - 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-nicotinoyl] acetate were dissolved; 5 ml of chloroform were dissolved, and 260 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride and 500 mg of triethylamine were added, after which the resulting mixture was refluxed for 1.5 hours.



  The reaction mixture was then added to a mixture of 5 ml of chloroform and 5 ml of water, and the organic layer was evaporated, washed successively with 5 ml of water and 5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of diisopropyl ether was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 480 mg (yield 84.7%) of ethyl 2- [6- (3-amir .o-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoyl] acetate with a melting point of 140 to 142 C were obtained.



   IR (KBr), cm-1: Vc = o 1730
NMR (DMSO-d6), # values: 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.502.30 (211, m), 3.304.40 (911, m), 6.80-7.60 ( 2H, m), 7.81 (1H, d, J = 1411z), 8.008.70 (111, m), 11.45 (1H, bs)
Example 13
140 mg of anhydrous piperazine was dissolved in 1.5 ml of ethanol, and 150 mg of ethyl 2 [6-chloro-2- (2,4-difluorophenylimino) -5-fluoronicotinoyl] acetate were added in portions to the resulting solution, and the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 30 minutes.



  The reaction mixture was then added to a mixture of 5 ml of chloroform and 5 ml of water, and the organic layer was separated, washed successively with 3 ml of water and 3 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of n-hexane was added to the crystal material thus obtained, and crystal was collected by filtration, whereby 70 mg (yield 41.2%) of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylimino) -5-fluoro-6- (1-pipe azinyl) nicotinoyl] acetate were obtained.



   Melting point: 121-123 C [recrystallized from ethyl acetate.



  n-hexane (volume ratio 10: 1)]
IR (KBr), cmb uc = o 1745, 1730 (Sch)
NMR (CDCl3), values: 1.30 (3H, t, J = 7Hz), 2.76-3.10 (4H, m), 3.55-4.00 (6H, m), 4.21 ( 2H, q, J = 7Hz), 6.40-7.20 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 14Hz), 7.75-8.35 (1H, m), 11, 10 (1H, bs)
Example 14
50 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride was suspended in 1.5 ml of chloroform, and 110 mg of triethylamine was added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 10 minutes.

  Thereafter, 150 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy) nicotinoyl] acetate was added, and the resulting mixture was 1 at room temperature , Subjected to the reaction for 5 hours. Subsequently, 5 ml of chloroform and 5 ml of water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed successively with 5 ml of water and 5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of diisopropyl ether was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 110 mg (yield 93.2%) of ethyl 2- [6- (3- amino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylimino) -5-fluoronicotinoyl] acetate were obtained. The physical properties of this compound were identical to that of the compound obtained in Example 12.



   Example 15
130 mg of anhydrous piperazine was dissolved in 2 ml of methylene chloride, and 200 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylimino) -5fluoro-6- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy) nicotinoyl] acetate were added under ice-cooling, after which it was added the resulting mixture was subjected to the reaction at the same temperature for 4 minutes. The reaction mixture was then added to a mixture of 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of water, and the organic layer was separated, washed successively with 2 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 2 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 1 ml of n-hexane was added to the crystalline material thus obtained, after which crystals were collected by filtration, whereby 110 mg (yield 69.9%) of ethyl 2- [2- (2nd , 4-difluorophenylimino) -5-fluoro-6- (1-piper azinyl) nicotinoylj acetate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 13.

 

   Example 16
100 mg of ethyl 2- [6- (3-amino-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difiuorophenylamino) -5-fluoronicotinoyl] acetate was dissolved in 1 ml of chloroform, and 26 mg of acetic anhydride was added, followed by the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 30 minutes. Then the reaction mixture was added to a mixture of 1 ml of water and 1 ml of chloroform, and the organic layer was separated, washed successively with 1 ml of water and 1 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 0.5 ml of diisopropyl ether was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 80 mg (yield 72.8%) of ethyl-2 [6- (3rd -acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-diflurphenylamino) -5fluornicotinoyl] acetate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.



   In the same manner as above, ethyl 2- [6- (4-acetyl-1piperazinyl) -2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoronicotinyl] acetate was obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.



   Example 17
5.80 g of ethyl 2- [2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6triisopropylbenzenesulfonyloxy) nicotinoyl] acetate were dissolved in 58 ml of N, N-dimethylformamide, and 1. 24 g of thiophenol and 1.23 g of triethylamine were added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 4 hours. Then 400 ml of ethyl acetate and 200 ml of water were added to the reaction mixture, and the pH thereof was adjusted to 2.0 with 2N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed successively with 200 ml of water and 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and to the crystalline material thus obtained was added 50 ml of n-hexane, after which crystals were collected by filtration, whereby 3.99 g (yield 95.6%) of ethyl 2- [2 - (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-phenylthionicotinoyl] acetate.



  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.



   In the same manner as above, ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -6-ethylthio-5-fluoronicotinoyl] acetate was obtained.



  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 2.



   Example 18
1.00 g of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl] acetate was suspended in 10 ml of anhydrous acetonitrile, and 390 mg of triethylamine and 670 mg of diethylphosphoryl chloride were added with ice-cooling, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 1.5 hours. 50 ml of methylene chloride and 50 ml of water were added to this reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with four portions of 50 ml of water each and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 15 ml of n-hexane was added to the residue thus obtained, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 1.26 g (yield 91.0%) of ethyl 2- [6-diethoxyphosphinyl oxy) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicofinoylj acetate with a melting point of 127 to 130 C were obtained.



   Melting point: 131.5-133 C (recrystallized from benzene)
IR (KBr), cm-1: vc = o 1740
NMR (CDCl3), values: 1.30 (3H, t, J = 7Hz), (3H, t, J = 7Hz), 1.35 (3H, t, J = 7Hz), 3.95 (2H, s ), s), 4.15 (2H, q, J = 7Hz), 4.25 (2H, q, J = 7Hz), 4.30 (2H, q, J = 7Hz), 6.65-7, 35 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 9Hz), 8.15-8.75 (1H, m), 11.05 (1H, bs)
In the same manner as above, ethyl 2- {2- (2,4-difluorophenylamino) -6-diphenoxyphosphinyloxy-5-fluoro nicotinoyl] acetate was obtained.



   Melting point: 85-86 C (recrystallized from diethyl ether)
IR (KBr), cm ': vc = O 1740
NMR (CDCl3), values:
1.25 (3H, t, J = 7Hz), 3.90 (2H, s),
EMI20.1


 <tb> 4.20 <SEP> (2H, q, J <SEP> = <SEP> 7Hz), <SEP> 6.30-7.60 <SEP> (m)
 <tb> 7.22 <SEP> (bs)
 <tb>
7.75-8.55 (2H, m), 11.07 (1H, bs)
Example 19
1.40 g of ethyl 2- [2- (2,4-diflurphenylamino) -6-ethylthio-5fluoronicotinoyl] acetate was dissolved in 14 ml of methylene chloride, and 1.59 g of m-chloroperbenzoic acid (purity: 80%) was added Ice cooling was added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 3 hours.

  The precipitate was removed by filtration, and then 10 ml of water was added to the filtrate thus obtained, after which the pH thereof was adjusted to 7.5 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.



  The organic layer was separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 10 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 1.28 g (yield 84.6%) of ethyl 2- [2 - (2,4-difluorophenylamino) -6-ethanesulfonyl-5-fluoronicotinoyl] acetate with a melting point of 113 to 114.5 C were obtained.



   Melting point: 114-115 C (recrystallized from diisopropyl ether)
IR (KBr), cml: vc = o 1740
NMR (CDCl3), # values:
1.24 (3H, t, J = 7Hz), 1.27 (3H, t, J = 7Hz), 3.27 (2H, q, J = 7Hz), 4.00 (2H, s), 4, 18 (2H, q, J = 7Hz), 6.55-7.10 (2H, m),
EMI20.2


 <tb> 7.70-8.30 <SEP> (m) <SEP> 10.60 <SEP> (1H, bs)
 <tb> 8.03 <SEP> (d, <SEP> J = 9Hz) <SEP> (2H), <SEP>
 <tb>
In the same manner as above, ethyl 2- [6-benzenesulfonyl-2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoyl] acetate was obtained.



   Melting point: 140-141 C (recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cml: vc = o 1740
NMR (CDCl3), values: 1.27 (3H, t, J = 7Hz), 4.01 (2H, s), (2H, q, J = 7Hz), 6.40-7.00 (2H, m ),
EMI20.3


 <tb> 7.20-8.20 <SEP> (m)
 <tb> 8.02 <SEP> (d, <SEP> J = 9Hz) <SEP> J <SEP>
 <tb>
Example 20
2.0 g of ethyl 2- [2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoro-6-phenylthionicotinoyl] acetate was dissolved in 20 ml of methylene chloride, and 1.01 g of m-chloroperbenzoic acid (purity: 80%) were added under ice-cooling, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at the same temperature for 5 hours.

  The precipitate was then removed by filtration, and 20 ml of water was added to the filtrate thus obtained, after which the pH thereof was adjusted to 7.5 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was separated, washed with 20 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzene-ethyl acetate (50: 1 by volume) 1, whereby 1.39 g (yield 67.1% ) Ethyl 2 [6-benzosulfinyl-2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoronicotinyl] acetate with a melting point of 105 to 106.5 C was obtained.



   Melting point: 107-107.5 C (recrystallized from diisopropyl ether)
IR (KBr), cm-1: vc = o 1730
NMR (CDCl3), # values: 1.25 (3H, t, J = 7Ilz) 3.97 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7Hz),
6.60-8.00 (8H, m), 8.38.85 (1H, m), 10.90 (1H, bs)
In the same manner as above, ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -6-ethanesulfinyl-5-fluoronicotinoyl] acetate was obtained.



   Melting point: 115-116 C (recrystallized from diisopropyl ether)
IR (KBr), cm: vC = O 1735
NMR (CDCl3), # values: 1.29 (3H, t, J = 7Hz), 1.31 (3H, t, J = 7Hz), 3.08 (2H, q, J = 7Hz), 4, 03 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 6.65-7.15 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 9Hz), 8.40- 9.00 (1H, m), 10.88 (1H, bs)
Example 21
1.05 g of ethyl 2- [2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl] acetate was suspended in 10 ml of anhydrous acetonitrile, and 450 mg of triethylamine and 1.22 g of diphenylphosphoryl azide were cooled with ice added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 4 hours.

  To this reaction mixture, 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water were added, and the organic layer was separated and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography (Wako Silica Gel C-200, eluent: benzene), whereby 550 mg (yield 48.9%) of ethyl 2- [6-azido -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoyl] acetate with a melting point of 130 to 131 C were obtained.



   Melting point: 130.5-131.5 C (recrystallized from benzene)
IR (KBr), cm¯l: VN3 2130, vc = o 1750
NMR (CDCl3), # values: 1.29 (3H, t, J = 7Hz), 3.92 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7Hz), 6.60-8, 45 (4H, m), 10.94 (1H, bs)
Reference Example 1 (1) 50 g of ethyl-ss-imino-ss-phenoxypropionate hydrochloride and 27.8 g of 2,4-difluoroaniline were suspended in 300 ml of ethyl acetate, and the resulting suspension was subjected to the reaction under reflux for 2 hours. The deposited crystals were separated by filtration and washed with two 200 ml portions of ethyl acetate, whereby 47 g (yield 82.2%) of ethyl N- (2,4-difluorophenyl) amidinoacetate hydrochloride with a melting point of 196 to 197 ° C. were obtained were.



   IR (KBr), coli: vC = O 1730
NMR (DMSO-d6), # values: 1.26 (3H, t, J = 7Hz), 4.07 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 7.02- 7.78 (3H, m), 9.11 (111, bs), 10.26 (1H, bs), 12.28 (1H, bs)
The following compounds were obtained in the same manner as above: Methyl-N- (2,4difluorophenyl) amidinoacetate hydrochloride
Melting point: 192-193 C
IR (KBr), cm ': vC = O 1735
NMR (DMSO-d6), # values:
3.74 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.91-7.73 (3H, m), 9.15 (1H, bs), 10.31 (1H, bs), 12 , 29 (1H, bs)
Methyl N- (4-fluorophenyl) amido acetate hydrochloride
Melting point:

   134-135 C.
IR (KBr), cm4: vc = o 1730
NMR (DMSO-d6), ö values: 3.74 (3H, s), 4.05 (211, s), 7.01-7.59 (4H, m), 8.96 (1H, bs) , 10.06 (1H, bs), 12.26 (1H, bs) (2) 23.0 g of methyl N- (2,4-difluorophenyl) amidinoacetate hydrochloride were mixed in a mixture of 92 ml of water and 92 ml of methylene chloride dissolved, and the pH of the solution was adjusted to 13 with 2 normal aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was then separated, washed successively with 50 ml of water and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.

  To this solution, 27.1 g of the sodium salt of ethyl-a-formyl-a-fluoroacetate was added at room temperature, and the resulting mixture was refluxed for 4 hours, after which the solvent was removed by distillation under reduced pressure .



  To the residue thus obtained, 92 ml of water and 46 ml of ethyl acetate were added, and the crystals thus deposited were collected by filtration. The crystals thus obtained were suspended in 184 ml of water, and the pH of the suspension was adjusted to 1.0 with 6 normal hydrochloric acid, and to the crystalline material thus obtained was added 46 ml of water and 46 ml of isopropyl alcohol, after which the crystals were collected by filtration, whereby 15.0 g (yield 57.9%) of methyl 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinate with a melting point of 222 to 223 C were obtained.



   Melting point: 222-223 C (recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cm: vc = o 1700
NMR (TFA-dl), b values:
4.06 (3H, s), 6.71-7.65 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 11Hz)
The following compounds were obtained in the same manner as above:
Ethyl 2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinate
Melting point: 177-178 C (recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cm4: vC = O 1700
NMR (TFA-dl), b values: 1.52 (3H, t, J = 7Hz), 4.50 (2H, q, J = 7Hz), 6.80-7.65 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 11Hz) methyl 5-fluoro-2- (4-fluorophenylamino) 6-hydroxynicotinate
Melting point:

   227-228 C (recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cm4: vc = o 1690
NMR (TFA-d1), values:
4.05 (3H, s), 6.89-7.53 (4H, m), 8.11 (111, d, J = 11Hz) (3) 500 mg methyl-N- (2,4-difluorophenyl) -amininoacetate hydrochloride was dissolved in a mixture of 5 ml of water and 5 ml of methylene chloride and the pH of the resulting solution was adjusted to 13.0 with 2 normal aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was separated and washed successively with 3 ml of water and 3 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  To this solution, 820 mg of ethyl 3- (4-methylbenzenesulfonyloxy) -2-fluoroacrylate was added, and then 120 mg of sodium methylate (purity: 92.3%) and 5 ml of methanol were added at room temperature, followed by the resulting mixture at the same The temperature was subjected to the reaction for 24 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure, and 10 ml of water and 2 ml of ethyl acetate were added to the residue thus obtained. The pH of the resulting solution was adjusted to 1.0 with 6 normal hydrochloric acid, and the crystals thus deposited were collected by filtration and washed successively with 2 ml of water and 2 ml of isopropyl alcohol, whereby 370 mg (yield 65.7%) of methyl -2- (2,4difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinate were obtained.

  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in section (2) above.



   (4) The same procedure as in section (3) above was repeated except that one of the 2-fluoroacrylates substituted in the 3-position shown in Table 2 was substituted for the ethyl 3- (4-methylbenzenesulfonyloxy) -2-fluoroacrylate was used to obtain the results shown in Table 3.



  Table 3
EMI22.1

EMI22.2


 <tb> connection <SEP> yield
 <tb> <SEP> Z <SEP> Z <SEP> (%)
 <tb> <SEP> MeSO3- <SEP> 41.7
 <tb> <SEP> 0
 <tb> <SEP> II
 <tb> <SEP> ( <SEP> e <SEP>) 21µ - <SEP> 50.7
 <tb> <SEP> 0
 <tb> <SEP> II
 <tb> <SEP> gllo- <SEP> 44.4
 <tb> - The physical properties of the compounds obtained in the respective cases were identical to those of the compound obtained in the above (2).



   Reference Example 2
200 mg of methyl 2- (2, 4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinate was dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran, and a solution of about 40 mg of diazomethane in diethyl ether was added to the resulting solution with ice-cooling, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 30 minutes. Then acetic acid was added until foaming was no longer caused in the reaction mixture, after which the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The crystals thus obtained were washed with 6 ml of isopropyl alcohol, whereby 150 mg (yield 71.6%) of methyl 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro6-methoxynicotinate with a melting point of 160 to 161 ° C. were obtained.



   Melting point: 160.5-161.5 "C (recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cm¯l: uc = o 1690
NMR (CDCl3), 6 value: 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.57-7.08 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = llHz) , 8,18,97 (1H, m), 10,24 (1H, bs)
Reference example 3
200 mg of methyl 2- (2, 4.difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinate was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, and 110 mg of potassium carbonate and 93 mg of dimethyl sulfate were added to the resulting solution at room temperature after which the resulting mixture was subjected to the reaction at the same temperature for 2 hours.

  Subsequently, 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was then separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of isopropyl alcohol was added to the crystalline material thus obtained, and the crystals were collected by filtration, whereby 180 mg (yield 86.0%) of methyl-2- (2.4 difluorophenylamino) -5.fluoro-6-methoxynicotinate. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 2.



   Reference example 4
200 mg of methyl 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydro xynicotinate were dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, and 110 mg of potassium carbonate and 0.11 g of methyl iodide were added at room temperature, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture, 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate were added, and the organic layer was separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then 5 ml of isopropyl alcohol was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 190 mg (yield 90.7%) of methyl-2- (2, 4- difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 2.



   Reference Example 5
A mixture of 9.5 g of methyl 2- (2,4-difluorophenylamino) -S-fluoro-6-hydroxynicotinate, 26.5 g of phosphorus pentachloride and 46.9 g of phosphorus oxychloride was the at 70 to 80 "C for 4 h
Subject to reaction. Then, the reaction mixture was gradually added to 285 ml of water, and the crystals thus deposited were collected by filtration and then washed with 57 ml of water. The so obtained
Crystals were removed by column chromatography (Wako Silica
Gel C-200, eluent: toluene) purified, 3.5 g (yield 34.7%) of methyl 6-chloro-2- (2,4-diflurphenylamino)
5-fluoronicotinate with a melting point of 137 to 139 C were obtained.



   Melting point: 139.5-140.5 C (recrystallized from diisopropyl ether)
IR (KBr), cm-1: uC = O 1695
NMR (CDCl3), # values: 3.93 (3H, s), 6.61-7.06 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 9Hz), 8.15-8, 57 (1H, m), 10.13 (1H, bs)
Reference Example 6 500 mg of methyl 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinate was suspended in 10 ml of methylene chloride, and to the resulting suspension were 440 mg of 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride and 220 mg of triethylamine was added, after which the resulting mixture was subjected to reaction at room temperature for 3 hours.

  To this solution, 15 ml of water was added, and the organic layer was separated, washed with 15 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 15 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, after which the crystals were collected by filtration, whereby 660 mg (yield 81.9%) of methyl-2- (2,4- difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6-trimethylbenzosulfonyloxy) nicotinate with a melting point of 153 to 155 C were obtained.



   Melting point: 155-156 C (recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cm: uc = o 700
NMR (CDCl3), # values: 2.33 (3H, s), 2.59 (6H, s), 3.92 (3H, s), 6.32-6.84 (2H, m), 6 , 91 (2H, s), 7.35-7.94 (1H, m), 8.05 (111, d, J = 9Hz), 10.17 (1H, bs)
The following compounds were obtained in the same way as above:
Methyl 2- (2 K 3ç difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methanesulfonyloxynicotinate
Melting point: 120-121 C (recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cm-1:

   vco = 0 1690
NMR (CDCl3), # values
3.30 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.60-7.15 (2H, m),
EMI23.1


 <tb> 7.73-8.33 <SEP> (m)
 <tb> 8.07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9Hz) <SEP>] <SEP> (211), <SEP> 10.00 <SEP> (111, <SEP> J <SEP>
 <tb>
Ethyl 2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyloxy) nicotinate
Melting point:

   147-148 C (recrystallized from ethyl acetate)
MR (KBr), cm-1: tc = o 1700
NMR (CDC13), ö values: 1.21 (1211, d, J = 7Hz), 1.28 (6H, d, J = 7Hz), 1.40 (3H, t, J = 7Hz), 2, 55-3.30 (1H, m),
EMI23.2


 <tb> 3.70-4.60 <SEP> (m)
 <tb> # <SEP> (4H),
 <tb> 4.73 <SEP> (q, <SEP> J = 7Hz)
 <tb> 6.20-7.30 <SEP> (m)
 <tb> 7.20 <SEP> (s)
 <tb> 7.50-8.30 <SEP> (m) <SEP> 10.33 <SEP> (1H, bs)
 <tb> 8.10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9Hz) <SEP> (2H),
 <tb>
Reference Example 7
700 mg of methyl 6-chloro-2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluorinated cotinate were suspended in 7 ml of N, N-dimethylformamide,

   and the resulting suspension was at room temperature
340 mg of triethylamine and 210 mg of ethanethiol were added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at 50 C for 4 hours. Thereafter, 40 ml of ethyl acetate and 30 ml
Water was added to the reaction mixture and the pH of the mixture was adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid.



   The organic layer was separated, successively with
Washed 20 ml of water and 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 10 ml of hexane was added to the crystalline material thus obtained, after which the crystals were collected by filtration, whereby 620 mg (yield 81.9%) of methyl 6-ethylthio-2- ( 2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinate with a melting point of 113 to 114 C were obtained.



   Melting point: 113.5-114 C (recrystallized from diisopropyl ether)
IR (KBr), cm-1: c = o 1680
NMR (CDCl3), # values: 1.29 (3H, t, J = 7Hz), 3.07 (2H, q, J = 7Hz), 3.90 (3H, s), 6.50-7, 20 (2H, m), 7.66 (111, d, J = 10Hz), 7.80-8.50 (1H, m), 10.00 (1H, bs)
In the same manner as above, methyl 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-phenylthionicotinate was obtained.



   Melting point: 128-128.5 C (recrystallized from Dusopropyl ether)
IR (KBr), cm-1: vc = o 1685
NMR (CDCl3), # values:
EMI23.3


 <tb> 3.90 <SEP> (3H, s), <SEP> 6.0-8.0 <SEP> (m)
 <tb> # <SEP> (9H),
 <tb> 7.77 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 10Hz)
 <tb>
10.25 (1H, bs)
Reference Example 8
1.00 g of methyl 6-chloro-2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoroni cotinate was suspended in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and to the resulting suspension were added 750 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride and 1 , 44 g of triethylamine was added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at 70 ° C for 30 minutes.

  Subsequently, 50 ml of chloroform and 50 ml of water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed successively with 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, after which the crystals were collected by filtration, whereby 1.10 g (yield 95.1%) of methyl-6- (3- amino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4 difluorophenylamino) -5-fluoronicotinate with a melting point of 139 to 140 C were obtained.

 

   IR (KBr), cm4: # c = 0 1670
NMR (CDCl3), # values:
EMI23.4


 <tb> 1.58-2.27 <SEP> (2H, m), <SEP> 3.17-4.10 <SEP> (m) <SEP> # <SEP> (8H)
 <tb>
6.57-7.12 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 14Hz),
8.10-8.62 (1H, m), 10.32 (1H, bs)
In the same manner as above, methyl 6- (4-acetyl-1-pipe razinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinate was obtained.



  Melting point: 172-173 "C (recrystallized from ethyl acetate) IR (KBr), com ': uc = o 1680, 1650 NMR (CDCl3), 8 value:
EMI24.1


 <tb> 2.13 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP> 3.32-4.12 <SEP> (m)
 <tb> 3.85 <SEP> (s)
 <tb>
6.57-7.07 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 13Hz),
7.77-8.18 (1H, m), 10.05 (1H, bs)
Reference Example 9
650 mg of methyl 6- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinate was dissolved in 6.5 ml of chloroform, and 190 mg of acetic anhydride was added to the resulting solution after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 10 minutes. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure.

  To the crystalline material thus obtained, 2 ml of diethyl ether was added, and the crystals were collected by filtration, whereby 720 mg (yield 99.4%) of methyl-6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2, 4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinate with a melting point of 199 to 200 "C.



   Melting point: 202-203 "C (recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cm-1: uC = O 1675
NMR (CDCl3-DMSO-d6), 8 values:
EMI24.2


 <tb> 1.63-2.27 <SEP> (m)
 <tb> # <SEP> (5H),
 <tb> 1.91 <SEP> (s)
 <tb> 3.38-4.62 <SEP> (m)
 <tb> 3.82 <SEP> (s)
 <tb> 6,637.17 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 14Hz),
7.83-8.60 (2H, m), 10.30 (1H, bs)
Reference example 10
120 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride was suspended in 3 ml of N, N-dimethylformamide and 250 mg of triethylamine was added to the resulting suspension, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 5 minutes.

  Thereafter, 300 mg of methyl 2 (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy) nicotinate was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours long subjected to the reaction. To the reaction mixture, 10 ml of chloroform and 10 ml of water were added, and the organic layer was separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Subsequently, 100 mg of acetic anhydride was added to the organic layer, and the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 10 minutes, after which the solvent was removed by distillation under reduced pressure.

  To the crystalline material thus obtained, 5 ml of diethyl ether was added and the crystals were collected by filtration, whereby 210 mg (yield 82.4%) of methyl-6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2.4 difluorophenylamino) -5-fluoronicotinate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 9.



   In the same manner as above, methyl 6- (4-acetyl-1 piperazinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinate was obtained.



   The physical properties were identical to those of the compound obtained in Reference Example 8.



   Reference Example 11
3.89 g of methyl 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (mesitylenesulfonyloxy) nicotinate was dissolved in 39 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.34 g was added to the resulting solution Thiophenol and 1.23 g of triethylamine were added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 5 hours. Subsequently, 120 ml of ethyl acetate and 120 ml of water were added to the reaction mixture, and the pH of the mixture was adjusted to 2.0 with 2N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed successively with 80 ml of water and 80 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 20 ml of n-hexane was added to the crystalline material thus obtained, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 2.85 g (yield 90.2%) of methyl-2 (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-phenylthionicotinate with a melting point of 126 to 128 C were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 7.



   In the same manner as above, methyl 2- (2,4-difluorophenylamino) -6-ethylthio-5-fluoronicotinate was obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 7. Reference example 12
3.00 g of methyl 2- (2, 4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxy nicotinate were suspended in 30 ml of methanol, and 16.1 ml of 2 normal aqueous sodium hydroxide solution were added at room temperature, after which the the resulting mixture was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was then added to a mixture of 60 ml of ethyl acetate and 60 ml of water, and the aqueous layer was separated.

  The aqueous layer was adjusted to pH = 1.0 with 6 normal hydrochloric acid, and the crystals thus deposited were collected by filtration and washed successively with 15 ml of water and 15 ml of isopropyl alcohol, whereby 2.68 g (yield 93.7%) 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6hydroxynicotinic acid with a melting point of 213 to 216 "C were obtained.



   Melting point: 215-216 "C [recrystallized from acetone-ethanol (volume ratio 1: 1)]
IR (KBr), cm uc = o 1700
NMR (DMSO-d6), o values:
6.65-7.58 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 11Hz),
8.12-8.68 (1H, m), 10.49 (1H, bs)
5-Fluoro-2- (4-fluorophenylamino) -6-hydroxynicotinic acid was obtained in the same manner as above.



   Melting point: 216217 "C [recrystallized from acetone methanol (volume ratio 1: 1)]
IR (KBr), cm¯l: uC = O 1685 (Sch)
NMR (DMSO-d6), 6 value:
6.84-7.94 (5H, m), 10.33 (1H, bs)
Reference Example 13
2.00 g of methyl 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinate was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran and 25.5 ml of 1 normal aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature, after which the resulting mixture was refluxed Was subjected to the reaction for 7 hours.

 

  The solvent was then removed by distillation under reduced pressure, and 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water were added to the residue thus obtained, after which the pH of the resulting mixture was adjusted to 2.0 with 2N hydrochloric acid. The organic layer was washed successively with 50 ml of water and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and to the crystalline material thus obtained was added 10 ml of diethyl ether, after which crystals were collected by filtration, whereby 1.40 g (yield 73.3%) of 2- (2,4-difluorophenylamino ) -5-fluoro-6-methoxynicotinic acid with a melting point of 237 to 240 C were obtained.



   Melting point: 239-240 C (recrystallized from acetone)
IR (KBr), cm: vc = o 1665
NMR (DMSO-d6), b values:
3.98 (3H, s), 6.76-7.48 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 11Hz), 8.10-8.60 (1H, m), 10, 51 (1H, bs)
The following compounds were obtained in the same manner as above:
6-chloro-2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoronicotinic acid
Melting point: 226-228 C (recrystallized from benzene)
IR (KBr), cm4: vc = o 1680
NMR (acetone-d6), # values:
EMI25.1


 <tb> 6.60-7.41 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 7.90-8.50 <SEP> (m)
 <tb> 8.10 <SEP> (d, J = 9Hz) # <SEP> (2H),
 <tb>
10.30 (1H, bs), 10.64 (1H, bs)
2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy) nicotinic acid
Melting point:

   179-180 C (recrystallized from benzene)
IR (KBr), cm4: vc = o 1665
NMR (acetone-d6), # values:
EMI25.2


 <tb> 2.32 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP> 2.55 <SEP> (6H, <SEP> s), <SEP> 6.37-8.52 <SEP> (m) # <SEP>
 <tb> 7.05 <SEP> (s) <SEP> # <SEP> <SEP> (7H)
 <tb> 8.24 <SEP> (ds, <SEP> J = 9Hz) <SEP> J
 <tb>
10.37 (1H, bs)
2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6-triisopropyl benzenesulfonyloxy) nicotinic acid
Melting point:

   163.5-164.5 C (recrystallized from benzene)
IR (KBr), cm-1: # c = o 1675
NMR (DMSO-d6CDC13), # values:
1.22 (12H, d, J = 7Hz), 1.30 (6H, d, J = 7Hz), 2.55-3.30 (1H, m), 3.70-4.40 (2H, m ),
EMI25.3


 <tb> 6.20-8.30 <SEP> (m)
 <tb> 7.22 <SEP> (s) <SEP> (6H),
 <tb> 8.18 <SEP> (d, <SEP> J = 9Hz)
 <tb> 10.57 (1H, bs) 6-ethylthio-2- (2,4-difluophenylamino) -5-fluoro-nicotinic acid Melting point:

   209-210 C (recrystallized from benzene) IR (KBr), cm-1: uC = O 1665 NMR (acetone-d6), # values: 1.30 (3H, t, J = 7Hz), 3.14 ( 211, q, J = 7Hz),
EMI25.4


 <tb> 6.70-7.50 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 7.60-8.50 <SEP> (m)
 <tb> # <SEP> (2H),
 <tb> 7.80 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9Hz)
 <tb>
9.70 (1H, bs), 10.27 (1H, bs)
2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-phenylthionicotinic acid
Melting point:

   264-265 C [recrystallized from ethyl acetate ethanol (volume ratio 1: 1)]
IR (KBr), cml: vc = o 1660
NMR (DMSO-d6), # values: 6.0W7.73 (8H, m), 7.85 (1H, d, J = 10Hz),
10.58 (1H, bs)
Reference Example 14
980 mg of methyl 6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinate were suspended in a mixture of 30 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of methanol and 4 ml of water, and 5. 3 ml of 1 normal aqueous sodium hydroxide solution was added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at 65 ° C for 3 hours.

  The reaction mixture was then added to a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water, and the aqueous layer was separated, after which the pH thereof was adjusted to 2.0 with 1N hydrochloric acid. The crystals thus deposited were collected by filtration and washed successively with 2 ml of water and 2 ml of ethanol, 880 mg (yield 93.0%) of 6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4difluorophenylamino) - 5-fluoronicotinic acid with a melting point of 232 to 234 C were obtained.



   Melting point: 233.5-236 C [recrystallized from acetone methanol (volume ratio 1: 1)]
IR (KBr), cm-1: vc = o 1645
NMR (TFA-dl), ö values:
EMI25.5


 <tb> 2.00-2.68 <SEP> (m) # <SEP> (5H), <SEP> 3.62-5.03 <SEP> (5H, <SEP> m), <SEP>
 <tb> 2.28 <SEP> (s)
 <tb>
6.82-7.80 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 13Hz)
In the same manner as above, 6- (4-acetyl-1-piperazinyl) -2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoronicotinic acid was obtained.



   Melting point: 243-244 C [recrystallized from ethyl acetate ethanol (volume ratio 1: 1)]
IR (KBr), cm-1: vc = 0 1670, 1635 (Sch)
NMR (TFA-d1), # values:
2.48 (3H, s), 3.47-4.40 (8H, m),
6.83-7.82 (3H, m), 8.47 (1H, d, J = 13Hz)
Reference Example 15
130 mg of methyl 6- (4-acetyl-1-piperazinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinate were suspended in 3.9 methanol, and 3.33 ml of 2 normal aqueous sodium hydroxide solution added, after which the resulting mixture was refluxed for 2 hours.

   2 ml of water was added to the reaction mixture, and the pH thereof was adjusted to 8.5 with 1-normal hydrochloric acid, after which the crystals thus deposited were collected by filtration and washed with 2 ml of water, whereby 110 mg (yield 98, 2%) 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (1piperazinyl) nicotinic acid with a melting point of 279 to 281 C were obtained.



   IR (KBr), cm-l: uc = o 1625 (Sch)
NMR (TFA-dl), ö values:
3.53-4.33 (8H, m), 6.87-7.77 (3H, m),
8.53 (1H, d, J = 13Hz)
In the same manner above, 6- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-diflurphenylamino) -5-fluoronicotinic acid was obtained.

 

   Melting point: 249-250 C
IR (KBr), cm-1: vc = 0 1630 (Sch)
NMR (TFA-dl), b values:
2.47-2.92 (2H, m), 3.72-4.23 (2H, m), 4.23-4.73 (3H, m), 6.95-7.77 (3H, m ), 8.36 (1H, d, J = 13Hz)
Reference Example 16
5.00 g of 2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinic acid was suspended in 150 ml of methylene chloride, and 5.98 g of thionyl chloride and 3 drops of N, N-dimethylformamide were added, after which the resulting mixture was added under The reaction was refluxed for 2 hours.

  The solvent and the excess thionyl chloride were removed by distillation under reduced pressure, and 10 ml of n-hexane was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 4.87 g (yield 91.7%) of 2- (2,4-difluorophenylamino) -5fluoro-6-methoxynicotinoyl chloride with a melting point of 153 to 154 C were obtained.



   Melting point: 154-155 C (recrystallized from methylene chloride)
IR (KBr), cm¯l: vc = o 1680
NMR (CDCl3), values:
3.98 (3H, s), 6.60-7.10 (2H, m), 7.70-8.30 (m) # 9.65 (1H, bs)
8.06 (d, J = 10Hz) (2H),
In the same manner as above, the compounds shown in Table 4 were obtained.



  Table 4
EMI26.1

EMI26.2


 <tb> <SEP> connection <SEP> Physical <SEP> properties
 <tb> rit <SEP> mp. <SEP> ("C) <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm4: <SEP> NMR <SEP> ( <SEP> CDM51o-d6), <SEP> 6value:
 <tb> <SEP> uc = o
 <tb> <SEP> Ile <SEP> - <SEP> 136.5-138 <SEP> 1705 <SEP> * <SEP> 2.34 (311, <SEP> s), <SEP> 2.57 (611, <SEP> s), 6.40-7.10 <SEP> (411, <SEP> m), 7.55-8.05 <SEP> m),
 <tb> <SEP> 4503 <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> n-hexane) <SEP> 8.28 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 9Hz), <SEP> 9.55 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> <SEP> Nc
 <tb> <SEP> i-Pr <SEP> 140-142 <SEP> 1700 <SEP> * <SEP> 1.23 <SEP> (12H, <SEP> d, J = 7Hz), <SEP> 1.30 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 2.63.35 <SEP> (111, <SEP> m),
 <tb> i-pr <SEP> SO3- <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> 3.75-4.45 <SEP> (2H,

    <SEP> m),
 <tb> <SEP> i-Pr <SEP> diisopropyl ether) <SEP> 6.47.40 <SEP> (m) <SEP> (4H),
 <tb> <SEP> 7.22 <SEP> (s)
 <tb> <SEP> 7,88.50 <SEP> (m) <SEP> l <SEP> (2H)
 <tb> <SEP> 8.35 <SEP> (d, <SEP> J = 9Hz)
 <tb> <SEP> 9.77 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> EtS- <SEP> 85-87 <SEP> 1685 <SEP> * <SEP> 1.23 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 3.00 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6.60-7.30 <SEP> (2H, <SEP> m),
 <tb> <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> n-hexane) <SEP> 7.40-8.05 <SEP> (m) <SEP> (211),
 <tb> <SEP> 7.86 <SEP> (d, <SEP> J = lOHz) <SEP> J
 <tb> <SEP> 9.32 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> <SEP> 179-181 <SEP> (recrystallized from <SEP> 1690 <SEP> ** <SEP> 6.0> 8.10 <SEP> (m)
 <tb> <SEP> chloroform) <SEP> 7.63 <SEP> (s) <SEP> (911),
 <tb> <SEP> 7.92 <SEP> (d, <SEP> J = 1OHz)
 <tb> <SEP> 10.54 <SEP> (1H,

    <SEP> bs)
 <tb>
Reference Example 17
500mg2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (mesitylenesulfonyloxy) nicotinoyl chloride were dissolved in 10 ml methylene chloride and 1 ml of a methylene chloride solution containing 77 mg imidazole and 120 mg triethylamine was dissolved at -20 C in the resulting solution was dropped, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 30 minutes. 5 ml of water were then added to the reaction mixture and the pH of the latter was adjusted to 2.0 with 2N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed successively with 5 ml of water and 5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of diisopropyl ether was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 485 mg (yield 91.1%) of 1- [2- (2,4-difluorophenylamino ) -5-fluoro-6- (mesitylenesulfonyloxy) nicotinoyl] imidazole with a melting point of 98 to 101 0C were obtained.



   Melting point: 103-105 C [recrystallized from diisopropyl ether-diethyl ether (volume ratio 5: 2)]
IR (KBr), cm-1: vc = o 1670
NMR (CDCl3), # values:
2.33 (3H, s), 2.60 (6H, s), 6.35-8.15 (9H, m), 9.60 (1H, bs)
In the same manner as above, the compounds shown in Table 5 were obtained.



  669 378 28
Table 5
EMI27.1

EMI27.2


 <tb> <SEP> connection <SEP> Physical <SEP> properties
 <tb> MP <SEP> ('C) <SEP> IR (KBr), cm ': <SEP> NMR <SEP> ( <SEP> -CDMCS3O-d6), <SEP> 8value:
 <tb> <SEP> vc = o
 <tb> MeO- <SEP> 172.5-173 <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> benzene) <SEP> 1660 <SEP> ** <SEP> 3.93 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP> 6,78,35 <SEP> (7K, <SEP> m), <SEP> 9.75 <SEP> (1H, <SEP> t
 <tb> EtS- <SEP> 140.5-141 <SEP> [recrystallized <SEP> ethyl acetate-n- <SEP> 1670 <SEP> * <SEP> 1.28 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz),
 <tb> <SEP> hexane <SEP> (volume ratio <SEP> 1:

  :1)] <SEP> 6.65-8.20 <SEP> (7H, <SEP> m), <SEP> 9.62 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> S- <SEP> 169.5- <SEP> t71 <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> ethyl acetate-n- <SEP> 1650 <SEP> * <SEP> 6.05-8.20 <SEP> (12H, <SEP> m), <SEP> 9.88 <SEP> (1H, <SEP> bs)
 <tb> Hexar <SEP> (volume ratio <SEP> 1: 1) 1
 <tb>
Reference Example 18
200 mg of ethyl] -2- [6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylanzino) -5- fluoronicotinoyl] acetate were suspended in 2 ml of benzene, and 100 mg of N, N- Dimethylformamide dimethyl acetal was added and the resulting mixture was refluxed for 7 hours.

  The crystals thus deposited were collected by Filtratic n and washed with 2 ml of diethyl ether, 180 mg (yield 88.1%) of ethyl 7- (3-acetylamino1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6 -fluoro-1,4-dihydro-4-oxo1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 233 to 236 C were obtained.



   Melting point: 234-236 C [recrystallized from acetone methanol (V @ l @ men ratio 1: 1)]
NMR (CDCl3), # values:
EMI27.3


 <tb> 1.33 (3H, t, J = 7Hz), 1.76-2.47 <SEP> (m)
 <tb> 2.10 <SEP> (s) <SEP> (511)
 <tb> 3.13-4.02 (4H, m), 4.02-4.93 <SEP> (m)
 <tb> 4.32 <SEP> (q, <SEP> J = 71; z) <SEP>
 <tb>
6.78-7.70 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 8Hz), 8.31 (1H, s)
In the same manner as above, ethyl 7- (4-acetyl-1piperazinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo 1,8-naphthyri-fiI; Receive -3-carboxylate.



   Yield: 84.2%
Melting point: 219-220 C (recrystallized from acetone)
Reference Example 19
200 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydro xynicotinoyl] acetate was suspended in 2 ml of benzene, and 87 mg of N, N-dimethylformamide dimethylacetal was added, followed by the resulting mixture was subjected to the reaction under reflux for 10 hours. Thereafter, the crystals thus deposited were collected by filtration.

  To the crystals thus obtained, 0.5 ml of methanol and 1 ml of water were added, and the pH thereof was adjusted to 1.0 with 2N hydrochloric acid, whereupon those thus separated
Crystals were collected by filtration, whereby 80 mg (yield 38.9%) of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8 -naphthyridine-3-carboxylate with one
Melting point of 243 to 248 C were obtained.



   Melting point: 25s252 C [recrystallized from acetone
Methanol (volume ratio 1: 1)]
IR (KBr), com: vC = 0 1720
NMR (TFA-dl), d values: 1.51 (3H, t, J = 7Hz), 4.70 (2H, q, J = 7Hz), 7.0 (18.10 (3H, m
8.30 (1H, d, J = 8Hz), 9.11 (1H, s)
In the same manner as above, ethyl 6-fluoro-1- (4fluorophenyl) -1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was obtained.



   Melting point: 252-253 C [recrystallized from acetone methanol (volume ratio 1: 1)]
IR (KBr), cm1: vC = 0 1730 (Sch), 1700
NMR (TFA-d3), values:
1.50 (3H, t, J = 7Hz), 4.64 (2H, q, J = 7Hz), 7.15-7.84 (4H, m) 8.20 (1H, d, J = 9Hz) , 9.02 (1H, s)
Reference Example 20
200 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6methoxynicotinoyl] acetate was suspended in 4 ml of benzene and 71 mg of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal were added, after which the resulting mixture was refluxed for 9 hours has been subjected to the reaction.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 130 mg (yield 63.3%) of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl ) -6-fluoro-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 190 to 192 C were obtained.



   Melting point: 193-194 C (recrystallized from ethyl acetate,
IR (KBr), cm-1: vC = 0 1730
NMR (CDCl3), ö values:
1.38 (3H, t, J = 7Hz), 3.78 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7Hz), 6.82-7.82 (3H, m), 8, 22 (1H, d, J = 9Hz), 8.46 (1H, s)
In the same manner as above, the compounds shown in Table 6 were obtained.



  Table 6
EMI28.1

EMI28.2


 <tb> connection <SEP> Physical <SEP> properties
 <tb> R2 <SEP> mp. <SEP> ("C) <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> cm4: <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> values:
 <tb> <SEP> Uc = o
 <tb> <SEP> 174-177 <SEP> 1740, <SEP> 1.35 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 2.35 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP> 2.46 <SEP> (6H, <SEP> s), <SEP> 4.34 <SEP> (2H, <SEP> q,
 <tb> Me <SEP> OSO3 <SEP> (recrystallized from chloro- <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6.62-7.57 <SEP> (saw <SEP> m), <SEP> 8.41 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8.47 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 8Hz)
 <tb> <SEP> me <SEP> form)
 <tb> MeSO3- <SEP> 187-188 <SEP> 1735 <SEP> 1.39 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP> 4.35 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6.89-7.80
 <tb> <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> acetone) <SEP> (3H, <SEP> m), <SEP> 8.46 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 9Hz),

    <SEP> 8.50 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb>
Reference Example 21
160 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -6-ethylthio-5-fluoronicotinoyl] acetate was dissolved in 3 ml of benzene and 72 mg of N, N-dimethylformamide dimethyl acetate were added, after which the resulting mixture was refluxed 2, Was subjected to the reaction for 5 hours. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzene-ethyl acetate (volume ratio 10: 1)], whereby 115 mg (yield 70.1%) Ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -7-ethylthio-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 169.5 to 171 C were obtained.



   Melting point: 170-171 C (recrystallized from ethyl acetate)
IR (KBr), cm-1: µC = O 1730
NMR (CDCl3), values:
1.08 (3H, t, J = 7Hz), (3H, t, J = 7Hz), 2.79 (2H, q, J = 7Hz), 4.38 (2H, q, J = 7Hz), 6 , 88-7.83 (3H, m), 8.10 (1H, d, J = 9Hz), 8.48 (1H, s)
In the same manner as above, ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-phenylthio-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was obtained.



   Melting point: 218.5-220 C [recrystallized from acetone / methanol (volume ratio 1: 1)]
IR (KBr), cm-1: uc = O 1730, 1700 (Sch)
NMR (CDCl3), b values:
1.36 (3H, t, J = 7Hz), 4.33 (2H, q, J = 7Hz),
EMI28.3


 <tb> 6.44-7.55 <SEP> (m) <SEP> 8.12 (1H, d, J = 9Hz),
 <tb> 7.25 <SEP> (s)
 <tb>
8.33 (1H, s)
Reference Example 22
200 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-6-hydroxynicotinoyl] acetate was suspended in 4 ml of toluene, and 200 mg of N, N-dimethylformamide dineopentyl acetal was added, followed by the resulting mixture at room temperature for 4 hours has been subjected to the reaction. The crystals thus deposited were collected by filtration, and 5 ml of ethanol and 5 ml of water were added to the crystals, after which the pH thereof was adjusted to 1.0 with 2N hydrochloric acid.

  The crystals thus deposited were then collected by filtration, 155 mg (yield 75.4%) of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 244 to 248 C were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 19.



   In the same manner as above, ethyl 6-fluoro-1- (4fluorophenyl) -1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was obtained in a yield of 72.8%. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 19.



   Reference Example 23
300 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy) nicotinoyl] acetate were dissolved in 6 ml of methylene chloride, and 135 mg of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal and 115 mg of acetic anhydride was added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added 0.31 ml of 2 normal hydrochloric acid and 3 ml of ethanol, and the resulting mixture was subjected to the reaction for 1 hour, after which 6 ml of methylene chloride and 6 ml of water were added.



  The organic layer was separated, at 6 m; saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of diisopropyl ether was added to the crystalline material thus obtained, after which crystals, filtration and gas were collected to give 260 mg (yield 85%) of ethyl 1- (2,4- difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydw-4-oxo-7- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 170 to 173 C were obtained . The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 20.



   In the same manner as above, the compounds shown in Table 7 were obtained.



  Table 7
EMI29.1

EMI29.2


 <tb> <SEP> connection <SEP> Physical <SEP> properties <SEP> yield
 <tb> <SEP> R2 <SEP> mp. <SEP> (C) <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> cm4: <SEP> NMR <SEP> (* CDQ3), <SEP> b values: <SEP> (%)
 <tb> <SEP> uc = o
 <tb> MeO- <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 20 <SEP> received <SEP> connection <SEP> 85.2
 <tb> Cl- <SEP> 219-221 <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> acetone <SEP> - <SEP> - <SEP> 92.5
 <tb> <SEP> methanol <SEP> (volume ratio <SEP> 1: 1)]
 <tb> <SEP> i-Pr <SEP> 177-178 <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> ethyl acetate- <SEP> 1730, <SEP> 1690 <SEP> 1.17 <SEP> (12H, <SEP> d, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 1.33 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> 77.6
 <tb> i-pr <SEP> i-Pr3 <SEP> n-hexane <SEP> (volume ratio <SEP> 10:

  :1)] <SEP> J = 7Hz), <SEP> 1.39 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), 2.70-3.30
 <tb> <SEP> 3.60-4.60 <SEP> (m) <SEP> (4H),
 <tb> <SEP> 4.36 <SEP> (9, <SEP> J = 7Hz)
 <tb> <SEP> 6,587.65 <SEP> (m) <SEP> (5H) 1
 <tb> <SEP> 7.19 <SEP> (s)
 <tb> <SEP> 8.40 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8.40 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 9Hz)
 <tb> MeSO3- <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 20 <SEP> received <SEP> connection <SEP> 78.2
 <tb> EtS- <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 21 <SEP> received <SEP> connection <SEP> 93.7
 <tb> <SEP> s- <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 21 <SEP> received <SEP> connection <SEP> 91.9
 <tb> <SEP> o <SEP> 151-152 <SEP> 1730, <SEP> 1695 <SEP> 1.22 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> (3H, <SEP> t,

    <SEP> 85.0
 <tb> <SEP> s <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> ethyl acetate) <SEP> J = 7Hz), 3.07 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> q, J = 7Hz), 4.34 <SEP> (2H,
 <tb> <SEP> 9, <SEP> - <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6.92-7.93 <SEP> (3H, <SEP> m), <SEP> 8.42 (111,
 <tb> <SEP> d, <SEP> J = 9Hz), <SEP> 8.66 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> <SEP> o <SEP> 19S196 <SEP> 1735, <SEP> 1.36 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> 75.3
 <tb> <SEP> O <SEP> sJ'- <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> acetone-methanol <SEP> 1695 <SEP> (Sch) <SEP> J = 7IIz), <SEP> 6.81-7.75 (811, <SEP> m), <SEP> 8.36 <SEP> (1H, <SEP> d,
 <tb> <SEP> (volume ratio <SEP> 5:

  :1)] <SEP> J = 8.5Hz), <SEP> 8.55 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> <SEP> o <SEP> 216.5-217.5 <SEP> 1730, <SEP> 1.21 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 1.37 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> 91.9
 <tb> <SEP> ll <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> ethyl acetate-ethanol <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> J = 7Hz), <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 711z), <SEP> 4.36 <SEP> (2H,
 <tb> <SEP> II <SEP> (volume ratio <SEP> 1: 1)] <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6.91-7.82 (311, <SEP> m), <SEP> 8.57 <SEP> (1H,
 <tb> <SEP> o <SEP> d, <SEP> J = 9Hz), <SEP> 8.62 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> <SEP> 212-213 <SEP> 1740, <SEP> 1.35 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 4.30 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> 91.2
 <tb> <SEP> s- <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> acetone-ethanol <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6,587.86 (811, <SEP> m), <SEP> 8.50 <SEP> (1H, <SEP> d,
 <tb> <SEP> <SEP> (volume ratio <SEP> 1:

  : 1) j <SEP> J = 8.5Hz), <SEP> 8.50 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> <SEP> o <SEP> 133-134 <SEP> 1730 <SEP> (Sch), <SEP> 1.27 <SEP> (6H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 1.38 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> 72.5
 <tb> <SEP> II <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> ethyl acetate-n-hexane <SEP> 1685 <SEP> J = 7Hz), <SEP> 3.98 (411, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 4.37 <SEP> (2H,
 <tb> <SEP> (E <SEP> tO) <SEP> 2 <SEP> PO- <SEP> (volume ratio <SEP> 10:

  :1)] <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), 6.81-7.82 <SEP> (3H, <SEP> m), <SEP> 8.43 (111,
 <tb> <SEP> d, <SEP> J = 8.5Hz), <SEP> 8.50 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> Table 7 (continued)
EMI30.1


 <tb> loyalty <SEP> Physical <SEP> properties <SEP> yield
 <tb> <SEP> o <SEP> 147-148 <SEP> 1725 <SEP> (Sch), <SEP> * <SEP> 1.30 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 4.26 <SEP> (2H, <SEP> q, * <SEP> J = 7Hz), <SEP> 4.26 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> 82.7
 <tb> <SEP> 00) <SEP> 0) <SEP> pio <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> ethyl acetate-n-hexane <SEP> 1680 <SEP> J = 7Hz, <SEP> 6,68,11 (13H, <SEP> m), 8.56 <SEP> (1H,
 <tb> <SEP> 2 <SEP> / <SEP> 2 <SEP> (volume ratio <SEP> 10:

  :1)] <SEP> d, <SEP> J = 9Hz), <SEP> 8.75 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> N3- <SEP> 175-177 <SEP> 1725 <SEP> (Sch), <SEP> 1.39 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 4.36 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> 74.5
 <tb> <SEP> 1680, <SEP> J = 7Hz), 6.84-7.75 <SEP> (3H, <SEP> m), <SEP> 8.29 <SEP> (1H, <SEP> d,
 <tb> <SEP> 2110 <SEP> (vN3) <SEP> J = 9Hz), <SEP> 8.48 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> ACN <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 18 <SEP> received <SEP> connection <SEP> 86.1
 <tb> <SEP> u
 <tb> footnote: <SEP> * <SEP> DMSO-d6 <SEP> was <SEP> instead <SEP> des <SEP> CDCl3 <SEP> for <SEP> the <SEP> measurement <SEP> used.
 <tb>



   (2) The same procedure as in section (1) above was repeated except that one of the N, N-disubstituted formamide acetals shown in Table 8 was used in place of the N, N-dimethylformamide dimethylacetal to give the results shown in Table 8 were. Table 8
EMI30.2

EMI30.3


 <tb> connection <SEP> R2 <SEP> N, N-disubstituted <SEP> formamide acetal <SEP> yield <SEP> (Sun) <SEP> Physical <SEP> properties <SEP> the <SEP> target connection
 <tb> <SEP> 04
 <tb> \ {eO- <SEP> Me2NCH <SEP> 82.3 <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 20 Get <SEP>
 <tb> <SEP> <SEP> connection
 <tb> <SEP> H <SEP> <3
 <tb> AcN <SEP> Me, NCH <SEP> 87.6 <SEP> Identical to what is included in the reference example
 <tb> <SEP> 2 <SEP> o <SEP> Identical <SEP> <SEP> connection
 <tb> <SEP> H <SEP>

   " < <SEP> 2
 <tb> <SEP> Identical <SEP> with <SEP> denj <SEP> tend <SEP> the <SEP> in <SEP> connection <SEP> 18 <SEP> get AcN <SEP> N- <SEP> Ne2N <SEP> 70.5 <SEP> new <SEP> connection
 <tb>
Reference Example 24 (1) 540 mg (N, N-dimethylformamide dimethyl sulfate) complex compound was added to 4 ml of toluene, and 85 mg of sodium methylate was added at 0 "C, after which the resulting mixture was kept at 0 to 10" C for 1 hour Reaction has been subjected. Then, 200 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinoylj acetate was further added to the reaction mixture, and the resulting mixture was subjected to the reaction under reflux for 1.5 hours.

  The reaction mixture was added to a mixture of 8 ml of ethyl acetate and 8 ml of water, and the organic layer was separated, washed with 5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 1 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, after which crystals were collected by filtration, whereby 170 mg (yield 82.8%) of ethyl 1- (2,4- difluorophenyl) -6 fluoro-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxy-lat were obtained. The physical properties of this compound were identical to that of the compound obtained in Reference Example 20.



   (2) The same procedure as in section (1) above was repeated except that the (N-formylpyrrole.



  din-dimethyl sulfate) complex compound was used instead of the (N, N dimethylformamide dimethyl sulfate) complex compound, whereby the results shown in Table 9 were obtained.



  Table 9
EMI31.1

EMI31.2


 <tb> connection <SEP> R2 <SEP> yield <SEP> (%) <SEP> Physical <SEP> properties <SEP> the <SEP> target connection
 <tb> MeO- <SEP> 90.1 <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 20 <SEP> received <SEP> connection
 <tb> <SEP> H
 <tb> <SEP> AcN <SEP> -95.9 <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 18 <SEP> received <SEP> connection
 <tb> <SEP> 1 <SEP> 20
 <tb> <SEP> R
 <tb>
Reference Example 25
335 mg (N, N-dimethylformamide-dimethyl sulfate) complex compound was added to 6 ml of methylene chloride, and 65 mg of sodium (h @ lat were added at 0 C, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at 0 to 10 C for 1 h has been.

  Then 300 mg of ethyl 2- [2 (2,4-difluoropheI amino) -5-fluoro-6- (2,4,6rimethylbenzenesulfonyloxy) nicotinoyl] acetate and 115 mg of acetic anhydride were added. The resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 2 hours, and 0.31 ml of 2N hydrochloric acid and 3 ml of ethanol were added to the reaction mixture, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was added to a mixture of 6 ml of methylene chloride and 6 ml of water, and the organic layer was separated, washed with 6 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of diisopropyl ether was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 245 mg (yield 80.2%) of ethyl 1- (2.4 -difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (2,4,6-trimethylbenzosulfonyloxy) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 20.



   Reference Example 26
200 mg of ethyl 2- [6- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoyl] acetate were suspended in 4 ml of toluene, and 170 mg of N, N -Dimethylformamide dimethyl acetal was added, after which the resulting mixture was refluxed for 7 hours. Subsequently, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 1 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, after which crystals were collected by filtration, whereby 195 mg (yield 84.5%) of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl -7- [3- (N, N-Dimethylaminomethylene-imino) -1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 136 to 138 C were obtained.

  This was recrystallized from ethanol, whereby crystals with a melting point of 137 to 139 C were obtained.



   IR (KBr), cm'l: uC = O 1730, 1690
NMR (CDCl3), b values: 1.38 (3H, t, J = 7Hz), 1.65-2.15 (2H, m), 2.85 (6H, s), 3.10-3, 95 (5H, m), 4.34 (211, q, J = 711z), 6.75-7.70 (411, m), 7.92 (1H, d, J = 13Hz), 8.30 ( 1H, s)
Reference Example 27
245 mg (N, N-dimethylformamide dimethyl sulfate) complex compound was added to 4 ml of toluene, and 66 mg of sodium methylate was added with ice-cooling, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 30 minutes.

  Then 200 mg of ethyl 2- [6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoyl] acetate were added, and the resulting mixture was refluxed for 5 hours Subject to reaction. To the reaction mixture was added 20 ml of chloroform and 20 ml of water, and the organic layer was separated, washed with 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography [Wako Silica Gel C200, eluent: chloroform-ethanol (volume ratio 50: 1)], whereby 190 mg (yield 84.9%) ethyl-2 - [6- (3 acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluorine.



  nicotinoyl] -3- (N, N-dimethylamino) acrylate with a melting point of 184 to 186 "C were obtained.



   IR (KBr), cm¯l: vc = O 1680, 1635 (Sch)
NMR (CDCl3), values:
EMI32.1


 <tb> 1.15 (3H, t, J = 7Hz), 1.75-2.30 (m)
 <tb> # <SEP> (5H),
 <tb> 1.93 (s)
 <tb> 2.91 (611, s), 3.254.70 (7H, m), 6.45-7.10 (2H, m), 7.38 (111, d, J = 14Hz), 7.53 (1H, s), 8.10-8.65 (1H, m), 11.62 (1H, bs)
Reference Example 28
80 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl] acetate, 46 mg of acetic anhydride and 50 mg of ethyl orthoformate were dissolved in 1 ml of dioxane and the resulting solution was dissolved in The reaction mixture was refluxed for 7 hours, after which the solvent was removed by distillation under reduced pressure.

  The residue thus obtained was dissolved in 10 ml of methanol and 5 ml of water, and the pH thereof was adjusted to 8.5 with a 10% by weight aqueous sodium carbonate solution. The resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 30 minutes, and the pH of the reaction mixture was adjusted to 2.0 with 2N hydrochloric acid, after which 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added. The organic layer was separated, washed successively with 15 ml of water and 15 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 1 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 43 mg (yield 52.3%) of ethyl 1- (2,4- difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were obtained.



  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 19.



   Reference Example 29
100 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinoyl] acetate, 55 mg of acetic anhydride and 60 mg of ethyl orthoformate were dissolved in 1 ml of dioxane and the resulting solution was refluxed 7 subjected to the reaction for h. The reaction mixture was then added to a mixture of 3 ml of ethyl acetate and 3 ml of water, and the organic layer was separated, washed successively with 3 ml of water and 3 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 1 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, after which crystals were collected by filtration, whereby 45 mg (yield 43.8%) of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl ) -6-fluoro-1,4-dihydro-7 methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate.



  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 20.



   Reference Example 30 (1) 250 mg of phosphorus oxychloride was dropped into 4 ml of N, N-dimethylformamide under ice-cooling, and after stirring at the same temperature for 10 minutes, 200 mg of ethyl 2- [2 (2,4-difluorophenylamino) -5- fluoro-6-methoxynicotinoyl] acetate added. The resulting mixture was subjected to the reaction at 50 to 60 ° C for 3.5 hours. The reaction mixture was poured into 50 ml of ice water, and 20 ml of chloroform was added, after which the organic layer was separated, washed with 20 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 150 mg (yield 72.2%) of ethyl 7-chloro-6fluoro-1- ( 2,4-difluorophenyl) -1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 217 to 220 "C. This was obtained from a mixture of acetone and methanol (volume ratio 1: 1 ) recrystallized, with crystals having a melting point of 219 to 221 "C were obtained.



   Elemental analysis for C17H10N203C1F3
Ber. (%): C 53.35; H 2.63; N 7.32
Found (%): C 53.61; H 2.47; N 6.96 (2) The same procedure as in section (1) above was repeated using the starting compounds shown in Table 10, whereby the target compounds given in Table 10 were obtained in the yields shown in Table 10.



   Table 10
EMI32.2

EMI32.3


 <tb> <SEP> output connection <SEP> R2 <SEP> yield <SEP> on <SEP> target
 <tb> <SEP> connection <SEP> (%)
 <tb> <SEP> HO- <SEP> 88.9
 <tb> <SEP> MeSO3- <SEP> 96.6
 <tb> <SEP> me
 <tb> Ne <SEP> 4 <SEP> so3- <SEP> 84.8
 <tb> <SEP> me
 <tb> <SEP> (EtO) <SEP> Po- <SEP> 84.6
 <tb> <SEP> 1I
 <tb> <SEP> 0
 <tb> <SEP> O), PO
 <tb> <SEP> '11 <SEP> 76.9
 <tb> <SEP> Q
 <tb> EtSO2- <SEP> 76.5
 <tb> <SEP> S 2- <SEP> 78.9
 <tb>
The physical properties of the target compound were identical to those of the compound obtained in the above section (1).



   (3) The same procedure as in section (1) above was repeated using ethyl 2- [2- (4-fluorophenylamino) -5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl] acetate, with ethyl 7-chloro-1- (4-fluorophenyl) -6-nuor-l, d, -dihydro-dr-oxo-l, 8-naphthyridine-3-carboxylate was obtained in a yield of 74.9%.



   Melting point: 230-232 "C (recrystallized from acetone)
IR (KBr), cm¯l: vc = o 1730, 1700
NMR (CDCl3), o values: 1.38 (3H, t, J = 7Hz), 4.34 (2H, q, J = 7Hz), 6, 90-7.60 (4H, m), 8, 37 (1H, d, J = 7Hz), 8.53 (1H, s)
Elemental analysis values for C17Hll-03C1F2
Calc .: (%): C 55.98; H 3.04; N 7.68
Found: (%): C 56.09; H 2.92; N 7.68 (4) The same procedure as in section (1) above was repeated with the exception; that one of the halides shown in Table 11 was used in place of the phosphorus oxychloride, and the results shown in Table 11 were obtained.



  Table 11
EMI33.1
 Halide Amount of target (amount used) compound (yield) diphosgene 150 mg (160 mg) (72.2%) phosphorus pentachloride 145 mg (340 mg) (69.8%) phosphorus trichloride 125 mg (s mg) (60.1 %)
In the cases concerned, the physical properties of the target compounds obtained were identical to those of the compound obtained in the above section (1).



   Reference Example 31 (1) 130 mg of N, N-dimethylformamide was dissolved in 2 ml of 1,2 dichloroethane, and 270 mg of phosphorus oxychloride was added dropwise with ice-cooling, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at the same temperature for 10 minutes. Thereafter, 200 mg of ethyl 2- [2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoro-6-methoxynicotinoylj acetate was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was subjected to the reaction under reflux for 4.5 hours. The reaction mixture was poured into 30 ml of water, and then 30 ml of chloroform was added. The organic layer was then separated, washed successively with 20 ml of water and 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzene-ethyl acetate (volume ratio 10: 1) j, whereby 130 mg (yield 62.6%) Ethyl 7-chloro-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 30.



   (2) The same procedure as in section (1) above was repeated except that 160 ml of N-formylpyrrolidine was used in place of the N, N-dimethylformamide, whereby 135 mg (yield 65.0%) of ethyl 7-chloro -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxy-lat were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 30 (1).



   Reference Example 32
200 mg of ethyl 2- [6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoyl] -3- (N, N-dimethylamino) acrylate were obtained in 4 ml of ethanol was suspended and 0.4 ml of 1 normal hydrochloric acid was added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 5 minutes. Subsequently, 10 ml of chloroform and 10 ml of water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 4 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, after which crystals were collected by filtration, whereby 180 mg (yield 98.6%) of ethyl 7- (3-acetylamino-1 -pyrrolidinyl) -1 (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 18.

 

   Reference Example 33
200 mg of ethyl 2- [6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-difluorophenylamino) -5-fluoronicotinoyl] -3- (N, N-dimethylamino) acrylate were obtained in 4 ml of ethanol was suspended and 4 ml of 6 normal hydrochloric acid was added, after which the resulting mixture was refluxed for 3.5 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure, and 2 ml of ethanol was added to the crystalline material thus obtained, and crystals were collected by filtration, whereby 145 mg (yield 85.4%) of 7- (3-amino-1- pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride.



   Melting point: 247-250 C (decomp.) [Recrystallized from concentrated hydrochloric acid-ethanol (volume ratio 1: 3)]
IR (KBr), cm- ': uc = o 1730
NMR (TFA-d1), ö values:
2.23-2.95 (2H, m), 3.38-4.83 (5H, m), 6.95-7.90 (3H, m), 3.22 (1H, d, J = 11Hz ), 9.18 (1H, s)
Reference Example 34
1.00 g of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was dissolved in 20 ml of N, N-dimethylformamide, and 570 mg of potassium carbonate and 520 mg of dimethyl sulfate were added at room temperature, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at the same temperature for 4 hours.

  To the reaction mixture was added 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate, and the organic layer was separated, washed successively with 100 ml of water and 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, after which the crystals were collected by filtration, whereby 950 mg (yield 91.5%) of ethyl 1- (2,4- difluorophenyl) -6-ruor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxy at.

  The physical properties of this compound were identical to that of the compound obtained in Reference Example 20.



   Reference Example 35
3.00 g of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-7 hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were suspended in 30 ml of methylene chloride, and 1, 02 g of triethylamine and 2.20 g of o-nitrobenzenesulfonyl chloride were added while cooling with ice, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was washed with three 50 ml portions of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and to the residue thus obtained was added a mixture of 6 ml of ethyl acetate and 12 ml of diethyl ether, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 4.40 g (yield 97.2% ) Ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6fluoro-1,4-dihydro-7- (2-nitrobenzenesulfonyloxy) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 157 to 160 ° C were obtained.



   Melting point: 162-163 C [recrystallized from acetone-n hexane (volume ratio 10: 1)]
IR (KBr), cm-1; vc = o 1730, 1700 (Sch)
NMR (DMSO-d6), b values: 1.30 (3H, t, J = 7Hz), (2H, q, J = 7Hz), 7.03-8.26 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 9Hz), 8.72 (1H, s)
In the same manner as above, the compounds shown in Table 12 were obtained.



  Table 12
EMI34.1

EMI34.2


 <tb> advertising loyalty <SEP> Physical <SEP> properties
 <tb> X <SEP> x <SEP> mp. <SEP> ("C) <SEP> IR (KBr), cm: <SEP> NMR (: CDMSo.d6), <SEP> o values:
 <tb> <SEP> Sc = o
 <tb> 43CSO3- <SEP> F <SEP> 12121 <SEP> 1730 <SEP> (Sch), <SEP> * 1.40 (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 4.38 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6.90-7.74 <SEP> (3H,
 <tb> <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> 1690 <SEP> m), <SEP> 8.57 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8.61 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 9Hz)
 <tb> <SEP> ethyl acetate-n-hexane
 <tb> <SEP> (volume ratio <SEP> 10:

  :1)]
 <tb> 1e50 <SEP> - <SEP> F <SEP> 167-168 <SEP> 1740, <SEP> 1700 <SEP> * <SEP> 1.37 (3H, t, J = 7Hz), 4.36 (2H, q, J = 7Hz), 6.91-7.82 (7H
 <tb> - <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> m), <SEP> 8.48 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 9Hz), <SEP> 8.53 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> <SEP> ethyl acetate)
 <tb> <SEP> ci <SEP> F <SEP> 164-166 <SEP> 1730, <SEP> 1690 <SEP> * <SEP> 1.35 (311, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), 4.32 (211, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), 6.7-7.7 (611,
 <tb> <SEP> 0 <SEP> So3- <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> m), <SEP> 8.43 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8.48 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 8Hz)
 <tb> = 1 <SEP> ethyl acetate)
 <tb> <SEP> ci <SEP> F <SEP> 169-171 <SEP> 1735, <SEP> 1700 <SEP> * <SEP> 1.36 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 4.31 (2H, <SEP> q, <SEP> J = 711z), <SEP> 6.7-7.9 (511,
 <tb> Cl <SEP> 503 <SEP> - <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> m), <SEP> 8.43 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8.49 <SEP> (1H,

    <SEP> d, <SEP> J = 8Hz)
 <tb> <SEP> ci <SEP> ethyl acetate)
 <tb> Table 12 (continued)
EMI35.1


 <tb> connection <SEP> Physical <SEP> properties
 <tb> o2NqF5 3¯ <SEP> F <SEP> 168-170 <SEP> 1730, <SEP> ** <SEP> 1.27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 4.20 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz),
 <tb> <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> 6.97-8.55 <SEP> (m) <SEP>
 <tb> <SEP> ethyl acetate) <SEP> 7.94 <SEP> (d, <SEP> J = 9Hz) <SEP> (8H),
 <tb> <SEP> 8.30 <SEP> (d, <SEP> J = 9Hz)
 <tb> <SEP> 8.65 <SEP> (111, <SEP> s)
 <tb> <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> 186187 <SEP> 1735, <SEP> 1690 <SEP> * <SEP> 1.15 <SEP> (12H, <SEP> d, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 1.30 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> J = 7Hz), 1.35 <SEP> (3H, <SEP> t,
 <tb> i-Pr4S03- <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> J = 7Hz) <SEP> 2.96 <SEP> (1H,

    <SEP> m),
 <tb> <SEP> n <SEP> acetone-methanol <SEP> 3.60-4.60 <SEP> (m) <SEP> (411),
 <tb> <SEP> i-Pr <SEP> 1: 1) 1 <SEP> 4.35 <SEP> 4.35 <SEP> (q, <SEP> J = 7Hz)
 <tb> <SEP> 6.83-7.47 <SEP> (m) <SEP> L <SEP> (6H),
 <tb> <SEP> 7.17 <SEP> (s)
 <tb> <SEP> 8.50 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 8Hz), <SEP> 8.58 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> 186186.5 <SEP> 1735, <SEP> 1700 <SEP> ** <SEP> 1.25 (311, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), 4.19 (211, <SEP> q, <SEP> J = 7IIz), <SEP> 6.95-8.19
 <tb> <SEP> SO3 <SEP> 803- <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> (8H, <SEP> m), <SEP> 8.48 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8.52 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 8Hz)
 <tb> <SEP> acetone)
 <tb> MeSO3- <SEP> F <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 20 <SEP> received <SEP> connection
 <tb> <SEP> me <SEP> 3- <SEP> F <SEP> 198.5-I99 <SEP> 1740, <SEP> * <SEP> 1.37 (3H, <SEP> t,

    <SEP> J = 7Hz), 1.38 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> J = 7Hz), 3.41 (1H, <SEP> m),
 <tb> <SEP> sCHS03- <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> 4.36 <SEP> (2H, <SEP> q, J = 7Hz), 6.88-7.77 <SEP> (3H, m), 8.47 <SEP> (1H, <SEP> d,
 <tb> <SEP> dioxane) <SEP> J = 9Hz), <SEP> 8.51 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> <SEP> F <SEP> 165-165.5 <SEP> 1740, <SEP> ¯ <SEP> F <SEP> 165-165.5 <SEP> t, <SEP> * <SEP> J = 711z), <SEP> 2.44 (311, <SEP> s), 4.33 <SEP> (211, <SEP> q, <SEP> J = 711z),
 <tb> <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> (recrystallized <SEP> off <SEP> 1700 <SEP> (Sch) <SEP> 6,867.74 <SEP> (7H, <SEP> m), <SEP> 8.36 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 9Hz), <SEP> 8.48 <SEP> (1H,

    <SEP> s)
 <tb>] ethyl acetate)
 <tb> <SEP> me
 <tb> <SEP> me <SEP> XS03- <SEP> F <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 20 <SEP> received <SEP> connection
 <tb> <SEP> Ne
 <tb> <SEP> i-Pr
 <tb> i-P <SEP> r <SEP> X <SEP> 60yw <SEP> F <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the one <SEP> the <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 23 <SEP> received <SEP> connection
 <tb> <SEP> i <SEP> -Pr
 <tb> <SEP> 503 <SEP> - <SEP> F <SEP> 156157.5 <SEP> 1735, <SEP> 1680 <SEP> * 1.34 (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 4.35 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 6.74 <SEP> -8.18
 <tb> <SEP> X <SEP> [recrystallized <SEP> off <SEP> (1ob, <SEP> m), <SEP> 8.36 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 8.43 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 8Hz)
 <tb> <SEP> ethyl acetate-n-hexane
 <tb> (volume ratio <SEP> 10:

  :1)]
 <tb>
Reference Example 36
500 mg of Eth l-1- (2,4-dffluorophenyl) -64iuor-1, 4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate were suspended in 5 ml of anhydrous acetonitrile and 150 mg of triethylamine and 410 mg of diphenylphosphoryl chloride were added while cooling with ice, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 2 hours. 25 ml of methylene chloride and 25 ml of water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed successively with two portions of 20 ml of water and 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 15 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, and the crystals thus deposited were collected, whereby 700 mg (yield 85.5%) of ethyl-1 (2,4-difluorophenyl) -7- (diphenoxyphosphinyloxy) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 144 to 147 "C were obtained. The physical properties of this compound were identical to that of the compound obtained in Reference Example 23.

 

   In the same manner as above, ethyl 7- (diethoxyphosphinyloxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was obtained , and the physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 23.



   Reference Example 37
500 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was suspended in S ml of pyridine, and 770 mg of diphenylphosphoryl azide was added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at 80 ° C. for 4 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure, and 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added to the residue thus obtained, after which the pH of the resulting mixture was adjusted to 2.0 with 6 normal hydrochloric acid, and the organic layer was then separated, washed successively with 5 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 5 ml of water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 440 mg (yield 82.3%) of ethyl 7-azido-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro 4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 176 to 177.5 "C. The physical properties of this compound were identical to that of the compound obtained in Reference Example 23.



   Reference Example 38
1.00 g of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -7-ethylthio-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 580 mg of m-chloroperbenzoic acid (purity: 80%) were added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction under ice-cooling for 5 hours. The precipitate was removed by filtration and 10 ml of water was added to the filtrate thus obtained, after which the pH thereof was adjusted to 7.5 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.



  The organic layer was then separated, washed with 10 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography [Wako Silica Gel C200, eluent: toluene-ethyl acetate (volume ratio 10: 1)], whereby 810 mg (yield 77.9%) of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -7-ethylsulfinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 150 to 151 ° C. were obtained. The physical Properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 23.



   In the same manner as above, ethyl 7-benzenesulfinyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was obtained, and the physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 23.



   Reference Example 39
1.00 g of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -7-ethylthio-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was dissolved in 15 ml of methylene chloride, and 1.06 gm-chloroperbenzaic acid (purity: 80%) were added, after which the resulting mixture was subjected to the reaction with ice cooling for 30 minutes and then at room temperature for 4 hours. The precipitate was removed by filtration, and 10 ml of water was added to the filtrate thus obtained, after which the pH thereof was adjusted to 7.5 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was then separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 10 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 940 mg (yield 87.2%) of ethyl 1- (2.4 -difluorophenyl) -7-ethylsulfonyl 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 215 to 217 "C. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 23.



   In the same manner as above, ethyl 7-benzenesulfonyl-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was obtained , and the physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 23.



   Reference Example 40
800 mg of ethyl 7-benzenesulfonyl-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were suspended in 8.0 ml of dioxane, and 4.9 ml of 1-normal hydrochloric acid were added, after which the resulting mixture was refluxed for 4 hours. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzene-ethyl acetate (volume ratio 10: 1)], whereby 560 mg (yield 74.3%) 7-benzenesulfonyl-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid with a melting point of 252 to 258 "C. was obtained.



   Melting point: 259-263 "C (recrystallized from dioxane)
IR (KBr), cmrl: vc = O 1730
NMR (DMSO-d6), 6 value:
7.05-7.85 (8H, m), 8.85 (1H, d, J = 9Hz), 8.98 (1H, s)
Reference Example 41
500 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were suspended in 2.5 ml of phosphorus oxychloride, and the resulting suspension was refluxed for 1.5 hours.



  The solvent was then removed by distillation under reduced pressure, and the crystalline material thus obtained was washed with 10 ml of diethyl ether, 430 mg (yield 85.0%) of ethyl 7-chloro-1- (2,4-difluorophenyl) - 6-fluoro 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 216 to 219 "C. The physical properties of this compound were identical to those of the compound described in Reference Example 30 was obtained.



   Reference Example 42
500 mg of ethyl 7-chloro-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were suspended in 10 ml of concentrated hydrochloric acid , and the resulting suspension was refluxed for 1 hour.



  The reaction mixture was diluted with 10 ml of water, and the crystals thus deposited were collected by filtration and then washed with 2 ml of water, yielding 450 mg of 97.1% of 7-chloro-1- (2,4-difluorophenyl) -6 -fluoro-l, dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid with a melting point of 238 to 242 "C were obtained.

 

   Melting point: 242.5-243.5 "C [recrystallized from chloroform-ethanol (volume ratio 2: 1)]
Reference Example 43
150 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride was suspended in 5 ml of ethanol and 310 mg of triethylamine was added to form a solution. Then 500 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyloxy) -1,8-naphthyndine-3-carboxylate added,

   and the resulting gir! was subjected to the reaction below at room temperature for 2 hours. Subsequently, 6 ml of water was added to the reaction mixture, and the crystals thus deposited were collected by filtration and washed with 5 ml of water, whereby 330 mg (yield 96.3%) of ethyl 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1 - (2,4-difluorophenyl) - 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 200 to 202 C were obtained.



   Melting point: 206209 C [recrystallized from ethyl acetate / ethanol (volume ratio 1: 1)]
NMR (TFA-dl), # values:
1.48 (3H, t, J = 7Hz), 2.19-2.86 (2H, m), 3.334.90 (7H, m), 6.89-7.85 (3H, m), 8, 18 (1H, d, J = 11Hz), 9.04 (1H, s)
In the same manner as above, the compounds shown in Table 13 were obtained.



  Table 13
EMI37.1

EMI37.2


 <tb> output connection <SEP> Physical <SEP> properties <SEP> the <SEP> target connection <SEP> yield
 <tb> X <SEP> R2 <SEP> (%)
 <tb> <SEP> cl
 <tb> F <SEP> ss <SEP> so3- <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> above <SEP> properties <SEP> 90.2
 <tb> <SEP> C1
 <tb> <SEP> C1
 <tb> <SEP> C1
 <tb> F <SEP> C1- <SEP> SOg- <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> above <SEP> properties <SEP> 92.8
 <tb> <SEP> C1
 <tb> F <SEP> Me- (O) S03 <SEP> - <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> above <SEP> properties <SEP> 55.5
 <tb> <SEP> me
 <tb> F <SEP> ble4SO3- <SEP> O, - <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> above <SEP> properties <SEP> 91.0
 <tb> <SEP> Ne
 <tb> <SEP> i-Pr <SEP> m.p .: <SEP> 192-194 <SEP> "C <SEP> 95.9
 <tb> <SEP> NMR <SEP> NMR <SEP> (TFA-d1), <SEP> 6value:

   <SEP> 1.49 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 2,133.13 (211, <SEP> m),
 <tb> <SEP> H <SEP> like this <SEP> - <SEP> 3,234.93 <SEP> (7H, <SEP> m), <SEP> 7.03-7.73 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 8.18 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 12Hz), <SEP> 9.06
 <tb> <SEP> 1-PrO <SEP> (111, <SEP> s)
 <tb> <SEP> i-Pr
 <tb>
Reference Example 44
270 mg of anhydrous piperazine was dissolved in 4 ml of methylene chloride, and 400 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyloxy) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate was added to the resulting solution, after which the resulting mixture was subjected to reaction with ice-cooling for 1 hour.

  To the reaction mixture, 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added, and the organic layer was separated, washed successively with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and to the crystalline material thus obtained was added 5 ml of diethyl ether, after which crystals were collected by filtration, whereby 250 mg (yield 91.2%) of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl ) -6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (1 piperazinyl) -1, 8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 208 to 211 C were obtained.



   Melting point: 220-223 C [recrystallized from acetone methanol (volume ratio 1: 1)]
NMR (TFA-d1), b values: 1.50 (3H, J = 7Hz), 3.39-3.93 (4H, m), 3.93-4.44 (4H, m), 4, 66 (3H, q, J = 7Hz), 6.89-7.82 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 12Hz), 9.14 (1H, s)
In the same manner as above, the results shown in Table 14 were obtained.



  Table 14
EMI38.1

EMI38.2


 <tb> output connection <SEP> Physical <SEP> properties <SEP> the <SEP> target connection <SEP> yield
 <tb> X <SEP> R <SEP> (%)
 <tb> H <SEP> NO <SEP> mp. <SEP> 215-217 <SEP> 0C <SEP> NMR <SEP> (TFA-d1), <SEP> values: <SEP> 1.51 <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 90.1
 <tb> <SEP>> <SEP> 2 <SEP> 3.40-3.88 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4,064.46 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4.70 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz),
 <tb> <SEP> (+ 5O3- <SEP>, <SEP> 7,167.78 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 8.38 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 12Hz), <SEP> 9.21 <SEP> (1H, <SEP> s)
 <tb> H <SEP> i-Pr <SEP> mp.

   <SEP> 215-217 <SEP> "C <SEP> NMR <SEP> (TFA-dl), <SEP> 6value: <SEP> 1.51 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J = 7Hz), <SEP> 91.1
 <tb> <SEP> 3.40-3.88 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4,064.46 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4.70 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J = 7Hz),
 <tb> <SEP> i-PrO <SEP> SO3 <SEP> - <SEP> 7.1t-7fl8 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 8.38 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J = 12Hz), <SEP> 9.21 <SEP> (1H,

    <SEP> s)
 <tb> <SEP> i-Pr
 <tb> F <SEP> MeSO3- <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> physical <SEP> properties <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 44 <SEP> 64.7
 <tb> F <SEP> me <SEP> CHSO3 <SEP> - <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> physical <SEP> properties <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 44 <SEP> 70.6
 <tb> <SEP> \ CHS03
 <tb> <SEP> me
 <tb> F <SEP> F3CSO3- <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> physical <SEP> properties <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 44 <SEP> 63.1
 <tb> F <SEP> c1 <SEP> S03- <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> physical <SEP> properties <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 44 <SEP> 42.7
 <tb> F <SEP> O2N <SEP> 503 <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> physical <SEP> properties <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 44 <SEP> 47.0
 <tb> F <SEP> NO <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> physical

    <SEP> properties <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 44 <SEP> 90.5
 <tb> <SEP> L
 <tb> F <SEP> like this <SEP> - <SEP> Identical <SEP> with <SEP> the <SEP> physical <SEP> properties <SEP> in <SEP> Reference example <SEP> 44 <SEP> 66.7
 <tb> <SEP> 1 <SEP> 3
 <tb>
Reference Example 45 (1) 64 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride was suspended in 2 ml of ethanol, and 130 mg of triethylamine was added to the resulting suspension to form a solution.



  200 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -7-diphenoxyphosphiiyloxy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxy! At were then added to the solution , and the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 1 hour. Then 3 ml of water was added to the reaction mixture, and the crystals thus deposited were collected and washed with 3 ml of water, whereby
110 mg (yield 75.9%) of ethyl 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1 (2,4-difluorophenyl) 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine - 3-carboxylate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Example 43.



   (2) The same procedure as in section (1) above was repeated except that 170 mg of ethyl 7-diethoxyphosphinyloxy-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridine 3-carboxylate instead of ethyl-1 (2,4-difluorophenyl) -7-diphenoxyphosphinyloxy-6-fluorine. 1,4-dihydro4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were used, 105 mg (yield 71.5%) of ethyl 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4 -difluorophen) 1) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate. The physical properties of the compound were identical to that of the compound obtained in Reference Example 43.



   Reference Example 46
400 mg of water-free piperazine were dissolved in a mixture of 4.5 ml of ethanol and 4.5 ml of N, N-dimethylformamide and 450 mg of ethyl-7-azido-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1 , 4-dihydro-4oxo-1, 8-naphthytidine-3-carboxylate was added to the resulting solution, after which the resulting mixture was subjected to the reaction at 80 ° C. for 1 hour.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 30 ml of ethyl acetate and 30 ml of water were added to the residue thus obtained, after which the pH thereof was adjusted to 10 with 2 normal brine. The aqueous layer was separated and 15 ml of chloroform was added to the aqueous layer, after which the pH thereof was adjusted to 8.5 with 1-normal aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 420 mg (yield 84.0%) of ethyl 1- (2.4 -difluorophenyl) -6-fluoro 1,4-dihydro4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 44.



   Reference Example 47
400 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-phenylthio-1,8-naphthyridine-3-carboxylate and 380 mg of anhydrous piperazine were dissolved in 12 ml of N , N-dimethylformamide, and the resulting suspension was reacted at 95 to 100 ° C for 6 hours. Then, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 10 ml of ethyl acetate and 30 ml of water were added to the residue thus obtained after which the pH thereof was adjusted to 0.5 with 6 normal hydrochloric acid, the aqueous layer was separated, and 30 ml of ethyl acetate was added, after which the pH thereof was adjusted to 9 with a 10% by weight aqueous potassium carbonate solution , 0 was set.

  The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with two 20 ml portions of ethyl acetate, after which the extracts were combined with the organic layer. The combined layers were washed with 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of diethyl ether was added to the crystalline material thus obtained, after which the crystals were collected by filtration, whereby 230 mg (yield 60.7%) of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate were obtained.

  The physical properties of this compound were identical to that of the compound obtained in Reference Example 44.



   Reference Example 48 (1) 120 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride was suspended in 3 M ethanol and 250 mg of triethylamine was added, followed by 300 mg of ethyl 7-benzenesulfinyl-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1 , 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were added. The resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 3 hours, and 10 ml of diethyl ether was added to the reaction mixture, and crystals were collected by filtration and washed with 12 ml of water to give 230 mg (yield 83.8%) of ethyl 7- (3 amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 43.



   (2) The same procedure as in section (1) above was repeated except that 270 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -7-ethylsulfinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-1 8-naphthyridine-3-carboxylate instead of ethyl 7-benzenesulfinyl-1.



  (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine 3-carboxylate were used, 230 mg (yield 83.6%) of ethyl 7- (3- amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate. The physical properties of this compound were identical to that of the compound obtained in Reference Example 43.



   Reference Example 49 (1) 120 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride was suspended in 3 ml of ethanol, and 250 mg of triethylamine was added to form a solution. 300 mg of ethyl 7-benzenesulfonyl-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were then added to the solution, and the resulting mixture was subjected to the reaction at 45 to 50 C for 4 hours. To the reaction mixture was added 10 ml of diethyl ether, and crystals were collected by filtration and washed with 12 ml of water, whereby 231 mg (yield 86.6%) of ethyl 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2nd , 4difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate.

  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 43.



   (2) The same procedure as in section (1) above was repeated except that 270 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -7-ethylsulfonyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo 1,8 naphthyridine-3-carboxylate was used in place of the ethyl 7-benzenesulfonyl-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine 3-carboxylate , where 225 mg (yield 84.9%) of ethyl 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate were obtained. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 43.



   Reference Example 50 70 mg of N-acetylpiperazine monohydrochloride was suspended in 2 ml of methylene chloride, and 80 mg of triethylamine was added to form a solution. 200 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyloxy) -1,8-naphthyridine-3- carboxylate was added and the resulting mixture was subjected to the reaction at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added 8 ml of methylene chloride and 10 ml of water, and the organic layer was separated, washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 5 ml of diethyl ether was added to the residue thus obtained, after which the crystals thus deposited were collected by filtration, whereby 140 mg (yield 93.1%) of ethyl 7- (4-acetyl l-piperazinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a melting point of 217 to 219 "C. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 18.



   Reference Example 51
1.00 g of ethyl 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine 3-carboxylate was suspended in 6 ml of 6 normal hydrochloric acid, and the resulting suspension was refluxed for 2 hours. Then 6 ml of water was added and crystals were collected by filtration and then washed with 2 ml of water, 920 mg (yield 90.2%) of 7- (3 amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl ) -6-fluoro-1,4-dihy-iro-4-oxo-1-, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride with a melting point of 247 to 250 "C (decomposition) were obtained.

  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 33.



   In the same manner as above, 7- (3-amino-1-pyrrolinyl) -6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine was Get 3-carboxylic acid hydrochloride.



   Melting point: 210-217 "C (dec.)
NMR (TFA-dl), 6 value:
2.20-2.85 (2H, m), 3.484.98 (5H, m), 7.07-7.78 (4H, m), 3.18 (1H, d, J = 11Hz), 9, 18 (1H, s).



   Reference Example 52
200 mg of ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4- 3xo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate were obtained in 1,2 ml of 6 normal hydrochloric acid was suspended, and the resulting suspension was refluxed for 2 hours. Then 2 ml of water was added, and crystals were collected by filtration and washed with 1 ml of water, 190 mg (yield 93.2%) of 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro -4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride with a melting point of 249 to 252 "C. (dec.) Were obtained.



   Melting point: 249-252 "C (dec.) [Recrystallized from concentrated hydrochloric acid-methanol (volume ratio 1: 2)]
NMR (TFA-dl), o values:
3.33-3.92 (4H, m), 3.92-4.50 (4H, m), 6.907.90 (311, m), 8.30 (1H, d, J = 12Hz), 9, 18 (1H, s)
Reference Example 53
100 mg ethyl 1- (2,4-difluorophenyl) -7- [3- (N, N-dimethylaminomethyleneimino) -1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo1,8- Naphyryridine-3-carboxylate was suspended in 1 ml of 6 normal hydrochloric acid, and the resulting suspension was subjected to the reaction under reflux for 2 hours.

  Subsequently, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and 1 ml of ethanol was added to the crystalline material thus obtained, after which crystals were collected by filtration, whereby 85 mg (yield 94.0%) of 7- (3-amino 1-pyrrolidinyl ) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride were obtained.



  The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 33.



   Reference Example 54
500 mg of ethyl 7- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate were used in 5 ml of 6 normal hydrochloric acid was dissolved and the resulting solution was subjected to the reaction under reflux for 4 hours. The crystals thus deposited were then collected by filtration and washed with 1 ml of water, 390 mg (yield 84.0%) of 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6 -fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride with a melting point of 247 to 250 "C. (dec.). The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 33.

 

   Reference Example 55
In the same manner as in Reference Example 54 except that the reaction time was changed in 2 hours, 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihy dro -4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride obtained in a yield of 91.5%. The physical properties of this compound were identical to those of the compound obtained in Reference Example 52.

Claims (8)

PATENTANSPRÜCHE 1. 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäurederivate der Formel EMI1.1 worin Rla eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R2 ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arylsulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe, eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe, wonn die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, worin die Iminogruppe geschützt sein kann, bedeutet und X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, oder deren Salze.  PATENT CLAIMS 1. 2- (5-fluoronicotinoyl) acetic acid derivatives of the formula EMI1.1  wherein Rla represents a carboxyl protecting group, R2 represents a halogen atom, a hydroxyl group, an azido group, an optionally substituted alkoxy, alkylthio, arylthio, alkanesulfinyl, arylsulfinyl, alkanesulfonyl, arylsulfonyl, alkanesulfonyloxy, arylsulfonyloxy, dialkoxyoxy phosphoxy or dialkoxyphosphoxy group , a 3-amino-1-pyrrolidinyl group where the amino group can be protected, or a 1-piperazinyl group in which the imino group can be protected and X represents a hydrogen atom or a fluorine atom, or their salts. 2. 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäurederivate oder Salze davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine 3-Aminopyrrolidinyl- gruppe, worin die Aminogruppe geschützt sein kann, eine Piperazinylgruppe, worin die Iminogruppe geschützt sein kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet.  2. 2- (5-fluoronicotinoyl) acetic acid derivatives or salts thereof according to claim 1, characterized in that R2 represents a halogen atom, a hydroxyl group, a 3-aminopyrrolidinyl group in which the amino group can be protected, a piperazinyl group in which the imino group is protected may be, or represents an optionally substituted alkoxy, alkylthio, arylthio, alkanesulfonyloxy or arylsulfonyloxy group. 3. 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäurederivate oder Salze davon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet  3. 2- (5-fluoronicotinoyl) acetic acid derivatives or salts thereof according to claim 2, characterized in that X represents a fluorine atom 4. 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsäurederivate oder Salze davon nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe, worin die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet. 4. 2- (5-fluoronicotinoyl) acetic acid derivatives or salts thereof according to claim 3, characterized in that R2 represents a halogen atom, a hydroxyl group, a 3-amino-1-pyrrolidinyl group in which the amino group can be protected, or an optionally substituted alkoxy - or arylsulfonyloxy group. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel EMI1.2 worin R2 und X die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einer Verbindung der Formel EMI1.3 worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und Rla die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder einem Salz davon umsetzt und anschliessend das Produkt nach Entfer nung der allfällig durch Rl dargestellten Carboxylschutzgruppe der Decarboxylierung unterwirft.  5. A process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a reactive derivative on the carboxyl group of a compound of the formula EMI1.2  wherein R2 and X have the same meanings as above, with a compound of the formula EMI1.3  wherein Rl represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group and Rla has the same meaning as above, or one Salt thereof and then the product after removal of any carboxyl protecting group represented by Rl subject to decarboxylation.   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder Arylsulfonylgruppe, eine 3-Amino-1 pyrrolidinylgruppe, worin die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, worin die Iminogruppe geschützt sein kann, bedeutet.  6. The method according to claim 5, characterized in that R2 represents a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy or arylsulfonyl group, a 3-amino-1 pyrrolidinyl group in which the amino group can be protected, or a 1-piperazinyl group in which the imino group can be protected. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.  7. The method according to claim 5 or 6, characterized in that X represents a fluorine atom. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5,6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von -50 bis +100 "C ausführt.  8. The method according to any one of claims 5,6 and 7, characterized in that one carries out the reaction at a temperature of -50 to +100 "C.
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