TWI326283B

TWI326283B - Method for preparing fused oxazinones

Info

Publication number: TWI326283B
Application number: TW092118080A
Authority: TW
Inventors: Deguyon Taylor Eric
Original assignee: Du Pont
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-02
Publication date: 2010-06-21
Also published as: JP2006501203A; US7339057B2; IL165503A; EP1549643A2; US20050215785A1; KR20050026534A; CN1671703A; AU2003257028B2; AU2003257028A1; CN100422177C; DE60316006D1; EP1549643B1; TW200410962A; BR0313341A; ATE371657T1; IL165503A0; WO2004011447A3; DE60316006T2; ES2293040T3; WO2004011447A2

Description

1326283 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關製備稠合噁嗪酮類之方法。【先前技術】製備稠合噁嗪酮類之額外方法之需求仍存在。該化合物包含製備作物保護藥劑、醫藥及其他精密化學品之中間物。稠合之嚼嗪酮類已經以各種方法製備。例如曾以乙酸酐處理N-酿基鄰胺基苯曱酸，曾以幾酸肝處理鄰胺基苯甲酸’及曾在各種脫水劑存在下使鄰胺基苯甲酸與複酸偶合 (見 G. M. Coppola, •雍環死學 1999, _3(5, 563 - 588)。稠合之噁嗪酮類亦已經藉由在鹼存在下，以羧酸氯化物處理鄰-胺基幾酸製備（例如見Jakobsen等人，生物及醫藥化學2〇〇〇，5, 2803 - 2812及Jakobsen等人，生物及醫藥化學2〇〇〇, & 2〇95 一 2103)。豕并嗎嗪嗣類亦已經藉由以績酿氯處理幾酸，再以鄰胺基苯甲酸處理製備（見D· V_ Ramana及E. Kantharaj,仏发. iVep. /Voce乂 1993, 25, 588)。【發明内容】本發明係提供一種製備稠合之噁嗪酮類之方法。該方法包括： (1) 在視情況取代之吡啶化合物存在下，使羧酸與磺醢氯接觸’磺醯氯與羧酸之公稱莫耳比約為(^乃至丨.5 ; (2) 在視情況取代之p比咬化合物存在下，使（丨）中製備之混合物與鄰-胺基芳系叛酸接觸，磷_胺基芳系獲酸與（1)中進 86287 1326283 料之羧酸之公稱莫耳比約為0 8至丨2 ;及 ⑺將額外之伽氣加至(2)中製備之混合物中比至少為約增加之磺醯氯與（1·)中進料之羧酸之公稱莫 0.5。本發明亦關於製f下式Ιπ化合物之方法， .R4

.R8 ，、人 Η 其中 X為Ν或CR6 ; Υ為Ν或CH ; R1為 Η; R2為Ή或 CH3; R為C 燒基； R為Ci_4燒基或齒素； R為H’ Cl-4燒基、Cl-4画燒基或函素； R6及R7係獨立為Η ' Cm烷基、Cw自烷基、自素' CN或 Cl-4鹵燒氧基.； R8為Η、CN4烷基、C2-4晞基、c2.4炔基、C3.6環烷基、 Cl-4卤坡基、C2-4鹵缔基、C2-4鹵炔基、C3-6鹵環院基、鹵素、CN、N〇2、c丨-4烷氧基、c丨·4鹵烷氧基、.C丨.4烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、C!·4烷基胺基、 C2-8二烷基胺基、c3.6環烷基胺基、（Cl-4烷基）(C3·6環炫•基）胺基、C2.4垸基羰基、c2.6烷氧·基羰基、C2·6烷基胺基羰 86287 1326283 基、C3-8二烷基胺基羰基或（^.6三烷基矽烷基； R9 為 CF3、〇CF3、OCHF2、〇ch2CF3、S(0)pCF3、 S(〇)pCHF2或卣素；且 P為〇、1或2

该方法係使用式la之化合物 · 該方法之特徵為以上述之方法製備式1&之化合物（亦即下述式Ϊ之次要類型）。式la化合物可使用式ls(〇)2C1之化合物 (其中L係選自視情況以一至三個獨立選自烷基或齒素之取代基取代烷基、函烷基及苯基）作為磺醯氣，以式2,之化合物作為羧酸，且以式5 ’之彳匕合物作為鄰：胺基芳系_幾酸製備

【實施方式】本發明之一目的包含使用視情況取代之吡啶化合物及續醯氯化合物’以提供稠合之嚼嗪酮類有利的製造。視情況

86287 1326283 之接觸’及使用（b).以協助所得混合鉀與鄰-胺基羧酸之接觸。磺醯氣化·合物係使用作為反應物以協助羧酸與鄰-胺基羧酸之偶合’以及（b)作為反應物以協助閉環，形成稠入之嗔嗪酮類。此等目的可提供稠合之噁嗪酮類有效之製造，同時限制稠合之噁嗪酮類形成過程中消耗之羧酸以及鄰-胺基羧酸之量。此在羧酸及/或鄰-胺基羧酸有價值複

0 雜及/或不易製備時尤其重要。例如，本發明可用於製備式工之化合物 —一. 其中 J為視情況取代之碳基團；且 K與二鄰近碳原子一起為稠合之苯基環或稠合之5_或6-員雜芳系環，各環均可視情況取代。尤其’式1之化合物可藉由包括下列之方法製備： (1)使式2之羧酸 j-co2h -2 與式4之磺癒氯在視情況取代之p比淀化合物存在下接觸 is(〇)2a 4 其中L係選自視情況以一至三個獨立選自烷基或南素之取代基取代之烷基、自烷基及苯基； (2)使（i)鮮備之混合物在視情況取代之p比淀化合物存在下， 86287 -9- 1326283 與式5之鄰-胺基羧酸接觸；.及

〇 5 (3)使（2)中製備之混合物與式4之額外磺醯氯接觸。依本文之敘述，、碳基團〃一詞係指其中之碳原子與之稠合噁嗪酮環及式2之羧酸基相連之殘基。當碳基圏匕與反應中心分離時，其可包含各種以現代合成有機化:學之方法製備之以碳為主之基團。本發明之方法通常用於製備各種式1之化合物。碳基團〃因此包直鏈或支鏈之烷基、埽基及块基基圏。碳基團〃亦包含飽和、部分飽和或完全不飽和之碳環及雜環系環。碳基画機之碳環及雜環系環可形成包括相連在一起之多環之多環系統β 、、碳環系環〃係指其中形成環主鏈之原子僅選自碳原子環。.、、飽和之碳環系〃係指具有八有藉由早鍵彼此相連結之碳原子組成之主鏈之環丨除非 ^有說明’其餘之碳原子價夠以氫原子充填。與環或環系先相連〈雜-一詞係指其中至少一環原子不為碳且可含件至四個獨互選自氮、氧及硫之雜原子之環或環系統，條裒不含超過4個氮，不超過2個氧及不超過2個破。當氣声圏L 3雜環或環系、统時’纟可藉由取代該碳原子上之由任何可用之碳環原子與式】之稠合噁嗪酮類之主鏈 86287 1326283 及式2之幾酸基相連。雜環系環或環系統亦可亦可藉由取代該碳或氮原子上之氫’經由可用之碳或氮原子與碳基團相連。雖然對於適用於本發明之式丨之大小並沒有限制，但通常式1包括9-1 00，更好9-50且最好9-25個碳原子，及3_25，更好3-15且最好3·10個雜原子。雜原子為除碳或氫以外之原子，且一般選自鹵素、氧、硫、氮、磷及矽。式丨中之三個雜原子為在対嗣基團中之氮原子及二個氧原子。當κ為稠合 < 雜芳系環或當碳基團包括雜環系環時，則其中可包含額外之雜原子。與Κ環附接之取代基或竣原子亦可含顧外之雜原子》右滿足HUckel’s規範〜〜^巴和哝口J為芳系。、、芳系，'伯 :環原子基本上在相同平面上，且其卜軌道與環平面垄 Η且其中k電子在…或正整數時係與環一統之至少一環為芳；^二一詞係指其中多環系環系環系環_¥%〃 u 和麵轉環。、、芳系碳至少一環為芳系之碳環(例如系2或:中多環系環系統之基）°、、非芳系碳環系環或環系/奈基及I2’3’4·四氯茶及環系統中之任一产一枵係指全飽和碳環以飽和碳環。規範之部分或全部不系環系統''包含全芳 ”，·无& '芳系稠合之雜雙環 -環為芳系之雜環(其中：：’其中多環系環系統中之至少、非芳系雜環系環或環係指滿^ Hiiekel，s規範者）。 ' 周係指全飽和雜環以及藉 86287 1326283 由％ =統中d環滿足Hiiekel’s規範之部分或全部不飽和 <雜每。、芳基"詞係指其中至少—環為芳系，且環=與其餘分子連結之碳環系環或雜環㈣或環系統。指定為j之碳基團為視情況取代。而且，式丨及5之κ環基團為視情況取代。再者，本發明方法中所用之㈣化合物 (此^稱為式3)為視情況取代。與此等基相連之、、視情況取代凋係指未經取代或具有至少一非氫取代基之基。說明用<選用取代基包含烷基、締基、環烷基、環締基、芳基、羥基羰基、甲醯基、烷基羰基、缔基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、環烷氧基、芳氧基、烷基硫基、埽基硫基、炔基硫基、環烷基硫基、芳基硫基、烷基亞磺醯基、浠基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基、晞基磺醯基、炔基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、芳基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷胺基羰基、烯胺基羰基、炔胺基羰基、芳基胺基羰基氧基、烷氧基羰基胺基、烯基氧基羰基胺基、炔基氧基羰基胺基及芳氧基·羰基胺基、矽烷基基團及矽氧基基圏’各個尚可視情況經取代；函素；氰基；及硝基。選用之另一取代基係獨立選自上述說明之取代基，以提供J及K之額外取代基，如卣燒基、齒稀基及卣燒氧基。至於另一實例，烷基胺基可進一步以烷基取代，獲得二烷基胺基。取代基亦可藉由由二取代基或取代基及支樓 86287 -12- 1326283 之分子結構象徵性的移動一或二氫原子，且使游離基結合，產生稠合或附加於支撐取代基之分子結構之環系及多環系結.構。例如，將相鄰之羥基及甲氧基結合在一起，且與例如苯環附接，獲得含有連結基-o-ch2-o-稠合二噁茂烷結購。將羥基及其所附接之分子結構結合在一起可獲得環狀醚，包含環氧化物。說明用之取代基亦包含氧，其與碳附接時形成碳官能基，或與氮附接時形成N-氧化物。熟習本技藝者應了解並非所有含氮雜環均可形成N-氧化物，因為氮需要供氧化用之可用單獨對以利氧化；熟習本技藝者應了解可形成N-氧化物之含氮雜環》熟習本技藝者亦應了解三級胺可形成N-氧化物。製備雜環及三級胺之N-氧化物之合成方法為熟習本技藝者週知，包含以過氧酸如過乙酸及間-氯過苯甲酸（MCPBA)、過氧化氫、烷基氫過氧化物如第三丁基氫過氧化物、過硼酸鈉及二環氧乙烷如二甲基二環氧乙烷使雜環及三級胺氧化。此等製備N-氧化物之方法已經在文獻中被廣泛的敘述且回顧，例如見：T. L. Gilchrist 之廣泛有機合成(Comprehensive Organic Synthesis), vol. 7，pp 748 - 750，S· V. Ley, Ed.，Pergamon Press; M. Tisler 及 B. Stanovnik 之廣泛雜環化學 {Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，vol. 3, pp 18 -20，A· J. Boulton及 A. McKillop，Eds·，Pergamon Press; M. R. Grimmett及B. R. T. Keene之先進雜環化學（yidvflwces

Heterocyclic .Chemistry), vol. 43, pp 149 - 161， A. R. Katritzky，Ed.，Academic Press; M. Tisler及 B. Stanovnik之 86287 -13 - 1326283 先進雜環化學CAe/nisir力，vol. 9, PP 285 - 2-91，A. R. Katritzky 及 A. J. Boulton, Eds” Academic Press;及 G. W. H. Cheeseman與 E. S. G. Werstiuk之先進雜環化學（Ji/vawces vol. 22, PP 390 - 392, A. R. Katritzky 及 A. J. Boulton, Eds., Academic Press。至於本文中所指之、烷基〃（單獨或化合物文字如、、烷基硫基〃或★函烷基〃）包含直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基及不同之丁基、戊基或己基異構物》 '"晞基〃包含直鏈或支鏈婦類如乙烯、1-丙晞、2-丙烯及不同之丁烯、戊烯及己烯異構物。、、烯基〃亦包含具多烯類如1，2-丙二締及2,4-己二缔。、、炔基〃包含直鏈或支鏈炔類如乙炔、1-丙炔、2-丙炔及不同之丁炔、戊炔及己炔異構物。'"炔基〃亦包含由多重三鍵組成之基團，如2,5-己二炔基。v烷氧基〃包含例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及不同之丁氧基、戊氧基及己氧基異構物。、烯基氧基"包含直鏈或支鏈烯基氧基基團。、缔基氧基〃之實例 h2c=chch2o、（ch3)2c=chch2o、（ch3)ch=chch2o, (ch3)ch=c(ch3)ch2o及 ch2=chch2ch2o 〇、、炔基氧基" 包含直鏈或支鏈炔;i氧基基團。、、炔基氧基〃之實例包含 HCsCCI^O、CI^CsCCHzO及 ί：Ιί3(：Ξ(：(：Ιί2(：Η20。 ^ 燒基硫基〃包含分支或直鏈烷基硫基基團，如甲基硫基、乙基硫基及不同之丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基及己基硫基異構物。Α烷基亞磺醯基〃包含烷基亞磺醯基之對映體。 86287 -14· 1326283 、烷基亞磺醯基"之實例包含ch3s(o)、ch3ch2s(o)、 ch3ch2ch2s<o)、（ch3)2chs(o)及不同之丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基及己基亞磺醯基異構物。"烷基磺醯基〃之實例包含 ch3s(o)2、ch3ch2s(o)2、CH3CH2CH2S(0)2、 (CH3)2CHS(0)2及不同之丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基異構勿。''烷基胺基〃、、烯基硫基〃、"婦基亞磺醮基〃、''晞基績酿基〃、、、块基硫基〃、、、块基亞續醯基"、A炔基績酿基〃等均與上述實例之定義相同。、燒基羰基〃之實例包含c(o)ch3、c(o)ch2ch2ch3及 c(o)ch(ch3)2。A烷氧基羰基〃之實例包含CH30C(=0)、 ch3ch2oc(=o)、ch3ch2ch2oc(=o)、（ch3)2choc(=o)及不同之丁氧基-或戊氧基羰基異構物。'環烷基〃包含例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。〜環烷氧基〃一詞包含經氧原子連結之相同基，如環戊氧基及環己氧基、''環基胺基〃意指胺基氮原子係附接於環烷基及一氫原子上，且包含如環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基及環己基胺基、A (烷基）（環烷基）胺基" (或、烷基）環烷基胺基〃）意指其中之氫原子以烷基置換之環烷基胺基；實例包含（甲基）（環丙基）胺基、（丁基）（環丁基）胺基、（丙基）環戊基胺基、（曱基）環己基胺基等。、環烯基〃包含如環戊晞基及環己烯基，以及具有超過一個雙鍵之基，如1，3-及1，4-環己二烯基。、鹵素〃單獨或化合物文字如"鹵烷基〃包含氟、氯、溴或蛾。另外，當用於化合物文字中如 ''鹵烷> 基〃時，該 86287 -15- 1326283 烷基可以相同或不同之齒素原子部分或全部取代。、、鹵烷基"之實例包含F3C、、C1CH2、CF3H2及CF3CC12。矽烷基基團〃係指含有至少一個矽原子，且經該矽原子與式1之其餘鍵結之基圈，且包含如三烷基矽烷基（例如包含三甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及二甲基-第三丁基矽烷基）及二烷基芳基矽烷基（例如二甲基苯基矽烷基）。'、矽氧基基圈〃係指含至少一個與氧原子鍵結之矽原子，且經該氧原子與式1之其餘之基團相連，且包含如三烷基矽氧基 (實例包含三甲基矽氧基、三異丙基矽氧基及二甲基-第三丁基矽氧基）及二烷基芳基矽烷基（例如二曱基苯基矽氧基）。取代基中碳員子之總數係以、、Ci-厂字首指示，其中i及j 為例如1至3之數；例如Cw烷基代表甲基至丙基。式3吡啶上之取代基性質及大小並沒有明確限制，但取代基一般為烷基，更好為，更通常為（^.4,且最好為(^(亦即甲基）。式3化合物之一般實例為吡症、皮考p林（亦即2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶）、二甲基吡啶（例如， 2,3-二甲基吡啶、2,4-二曱基吡啶、2,5-二甲基吡啶、3,4-二甲基p比咬、3,5-二甲基p比咬）及可力丁。其他慣用之取代基為二甲基胺基（例如，4-(二甲基胺基）吡啶）及吡咯啉啶基（例如4-(吡咯啉啶基）吡啶。另外，式3上之二取代基可如上述般結合在一起’形成其他慣用之P比咬衍生物，如p奎淋及異 ^琳。此等峻淋及異峻淋吡淀衍生物亦可進一步經取代。雖然對於J之尺寸並沒有明確之限制，但j中視情況取代之烷基基團之烷基鏈中通常包含1至6個碳原子，更通常包 86287 • 16· 1326283 含1至4個硬原子，且最通常包含1或2個碳原子。同樣的，j 中視情況取代之埽基及块基基團通常在料基或炔基鏈中包含2至6個碳原子，更通常為2至4個後原子，且最通常為2 至3個碳原子。、如上述’碳基團J可為芳系環或環系統。芳系環或環系統〈實例包含苯基環、5_或6_員雜芳系環、芳系8、9或ι〇_ 員稠〇之雜％系環系統及芳族8_、9或丨〇員稠合雜雙環系統，其中各環或;裒系統均可視情況取代。與此等戌相連之、視情況取代〃一詞係指未經取代或具有至少一非氫取代基之基此等碳基團可以與藉由以任何可用之碳或氮原子上之非氫取代基置換氫原子相符之許多選用之取代基取代。通常，選用之取代基（若存在）數目為一至四。視情況以至四個取代基取代之苯基實例為以展示列^中之丨說明之環’其中Rv為任一取代基’且r為〇至4之整數。視情況以至四個取代基取代之芳系8-、9-或1 〇_員稠合碳雙環系環系統之實例包含視情況以一至四個υ·85說明之取代基取代之莕基，及視情況以一至四個展示列i中之U_86說明之取代基取代之1，2,3,4-四氫莕基，其中為任一取代基且至4 之整數。視情況以一至四個取代基取代之5_或6_員雜芳系環之實例包含展示列1中說明之環U-2至υ-53，其中Rv為任一取代基，且r為0至4之整數。視情況以—至四個取代基取代之芳系8-、9-或10-員稠合之雜環系環系統之實例包含展示列1中說明之U-54至U-84，其中V為任一取代基且Γ*〇至4 之整數。J之其他實例包含視情況以—至四個以υ 87說明之 86287 -17- 1326283 取代基取代之芊基及視情況以一至四個以展示列1中之U-88 說明之取代基取代之芊醯基，其中1^為任一取代基且r為〇至4之整數。雖然Rv基列於結構U-1至U-85，但應了解並非一定存在，因為其為選用之取代基》需要取代以填充其原子價之氮原子係以取代。需了解部分U基僅可以少於4個1^基取· 代（例如U-14、U-15、U-18至U-21及U-32至U-34僅可以一個 Rv取代）。需了解當（Rv)r& U基間之附接點以浮點說明，則 (尺、可附接於U基之任何可用之碳原子或氮原子上。需了解當U基上之附接點以浮點說明，則^基可藉由置換氫原子，經U基上之任一可用之碳與式1之其餘者附接。 86287 -18 - 1326283 展示列1

s' λ )r (Rv)r U-l ' U-2

U-3 U-4

^(RV)r

0 U-6

N—λ (Rv)r N—λ (Rv)r n—N

S U-7

(R)r O U-8

S U-9 U-10

(R )r N—N

N U-16

Rv

、0 U-16

N—N

Rv

Λ r^-(RV)r J

U-27

(RV)r U-23 - U-24 υ·25 U-26

U-30

86287 •19- 1326283

丨.ϊ U-38 U-39

(Λ U-42

(RV)r

(RV)r U-43 U-44

Λ

(R)r

IM8 LM9 '(R)r

(R )r U-50 .

(R )r U-51 U-52

(RV)r U-53

(Rv)r

.I ， (R^Or U-59

(Rv)r

mT

0、 U-68 86287 -20· 1326283

(R^r

U-81 (RV)r，

U-82

U-83

U-84

N Vv)「（Rv)厂"’（RV)厂、N

U-85

U-S6 (Rv)r

抑如上述’碳基團丁為飽和或部分飽和之碳環及雜環系 %，其可進一步視情況取代。與此等】基相連之★視情況取代"一詞係指未經取代或具有至少一非氫取代基之:基。此等碳基團可以可與任何可用之碳或氮原子上之非氫取代基置換氫原子相符之許多選用之取代基取代。通常，選用之平代基（若存在）乏數目為一至四。飽和或部分飽和之碳環實例包含視情況取代之c：3·8環燒基及視情況取代之c3 8環婦基。飽和或部分飽和之雜環系環實例包含視情況取代之視情況包含一或二個由C(=0)、’SO或S(0)2组成之群組之環組 86287 -21 - 成之5·或6·員非芳系雜環系環、該之GMG摘明者。基《實例包含展示列2中 . 田等G基上之附接點以浮點說明，則G基可藉由氫原子之置換，經由g基之任—可用之碳或氮與式1之其餘附接。選用之取代基可藉由置換氫原子附接於任一可用之碳或氮上（該取代基並未說明於展示列2 中，因為其為選用之取代基）。需了解當G包括選自G-24至 G-3卜G-34及G-35之環，則Q2可選自〇、S、NH或經取代之 N °

G-1 展示列2 -

G-3 CM G-5 G-6 G-2

•S' G-ll G-12

N

0" G-13 2 ，

0-16 G-17 G-18

0 G-14 G-15 G-19

G-25 G-26 •Cf

G-23 G-24

G-29 G-30 86287 • 22· 1326283

需了解J基可視情況經取代。如上述，j基通常可包括進一步以一至四個取代基取代基或G基。因此j基可包括選自U-1革U-8 8或G-1至G-35，且進一步以額外包含一至四個 U或G基（其可為相同或不同）乏取代基取代，且核u或g基及取代基U或G基二者均可裸情況進广步取代之u基或〇基。需了解者為J基包括以U或G基取代且視情況以一至三個額外之

取代基取代之U或G基。例如，j可為u-ii，其中附接於丨—氮之Rv為U-41基。如上述，K與鄰近之鍵連碳原予一起為稠合之苯環或稠合之5-或6-員雜芳系環，各環均可視情況取代。與此等κ環相連之視情況取代一詞係指未經取代或具有至少一非氫取代基之Κ環。其中之κ環視情況以一至四個Rt取代之尺環實例包含展示列3中之K-38(稠合之苯環）（其中之n為〇至4之整數，且V為任一取代基）說明之環系統。其中耳環係視情況以一至三個Rt取代之該K環實例包含展示列3中之環系統 K-1至K-37(5-或6-員雜芳系環〇，其中ngois之整數，且Rt 為任一取代基。因為環中之碳原于，因此需要取代以充填其原子價之氮原子係以氫或以！^取代。雖然（11、基顯示於 86287 •23- 1326283 結構Κ-l至Κ·38中，但應了解:Rt並非必要存在’因為其為選用之取代基。需了解部分κ環僅可以少於3個Rt&取代（例如 K_7 至 K-10，K-15、Κ-16、K-20、K-21、K-23、K-24、K- 26及K-27僅可以一個Rt取代）。列舉之κ基中，上右鍵係經由可用之鍵連碳原子與式1之噁嗪酮部分之氮原子附接，且較低之右鍵係經由可用之鍵連碳原子與式1之噁嗔g同部分之羰基原子附接。波浪狀線條顯示K環係如下列說明般附接於

86287 -24- I326283

Κ-25 Κ-27 K-22

K-24

Κ-26

Κ·30

需了解κ緣包含视情況取代之嘍吩、異噁唑、異，塞唑、吡唑、吡哫及嘧哫環。特別注意者為Κ環κ_丨、κ_丨4 ' κ·丨5、 Κ_18、Κ-23、Κ·28、Κ-29、Κ-30、κ-31及 Κ-33，尤其是Κ-28、Κ-31及K-3h最佳者為〖_38(視情況取代之苯基）。可附接於上述說明之U、.G4K基之選用取代基實例包含選自W冬取代基。K環亦可0先前敘述之視情況取代之!^或視情況取代之G基取代。各W獨立為Cm烷基、C2-4烯基、C24炔基、C36環烷基、 C,·4鹵烷基、C：2·4鹵烯基、C2·4鹵炔基、c3-6鹵環烷基、鹵 86287 •25- 1326283 素、CN、N02、C卜4烷氧基、C丨.4鹵烷氧基、（：卜4烷基硫基、Cm燒基亞續酿基、Ci_4燒基績酿基、C!.4燒基胺基、 C2·8二烷基胺基、c3.6環烷基胺基、（CN4烷基）(c3_6環烷基）胺基或C3-6三烷基系烷基。其他適用之取代基包含 B(〇R丨7)2 ; NH2 ; SH ;硫代氰酸根；C3-8三烷基矽烷基氧基；Cm 烷基二硫醚；SF5 ; R19C(=E)- ; R19C(=E)M-; R19MC( = E)- ; (R19)MC( = E)M- ; -OP( = Q)(OR19)2 ; -S(0)2MR19 ； R19S(0)2M-；其中各 E獨立為〇、s、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S=0、N-CN或 N-N02 ; 各M獨立為O、NR18或S ; Q為O或S ; 各R15及各R19獨立為H ;視情況以一或多個選自由CN、 N〇2、起基、C 1-4 fe氧基、C 1-4齒燒*氧基、C 1 .4燒基硫基、 C 1 - 4娱·基亞確癒基、C 1 - 4炫》基續酿基、C 1 .4由燒基硫基、C 1 _4 鹵烷基亞磺醯基、Cw鹵烷基磺醯基、Cm烷基胺基、C2-8 二烷基胺基、C02H、C2.6烷氧基羰基、C2_6烷基羰基、C3-6 三烷基矽烷基组成之群組之取代基取代之(^_6烷基，及視情況以一或三個獨立選自W ; C!-6鹵烷基；C3.6環烷基之取代基取代之苯基，或視情況以一至三個獨立選自w之取代基取代之苯基環；各R17獨立為11或0：1-4烷基；或 86287 • 26- 1326283 以一或二個 —至三碳之 W〇Rl7)2可形成環’其中二氧原子係與視情況獨上選自甲基或c2 6烷氧基羰基之取代基取代之鏈鍵連；且各R係獨互為H、C卜6烷基或C丨-6卤烷基。而了解者為製備式1化合物之方法，其中J為Cw烷基、 2 6缔基C2-6块基、C3.8環烷基或c：3_8環缔基，各個均視情況取代，或J為苯環、苄基、苯甲醯基、5•環6·員雜芳系環、芳系8-、9-或10-員稠合之碳雙環系環系統、芳系8 、 9-或10-員稠合之雜雙環系環系統或視情況包含一或二選自包含C(=〇)、S0或S(0)2環成員之5·或6_員非芳系雜環系環’各個均可視情況取代。尤其需了解者為該方法其中 κ與一個相鄰之鍵連碳原子一起為視情況以一至四個獨立選自G、u、W或R13之取代基取代之稠合苯環；或視情況以一至三個獨立選自G、U、W或R13之取代基取代之稠合5-或6-員雜芳系環； J為（^_6燒基、C2-6稀基、C2-6炔基、C3-8環院基或C3-8環烯基，各個均可視情況以一或多個選自由R12、齒素、 CN ' N〇2、羥基、Cm烷氧基、Cm烷基亞磺醯基、Cm 燒基橫酿基、C1-4燒基胺基、C2·8二燒基胺基、C3_6環挽基胺基及（Cm烷基）(C3-6環烷基）胺基組成之群組之取代基所取代；或 j為苯環、芊基、苯甲醯基、5-或6-員雜芳系環、芳系8-' 9-或10-員稍合之碳雙環系環系統、芳系8-、9-或10-員稠合之雜雙環系環系統或視情況包含一或二個選自包 86287 -27· ^26283 含c(’、so或s(〇)2之環，且各個均視情況以一至四個獨立選自G、u、WRl3之取代基取代之5•或6員非芳系雜環系環； ^為視情況包含n選自由c(=0)、3〇或8(〇)2組成之群，，且’且各個均視情況以—至四個獨立選自W之取代基取代之5-或6-員非芳系雜環系環；各U為苯環、字基、苯甲_基、5·或6_員雜芳系環、芳系 9-或10-員稠合之碳雙環系環系統、芳系8、9或1〇_ 貝稠合（雜雙環系環系統，且各個均視情況以一至四個獨立選自W之取代基取代；各w係獨立為匸！·4烷基、C2·4埽基、c24炔基、c3-6環烷基、C,·4鹵烷基、C2.4鹵烯基、C2 4鹵炔基、c3_6卤環烷基、鹵素、CN、N02、Cm烷氧基、Cl-4鹵烷氧基、Cm 燒基硫基、Ci·4烷基亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、Cm烷基胺基、C2.8二烷基胺基、c3.6環烷基胺基、（<1：1_4烷基）（C3.6環燒基）胺基或C3-6三炫•基珍燒基；各 R12 係獨立為 R丨9C(=E)- ; R19C(=E)L- ; Ri9LC(=E)-; (r19)lc(=e)l- ; -o(q=)p(or19)2 ; -so2lr18 ;或 r19so2l-；各R13為B(〇Rl7)2、NH2、SH、硫代氰酸根' C3.8三烷基矽燒基氧基；Ci.4燒基二硫鍵、SF5、R19C(=E)-， R,9C(.= E)M- ； R19MC( = E)- ； (R19)MC( = E)M-; -OP(=Q)(〇R19)2 ; -S(0)2MR19 ； R19S(0)2M-; 各E係獨立為 o、s、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S=0、N- 86287 • 28- 1326283 CN 或 N-N〇2 ; 各M係獨立為〇、NR18或S ; Q為O或S ; 各R及各R19獨立為Η ;視情況以一或多個選自由cn、 N02、幾基、Cw烷氧基、Cm鹵烷氧基、Cl.4烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、Cl.4鹵烷基硫基、Cm函烷基亞磺醯基、Cl_4卣烷基磺醯基、Cl-4烷基胺基、C2_8二烷基胺基、c〇2H、C2_6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基、C：3·6三垸基矽燒基組成之群組之取代基取代之 Cm烷基，及視情況以一或三個獨立選自w ; Cl_6鹵烷基；C：3.6環烷基之取代基取代之苯環，或視情況以一至三個獨立選自W之取代基取代之苯環；各R17獨立為烷基；或 B(〇R17)2可形成環，其中二氧原子係與視情況以一或二個獨立選自甲基或C2_6烷氧基羰基之取代基取代之二至三碳之鏈鍵連；且各R18係獨立為Η、Cw烷基或CN6鹵烷基。較好，K與二個相鄰之键連碳原子一起為視情況以一至四個獨立選自W或Ru之取代基取代之稠合苯環。式1之化合物可藉由反應圖1至27中所述之下列方法及改變方法製備》以下式2-76之化合物中之J、K、L、M、R4至 R、RVX、Y及η之定義均如上。式la、2a-p及5a-c之化合物分別為式1、2及5之化合物之不同變化。需注意之化合物為其中K係選自由視情況取代之嘍吩、異噁唑、異嘍唑、吡 86287 -29- 1326283 唑、吡哫及嘧啶環組成之群組之化合物。亦需注意之化合物為其中 Κ為 Κ-1、κ-14、Κ-15、K_18、m 29、Κ·30、Κ-31及Κ-33之化合物。尤其需注意之化合物為其中Κ為Κ-28、Κ-31及Κ-33之化合物。亦需特別注意之化 .合物為其中之κ為視情況取代之稠合苯環（κ_38)之化合物。如反應圖1中所示，依據本:發明之方法，式1之稠合噁嗪酮係經由使式2之羧酸與式5之鄰-胺基羧酸偶合製備。 -__：__ (1) LS(0)2C1 4， T_rn „ 視情況取代之吡啶3

⑶ LS(0)2C14 86287 -30- 1326283 好係在10C至+5 C之溫度下將所有成分加於反應槽（進料) 中，且添加間之反應時間為1至60分鐘（較好反應時間為5至 15分鐘)。除非另有說明’成分可以混合物添加，接著升溫至^^至+抓“至以小時後好⑴小時卜將成份⑽如反應物、溶劑等)加入意指在步驟過程中添加成分。熟習本技藝者應了解可以以各種方式添加(亦即進料)成分例如分批、間歇或連續飼人，依設計之製程而定。成分添加及^ 反應之方式會影響步驟過程中成分對其他成份之實際莫耳 .、'、而步驟過私中添加之總成份量被認為為加入之量，且在此處係用於測定公稱莫耳比。步驟（1)中，使式2之羧酸 j-co2h 2 與式4之磺醯氯在式3之視情況取代之吡啶化合物存在下接 LS(0)2C1 4 式4化合物與式2化合物之公稱莫耳比（亦即步驟⑴過程中進料之反應物比）-般為U至1>5，且較好為約！⑴3。較好式4化合物包含甲料醯氯、丙㈣喊及苯如氯。基於低成本及/或低浪費之理由，較佳者為甲燒相氯。步驟⑴ 中進料之式3化合物與步驟⑴中進料之式2化合物之公稱莫耳比一般约為1.0至2.0，且較好約為14至17。較佳之式3化合物包含2-皮考琳、3-皮考琳、2,6•二甲基㈣及μ。式 86287 •31· 1326283 2、3及4之化合物可加於反應混合物中。混合物添加於式4之相同溶劑之溶液中以任何方式踔合，但化合物2無法持續添加之較隹順序為將式2及式3之溶劑步驟（2)中，係使（1)中製備之混合物與式5之鄰胺基苯甲酸在視情況取代之式3吡啶化合物存在下接觸

通常，步驟(2)中視情況取代之式3吡啶化合物係與步驟（1) 中所用相同之化合物。步驟⑺中所用式5化合物與步驟⑴ 中進料之式2化合物之公稱莫耳比-般約為0.9至1.1，且較好、勺1.0。通吊’第二部分之式3化合物係在步驟⑺之過程中進料；且步驟（2)中進料之第二部分式3化合物與步驟⑴ 中進料之式2化合物之莫耳比約為2:〇至4 〇且較好約2 9至 .式5及3之化合物可依序或以含於溶劑中之混合物添加於步驟（1)中製備之混合物中v 、* ()中係使步驟（2)中製備之混合物與式4之績醯氯接觸。通常，步驟(3)中之磺醯氯係與步驟⑴中所用相同之化合物。步驟（3)中進料之第二部分式4化合物與步驟⑴中 ‘丨·· 3式2化合物〈莫耳比—般約為丨〇至I』，且較好約I」通$ ’式4係以反應溶劑加於混合物中。胺3 =較佳之方法包含其中式2之羧酸為式2,，式5之鄰' ⑽為式5,且式1之產物化合物為式la之方法 86287 -32- 1326283 ώ9

(3) LS(0)2a 4 其中 X為N或CR6 ; Y為N或CH ; R為Ci.4燒墓或卣素； R5為H、Cm燒基、Cw画燒基或_素； R6及R7係獨立為Η、Cw烷基、Cw鹵烷基、鹵素、CN或 Cl-4鹵燒氧基； R8為H、Cm烷基、C2_4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、Cl · I t 4鹵燒基、C2-4鹵烯基、C2.4鹵块基、C3-6鹵環娱*基、鹵素、 CN、N〇2、CN4烷氧基、Cm鹵烷氡基、〇丨.4烷基硫基、Cj-4 燒·基亞續酿基、.〇1.4燒基續臨基、Ci-4燒基胺基、C2-8 —燒基胺基、C3_6環烷基胺基、（Cm烷基）（C3_6環烷基）胺基、C2· 4烷基羰基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基胺基羰基、Cs-8二燒基胺基談基或C 3 - 6三炫基珍燒基， R9 為 CF3、0CF3、OCHF2、〇CH2CF3 ' S(0)pCF3、 86287 -33- 1326283 s(o)pchf2或鹵素；且 P為 0、1或 2。- 式la之化合物可依該方式製備，且用於製備式III之化合物。式5鄰-胺基羧酸之酯類（式7)由式6之鄰-二羧酸之單酯，經由相對應醯基疊氮化物之重排，且使所得異氰酸酯水解 (或另外藉由乙醇抓取異氰酸酯，且將所得胺基甲酸酯斷鏈）製備，如反應圖2所示。反應圖2 1) (coci)2 2) NaN3

1) (PhO)2P(=〇)N3,ROH. 2) 水解· 使胺基甲酸酯斷鏈之條件會使式7之酯類水解成式5之羧酸。. 另外，式7之鄰-胺基羧酸酯可由式8之鄰-碳醯胺羧酸酯，藉由以試劑如氫氧化納及溴進行Hoffmann重排製備。反應圖3

式6及8之化合物為技藝中已知，且可由技藝中已知之化 86287 -34- 1326283 合物輕易的製備。（例如，見 reira/zei/row 1997，53, 14497; «/. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 10, 1035; PCT 專利公告 WO 92/08724及歐洲專利申請案EP 418667)。式7之羧酸酯化合物可藉由許多方法轉化成式5之相對應羧酸化合物，包含在無水條件下之親核性斷鏈或包含使用酸或鹼之水解方法（見T· W. Greene及P. G. M. Wuts，有機合成之保護基（/Voieei/ve Growps 篇"2 废.，John Wiley & Sons, Inc”:紐約，199 1，pp. 224-269，方法之回顧）。許多情況下，較佳者為驗-催化之水解方法。適用之驗包含驗金屬（如链、鈉或鉀）氫+氧化物。例如，醋可溶於水及醇如乙醇之；昆合物中。當以氫氧化鈉或氫氧化钾處理時，酯經皂化獲得羧酸之鈉或身鹽。以強酸如鹽酸或硫酸畋化，可獲得式5之羧酸。羧酸可以熟習本技藝者已知之方法分離，，包含結晶、萃取及蒸顧。式5a(式5之化合物，其中之K為稠合之苯環）之鄰胺基苯甲酸（或其酯類）一般係經由硝基之催化性氫化（'反應圖4)，由式9之相對應2-硝基苯曱酸（或酯類）使用。一般之程序包含在金屬觸媒如鈀/碳或含氧化鉑之羥基溶劑如乙醇及異丙醇存在下以氫還原。其亦可藉由以含鋅之乙酸製備：。使硝基還原之此等方法在化學文獻中’為完整之文獻。反應圖4

86287 -35- 1326283 如反應·圖5中所示’含氯、溴或碘之R5取代基之鄰胺基苯甲酸可以分別含於溶劑如N，N-二甲基甲酿胺（DMF)中之N-氯丁二醯亞胺（NCS)、N-溴丁二醯亞胺（NBS)或N-碘丁二醯亞胺（NIS)使式5b之鄰胺基苯甲酸直接鹵化，獲得式5c之相對應經取代之酸。

反應圖5

式2之苯甲酸（其中j為視情況取代之苯基）之製備程序一般為技藝中已知。式2a之苯甲酸可藉由水解（反應圖6)由式1〇之苄腈製備。所用之條件可包含使用於溶劑如水、乙醇或乙二醇中之鹼如驗金屬氫氧化物或烷氧化物（例如氫氧化种或氣氧化鈉）（例如.見乂 C/zw.〜^^^(^”。另外’水解可使用酸如硫酸或嶙酸，於適當之溶劑如水中進行（例如見〇

办价办.1955’ Coll ν〇ι. 3/557)。條件之選擇係視芳系環中I 在之任—選用取代基對反應條件之安定性而定， m合、 J心且通常使用间溫以達到該轉化。 86287

反應圖6

2a • 36· 10 1326283 式l 〇之腈可藉由包含二重氮化且以氰化酮鹽處理中間物二重氮鹽之#統順序，由式11之苯胺製備（例如見乂」所er. C/iem. 1902, *2岑，1035) 〇反應圖7

1) 二偶氮化 2) 氰化銅 10 式2之特定雜環酸（其中J為視情況取代之雜環.）可藉由反應圖8至27中所列之程序製備。包含噻吩、呋喃、吡啶、嘧淀、三峻、咪峻、tr比咬、u塞峻、嗔峻、異遠吨、Ρ塞二唆、噁二唑、三畊、Ρ比畊、達ρ井及異噁唑之各種雜環酸之一般及特定參考例可見於下列摘要中：碳化合物化學之心必學，IVa 冊至 IVI.，S. Coffey 編輯者，Elsevier Scientific Publishing,紐：約，1973 ;综合雜 J裒化學（Cowpre/zewWve C/zew/siry), Vol· 1 — 7, A. R· Katritzky及 C· W. Rees編輯者，Pergamon Press,.紐約，1984 ;综合雜環化學 {Comprehensive Heterocyclic Chemistry) II, Vol. 1 — 9, A. R. Katritzky，C. W. Rees及 E. F. Scriven編輯者，Pergamon Press,紐約，1996 ;及其系列，雜環化合物化學（77ze 〇/ «心），Ε· C. .Taylor編輯者，Wiley，紐約。顯然的，適用於本發明之雜環酸包含吡啶酸、嘧啶酸、p比吐酸及p比哈酸。各代表性實例之合成用程序詳述於反應圖8至27中。供其合成用之各種雜環酸及一般方法可見於PCT專利公告W0 98/57397。 86287 -37- 1326283 式2b之代表性ρ比咬酸之合成敘述於反應圖8中。該程序包含/3 -酮酯（式16)及4-胺基丁婦酮（式15)之已知吡啶合成。取代基1^及Rb包含例如烷基、鹵烷基及視情況取代之芳系及雜芳系環.。反應圖8

co2h

14

NaOH MeOH

17 吡啶 CH2C]2

Ra 代表性嘧啶酸（式2c)之合成敘述於反應圖9中。該程序包含由伸乙烯-石-酮酯5(式16)及脒（式20)之嘧啶已知合成。取代基1^及Rb包含例如烷基、卤烷基及視情況取代之芳系及雜芳系環。反應圖'9 86287 -38- 1326283

代表性吡唑酸（式2d-2g)敘述於反應圖1〇至13中。反應圖 10中2d之合成包含經由吡唑之燒化導入Ra取代基之主要步驟。烷化，劑Ra-Lg(其中Lg為離去基如Cl、Br、I、磺酸鹽如對-甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽，或硫酸鹽如-S02〇Ra)包含Ra基如Cm烷基、C2.6烯基、C2:6炔基、C3-6 環燒基、Ci-6鹵虎基、C2-6鹵晞基、C2-6鹵块基、C3_6鹵環燒基、C2-6烷基羰基、〇2-6燒氧基幾基、C3-8二炫•基胺基-欺基、C3_6三烷基矽烷基；或苯基、芊基、芊醯基、5-或6-員雜芳系環或芳系8·、9-或10-員稠合之雜雙環系環系統，各環或環系統均視情況取代。（如本文所示，娱•化及★垸化劑〃並未限制其Ra為烷基）。甲基之氧化獲得p比峻羧酸。部分主要之Rb基包含齒烷基。反應圖10

86287 -39 1326283 使用碳酸鉀及N，N-二甲基甲醯胺（DMF)使吡唑烷化係敘述於 T. Kitazaki等人，C/zew. P/zarw. 2000，48(12)，1935 - 1946中。熟習本技藝者了解各種鹼以及溶劑均可用於吡唑之燒化。例如C. T. Alabaster等人在乂 Met/· C/zew. 1989，32, 5 75 - 5 83中揭示使用含碳酸鈉之DMF，X. Wang等人在Og. Ze"· 20⑽，2(20)，3107 - 3109中揭示使用含第三丁氧化鉀之曱基亞颯，且歐洲專利申請案公報£?-1081 146-八1敘述使用在相轉化觸媒或碳酸絶存在下，使用曱基亞颯及氫氧化鈉或鉀。熟習本技藝者亦了解各種不同之合成方法均可用於使式22之吡唑偶合，形成式24之吡唑（或使下式25之吡唑偶合，形成下式26之吡唑）。此等方法包含例如在碘化銅（I) 及反式-環己烷二胺存在下，與芳基碘化物縮合，'如A. Klapars，J. C. Antilla，X. Huang及 S. L. Buchwald在《/· Chem. Soc. 2001，/23, 772 7 - 7729 中之報告，及在乙酸銅 (II)及吡啶存在下，與芳基硼酸縮合，如P. Y. S. Lam，C. G. Clark, S. Saubern，J· Adams, Μ. P. Winters, D. Μ. Τ· Chan及 A. Combs在 Le". 1998，39, 2941 - 2944 中之報告。式2 d之部分p比也酸可經由式2 6之p比咬之金屬化及叛酸化作為主要步驟製備（反應圖11)。該反應一般係藉.由以二異丙基醯胺鋰（LDA)處理式25之化合物，形成陰離子，接著使陰離子與二氧化碳接觸進行。Ra基係以與反應圖10類似之方式導入，亦即以Ra烷化劑烷化。Ra基之代表性實例包含例如氰基及_燒基。 86287 -40- 1326283 反應圖11

該程序尤其可用於製備式26之1_(2_吡啶基）吡唑羧酸，其中Ra為經取代之2-吡啶環，如反應圖12所示6式27之吡唑與式28之2-鹵p比咬反應可獲得良好產率之具有所需立體化學良好明確性之式29之1·吡啶基吡唑。以LDA€ 29金屬化，接著以二氧化碳使鋰鹽終止反應，獲得式2〇之1_(2-吡淀基）〃比嗤叛酸。反應圖1之

其中R7為Η、Cm烷基、Cm鹵烷基、鹵烷氧基；且 s(o)pcf3、 R9 為 cf3、〇CF3、〇CHF2、OCH2CF3、 s(o)pchf2或卣素。 86287 -41 - 1326283 該方法以實例1，步驟D及E說明。 '式2d之其他-吡唑均可經由使式31之聯胺與式30之丙酮酸鹽反應’，獲得式32之17比0i酯（反應圖1 3)。酯類水解獲得P比峻酸2d。該程序尤其可用於製備其中Ra為視情況取代之苯基且Rb為鹵烷基之化合物。，'. 反應圖13

式2d之吡唑酸以可經由式33之適當取代之腈亞胺與式34 之經取代丙炔酸酯或式35之丙晞酸酯之3+2環加成製備（反應圖14"與丙埽酸酯之環加成需要使中間物吡唑淋額外氧化物响吨。式36之酯類水解獲得吡唑酸2d❶該反應較佳之亞胺基画化物包含三氟甲基亞胺基氯化物（37)及亞胺基二溴化物（38)。化合物如37為已知（雜環化學期刊（J jeier〇c>；c/ 1985，22(2)，565 -8):化合物如38可以已知之方法使用办μ 1999,利，2605)。此等程序尤其可用於製備其中之Ra為視情況取代之苯基，且Rb為鹵烷基或. ·/臭基之化合物。 86287 -42- 1326283 反應圖14

37 38 丨式25之起始吡唑為已知之化合物，或可依據已知之方法製備之化合物。式25a之吡唑（式25之化合物，其中Rb為Cf3) 可以文獻之程序製備（氟化學期刊（J. CT^mJ 1991， 53(1)’ 61 - 70)。式25b之吡唑（式25之化合物，其中Rb為ci 或以）可以文獻之程序製備〔C/zew. 1966, 99(10)，3350 -7)。製備式25b使用之另一種方法敘述於反應圖丨5中。式39 之胺磺醯基吡唑以正丁基鋰金屬化，接著以六氣乙烷（Rb為 C1)或1，2-二溴四氯乙烷（Rb為Βγ)直接鹵化，獲得式4〇之鹵化衍生物。在室溫下以三氟乙酸（TFA)移除胺磺醯基可明確且以良好產率進行，獲得式25c之吡唑。熟習本技藝者應了解式25c為式25b之互變體。 86287 -43 1326283 反應圖15

(Rb 為 Cl 或 Br) 25b 式2f之吡唑羧酸（其中Rl〇為eh)可藉由反應圖丨6中所列之方法製備。

式41<化合物（其中Rio*Ci *烷基）與適當之鹼在適當之有機溶劑中反應，以酸如乙酸中和後，獲得式42之環I產物。適用之鹼可為例如（但不限）氫化鈉、第三丁氧化鉀、硫代丙酮鈉（dimsyl s〇dium)( CH3S(〇)CH2eNae)、鹼余屬（如鋰、鈉或鉀）碳酸鹽或氫氧化物、四烷基（如甲基、乙基或丁基）铵氟化物或氫氧化物，或2•第三了基亞胺基·2•二乙基胺基-1’3-二甲基·全氣：1，3,2-二氮雜騰。適用之有機溶劑可為例如(但不限㈣、乙腊、四氫吱喃、二氯甲燒、二甲基亞 86287 -44 - 1326283 礙或Ν，Ν·二甲基甲_。環化反應通常係在溫度範圍約〇至 120°C間進行。溶劑、驗、溫度及添加時間之影響全部均相互依賴，且反應條件之選擇對於使副產物之形成最少具重要性。較佳之驗為氟化四丁基錄。式42化合物脫氫’獲得式“之化合物，接著將羧酸酯官邊基轉化成幾酸’獲得式取化合物。脫氫*藉由以催化量之適用酸處理進該催化之酸可為例如（但不限）硫酸。反應通常係使用有機溶劑進行。熟習本技藝者應了解，脫氯反應可在各種溶劑中，溫度約G至20(TC：，更好為約0至 100 C下進行。對;^反應圖16之方法中之脫氫，較佳者為包括乙酸之/谷劑，且溫度約65<>c。羧酸酯化合物可藉由許多方法轉化成羧酸化合物，包含在無水條件下之親核性斷鍊或包s使用酸或驗之水解法（見T, w Greene及ρ· G. Μ WUtS，有機合成中之保護基（/Voieci/ve Grow/?·? Orgimk Synthesis),第 2M，John Wiley & Sons，Inc.，紐約，1991， pp. 224 - 26Q，-i- -j. 万法回顧）。針對反應圖16之方法，較好為驗催化（水解方法。適用之鹼包含鹼金屬（如鋰、鈉或鉀）氫氧化物°例如’該酯可溶於水及醇如乙醇之混合物中。當以氮氧化納或氫氧化鉀處理時，係使該酯琶化，獲得羧酸之麵或4甲瞒。，、，,

風以強奴如鹽酸或硫酸酸化，獲得式2f之羧酸。叛酸可获a# M 由二€本技藝者已知之方法分離，包含結晶、萃取及蒸餾。式41之化合物可藉由反應圖17中所列之法製備。 86287 -45- 1326283

其中 R9 為 CF31R10 為 CVQ 烷基../ . . . :i::,’...卜：1 . i I ·' · .. . 在溶劑如水、甲醇或乙酸中，以式45之酮處理式44之聯胺化合物，獲得式46之腙。熟習本技藝者應了解該反應可能因選用之酸而需要催化’或者可能需要高溫，依式46之腺之分子取代方式而定。式46之腙與式47之化合物在適當有機/谷劑如（但不限）二氯曱烷或四氫呋喃中，於酸清除劑如一乙胺存在下反應’獲得式41之化合物。該反應通常在溫度約〇至loo c下進行。式44之聯胺化合物可藉由標準方法製備’如藉由使式28之相對應鹵基化合物（反應圖12)與聯胺接觸製備。 · 式2g<P比吐幾酸（其中R9為鹵素如C1或Br)可藉由反應圖18 中所列之方法製備。

其中R1。為CP貌基 86287 46· 1326283 視情況在酸存在下使式48之化合物氧化，獲得式49之化合物，接著藉由使羧酸酯官能基轉化成羧酸，獲得式以之化合物。氧化劑可為過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、單過硫酸鉀（例如〇x〇ne@)或過猛酸钾。為使轉化完全，應使用相對於式48之化合物一當量之氧化劑，且較好約一至二當量。該氧化一般係在溶劑存在下進行。溶劑可為酸如四氫吃喃、對_二噁烷等，有機酯如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等，或極性非質子溶劑如n，n_ 二甲基甲醯胺、乙腈等。適用於氧化步驟之酸包含無機酸，如硫酸、磷酸等，及有機酸如乙酸、苯甲酸等。當使用該酸時，其用量相對於式48之化合物應大於〇1當量。為使轉化完全，可使用一至五當量之酸。較佳之氧化劑為過硫酸鉀，且氧化較好在硫酸存在下進行。反應可藉由在所需溶劑中，使式48之化合物與若使用之酸混合進行。氧化劑可在一般之速率下添加。反應溫度一般在低至約〇£>c至溶劑之沸點間改變，為獲得使反應完全之合理反應時間，較好低於8小時。所需產物（式49之化合物）可以熟習本技藝者已知之方法分離’包含結晶、萃取及㈣。適用於將式49 4酯轉化成式2g之羧酸之方法已經於反應圖16中敘述。式48之化合物（其中r9為由素如Ci或Br)可由式“之相對應化合物製備’如反應圖19所示。 ‘、 86287 -47- 1326283

反應圖1 Q

其中R1。為CrC4^基-

I " 以鹵化試劑處理式50之化合物（通常在溶劑存在下），可獲得式48之相對應齒基化合物（R9為自素）。可用之卣化試劑$ 含氧基画化磷、三齒化磷、五自化磷、硫醯氯、二齒三烷基磷烷、草醯氯及碳醯氯。為使轉化完全，相對於式5〇之化合物應使用至少0.33當量之氧基自㈣（亦即，氧基自化磷對式50化合物之莫耳比為〇.33)，且較好約〇 33至ι 2冬量。為使轉化完全，相對於式5〇之化合物，應使用至; U自化磷’且㈣約〇·2μ 〇當量。該反應較佳 :為其中R為C"烷基〈式5〇化合物。該鹵化慣用之溶劑 :!由化之坡’如二氣甲燒、-氣仿、㈣等'，芳系溶劑 :二：甲苯、氯苯等，酸如四氣咬喃、對-二嗎垸、乙鍵 ·τ , ^ ^ N，N•一甲基甲醯胺等。視 7亦可=如三乙胺Κ、Ν，Ν_二甲基苯胺二=情況添加觸媒如Ν，Ν_二甲基甲^較佳之製需要：二腈且不含驗。通常’當使用乙腈溶劑時均不 *要驗或觸媒。較佳之製程在物混合進行。接荽々Λ Θ 丫便式50之化合般時間内添加自化試劑，且將混合 86287 -48· 1326283 物維持在所需溫度下直到反應完全。反應溫度一般為2〇。〇及乙腈之沸點·，且反應時間通常低於2小時。反應體再以無機驗如凝酸氫鈉、氫氧化鈉等，或有機鹼如乙酸鈉中和。所需之產物（式48之化合物）可以熟習本技藝者已知之方法分離’包含結晶、萃取及蒸餾。

另外，式48之化合物（其中R9為鹵素如玢或^)可分別藉由以溴化氫或氯化氫處理式48之相對應化合物（其中R9為不同之鹵素（例如針對製造…為玢之式48為C1)或磺酸酯基如甲炫磺酸酯、苯磺酸酯或對-甲苯磺酸酯）製備。藉由該方法，式 48起始化合物上之R9鹵素或磺酸酯取代基係以或c丨，分別由溴化氫或氯化氫取代。反應係在適當溶劑如二溴甲垸'm乙酸、乙酸㈣或乙腈中進行。反應可在歷力槽中，於大乳壓或接近大氣壓或超過大氣壓下進行。运入之鹵化氫起始物質係以氣體形式添加於含式48起始化合物及溶劑之反應混合物中。當式48起始化合物之r9為鹵素如C1時，反應較佳之進行方式為藉由噴灑或其他適用之万式移除反應產生之自化氫。另夕卜，在與式48起始化合物 (純的或在溶劑中）接觸前，可先將自化氫起始物質溶於其高度可溶之惰性溶劑（如乙酸）中。但當式48起始化合物中之R9 為齒素如C1時，一般需要實質上超過-當量之卣化氫起始物質（例如4至10當量），依所需轉化之程度而定。當式48起始化合物中之R9為續酸酷基時，-當量之自化^始物質可提供高的轉化，但當式48之起始化合物包括至少一鹼性官能基(例如含氮之雜環)時’通常需要超過-當量之函化氫 86287 -49· 1326283 起始物質。反應可在約〇S10(rc間進行，最好度（例如约1〇至4〇。〇，且更好约2〇至阶。添加路=周園溫媒（如當R9為Br時，添加三溴化銘製備式48)可協助斯酸觸 48之產物係藉由熟習本技藝者已知之慣用方=應。式萃取、蒸餾及結晶。，包含式W之起始化合物（其中以⑽或叫可如先前敎式5〇之相對應化合物製備。其中磺酸酯基之式：化合物同樣可由式5G之相對應化合物，藉由標準 ^ 備’如在適當溶劑如二氯甲烷中，以磺醯氣(例如鹼烷磺醯氯、苯磺醯氯或對·甲苯磺醯氯）及鹼如三級胺（胺）。二乙式2h(其中R9為〇CH2Cf3)或式2i(其中厌9為沉吼)之吨吐叛酸均可以反應圖20中所示之方法製備。該方法中，係將反應圖19中所示之―變成將式5()之化合物氧化成式η、化合物。該氧化之反應條件如同反應圖18中已經敘述之將式 48之化合物轉化程式49之化合物般。式51之化合物可藉由在鹼存在下，與烷化劑 CF3CH2Lg(52)接觸，再經烷化形成式54之化合物（r9為 OCHsCF3)。該烷化劑52中’ Lg為親核反應之離去基，如鹵素（例如 ’ Br、I)、〇S(〇)2cH3(甲烷磺酸酯）、〇s(〇)2CF3、 0S(0：hPh-p-CH3(對·甲苯磺酸酯）等；且較佳者為甲烷磺酸酯。反應係在至少一當量之鹼存在下進行。適用之鹼包含無機鹼’如鹼金屬（如鋰 '鈉或鉀）碳酸鹽及氫氧化物’及有機驗如二乙胺、二異丙基乙胺及丨，8二疊氮雙環[5.4〇]十 86287 -50· 1326283 一 -7 -稀。該反應一般係在溶劑中進行，該溶劑可包括醇如甲醇及乙醇，鹵化之烷如二氯甲烷，芳系溶劑如苯、甲苯及氯苯、醚如四氫呋喃及極性非質子溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲醯胺等。配合無機鹼較好使用醇及極性溶劑。較好使用碳.酸鉀作為鹼及乙腈作為溶劑。反應一般係在約〇至 15 0°C間進行，且更好在周圍溫度及l〇〇°C間進行。

反應圖2Q

86287 -51 · 1326283 其中R1G為C|-4烷基，且Lg為離去基。式51之化合物亦可藉由與二氟碳烯.（在鹼存在下自 CHC1F2(53)製備）接觸，經烷化形成式55之化合物（…為 OCHF2)。反應一般係在溶劑（包括醚如四氣咬喃或二嗔燒，及極性非質子溶劑如乙腈、队;^_二甲基甲醯胺等）中進行。驗可選自無機驗如碳酸奸.、氫氧化鈉或氫化鈉。較好，梦反應係使用碳酸鉀配合Ν,Ν-二甲基甲醯胺作為畚劑進行。式54或55之產物可藉由一般技術分離如萃取。酯可藉由如反應圖16中已敘述之將式43轉化成式汀般，再轉化成式㉛或2丨之幾酸。式50之化合物可如反應圖21中所述般，由式料之化合物 (見反應圖17)製備。 " 反應1} ：>1

R7 其中尺⑴為q-C;烷基 ^10〇2CCH=CHC〇 Rl〇_Ψ .,56 一~' 50 :万法中，係在驗及溶劑存在下，使式44之聯胺化合! =之:合物(可使用富馬酸酿或馬來㈣或其混 =:屬燒氧化物鹽，如甲氧…甲氧化抑 Λ ―丁虱化鉀、第三丁氧化鋰等 4，應使用超過Μ當量之驗。且較好為。 86287 -52· 1326283 至1.3當量》應使用超過丨.〇當量之式以化合物，較好為1 〇至1，3當量。可使用極性質子及極性非質子有機溶劑，如醇、乙腈、四氫呋喃、Ν，Ν-二甲基甲醯胺 '二甲基亞颯等。較佳之溶劑為醇如甲醇及乙醇。最佳者為醇可與組成富馬酸醋或馬來酸醋及燒氧化物驗相同。反應一般係藉由使式56之化合物與鹼在溶劑存在下進行。混合物可加熱或冷卻至所需溫度，且於一段時間内添加式44之化合物。一般之反應溫度為(TC至所用溶劑之沸點。反應可再超過大氣壓下進行，以增加溶劑之沸點。慣用之溫度為3〇至9(rc。添加時間可盡快使熱傳送。一般之添加時間為丨分鐘至2小時最適之反應溫度及添加時間隨著式44及式56化合物之本身而不同。添加後，可使反應混合物在反應溫度下維持一段時間。隨著反應溫度所需之維持時間可為〇至2小時。一般足維持時間為1〇至60分鐘。反應體可藉由添加有機酸酸化，如乙酸等，或無機酸如鹽酸、硫酸等。依反應條件及分離方式，式50化合物上之_C〇2Ri〇官能基可水解成 -C〇2H ;例如，反應混合物中含水可促進該水解。若形成羧酸（_C〇2H)，則可使用技藝中習知之酯化方法，再轉化回到C〇2R (其中燒基）。所需產物（式5〇之化合物）可藉由熟習本技藝者已知之方法分離，如結晶、萃取或蒸餘。式2j之代表性吡唑酸之合成敘述於反應圖22中，式58之亞一甲基胺基酮酯與式31之經取代聯胺反應可獲得式59之 "比峻。值得注意之Ra取代基包含烷基與鹵烷基，尤其是 86287 •53· 1326283 2,2,2-三氟乙基。式59之酯類係藉由標準水解方法轉化成式 2j之 g。反應圖22 〇〇 (MeO)2CHNMe2 57 .

RaNHNH2 OH 31 〇β 30

58

sNMe2 式2k之吡唑酸（其中Rb為附接於吡唑環之5-位置之經取代 2-吡啶基基團）合成敘述於反應圖23中。該合成係依據反應圖22中所述之一般合成進行。 ' 反應圖23

式2m之代表性p比峻酸之合成以及另外式2j之合成敛述於 * 反應圖24中。式58之亞二甲基胺基酮酯與聯胺反應，獲得 86287 -54- 1326283 式63之吡唑《吡唑63與式23之烷化劑（Ra-Lg，其中Lg為離去基如鹵素（例如Br、I)、〇S(〇)2CH3(甲烷磺酸輯基）、〇S(〇)2CF3、0S(0)2Ph-p-CH3(對-甲烷磺酸酯基）等）反應，獲得式64及65之p比也混合物。吡唑異構物之該混合物可藉由層析法輕易的分離，且轉化成相對應之酸2m及2j。較佳之Ra取代基包含烷基及卣烷基。 .反應圖24

l)NaOH ”2) HCI

l)NaOH lf2) HCI

需了解為式2n之吡啶基吡唑酸（其中Rb為經取代之2_吡啶基，且附接於比也環之3-位置）之合成，以及式2k之另一種合成係敘述於反應圖25中。該合成係依據反應圖24中所述 86287 •55- 1326283 之一般合成進行。反應圖25

lla-Lg 23 式2 〇之ρ比唆酸之一般合成係敘.述於反應圖2 6中。以2，5 -二曱氧基四氫呋喃（70)處理式69之化合物，獲得式71之吡咯。吡咯71經甲醯化獲得式72之醛可藉由使用標準之Vilsmeier-Haack甲醯化條件達成，如N，N-二曱基曱醯胺（DMF)及氧基氯化磷。式72之化合物以N- _基丁二醯亞胺（NXS)(如N-氯丁二醯亞胺或N-溴丁二醯亞胺）鹵化較好在吡咯環之4-位置 86287 -56- 1326283 處發生。鹵化越氧化獲得式2〇之p比洛酸。氧化可藉由使用各種標準氧化條件達成。反應圖2 6

DMF P0CI3

式2p之特定吡啶基吡咯酸之合成敘述於反應圖27中。式 74之化合物（3-氯-2-胺基吡啶）為已知之化合物（見雜環化學期刊（《/· C/zemJ 1987，24(5)，1313 - 16)。由式 73 之2-胺基吡啶製備74關於保護、鄰-金屬化、氯化及後續之去保護。其餘之合成係依據反應圖26中所述之一般方法進行。反應圖2 7

相信使用先前敘述之熟習本技藝者可充分的使用本發 86287 -57- 明。因此下列實例僅用於說明用’而不以任何方式限制本揭…乂下實例之步驟說明整體合成轉換中之各步驟用之程序’且各步驟之起始物質並不需以特殊之製備操作製備’其程序敘述於其他實例或步驟中。百分比為重量，除非為層析之溶劑混合物或另有說明。層析溶劑之份及百分比為體積’除非另有說明NMR光譜紀錄成四甲基料之ppm低磁場；、〃意指單譜，意指雙譜，^ 〃意指三譜，、夕意指四譜，意指多譜，、dcr意指雙譜之雙譜’ 意指三譜之雙譜’ 1、s"意指寬廣之單譜。實例1 2·[3-溴-1-(3_氯_2_吡啶基卜丨丨吡唑巧基]·6氯_8甲基 3，1-苯并噁嗪-4-酮之製備免_驟A : 2-胺某_3_甲其-5·氪苽甲酸之劁，含2-胺基-3-曱基苯曱酸（Aldrich，15 〇克，99 2毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（5〇毫升）溶液中添加N_氯丁二醯亞胺 (13.3克，99.2¾莫耳），且使反應混合物加熱至1〇〇 3〇分鐘。將熱移除’且使反應混合物冷卻至室溫且使之靜置隔夜。再將反應混合物緩慢倒入冰水（250毫升）中，沉澱出白色固體。固體經過濾且以水洗滌四次，且置於已酸乙醋 (900毫升）中。乙酸乙酯溶液以硫酸鎂脫水，減壓蒸發且以乙酸洗滌殘留之固體，獲得白色固態所需之中間物（139 克）。 *H NMR (DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.55 (S} iH) 86287 -58- 1326283 ^ C下於含Ν_ 一甲基胺續酷基I»比吐（44.0克，0.251 莫耳）之無水四氫呋喃（500毫升）溶液中滴加含正丁基鋰（己 :。Μ 1〇5.5写升’ 〇·264莫耳），且使溫度維持在低於-C添加過秸中形成黏稠固體。添加完全後，使反應混合物再維持15分鐘，隨後滴加含1>2•二漠_四氯乙燒（9〇克， 0.276莫耳）之四氫呋喃（15〇毫升），且使溫度維持在_7〇ec以下。反應混合物變成透明橘色；再持續攪拌15分鐘。移開 -78°C浴，且以水（600毫升）終止反應。反應混合物以二氣甲虎（4倍）萃取’且有機萃取物以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物進一步在石夕膠上使用二氯甲@-己燒（5〇: 5〇)作A溶離液層析純化，獲得透明無色油狀標題產物（57〇4克）。咕 NMR (CDC13) δ 3_〇7 (d，6H)，6.44 (m, 1H)，7.62 (m， 1H)。步驟C : 3 -漠nb吨之盤，將3->臭-N-N-二甲基-ih_吡唑_ι_磺醯胺(·亦即步驟b之溴吡唑產物）（57.04克）緩慢添加於三氟乙酸（7〇毫升）中。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著減壓濃縮。將殘留物置於己烷中，過濾不溶固體，且蒸發己烷，獲得油狀粗產物。粗產物進一步在矽膠上使用乙酸乙酯/二氣曱烷（1〇 : 9〇)作為溶離液層析純化’獲得油狀物。將該油狀物置於二氯甲燒中’以碳酸氫鈉水容液中和，以二氯甲挽（3倍）萃取，以硫酸鎂脫水且濃縮’獲得白色固態標題產物（25.9克）》 111.口.61-64。(3 〇 86287 -59- 1326283 Ή NMR (CDC13) δ 6.37 (d, 1Η), 7.59 (d, 1H), 12.4 (br s 1H)。 ’ 步驟 D : 2-(3-溴-1H-毗崦-1-基θ 士’備於含2,3-二氯吡啶（27.4克，185毫莫耳）及3·溴吡唑（亦即步驟C之產物）(25.4克，176毫莫耳）之無水Ν，Ν_二甲基甲酿胺（88毫升）混合物中添加碳酸4f (48.6克，352毫莫耳），且使反應混合物加熱至125 °C 1 8小時。反應混合物冷卻至室溫，且倒入冰水（800毫升）中。形成沉滅;物。沉殿之固體檀拌1.5小時，經過濾且以水（2X100毫升）洗滌。將固態遽餅置於二氯甲烷中且依序以水、1 N鹽酸、飽和碳酸氫麵水落液及食鹽水洗滌。有機萃取液再以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得39.9克之粉紅色固體。將粗固體懸浮在己烷中，且劇烈攪拌1小時。固體經過濾，以己烷洗滌且乾燥，獲得以NMr 測定之純度>94%之灰白色粉末狀標題產物（3 0.4克）。該物質未進一步純化用於步驟D中。 *H NMR (CDCI3) δ 6.52 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8_05 (s，1H)，8.43 (d，1H)。步驟E .: 3,澳-1-(3 -氯-2-p比淀基V1H-p比嗅-5-卷酸之寧僻在·76 C下，於含2-(3->臭-ΙΗ-ϊ»比吨-1-基）-3-氯ρ比咬（亦即步騾D之吡唑產物）（30.4克，118毫莫耳）之無水四氫呋喃（25〇毫升）溶液中’以使溫度維持在-7TC以下之速率滴加含二異丙基醯胺鋰（118毫莫耳）之四氫p夫喃溶液。反應混合物於_76 °C攪拌15分鐘’且著使二氧化碳氣泡通過1〇分鐘，使之升溫至-57°C。反應混合物升溫至-20°C，且以水終止反應。反 86287 •60- 1326283 應混合物經濃縮，再置於水（1升）及乙醚（500毫升）中，接著添加氫氧化麵·水溶液（1 N，20毫升）。使相分離，水相以乙趟洗滌且以鹽酸酸化》過濾沉澱之固體，以水洗務且乾燥’獲得棕褐色固態標題產物（27.7克）。（依類似程序自另 —操作製備之產物在200-201°C融化）。 NMR (DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H)，8.56 (d，1H)。免邀_F : 2-f3-溴-1-(3-氣-2-吡啶某）-1Η-吡唑-5-其μ6_氣-8·甲羞_-4Η-3,1-茇并噁啳-4-酮之劁備將曱規磺醯氯（1·〇毫升，1.5克，13毫莫耳）溶於乙腈（1〇毫升）中’且使混合物冷卻至·5°(： »在_5至〇»c下，於五分鐘内滴加含3-廣-1-(3-氯-2-ρ比淀基）-1Η-ρ比嗅-5-幾酸（亦即步驟E 之峨吐羧酸產物）（3.02克，10毫莫耳）及吡啶（1.4毫升，1>4 克’ 17¾莫耳）之乙腈（10毫升）溶液。添加過程中形成漿料。混合物於該溫度下攪拌五分鐘，接著添加含2_胺基_3· 甲基-5-氯苯甲酸（亦即步驟a之產物）（ι.86克，10毫莫耳）及吡呢（2.8毫升’ 2.7克，35毫莫耳）之乙腈（1〇毫升）混合物，以更多乙腈（5毫升）洗滌。混合物於_5至〇°c下擅拌15分鐘，在於-5至〇C下於五分鐘内滴加含於乙腊（5毫升）中之甲炫續酿氯（1.0毫升’ 1.5克’ 13毫莫耳）。反應混合物於該溫度下在揽拌1 5分鐘’使之缓慢升溫至室溫且授拌4小時。滴加水 (20毫升），且使混合物攪拌丨5分鐘。混合物經過濾且以2: i 乙腈-水（3 X 3毫升）洗滌固體，接著以乙腈（2 X 3毫升）洗滌’ 且在氮中乾燥’獲得淡黃色粉末狀標題產物，4.〇7克（90.2% 86287 • 61 - 1326283 粗產率），熔點203-205°C。產物使用Zorbax® Rx_C8層析管柱（安捷倫科技（Agilent Technologies)製造之逆向管柱，本與80埃孔隙尺寸之5-毫米多孔隙矽膠微型球結合之正辛基二甲基矽烷基）進行HPLC(4.6毫米X25公分，溶離液25_95% 乙腈/pH 3水），顯示主峰相當於標題化合物，且具有95.7% 之總層析高峰區。 NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (s，3H) 7.52 (s，IH), 7.72 - 7.78 (m，2Η)，7.88 (m, 1Η), 8.37 (dd，1Η), 8.62 (dd，1Η)。實例2-5 2-「3-溴-1-(3-氣-2-p比被某_ V1 H-g比也-5-基 1-6-氩-8-甲暮-4H- 3,1-笨并噁喳-4-酮於不同溶J1】中之製備實例2-5係以實例1、步驟F中所述之方法進行，但使用表 1中所示之溶劑置換乙腈。當濾液形成二相時，分離有機相’以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發，且將殘留物分散於乙腈中，獲得第二群之2-[3-溴-1·(3-氯-2-吡啶基）-1Η-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，全部純度均較低。

A_L 第一群第二群實例溶劑 Γ%產率）總％產率 2 乙酸乙酯 62.2 21 83.3 3 丙酮 86.2 — 86.2 4 四氫吱喃 58.9 21 80.0 5 二氯甲烷 79.5 10 89,7 實例6-10 86287 -62- 1326283 氟-2-吡啶基J-•翁二8•甲某·4Η_ 夂1·苯并虚同鹼之劁借實例6-10係以實例丨、步驟F中所述之方法進行，但使用表2中所示之鹼取代吡啶。各例中所用之鹼莫耳量與其所取代之吡啶莫耳量相同。表 Ο 實例鹼 %產率 HPLC面穑％ 6 3 -皮考琳 92.4 95.2 7 2,6-二甲基吡啶 95.5 92.1 8 可力丁 90.4 78.1 9 2-皮考琳 93.3 90.2 10 4-皮考琳 68.5 78.0 實例11 -12 2- -Γ 3 -溴- ili(3-氣-2-吡啶基）-1Η-吡吹-5-某 1-6-羞田 A jw- 3,1 -笨并噁唤-4-酮以不同碏®^ 氯之製備實例11及12係以實例1 、步驟F中所述之方法進行，但使用表3中所示之績醯氯取代甲烷磺醯氯。各例中所用之磺醯氯莫耳量與其所取代之曱 '烷磺醯氯莫耳量相同。轰 3 實例碍自慈氯 %產率 HPLC面精％ 11 苯磺醯氯 87.5 96.5 12 正-丙規!續Si 氯 93.5 95.0 實例13 6·氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-?比淀基）-111-?比唾-5-基]-8-甲基-411- 86287 -63 - 1326283 3，1 -苯并噁嗪-4-酮之製備免驟A . 3-氣-N，N-二甲基- lH-p比ρφ -1-培gj|胺之攀所在-78°C下，於含N-二甲基胺磺醯基吡唑（188 〇克，丨〇7 莫耳）之無水四氫呋喃（1500毫升）溶液中滴加含25 M正丁基鋰（472¾升，1.18莫耳）之己烷溶液，同時使溫度維持在65它以下。添加完全後，使反應混合物維持在_78它45分鐘隨後滴加含六氣乙烷（279克，1.18莫耳）之四氫呋喃（12〇毫升）溶液。反應混合物維持在_78<t 一小時，升溫至_2(rc，再以水（1升）終止反應。反應混合物以二氯甲烷（4><5〇〇毫升）萃取；有機萃取液以硫酸鎂脫水且濃縮。粗產物在矽膠上使用一氯甲院作為溶離液層析進一步純化，獲得黃色油狀標題化合物（160克）。 H NMR (CDC13) δ 3.07 (d, 6H), 6.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H) ° 步驟B : 3-氣吡唑爻率備於二氣乙酸（290毫升）中滴加3^_ν，Ν-二甲基·ιη·ρ比吐-1· 磺醯胺（亦即步驟Α之氯吡唑產物）（16〇克），且使反應混合物在立溫攪拌1.5小時’接著減壓濃縮。將殘留物置於己燒中，過濾不溶之固體，且濃縮己烷獲得油狀粗產物。粗產物進一步在矽膠上使用乙醚/己烷（4〇 : 6〇)作為溶離液層析純化’獲得黃色油狀標題化合物（64.44克）。 !H NMR (CDC13) δ 6.39 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.6 (br s, 1H)。氧二毗吨-1-某V比啶夕於含2,3_二氯吡啶（92.60克，0.629莫耳）及3_氯吡唑（亦即 86287 64- 1326283 步驟B之產物）(64.44克，0.629莫耳）之N，N-二甲基甲酿胺 (400毫升）混合物中添加碳酸鉀（147.78克，1.06莫耳），且使反應混合物加熱至100°C 36小時。反應混合物冷卻至室溫，且緩慢倒入冰水中。過濾沉澱之固體，且以水洗滌。將固態濾餅置於乙酸乙酯中，以硫酸鎂脫水且濃縮。粗固體在矽膠上使用20%乙酸乙酯/己烷作為溶離液層析，獲得白色固態標題產物（39.75克）。 !H NMR (CDC13) δ 6.43 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 (s, 1H)，8,41 (d, 1H)。步驟D : 3 -氣-1 -(3-氪-2-p比在基）-1 H-p比峻-5-勒酸之劁備在-78°C下’於含3-氣-2-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（亦即步驟C之吡唑產物）（39.75克，186毫莫耳）之無水四氫呋喃（4〇〇毫升）溶液中滴加含2.0 Μ二異丙基醯胺鋰（93毫升，186毫莫耳）之四氫呋喃溶液。使二氧化碳氣泡經過琥珀色溶液14分鐘，隨後溶液會變成淡棕黃色。反應以1 Ν氫氧化鈉水溶液成為鹼性，且以乙醚（2X 500毫升）萃取。水性萃取液以6 Ν 鹽酸酸化，且以乙酸乙酯（3Χ 500毫升）萃取。乙酸乙酯萃取液以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得灰白色固體（42 96克）（類似程序之另一操作產物之熔點為l98_199t)。 *H NMR (DMSO-d6) δ 6.99 (s, 1Η), 7.45 (m, 1H), 7.93 (d, 1H)，8.51 (d，1H)。

將甲燒續醯氯（1.0毫升’ 15克，13毫莫耳）溶於乙骑（1〇毫 86287 •65- 1326283 升)各中’且使混合物冷卻至。在_5至『c下於五分鐘内滴 °氯1 (3氯吡啶基）-1H_吡唑-5-羧酸（亦即步驟D之羧酸產物）(2.58克’ 1()毫莫耳）及_(1 4毫升，ι 4克，17 -莫耳）之乙如（10宅升）溶液。添加過程中形成漿料。使混合物在該溫度下揽拌五分鐘，接著依次添加2•胺基小甲基_ 5·氯苯甲酸（亦即實例！、步驟a之產物）（1.86克，1〇毫莫耳）。接著在-5至0X：下，於五分鐘内滴加含吡啶（28毫升， 2·7克’ 35毫莫耳）之乙猜（1〇毫升）溶液。使混合物在·5至〇 °C下攪拌15分鐘’接著在巧至代下於五分鐘内滴加含甲燒續酿氯（1.0毫升，1.5克，13毫莫耳）之乙腈（5毫升）混合物。反應混合物在該溫度下攪拌i 5分鐘，使其緩慢升溫至室溫，且攪拌4小時。滴加水（15毫升），且使混合物攪拌。分鐘。接著過濾混合物，以2 : 1乙腈-水（3 χ 3毫升）洗滌固體，再以乙腈（2X3毫升）洗滌，且在氮氣中乾燥，獲得淡黃色粉末狀標題產物，3.83克（94.0%粗產率），熔點199_2〇1 °C。產物使用Zorbax® RX-C8層析管柱（4.6毫米χ25公分，溶離液25-95%乙腈/pH 3水）進行HPLC，顯示主峰相當於標題化合物’且具有97.8%之總層析峰面積。丨H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (s，3H)，7.48 (s，ιΗ)，7 74 _ 7 8〇 (m，2Η)，7·87 (m，1Η)，8.37 (dd，1Η)，8.62 (dd，1Η)。實例14 2-「3-溴-1-(3,4-二氯-2-吡啶某）-iH-毗崦-5-其 p 甲基 _ 4士3，1_苯并噁嗪-4-酮及2·卜溴-W3,6-二比啶某νιΗ· 外b 4·-5-基1_6·氯-8-甲碁·4Η_3，1-苯并噁嗪-4_翅^之混合物之 86287 -66· 1326283 製備重複上述實例13製備用之方法，但使用3-溴-1-(3,4_二氯- 2- 吡啶基）-1Η·吡唑-5-羧酸及3-溴-1-(3,6-二氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-叛酸（異構物之混合物，3.37克，10毫莫耳）取代 3- 氯-1-(3-氯-2-p比症基）-1Η-<»比吐-5-幾酸。獲得淡黃色固態標題化合物之混合物，4.35克（89.4°/〇粗產率），溶點195-210 °C。產物在Zorbax® Rx-C8管柱（4.6毫米X 25公分，溶離液 25-95%乙腈/pH3水）HPLC，顯示86.9面積％之異構物混合物。 4>^尺（〇]\48〇_£16)5 1.75及1.80(各5，全部311)，7.56及 7.56(各3，全部111)，7.80及7.90(各111，全部211)，7.96及8.12 (各(1，全部111)，8.44及8.61(各(1，全部111)。實例15 2 -『3 -溴-1-(3 -氯-1-氧撐-2-p比咬某）-1Η-ρ比吨-5-某1-6 -氰-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮之劁備將甲烷磺醯氯（0.50毫升，0.74克，6.5毫莫耳）溶於乙腈（5 毫升）中’且使混合物冷卻至-5°C。3-氣-1-(3-氯-1-氧撐-2_ 吡啶基）-1Η-吡唑-5-羧酸（1.59克，5.0毫莫耳）及吡啶（〇.69毫升’ 0.67克’ 8_5毫莫耳）之乙腈（5毫升）混合物形成漿料，且在-5至0°C下於五分鐘内滴加。混合物在該溫度攪拌五分鐘，接著一次添加2-胺基-3-甲基-5-氯苯甲酸（亦即實例i ' 步驟A之產物）（0.93克’ 5·0毫莫耳）。接著在-5至〇t下於五分鐘内滴加含吡啶（1.4毫升，1.4克，17毫莫耳）之乙腈（2.5 毫升）溶液。混合物於-5至〇°C下攪拌15分鐘，接著在_5至〇 86287 -67- 1326283 °C下於五分鐘内滴加含甲烷磺醯氯（0.50毫升，〇 74克，6.5 毫莫耳）之乙腈（2.5毫升）溶液。反應混合物在該溫度下攪拌 15分鐘’接著使之緩慢升溫至室溫，且攪拌3小時。滴加水 (7_5毫升）’且使混合物攪拌15分鐘。接著過濾混合物，且以2 : 1乙腈-水（3X1.5毫升）洗滌固體，接著以乙腈（2χ15 毫升）洗滌，且在氮氣中乾燥，獲得灰白色粉末狀標題化合物，2.05克（87.6%粗產率），熔點24〇·245β(：(分解）。產物在 Zorbax® RX_C8管柱（4.6毫米χ25公分，溶離液2595%乙腈 /pH 3水）HPLC ’顯示96.1面積％之標題化合物。 NMR (DMSO-d6) δ 1.87 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 1H)，7.84 (d，1H)，7.89 (d，lH)，8.52 (d，1H)。藉由本文中所述之方法及程序，與技藝中已知之方法一起，可製備下表4中之化合物》 86287 68- 1326283 A__4

R4 R5 R9 R7 R4 R5 R9 R7 R4 R5 R9 n7 ch3 F cf3 Cl Cl F cf3 Cl ch3 F och2cf3 Ci ch3 F cf3 Br Cl F cf3 Br ch3 F och2cf3 Br ch3 F Cl Cl Cl F Cl Cl ch3 F ocrf2 Cl ch3 F Cl Br Cl F Cl Br ch3 F ochf2 Br ch3 F Br Cl Cl F ! Br Cl Ci F och2cf3 Cl ch3 F Br Br Cl F Br Br Cl F och2cf3 Br ch3 Cl cf3 Cl Cl Cl cf3. Cl Cl F ochf2 Cl ch3 Cl cf3 Br Cl Cl cf3 Br.· Gl ..F: ochf2 Br ch3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl . Cl ch3 Cl OCH2cf3 Cl cii3 ci Cl Br Cl Cl : Cl Br ch3 Cl och2cf3 Dr ch3 Cl Br Cl Cl Cl Br Cl ch3 Cl ochf2 Cl ch3 Cl Br Br Cl Cl Br Br ch3 Cl ochf2 Br ch3 Br cjf3 Cl Cl Br cf3 Cl Cl Cl OCH9CF3 ·， · : ·· · Ci r ,： ch3 Br cf3 Br Cl Br cf3 Br Cl · !l , ： 1 Cl OCH2CF3 Br ch3 Br Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl Cl OCHF2 Ci ch3 Br Cl Br Cl Br -Cl Br Cl Cl OCHF2 Br ch3 Br Br Cl Cl Br Br Cl ch3 Br och2cf3 Cl ch3 Br Br Br Cl Br Br Br ch3 Br OCH2CF3 Br ch3 I cf3 Cl Cl I cf3 Cl ch3 Br OCHF2 Cl ch3 I cf3 Br Cl I :.cf3 Br ch3 Br ochf2 Br ch3 I Cl Cl Cl I Cl Cl Cl Br OCH2CF3 Cl ch3 I Cl Br Cl I Cl. Br Cl Br OCH2CF3 Br ch3 I Br Cl Cl I Br Cl Cl Br ochf2 Ci ch3 I Br Br Cl I . Br Br Cl Br 0CHF2 Br ch3 cf3 cf3 Cl Cl cf3 cf3 Ci Cl och2cf3 :;Cl ch3 cf3 cf3 Br Cl cf3 cf3 Br Cl li OCH2CF3 Br 86287 -69- 1326283 R4 R5 r9 R7 R4 R5 R9 P7 R4 R5 _ R9 R7 ch3 cf3 Cl a . Cl cf3 Cl Cl Cl 1 ochf2 Cl ch3 cf3 Cl Br Cl cf3 Cl Br Cl I ochf2 Br ch3 cf3 Br Cl Cl cf3 Br Cl ch3 I* och2cf3 Ci ch3 cf3 Br Br Cl cf3 Br Br ch3 I och2cf3 Br ch3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl ch3 I ochf2 Cl F F cf3 Cl Br F cf3 Cl ch3 I ochf2 Br F F cf3 Br Br F cf3 Br CI cf3 och2cf3 CI F F Cl a Br F Cl Cl Cl cf3 och2cf3 Br F F Cl Br Br F ：Cl Br Cl cf3 ochf2 Cl F F Br Cl Br F Br Cl CI cf3 ochf2 Br F F · Br Br Br F Br ' Br ch3 cf3 och2cf3 Cl F Cl cf3 Cl Br Cl cf3 Cl ch3 cf3. och2cf3 Br F Cl cf3 Br Br Cl cf3 Br ch3 cf3 ochf2 Cl F Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl ch3 cf3 ochf2 Br F Cl Cl Br Br Cl Cl Br Br F och2cf3 Cl F ,C1 Br Cl . Br Cl Br Ci Br F OCH2CF3 Br F α ‘ Br Br Br Cl ,Br Br F .F och2cf3 Cl F Br cf3 Cl Br Br cf3 Cl F F och2cf3 Br F Br cf3 Br Br Br cf3 . Br Br -Cl OCH2CF3 Cl F Br Cl Cl Br Br Cl Cl Br Cl och2cf3 Br F Br Cl Br Br Br Cl Br F Cl och2cf3 Cl F Br Br Cl Br Br Br CI F Cl och2cf3 Br F Br Br Br Br Br Br Br Br Br OCH2CF3 Cl F I cf3 Cl Br I cf3 Cl Br Br och2cf3 Br F I cf3 Br Br I cf3 Br F L：Br och2cf3 心Cl F I C1 Cl’ Br 1 -Cl Cl F Br och2cf3 'Br F I Cl Br Br I Cl Br F Br ochf2 ]Cl F I Br Cl Br I . Br Cl F Br ochf2 viBr F I Br Br Br I Br Br Br och2cf3 ：sci F cf3 cf3 Cl Br cf3 cf3 Cl Br I OCH2GF3 'Br F cf3 cf3 Br Br cf3 cf3 Br Br '1 OCtIF2 'Cl F . cf3 Cl Cl Br cf3 Cl Cl Br ，’I 0CHF2 .Br F c.f3 a Br Br cf3 . a Br F 1 _.I OCH2CF3 ''a F cf3 Br Cl , Br CF3 Br Cl .F (：ΪΙ OCH2CF3 • Br . F cf3 Br Br Br cf3 Br Br Br ^f3 OCH2CF3 ’:丨 tl F F OCHF2 Cl Br F ochf2 CI Br 1 gf3 och2cf3 Br F F OCHF2 Br Br F ochf2 Br Br 5 cf3 0CHJF2 1.' . •Cl 86287 -7〇- 1326283 d R5 rZ F Cl 0CHF2 ci F Cl ochf2 Br F Ί ochf2 Cl F I OCHF2 Br r! il! Br Cl ockf2 Cl Br Cl ochf2 Br Br Br 0CHF2 Cl Br Br OCHF2 Br

El Ei r9 rZ Br cf3 ochf2 Br F cf3 OCH2CF3 Cl F cf3 och2cf3 Br F cf3 ochf2 Ci F cf3 OCHF2 Br 本發明之稠合噁嗪酮製備方法可用於製備可用作製備作物保護劑、醫藥及其他精密化學品用之中間物之各種式1化合物。展示列4列出可依據本發明之方法，自式2之相對應羧酸及式5之鄰-胺基羧酸製備之稠合噁嗪酮，包含可用於製備包含抗濾過性病毒、殺蟲劑、微生物、疥癖、殺黴菌劑及除草彻途之產物。此等實例僅為說明用，而非用於 :制：發明方法應用之不同範園。可依據本發明之方法製 :之：他化合物均可用於製備.具有額外用途之醫藥產物，柷腫㈣性、抗過敏活性、蛋W抑制等。

86287 -71 - 1326283

86287 -72- 1326283

Br

86287 -73 1326283

另外如反應圖A中所示，式1之化合物可藉由視情況在額外之鹼存在下與親核基（Nuc)反應製備式II之化合物。 86287 -74- 1326283

如反應圖28中所示，式丨與式77之親核基（其中Rd可為視情況取代之碳基圏（亦即醇）反應，獲得式na之酯類。式1與式78之親核其中可獨立⑽或視情況取代之碳基團（亦即氨、一級胺或二級胺）反應，獲得式nb之醯胺。

製備式lib化合物之一般程序包含結合式78之胺與式i之稠合嘴嗪酮。反應可純的進行或在各種適用之溶劑，包各乙腈、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或氯仿中且在室溫至溶劑回流溫度之最適溫度範圍下進行。針對雜環稠合嚼嘻嗣 86287 •75- 1326283 化學之參考，見Jakobsen等人之有機生物及醫藥化學 (Biofganic and Medicinal Chemistry) 2000, 8, 2803 - 2812，且在此處提出供參考。至於特.別之實例，式la之化合物可用於製備式III之化合物。

X為N或CR6 ; Y為N或CH ; R1為 Η ; R2為 H或〇Ή3 ; R3為(^_6烷基； R為Ci_4燒基或商素；烷基、Cm鹵烷基或鹵素； R6及R7係獨立為Η、Cm烷基、Cm鹵烷基、鹵素、CN或 Cl-4卣烷氧基； R為Η、CN4燒基、C2-4蹄基、C2-4块基、C3-6環燒基、 Cl-4鹵燒《基、C2-4鹵烯基、C2-4鹵炔基、〇3·6卤環燒基、鹵素、CN、N〇2、Ci-4烷氧基、Cm孝烷氧基、 C 1 -4燒基硫基、〇ι·4娱·基亞續酿基、C 1 _ 4燒基續酿基、 86287 -76- 1326283

Cw烷基胺基、C2_8二烷基胺基、C3-6環烷基胺基、 (Ci-4烷基）（C3-6環烷基）胺基、C2.4烷基羰基、（：2-6烷氧基羰基、〇2·6燒基胺基幾·基、C3-8二燒基胺基談基或 C3-6三燒基碎院基； R9 為 CF3、0CF3 ' OCHF2 ' OCH2CF3 ' s(o)pcf3、 s(o)pchf2或鹵素；且 p為0、1或2。式III之化合物可用作殺蟲劑，例如9/27/2001公告之PCT Publication No. WO 01/70671、以及9/21/2001 申請之美國專利申請案第60/324,173號，9/21/2001申請之美國專利申請案第60/323,941號及4/2/2002申請之美國專利申請案第 60/369,661號中之敘述。式la及式III化合物之製備係敘述於 7/31/2002申請之美國專利申請案第60/400,356號[BA9307 US PRV]、及2/11/2003申請之美國專利申請案第60/446,451 號[BA9307 US PRV1]，且其全部在此提出供參考；以及 4/2/2002申請之美國專利申請案第60/369,659號及4/2/2002 申請之美國專利申請案第60/369,660號中。式III之化合物可藉由使式la之苯并噁嗪酮與式乃之匚“烷基胺與（Cm烷基）（曱基）胺反應製備’如反應圖29肀所列。 86287 77- 1326283

反應1| 2Q

反應可純的進行或在各種適用之溶劑，包含乙骑、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或氣仿中，且在室溫至溶劑回流溫度之最適溫度範圍下進行。苯并噁嗪酮與胺之一般反應產生鄰胺革苯甲隨胺為化學文獻中習知。針對苯并嗔唤酮化學之回顧，見Jakobsen等人之有機生物及醫藥化學 (Biorganic and Medicinal Chemistry) 2000, 8, 2095 - 2103 > 且再次提出供參考。亦見Coppola, 乂之赛賓必學 ("i/eierocyc/ic C/zembir少）1999, 36, 563 — 588 。需注意者為製備式1 a或式ΙΠ化合物之方法，其中R9為 CF3、OCF3、〇CHF2、〇CH2CF3及鹵素。最佳者為製備式la 或式III化合物之方法，其中R9為cf3、ochf2、OCH2CF3、 Cl或Br。較佳者為製備式1&或式ΙΠ化合物之方法， 86287 -78- 1326283 其中 X為 N ; ' Y為N ; R2為 Η或 CH3 ; R3為Cl. 4燒基； R4為 CH3、F、Cl或 Br ; R5為 CF3、F、Cl、Br或 I ; R7為 Cl或 Br ; R8為H ;及 R9為 CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或 Br。亦需特別注意者為式in之化合物，其中R9為〇chf2。藉由本文中所述之程序與技藝中已知之方法一起，可製備下表5之化合物。下列簡寫係用於下表中：t意指三級，S 意指二級，η意指公稱，I意指異，Me意指甲基，Et意指乙基，Pr意指丙基，i-Pr意指異丙基且Bu意指丁基。 86287 -79- 1326283 表

R7

R5I4RI

2 R 5RI Rl 3333333333333333333 X rr Lx ΤΓ- Lx Lx T_& 1 rx L· rc rl t rc rr t rf ccccccccccccccccccc

FFFFFFFFFFF^FFFFFFFF SCF3SCF3CF3CF3CF3CF3C1C1CIC1C1C1C1C1C1

n —1 n n 11 Γ Γ · · Γ Γ F 1 n 1i 11 1i Γ Γ Γ Γ CC-CCCBBBBBCCCCCBBBB Η HHHMHHHHMHHHHMHHHH et,r,ueett,ue G t ,r u cet,r!u Mt/-pf-BMMEi-pi-BMMEi-pf-BMMEi-p/-B il 1 «1 —A 11 —Λ It n II el —i 1 1 1i tL 1 1 1A cc.ccccccc.cccccccccc

FFFFFF FFFFFFFFFFFFF CF3SCF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3C1C1C1C1C1C1C1C1C1

—I 1 n n fl Γ Γ Γ Γ Γ II 1111 Γ Γ Γ .1 cccccbbbbbcccccbbdb HHHHIHHHHIHHHHIHHHH et,rlu6et,rlue-et,rlueet,rJU ME/-Pi-BMM. E/-pi-BMMEI-pr-BMMEi-pi-B 86287 -80-. 1326283 id R5 r9 R3 R2 R7 R4 R9 π3 ch3 F Cl Me Me Br Cl F Cl .Me ch3 F Br Me H Cl Cl F Br Me ci-i3 F Br Et H Cl Cl F Br Et ch3 F Br i-Pr H Cl Cl F Br i-Pr cii3 F Br i-Ba H Cl CI F Br i-Bu ch3 F Br Me Me Cl CI F Br Me ch3 F Br Me H Br Cl F Br Me ch3 F Br Et H Br Ci F Br Et ci-i3 F Br i-Pr H Br Cl • F Br i-Pr ch3 F Br (-Ba H Br CI .F Br /-Bu ch3 F Br Me Me Br Cl F Br Me ch3 F och2cf3 Me H Cl Cl F och2cf3 Me cfi3 F och2cf3 Et H Cl Cl F och2cf3 Et ch3 F och2cf3 ,/-Pr H Cl Cl F och2cf3 /-Pr ch3 F och2cf3 /tBu H Cl Cl F och2cf3 i-Bu ch3 F och2cf3 Me Me Cl Cl F och2cf3 Me ch3 F och2cf3 Me H Br . Cl F och2cf3 Me ch3 F och2cf3 Et H Br CI F och2cf3 Et ch3 ,F och2cf3 /-Pr H Br Cl ,F ... OCH9CF3 f-Pr ch3 F och2cf3 Bu H Br Cl F OCH2CF3 /-Bu ch3 F och2cf3 Me Me Br Cl F och2cf3 Me CII3 Cl cf3 Me H Cl Cl Cl cf3 Me ch3 Cl CF3 Et H Cl ： Cl Cl cf3 Et ch3 Cl cf3 /-Pr H Cl Cl CI cf3 /-Pr ch3 Cl , cf3 /-Bu H C1.+ Cl Cl cf3 . /-Bu ch3 Cl cf3 Me Me Cl Cl CI cf3 Me ch3 Cl cf3 . Me H Br Cl Cl cf3 Me ch3 Cl CF3 Et H Br Cl Cl cf3 Et ch3 Cl cf3 /-Pr H Br CI Cl cf3 /-Pr ch3 Cl cf3 t-Bn H Br CI Cl CF3 /-Bu ch3 Cl cf3 Me Me Br Cl CI cf3 Me ch3 Cl Cl Me H Cl Cl Cl α Me ch3 Cl Cl Et H Cl Cl Cl ci Et ch3 Cl Cl /-Pr H ci Cl Cl ci i-Pr ch3 Cl Cl t-Bu H Cl Cl Cl fcl i-Bu ch3 Cl Cl Me Me Cl Cl Cl ci ivle ch3 Cl Cl Me H Br Cl Cl ciJ^ Me ΙιζΒΓαιαοιααΒΓΕΓΒΓβΓΒΓαααααιΒΓΒΓΒΓΒΓΒΓααα/α-^έΓέΓΒΓΒΓΒί-.α.ά rci;circirBrc R2lMeHHHHMeHHHHMeHHHHMeIIHHHMeHH Η'Η ..‘Med y「H'-rH--Me.y .Η.-Η k.Mer'H!'f 86287 •81 - 1326283 R4 R5 R9 r3 R2 R7 R4 R5 R9 R3 ' ch3 Cl , Cl Et II Br Cl Cl Cl Et H Br ch3 Cl Cl /-Pr H Br Cl Cl Cl /-Pr H Br ch3 Cl Cl i-Bu H Br Ci • Cl CI i-Bu H Br Cil3 Cl Cl Me Me Br CI a Cl Me Me Br ch3 Cl Br Me H Cl Cl CI Br Me H Cl ch3 Cl Br Et H pi Cl Cl Br Et H Cl ch3 Cl Br /-Pr H Cl Cl Cl Br i-Pr H CI ch3 Cl Br t-Bu H Cl Ci Cl Br /-Bu H Cl ch3 Cl Br Me Me Cl .Ci a Br Me Me a ch3 Cl Br Me H Br Cl Cl Br Me H Br ch3 Cl Br_ Et H Br Cl Cl Br Et H Br ci-i3 . Cl Br /-Pr H Br Cl a Br /-Pr H Br ch3 ,Cl Br /-Bu H Br Cl Cl Br .M3u H Br ch3 Cl Br .Me Me Br Cl Cl Br Me Me Br ch3 · Cl och2cf3 Me H Cl Cl Cl och2cf3 Me II Cl ch3 • Cl och2cf3 Et H Cl Cl Cl och2cf3 Et II ci ch3 Cl och2cf3 i-Pr H Cl Cl Cl och2cf3 i-Pr H Cl ch3 Cl och2cf3 /-Bu H Cl Cl Cl och2cf3 /-Bu H Cl ch3 Cl och2cf3 Me Me Cl Cl G1 - och2cf3 Me Me -Cl· ch3 Cl och2cf3 Me H Br Cl CI och2cf3 Me H Br ch3 Cl och2cf3 Et H Br Cl Cl och2cf3 Et- H Br ch3 Cl och2cf3 /-Pr H Br Cl Cl och2cf3 /-Pr H Br ch3 Cl och2cf3 /-Bu II Br Cl Cl och2cf3 i-Bu H Br ch3 Cl och2cf3 Me Me Br Cl Cl och2cf3 Me ； Me Br ch3 Br cf3 Me H Cl Cl Br cf3 Me H * Cl ch3 Br cf3 Et H Cl Cl Br CFs Et a. 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Claims

1326283

第092118080號專利申請案中文申請專利範圍替換本(99年2月）拾、申請專利範圍： 1. 一種製備式la之稠合噁嗪綱之方法

其中 X為N或CR6 ; Y為N或CH ; 尺4為C!.4烷基或鹵素； R5為Η、C!-4烧基、Cm鹵烧基或鹵素； R6及R7係獨立為Η、Cw烷基、Ci.4鹵烷基、鹵素、CN 或Ci.4自烧氧基； Cm自烷氧 Cw烷基磺 C3.6環烷基 C2-4烷基羰 R8為H、Cw烷基、C2_4烯基、C2.4炔基、<：3-6環烷基、 Cm鹵烷基、c2.4鹵烯基、C2_4鹵炔基、C3-6鹵環烷基、鹵素、CN、N〇2、Cm烷氧基基、Ci.4烷基硫基、Ci-4烷基亞磺醯基醯基、Cw烷基胺基、c2.8二烷基胺基胺基、（Ci-4烷基）（C3.6環烷基）胺基基、c2_6烷氧基羰基、c2.6烷基胺基羰基、C3-8二烷基胺基羰基或c3.6三烷基矽烷基； 86287-990201.doc 1326283 R 為 cf3、ocf3、ochf2、och2cf3、s(o)pcf3、 s(0)pchf2或卤素；且 p為Ο、1或2，包括： (Ο使式2'之羧酸

與式4之續酿氯在視情況取代之ρ比咬化合物存在下接觸，磺醯氯與羧酸之莫耳比為約0.75至丨.5， LS(〇)2ci 4

其中L係選自視情況以一至三個獨立選自烷基或_素之取代基取代之烷基、齒烷基及苯基； (2)使（1)中製備之混合物在視情況取代之吡啶化合物存在下’與式5'之鄰-胺基芳系緩酸接觸，

-2 - 86287-990201.doc 1326283 式5’之磷-胺基芳系羧酸與於（1)中進料之羧酸之莫耳比為約0.8至1.2 ;及 (3)將額外之磺醯氯加至（2)中製備之混合物十，於（3) 中額外增加之續酿氯與於⑴中進料之致酸之莫耳比少為約0.5。 2 ·如申凊專利範圍第1項之方法，其中 X為N ; Y 為 Ν ,- Κ &CH3 、 F 、 C1 或61·; R 為 CF3、F、Cl、Br或 I ; R為CI或Br ; R8為Η ;及 R 為 CF3、〇CHF2、〇CH2CF3、CUBr。 3.如申請專利範圍第1?戈2項之方法，賴之莫耳比為約u^.5;⑺中/鄰氯與 ⑴中進料之《之莫耳比為約。.9幻：=幾酸與之磺醯氣與⑴中進料（）中額外添加 …請專利範圍第3項之方法，==°至… 取代之t定化合物對⑴中進料之_=之視情況至2.〇;於⑺中額外進料視情況 =比為約u ⑺中進料之額外視情況取 ^化合物；且之羧酸之莫耳比為q P °疋化合物對（1) ψ進料卞G马約2. 〇至4. 〇〇 86287-99020J.doc