DE602004002579T2

DE602004002579T2 - Herstellung und verwendung von 2-substituierten 5-oxo-3-pyrazolidincarboxylaten

Info

Publication number: DE602004002579T2
Application number: DE602004002579T
Authority: DE
Inventors: David Gary Landenberg ANNIS
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 2003-03-26
Filing date: 2004-03-25
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2024-03-26
Also published as: KR20050114693A; PL1606276T3; US20070021468A1; AU2004225981A1; WO2004087689A1; KR101208748B1; TW200504050A; ES2274477T3; DE602004002579D1; US20090036686A1; EP1606276A1; US7442799B2; US7834186B2; CN100522958C; IL169998A; JP2006521393A; CN1764658A; TWI367882B; ATE340791T1; JP4750019B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es besteht ein Bedarf nach zusätzlichen Verfahren, um 2-substituierte-5-Oxo-3-pyrazolidincarboxylate herzustellen. Solche Verbindungen umfassen nützliche Zwischenverbindungen für die Herstellung von Ernteschutzmitteln, Pharmazeutika, photographischen Entwicklern und anderen Feinchemikalien. Das U.S. Patent 3153654 und die PCT Veröffentlichung WO 03/015519 beschreiben die Herstellung von 2-substituierten-5-Oxo-3-pyrazolidincarboxylaten durch eine Kondensation von Maleat- oder Fumaratestern mit substituierten Hydrazinen in Gegenwart einer Base. Es werden jedoch noch alternative Verfahren benötigt, welche potentiell größere Erträge bzw. Ausbeuten liefern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer 2-substituierten-5-Oxo-3-pyrazolidincarboxylat-Verbindung mit der Formel I:
wobei:
L steht für Wasserstoff, ein wahlweise substituiertes Aryl, ein wahlweise substituiertes tertiäres Alkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³ oder -P(O)(R³)₂;
R¹ steht für einen wahlweise substituierten Kohlenstoffteil,
R^2a steht für Wasserstoff, OR⁴ oder für einen wahlweise substituierten Kohlenstoffteil;
R^2b steht für Wasserstoff oder einen wahlweise substituierten Kohlenstoffteil;
ein jedes R³ steht jeweils unabhängig das eine von dem anderen für: OR⁵, N(R⁵)₂ oder für einen wahlweise substituierten Kohlenstoffteil;
R⁴ steht für einen wahlweise substituierten Kohlenstoffteil ist; und
ein jedes R⁵ wird ausgewählt aus wahlweise substituierten Kohlenstoffteilen;
wobei das Verfahren den Schritt umfasst, den Kontakt herzustellen zwischen einem Derivat der Bernsteinsäure mit der Formel II:
wobei:
X eine sich abspaltende Gruppe ist; und
Y eine sich abspaltende Gruppe ist,
mit einem substituierten Hydrazin mit der Formel III
in Anwesenheit eines geeigneten sauren Spülmittels und Lösungsmittels.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der
wobei:
X¹ ein Halogen ist;
R⁶ aus CH₃, F, Cl oder Br besteht;
R⁷ aus F, Cl, Br, I, CN oder CF₃ besteht;
R^8a aus Wasserstoff oder C_1-4 Alkyl besteht;
R^8b aus Wasserstoff oder CH₃ besteht;
ein jedes R⁹ jeweils unabhängig das eine von dem anderen darstellt: C_1-4 Alkyl, C_1-4 Alkenyl, C_2-4 Alkynyl, C_3-6 Cycloalkyl, C_1-4 Haloalkyl, C_2-4 Haloalkenyl, C_2-4 Haloalkynyl, C_3-6 Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C_1-4 Alkoxy, C_1-4 Haloalkoxy, C_1-4 Alkylthio, C_1-4 Alkylsulfinyl, C_1-4 Alkylsulfonyl, C_1-4 Alkylamino, C_2-8 Dialkylamino, C_3-6 Cycloalkylamino, (C_1-4 Alkyl)(C_3-6 Cycloalkyl)amino, C_2-4 Alkylcarbonyl, C_2-6 Alkoxycarbonyl, C_2-6 Alkylaminocarbonyl, C_3-8 Dialkylaminocarbonyl oder C_3-6 Trialkylsilyl; Z aus N oder CR¹⁰ besteht;
R¹⁰ aus Wasserstoff oder aus R⁹ besteht; und
n eine ganze Zahl in dem Bereich von 0 bis 3 ist unter Verwendung einer Verbindung mit der Formel Ia
wobei R¹ ein wahlweise substituierter Kohlenstoffteil ist;
Dieses Verfahren ist gekennzeichnet durch ein Herstellen der Verbindung mit der Formel Ia (d.h. eine Unterart der Formel I) durch das Verfahren, wie es oben angezeigt worden ist.
Die Erfindung liefert weiterhin eine Zusammensetzung, welche, auf eine Gewichtsbasis bezogen, zusammengesetzt ist aus etwa 20 bis 99 Gewichtsprozent der Verbindung mit der Formel II, in welcher R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ so sind wie dies oben definiert wurde; X besteht aus Cl, Br oder I; und Y besteht aus F, Cl, Br oder I; vorausgesetzt, dass, wenn sowohl R^2a als auch R^2b aus Wasserstoff bestehen und wenn sowohl X als auch Y aus Cl bestehen, dann R¹ aus etwas anderem als aus Benzyl besteht, und dass dann, wenn sowohl R^2a als auch R^2b aus einem Phenyl bestehen und wenn sowohl X als auch Y aus Cl bestehen, R¹ aus etwas anderem als aus Methyl oder Ethyl besteht.
Die Erfindung liefert weiterhin eine kristalline Zusammensetzung, welche aus mindestens etwa 90 Gewichtsprozent der Verbindung mit der Formel VI zusammengesetzt ist:
wobei R^2a und R^2b aus Wasserstoff bestehen, X aus Br besteht und R¹ aus Methyl besteht.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In dem hier rezitierten Text bezieht sich der Ausdruck "Kohlenstoffteil bzw. -hälfte" auf ein Radikal, das ein Kohlenstoffatom enthält, welches das Radikal mit dem Rest des Moleküls verbindet. Wenn die Substituenten R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ von dem Reaktionszentrum getrennt werden, dann können sie eine große Vielfalt von auf Kohlenstoff basierenden Gruppen umfassen, welche durch die modernen Verfahren der synthetischen organischen Chemie hergestellt werden können. Auch kann der Substituent L zusätzlich zu dem Wasserstoff einen weiten Bereich von Radikalen umfassen, welche ausgewählt sind aus einem wahlweise substituierten Aryl, einem wahlweise substituierten tertiären Alkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³ oder -P(O)(R³)₂, welche sich stereoelektronisch auf die Regiochemie der Cyclisierung gemäß dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung ausrichten. Das Verfahren dieser Erfindung ist daher allgemein anwendbar auf ein breites Gebiet von Ausgangsverbindungen mit der Formel II und von Produktverbindungen der Formel I.
Der "Kohlenstoffteil" enthält daher Alkyl, Alkenyl und Alkynyl, welche aus linearen oder aus verzweigten Ketten bestehen können. Der "Kohlenstoffteil" enthält auch carbocyclische Ringe und heterocyclische Ringe, welche gesättigt, teilweise gesättigt oder vollkommen ungesättigt sein können. Weiterhin können ungesättigte Ringe aromatisch sein, wenn sie das Hückel'sche Gesetz erfüllen. Die carbocyclischen und heterocyclischen Ringe eines Kohlenstoffteils können polycyclische Ringsysteme bilden, welche mehrfache Ringe enthalten, die miteinander verbunden sind. Der Ausdruck "carbocyclischer Ring" bezeichnet einen Ring, in welchem die Atome, welche das Ringhauptgerüst bilden, nur aus Kohlenstoff ausgewählt sind. Der Ausdruck "heterocyclischer Ring" bezeichnet einen Ring, in welchem mindestens eines der Atome, welche das Ringhauptgerüst bilden, ein anderes als ein Kohlenstoffatom ist. "Gesättigt carbocyclisch" bezieht sich auf einen Ring mit einem Hauptgerüst, das aus Kohlenstoffatomen besteht, welche miteinander durch Einfachbindungen verbunden sind; soweit dies nicht anders spezifiziert worden ist, sind die verbleibenden Kohlenstoffvalenzen von Wasserstoffatomen besetzt. Der Ausdruck "aromatisches Ringsystem" bezeichnet vollständig ungesättigte carbocyclische und heterocyclische Verbindungen, in denen mindestens ein Ring in einem polycyclischen Ringsystem aromatisch ist. Aromatisch weist darauf hin, dass ein jedes der Ringatome im Wesentlichen in derselben Ebene liegt und ein p-Orbital senkrecht zu der Ringebene aufweist und dass in demselben (4n + 2)π Elektronen, wenn n entweder 0 oder eine ganze positive Zahl ist, mit dem Ring verbunden sind, um mit der Hückel'schen Regel überein zu stimmen. Der Ausdruck "aromatisches, carbocyclisches Ringsystem" umfasst vollständig aromatische carbocyclische Verbindungen und carbocyclische Verbindungen, in welchen mindestens ein Ring eines polycyclischen Ringsystems aromatisch ist. Der Ausdruck "nicht aromatisches, carbocyclisches Ringsystem" bezeichnet sowohl vollständig gesättigte, carbocyclische Verbindungen als auch teilweise oder vollständig ungesättigte, carbocyclische Verbindungen, in denen keiner der Ringe in dem Ringsystem aromatisch ist. Die Ausdrucke "aromatisches, heterocyclisches Ringsystem" und "heteroaromatischer Ring" umfassen vollständig aromatische Heterocyclen und Heterocyclen, in welchen mindestens ein Ring eines polycyclischen Ringsystems aromatisch ist. Der Ausdruck "nicht aromatisches, heterocyclisches Ringsystem" bezeichnet sowohl vollständig gesättigte Heterocyclen als auch teilweise oder vollständig ungesättigte Heterocyclen, in welchen keiner der Ringe in dem Ringsystem aromatisch ist. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder ein Ringsystem, in welchem mindestens ein Ring aromatisch ist, und der aromatische Ring liefert die Verbindung zu dem verbleibenden Rest des Moleküls.
Die Kohlenstoffteile, welche für R¹, R^2a, R^2b, R³; R⁴ und R⁵ spezifiziert sind, und die Aryl- und die tertiären Alkylradikale, welche für L spezifiziert sind, werden wahlweise substituiert. Der Ausdruck "wahlweise substituiert" in Verbindung mit diesen Kohlenstoffteilen bezieht sich auf Kohlenstoffteile, welche nicht substituiert sind oder mindestens einen nicht aus Wasserstoff bestehenden Substituenten aufweisen. In ähnlicher Weise bezieht sich der Ausdruck "wahlweise substituiert" in Verbindung mit Aryl und mit tertiärem Aryl auf Aryl- und tertiäre Alkylradikale, welche nicht substituiert sind oder welche mindestens einen nicht aus Wasserstoff bestehenden Substituenten aufweisen. Illustrative, wahlweise Substituenten enthalten Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Hydroxycarbonyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkynylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, hydroxy, alkoxy, Alkenyloxy, Alkynyloxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Alkynylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkynylsulfinyl, Cycloalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkynylsulfonyl, Cycloalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkynylamino, Arylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkynylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyloxy, Alkoxycarbonylamino, Alkenyloxycarbonylamino, Alkynyloxycarbonylamino und Aryloxycarbonylamino, ein jedes ferner wahlweise substituiert; und Halogen, Cyano und Nitro. Die wahlweise weiteren Substituenten werden unabhängig voneinander ausgewählt aus Gruppen wie denjenigen, die oben für die Substituenten selbst illustriert worden sind, um zusätzliche Substituentenradikale für L, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ zu ergeben, wie etwa Haloalkyl, Haloalkenyl und Haloalkoxy. Als ein weiteres Beispiel kann Alkylamino weiter mit Alkyl substituiert werden, was Dialkylamino ergibt. Die Substituenten können auch zusammengebunden werden, indem figurativ ein oder zwei Wasserstoffatome von einem jeden der zwei Substituenten oder eines Substituenten und die unterstützende Molekularstruktur entfernt werden und indem die Radikale verbunden werden, um cyclische und polycyclische Strukturen herzustellen, die kondensiert oder angehängt sind an die molekulare Struktur, welche die Substituenten trägt. Zum Beispiel ein Zusammenbinden benachbarter Hydroxy- und Methoxygruppen, welche zum Beispiel an einen Phenylring gebunden sind, ergibt eine kondensierte Dioxolanstruktur, welche die Verbindungsgruppe -O-CH₂-O- enthält. Ein Zusammenbinden einer Hydroxygruppe und der molekularen Struktur, an welche sie gebunden ist, kann cyclische Ether ergeben, einschließlich der Epoxide. Illustrative Substituenten enthalten auch Sauerstoff, welcher, wenn er an Kohlenstoff gebunden wird, eine Carbonylfunktion bildet. In ähnlicher Weise bildet Schwefel, wenn er an Kohlenstoff gebunden wird, eine Thiocarbonylfunktion. Innerhalb der L, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ oder R⁵ Anteile kann ein Zusammenbinden von Substituenten cyclische und polycyclische Strukturen ergeben. Auch illustrativ für R¹, R^2a und R^2b sind Ausführungsformen, bei denen mindestens zwei von den R¹, R^2a und R^2b Anteilen in demselben Radikal enthalten sind (d.h. es wird ein Ringsystem gebildet). Da der Pyrazolidinteil einen Ring konstituiert, würde der R¹ Anteil, welcher in demselben Radikal wie R^2a (oder OR⁴) oder R^2b enthalten ist, zu einem kondensierten, bicyclischen oder polycyclischen Ringsystem führen. Zwei R^2a und R^2b Anteile, welcher in demselben Radikal enthalten sind, würden zu einem Spiro-Ringsystem führen.
So wie er hierin als Bezugsreferenz benutzt wird umfasst der Ausdruck "Alkyl", sei es dass dieser Begriff nun entweder alleine oder in Wortzusammensetzungen wie etwa "Alkylthio" oder "Haloalkyl" verwendet wird, ein Alkyl mit einer linearen oder mit einer verzweigten Kette wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder die verschiedenen Butyl-, Pentyl- oder Hexylisomere. Der Ausdruck "tertiäres Alkyl" bezeichnet ein verzweigtes Alkylradikal, in welchem das Kohlenstoffatom, das mit dem verbleibenden Rest des Moleküls verbunden ist, auch an drei Kohlenstoffatome in dem Radikal gebunden ist. Beispiele eines "tertiären Alkyls" enthalten -C(CH₃)₃, -C(CH₃)₂CH₂CH₃ und -C(CH₃)(CH₂CH₃)(CH₂)₂CH₃. Der Ausdruck "Alkenyl" enthält Alkene mit einer linearen oder mit einer verzweigten Kette wie etwa Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl und die verschiedenen Butenyl-, Pentenyl- und Hexenylisomere. "Alkenyl" enthält auch Polyene wie etwa 1,2-Propadienyl und 2,4-Hexadienyl. "Alkynyl" enthält Alkyne mit einer linearen oder mit einer verzweigten Kette wie etwa Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl und die verschiedenen Butynyl-, Pentynyl- und Hexynylisomere. "Alkynyl" kann auch Anteile enthalten, welche zusammengesetzt sind aus mehrfachen Dreichfachbindungen wie etwa 2,5-Hexadiynyl. "Alkoxy" enthält zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy und die verschiedenen Butoxy-, Pentoxy- oder Hexyloxyisomere. "Alkenyloxy" enthält Alkenyloxyteile mit einer linearen oder mit einer verzweigten Kette. Beispiele von "Alkenyloxy" enthalten H₂C=CHCH₂O, (CH₃)₂C=CHCH₂O, (CH₃)CH=CHCH₂O, (CH₃)CH=C(CH₃)CH₂O und CH₂=CHCH₂CH₂O. "Alkynyloxy" enthält Alkynyloxyteile mit einer linearen oder mit einer verzweigten Kette. Beispiele von "Alkynyloxy" enthalten HC≡CCH₂O, CH₃C≡CCH₂O und CH₃C≡CCH₂CH₂O. "Alkylthio" enthält Alkylthioteile mit einer linearen oder mit einer verzweigten Kette wie etwa Methylthio, Ethylthio und die verschiedenen Propylthio-, Butylthio-, Pentylthio- und Hexylthioisomere. "Alkylsulfinyl" enthält beide Enantiomere einer Alkylsulfinylgruppe. Beispiele von "Alkylsulfinyl" enthalten CH₃S(O), CH₃CH₂S(O), CH₃CH₂CH₂S(O), (CH₃)₂CHS(O) und die verschiedenen Butylsulfinyl-, Pentylsulfinyl- und Hexylsulfinylisomere. Beispiele von "Alkylsulfonyl" enthalten CH₃S(O)₂, CH₃CH₂S(O)₂, CH₃CH₂CH₂S(O)₂, (CH₃)₂CHS(O)₂ und die verschiedenen Butylsulfonyl-, Pentylsulfonyl- und Hexylsulfonylisomere. "Alkylamino", "Alkenylthio", "Alkenylsulfinyl", "Alkenylsulfonyl", "Alkynylthio", "Alkynylsulfinyl", "Alkynylsulfonyl" und dergleichen werden analog zu den obigen Beispielen definiert. Beispiele von "Alkylcarbonyl" enthalten C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₂CH₃ und C(O)CH(CH₃)₂. Beispiele von "Alkoxycarbonyl" enthalten CH₃OC(=O), CH₃CH₂OC(=O), CH₃CH₂CH₂OC(=O), (CH₃)₂CHOC(=O) und die verschiedenen Butoxy- oder Pentoxycarbonylisomere. "Cycloalkyl" enthält zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck "Cycloalkoxy" enthält dieselben durch ein Sauerstoffatom verbundenen Gruppen wie etwa Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy. "Cycloalkylamino" bedeutet, dass das Aminostickstoffatom an ein Cycloalkylradikal und an ein Wasserstoffatom gebunden ist, und es enthält Gruppen wie etwa Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino und Cyclohexylamino. "(Alkyl)(cycloalkyl)amino" bedeutet eine Cycloalkylaminogruppe, in welcher das Wasserstoffatom durch ein Alkylradikal ersetzt ist; Beispiele enthalten Gruppen wie etwa (Methyl)(cyclopropyl)amino, (Butyl)(cyclobutyl)amino, (Propyl)cyclopentylamino, (Methyl)cyclohexylamino und dergleichen. "Cycloalkenyl" enthält sowohl Gruppen wie etwa Cyclopentenyl und Cyclohexenyl als auch Gruppen mit mehr als einer Doppelbindung wie etwa 1,3- und 1,4-Cyclohexadienyl.
Der Ausdruck "Halogen", entweder alleine oder in Wortzusammensetzungen wie etwa "Haloalkyl", enthält Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "1-2 Halogen" zeigt an, dass eine oder zwei der verfügbaren Positionen für den Substituenten Halogen sein kann, welches unabhängig ausgewählt wird. Weiterhin kann das Alkyl, wenn dieser Ausdruck in Wortzusammensetzungen wie etwa "Haloalkyl" verwendet wird, teilweise oder vollständig durch Halogenatomen substituiert sein, welche dieselben oder verschieden sein können. Beispiele von "Haloalkyl" enthalten F₃C, ClCH₂, CF₃CH₂ und CF₃CCl₂.
Der Ausdruck "Sulfonat" bezieht sich auf Radikale, welche ein -OS(O)₂- enthalten, wobei das Schwefelatom an einen Kohlenstoffteil gebunden ist, und das Sauerstoffatom ist an den Rest des Moleküls gebunden und damit dient es als Bindungsstelle für das Sulfonatradikal. Gewöhnlich verwendete Sulfonate enthalten -OS(O)₂Me, -OS(O)₂Et, -OS(O)₂-n-Pr, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂Ph und -S(O)₂Ph-4-Me.
Die gesamte Anzahl von Kohlenstoffatomen in einer Substituentengruppe wird angezeigt durch den Präfix "C_i-C_j", wobei i und j zum Beispiel Zahlen von 1 bis 3 sind; z.B. bezeichnet C₁-C₃ Alkyl die Verbindungen Methyl bis Propyl.
Obwohl es keine definitive Grenze für die Größen der Formeln I, II und III gibt, die für das Verfahren gemäß der Erfindung geeignet sind, so umfasst doch typischerweise die Formel I 5-100, noch gebräuchlicher 5-50 und am gebräuchlichsten 5-25 Kohlenstoffatome, und 5-25, noch gebräuchlicher 5-15 und am gebräuchlichsten 5-10 Heteroatome. Typischerweise enthält die Formel II 5-50, noch gebräuchlicher 5-25 und am gebräuchlichsten 5-12 Kohlenstoffatome, und 5-15, noch gebräuchlicher 5-10 und am gebräuchlichsten 5-7 Heteroatome. Typischerweise enthält die Formel III 0-50, noch gebräuchlicher 6-25 und am gebräuchlichsten 6-13 Kohlenstoffatome, und 2-12, noch gebräuchlicher 2-7 und am gebräuchlichsten 2-5 Heteroatome. Die Heteroatome werden gewöhnlich ausgewählt unter Halogen, Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Phosphor. Drei Heteroatome in den Formeln I und II sind die zwei Sauerstoffatome in der Carboxylatestergruppe (R¹OC(O)-) und das Sauerstoffatom in dem anderen Carbonylradikal. Zwei Heteroatome in den Formeln I und III sind die zwei Stickstoffatome in dem Pyrazolinring und in dem Vorläuferprodukt Hydrazin. Bei X und Y enthalten ein jedes typischerweise mindestens ein Heteroatom.
Obwohl es keine definitive Grenze für die Größe von R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ gibt, so umfassen doch wahlweise substituierte Alkylteile von R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ gebräuchlicher Weise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, noch gebräuchlicher 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am gebräuchlichsten 1 bis 2 Kohlenstoffatome in der Alkylkette. Wahlweise substituierte Alkenylteile und Alkynylteile von R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ enthalten gewöhnlich 2 bis 6 Kohlenstoffatome, noch gebräuchlicher 2 bis 4 Kohlenstoffatome und am gebräuchlichsten 2 bis 3 Kohlenstoffatome in der Alkenylkette oder Alkynylkette. Wahlweise substituierte tertiäre Alkylteile von L enthalten gewöhnlich 4 bis 10 Kohlenstoffatome, noch gebräuchlicher 4 bis 8 Kohlenstoffatome und am gebräuchlichsten 4 bis 6 Kohlenstoffatome.
Wie oben angezeigt können die Kohlenstoffteile von R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ (unter anderen) aus einem aromatischen Ring oder Ringsystem bestehen. Auch der Arylteil von L besteht aus einem aromatischen Ring oder Ringsystem. Beispiele von aromatischen Ringen oder Ringsystemen enthalten einen Phenylring, 5- oder 6-gliedrige, heteroaromatische Ringe, aromatische, kondensierte 8-, 9- oder 10-gliedrige, carbobicyclische Ringsysteme und aromatische, kondensierte 8-, 9- oder 10-gliedrige, heterobicyclische Ringsysteme, wobei ein jeder Ring oder ein jedes Ringsystem wahlweise substituiert wird. Der Ausdruck "wahlweise substituiert" in Verbindung mit diesen R¹, R^2b, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ Kohlenstoffteilen und dem Arylteil von L bezieht sich auf Kohlenstoffteile, welche nicht substituiert sind oder welche mindestens einen nicht aus Wasserstoff bestehenden Substituenten aufweisen. Diese Kohlenstoffteile können mit so viel wahlweisen Substituenten substituiert werden wie dadurch untergebracht werden können, indem ein Wasserstoffatom durch einen Nicht-Wasserstoff Substituenten auf irgendeinem verfügbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ersetzt wird. Gewöhnlich liegt die Anzahl der wahlweisen Substituenten (wenn vorhanden) in dem Bereich von eins bis vier. Als ein Beispiel von Phenyl, wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten, steht der in Anhang 1 als U-1 illustrierte Ring, in welchem R^v irgendeinen Nicht-Wasserstoff Substituenten darstellt und r eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist. Beispiele von aromatischen, kondensierten 8-, 9- oder 10-gliedrigen, carbobicyclischen Ringsystemen, wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten, enthalten eine Naphthylgruppe, wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten, illustriert als U-85, und eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe, wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten, illustriert als U-86 in Anhang 1, in welchem R^v irgendeinen Substituenten darstellt und r eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist. Beispiele von 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Ringen, wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten, enthalten die Ringe U-2 bis U-53, welche in Beispiel 1 illustriert sind, wobei R^v irgendeinen Substituenten darstellt und r eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Beispiele von aromatischen, kondensierten 8-, 9- oder 10-gliedrigen, heterobicyclischen Ringsystemen, wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten, enthalten U-54 bis U-84, welche in Anhang 1 illustriert sind, wobei R^v irgendeinen Substituenten darstellt, zum Beispiel ein Substituen wie etwa R⁹, und r eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist. Andere Beispiele von L, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ enthalten eine Benzylgruppe, wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten, welche als U-87 illustriert sind, und eine Benzoylgruppe, wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten, welche als U-88 in Anhang 1 illustriert sind, wobei R^v irgendeinen Substituenten darstellt und r eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Obwohl R^v Gruppen in den Strukturen U-1 bis U-85 gezeigt werden, so sei doch vermerkt, dass sie nicht vorhanden sein müssen, da sie wahlweise Substituenten sind. Die Stickstoffatome, welche eine Substitution erfordern, um ihre Valenz aufzufüllen, werden mit H oder R^v substituiert. Es ist zu bemerken, dass einige U-Gruppen nur substituiert werden können mit weniger als 4 R^v Gruppen (z.B. U-14, U-15, U-18 bis U-21 und U-32 bis U-34 können nur mit einem R^v substituiert werden). Es ist zu bemerken, dass dann, wenn die Bindungsstelle zwischen (R^v)_r und der U-Gruppe als flottierend illustriert ist, (R^v)_r an irgendein verfügbares Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom der U-Gruppe angebunden werden kann. Es ist zu bemerken, dass dann wenn die Bindungsstelle auf der U-Gruppe als flottierend illustriert ist, die U-Gruppe durch einen Ersatz eines Wasserstoffatoms an den Rest der Formeln I, II und III angebunden werden kann, dies durch irgendeinen verfügbaren Kohlenstoff der U-Gruppe. ANHANG 1
Wie oben angegeben können die Kohlenstoffteile von R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ (unter anderen) aus gesättigten oder teilweise gesättigten carbocyclischen und heterocyclischen Ringen bestehen, welche weiterhin wahlweise substituiert werden können. Der Ausdruck "wahlweise substituiert" in Verbindung mit diesen R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ Kohlenstoffteilen bezieht sich auf Kohlenstoffteile, welche nicht substituiert sind oder welche mindestens einen Nicht-Wasserstoff Substituenten aufweisen. Diese Kohlenstoffteile können mit so viel wahlweisen Substituenten substituiert werden wie deren untergebracht werden können, indem ein Wasserstoffatom durch einen Nicht-Wasserstoff Substituenten auf irgendeinem verfügbaren Kohlenstoff oder Stickstoffatom ersetzt wird. Gewöhnlich liegt die Anzahl der wahlweisen Substituenten (wenn vorhanden) in dem Bereich von eins bis vier. Beispiele von gesättigten oder teilweise gesättigten carbocyclischen Ringen enthalten ein wahlweise substituiertes C_3-8 Cycloalkyl und ein wahlweise substituiertes C_3-8 Cycloalkyl. Beispiele von gesättigten oder teilweise gesättigten heterocyclischen Ringen enthalten 5- oder 6-gliedrige, nicht aromatische, heterocyclische Ringe, welche wahlweise ein bis zwei Ringelemente enthalten, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C(=O), SO oder S(O)₂, wahlweise substituiert. Beispiele von solchen R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ Kohlenstoffteilen erstrecken sich auf diejenigen, die als G-1 bis G-35 in Beispiel 2 illustriert sind. Zu bemerken ist, dass dann, wenn die Bindungsstelle auf diesen G-Gruppen als flottierend illustriert ist, die G-Gruppe an den Rest der Formeln I und II durch irgendeinen verfügbaren Kohlenstoff oder Stickstoff der G-Gruppe angebunden werden kann durch einen Austausch eines Wasserstoffatoms. Die wahlweisen Substituenten können an irgendeinen verfügbaren Kohlenstoff oder Stickstoff angebunden werden, indem sie ein Wasserstoffatom ersetzen (diese Substituenten sind nicht in Beispiel 2 illustriert, da sie wahlweise Substituenen sind). Zu bemerken ist, dass dann, wenn G einen Ring umfasst, welcher unter G-24 bis G-31, G-34 und G-35 ausgewählt ist, Q2 ausgewählt werden kann aus O, S, NH oder einem substituierten N.
ANHANG 2
Es sei angemerkt, dass die Kohlenstoffteile von R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ und die Aryl- und tertiären Alkylteile von L wahlweise substituiert werden können. Wie oben angegeben können die R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ Kohlenstoffteile gewöhnlich unter anderen Gruppen eine U-Gruppe oder eine G-Gruppe enthalten, weiterhin wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten. Der L-Arylteil kann gewöhnlich unter anderen Gruppen eine U-Gruppe enthalten, weiterhin wahlweise substituiert mit von eins bis zu vier Substituenten. Demnach können die R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁴ und R⁵ Kohlenstoffteile eine U-Gruppe oder eine G-Gruppe enthalten, die ausgewählt sind aus U-1 bis U-88 oder G-1 bis G-35 und weiterhin substituiert ist mit zusätzlichen Substituenten einschließlich mit von eins bis zu vier U- oder G-Gruppen (welche dieselben oder verschiedene sein können), wobei sowohl die Kern U- oder G-Gruppe als auch die Substituenten U- oder G-Gruppen wahlweise weiterhin substituiert sind. Der L-Anteil kann eine U-Gruppe enthalten, welche ausgewählt ist aus U-1 bis U-88 oder aus einem tertiären Alkylradikal und weiterhin substituiert ist mit zusätzlichen Substituenten einschließlich mit von eins bis zu vier U- oder G-Gruppen (welche dieselben oder verschiedene sein können), wobei sowohl die Kern U-Gruppe (oder das tertiäre Alkylradikal) als auch die Substituenten U- oder G-Gruppen wahlweise weiterhin substituiert sind. Von besonderer Beachtung sind L Kohlenstoffteile, welche eine U-Gruppe enthalten, die wahlweise substituiert ist mit von eins bis zu drei zusätzlichen Substituenten. Zum Beispiel, es kann L die Verbindung U-11 sein, in welcher ein R^v das an 1-Stickstoff gebunden ist aus der Gruppe U-41 besteht, so wie dies in Beispiel 3 gezeigt ist.
ANHANG 3
So wie dies hierin allgemein definiert worden ist, bezeichnet eine "sich abspaltende Gruppe" ein Atom oder eine Gruppe von Atomen, welche in einer nukleophilen Substitutionsreaktion verschiebbar sind. Spezifischer betrachtet bezieht sich eine "sich abspaltende Gruppe" auf Substituenten X und Y, welche in der Reaktion gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verschiebbar sind. Wie den Experten auf diesem Gebiet gut bekannt ist, trägt eine sich abspaltende Gruppe, die aus einer nukleophilen Reaktion hervorgeht, das bindende Elektronenpaar mit sich, wenn sie verschoben wird. Dementsprechend korreliert die Erleichterung von sich abspaltenden Gruppen zu einer Verschiebung im Allgemeinen mit der Stabilität der Spezies der sich abspaltenden Gruppe, welche das bindende Elektronenpaar trägt. Aus diesem Grund ergeben starke, sich abspaltende Gruppen (z.B. Br, Cl, I und Sulfonate wie etwa OS(O)₂CH₃) verschobene Spezies, welche als die konjugierten Basen von starken Säuren betrachtet werden können. Wegen ihrer hohen Elektronegativität kann Fluorid (F) auch eine starke, sich abspaltende Gruppe aus sp² Kohlenstoffzentren darstellen, wie dies etwa bei den Acrylfluoriden der Fall ist.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I hergestellt, indem eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Reaktion gebracht wird, so wie dies in dem folgenden Schema 1 gezeigt ist. SCHEMA 1
wobei R¹, R^2a, R^2b, L, X und Y so sind wie vorher definiert. Obwohl die Zwischenverbindung der Formel V manchmal isoliert werden kann, geschieht dies gewöhnlich nicht, weil sie spontan zu der entsprechenden Verbindung der Formel 1 bei Raumtemperatur cyclisiert. Die Cyclisierung verläuft manchmal bei Raumtemperatur langsam, aber sie verläuft bei erhöhten Temperaturen mit nützlichen Geschwindigkeiten bzw. Umsätzen.
Obwohl das Produkt 5-Oxo-pyrazolidin der Formel I in dem Schema I als ein Lactam angezeigt ist, so erkennt doch ein Experte auf diesem Gebiet, dass dies tautomer ist mit dem Lactol der Formel Ib, so wie dies in dem Schema 2 gezeigt ist. SCHEMA 2
wobei R¹, R^2a, R^2b und L so sind wie vorher definiert.
Weil diese Tautomere sich schnell in das Gleichgewicht setzen, werden sie als chemisch äquivalent betrachtet. Soweit es nicht anders angezeigt wird, sind alle Referenzen auf die Formel I hierin so konstruiert, dass sie auch die Formel Ib mit einschließen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt aus Gründen der Einfachheit der Synthese, des besseren Ertrages bzw. Ausbringens, der höheren Reinheit, der geringeren Kosten und/oder der Produktnützlichkeit, wobei: L vorzugsweise steht für Wasserstoff, ein wahlweise substituiertes Aryl oder ein wahlweise substituiertes tertiäres Alkyl. Stärker bevorzugt steht L für Wasserstoff oder für ein wahlweise substituiertes Aryl. Noch stärker bevorzugt steht L für ein wahlweise substituiertes Aryl. Am stärksten bevorzugt steht L für Phenyl oder Pyridyl, ein jedes wahlweise substituiert. R¹ stellt vorzugsweise dar: C_1-6 Alkyl, C_1-16 Alkenyl oder C_1-16 Alkynyl, ein jedes wahlweise substituiert mit einem oder mit mehreren Substituenten, welche ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4 Alkoxy oder Phenyl. Stärker bevorzugt steht R¹ für ein C_1-4 Alkyl. Noch stärker bevorzugt steht R¹ für ein C_1-2 Alkyl. Am stärksten bevorzugt steht R1 für ein Methyl. R^2a steht vorzugsweise für Wasserstoff oder für einen wahlweise substituierten Kohlenstoffteil. Stärker bevorzugt steht R^2a für Wasserstoff. Am stärksten bevorzugt stehen sowohl R^2a als auch R^2b für Wasserstoff Ein jedes R³ wird vorzugsweise jeweils unabhängig von dem anderen ausgewählt aus OR⁵ oder einem wahlweise substituierten Kohlenstoffteil. Stärker bevorzugt wird R³ jeweils unabhängig von dem anderen ausgewählt aus einem wahlweise substituierten Kohlenstoffteil. Noch stärker bevorzugt wird R³ jeweils unabhängig von dem anderen ausgewählt aus einem C_1-6 Alkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mit mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen oder C_1-4 Alkoxy, oder Phenyl, wahlweise substituiert mit 1-3 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C_1-4 Alkyl oder C_1-4 Alkoxy. Am stärksten bevorzugt wird ein jedes R³ jeweils unabhängig von dem anderen ausgewählt aus einem C_1-4 Alkyl, Phenyl oder 4-Methylphenyl. Ein jedes R⁵ wird vorzugsweise jeweils unabhängig von dem anderen ausgewählt aus C_1-6 Alkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mit mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen oder C_1-4 Alkoxy. Stärker bevorzugt wird ein jedes R⁵ jeweils unabhängig von dem anderen ausgewählt aus einem C_1-4 Alkyl.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die sich abspaltende Gruppe Y der Ausgangsverbindung der Formel II zuerst verschoben, um die Zwischenverbindung der Formel V zu ergeben, von welcher die sich abspaltende Gruppe X verschoben wird, um das Endprodukt der Formel I zu ergeben. Starke sich abspaltende Gruppen sind im Allgemeinen geeignet für X und Y bei dem vorliegenden Verfahren. Vorzugsweise werden sich abspaltende Gruppen für X und Y ausgewählt hinsichtlich ihrer relativen Empfindlichkeit gegenüber einer Verschiebung, so dass die sich abspaltende Gruppe Y vor der sich abspaltenden Gruppe X verschoben wird. Da jedoch eine nukleophile Substitution inhärent schneller auf Acylzentren ist, verglichen mit der 2-Position von Estern, so funktionieren die meisten Kombinationen von sich abspaltenden Gruppen gut für X und Y bei dem vorliegenden Verfahren. X besteht vorzugsweise aus Cl, Br, I oder aus einem Sulfonat (z.B. OS(O)₂CH₃, OS(O)₂CF₃, OS(O)₂Ph, OS(O)₂Ph-4-Me). Stärker bevorzugt besteht X aus Cl, Br oder I. Noch stärker bevorzugt besteht X aus Cl oder Br. Am stärksten bevorzugt besteht X aus Br. Y besteht vorzugsweise aus F, Cl, Br oder I. Stärker bevorzugt besteht Y aus Cl oder Br. Am stärksten bevorzugt besteht Y aus Cl. Die Kombination von X, welches aus Br besteht, und aus Y, welches aus Cl besteht, ist beachtenswert und wichtig für eine schnelle Kondensation gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, um eine Verbindung der Formel I mit einem hohen Ertrag und einer hohen Regioselektivität zu ergeben.
Die Reaktion wird durchgeführt in Anwesenheit eines geeigneten sauren Spülmittels. Geeignete saure Spülmittel für das Verfahren der vorliegenden Erfindung enthalten Basen und auch chemische Verbindungen, welche nicht typischerweise als Basen angesehen werden, aber nichtsdestotrotz in der Lage sind, mit starken Säuren zu reagieren und starke Säuren zu verbrauchen wie etwa Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff Nichtbasische saure Spülmittel enthalten Epoxide wie etwa Propylenoxid und Olefine wie etwa 2-Methylpropen. Basen enthalten ionische Basen und nicht ionische Basen. Nicht ionische Basen enthalten organische Amine. Organische Basen, welche die besten Ergebnisse liefern, enthalten Amine, welche nur mäßig basisch und nukleophil sind, z.B. N,N-Diethylanilin. Nützliche ionische Basen enthalten Fluoride, Oxide, Hydroxide, Carbonate, Carboxylate und Phosphate von Alkali und Erdalkalimetallelementen. Beispiele enthalten NaF, MgO, CaO, LiHCO₃, Li₂CO₃, LiOH, NaOAc, NaHCO₃, Na₂CO₃, Na₂CO₃, Na₂HPO₄, Na₃PO₄, KHCO₃, K₂CO₃, K₂HPO₄ und K₃PO₄. Besonders gute Ergebnisse geben anorganische Carbonat- und Phosphatbasen, welche Alkalimetallelemente enthalten (z.B. LiHCO₃, Li₂CO₃, Li₁HPO₄, Li₃PO₄, NaHCO₃, Na₂CO₃, Na₂HPO₄ und Na₃PO₄). Von diesen werden sowohl wegen ihrer niedrigen Kosten als auch wegen ihrer ausgezeichneten Ergebnisse NaHCO₃, Na₂CO₃, Na₂HPO₄ und Na₃PO₄ bevorzugt. Besonders bevorzugt sind NaHCO₃ und Na₃PO₄. Am stärksten bevorzugt werden NaHCO₃. Vorzugsweise werden mindestens zwei Äquivalente eines sauren Spülmittels bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt. Typischerweise werden 2 bis 2,5 Äquivalente eines sauren Spülmittels verwendet. Für die Reaktion von relativ sauren Hydrazinen der Formel III, in welcher zum Beispiel L für -S(O)₂R³ steht, kann es vorteilhaft sein, zuerst ein saures Spülmittel hinzuzufügen, welches keine starke Base ist, um ein Deprotonieren des Hydrazinteils der Formel III während der Bildung der Zwischenverbindung der Formel V zu vermeiden, und dann eine starke Base hinzuzufügen, um den Hydrazinteil der Formel V zu deprotonieren, um die Kondensation zu beschleunigen damit sich das Endprodukt der Formel I ergibt.
Geeignete Lösungsmittel umfassen polare, aprotische Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Methylsulfoxid, Ethylacetat, Dichlormethan, Acetonitril und dergleichen. Lösungsmittel auf Nitrilbasis wie etwa Acetonitril, Proprionitril und Butyronitril liefern oft optimale Erträge und Produktreinheiten. Acetonitril wird besonders bevorzugt wegen seiner niedrigen Kosten und wegen seiner ausgezeichneten Nützlichkeit als Lösungsmittel für das Verfahren gemäß dieser Erfindung.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann in einem breiten Temperaturbereich ausgeführt werden, aber typischerweise wird es bei Temperaturen zwischen etwa –10 und 80 °C ausgeführt. Obwohl die Zwischenverbindung der Formel V bei 80 °C oder höher gebildet werden kann, werden die besten Erträge und Reinheiten oft erzielt, indem man sie bei einer niedrigeren Temperatur bildet wie etwa zwischen etwa 0 °C und der Umgebungstemperatur (z.B. etwa 15 bis 25 °C). Typischerweise wird während der Zugabe von Reaktanden die Reaktionsmischung abgekühlt auf eine Temperatur zwischen –5 bis 5 °C, meistens passender Weise auf etwa 0 °C. Nachdem die Reaktanden sich miteinander verbunden haben, wird die Temperatur typischerweise bis fast auf die Umgebungstemperatur erhöht. Um dann die Geschwindigkeit der Cyclisierung der Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel I zu erhöhen, wird gewöhnlich eine Temperatur in dem Bereich von etwa 30 bis 80 °C angewandt, typischer von etwa 30 bis 60 °C und am typischsten eine Temperatur von etwa 40 °C.
Das Produkt der Formel I kann durch gewöhnliche Verfahren isoliert werden, die den Experten auf diesem Gebiet gut bekannt sind, wie etwa durch Verdampfen von Lösungsmitteln, Chromatographie und Kristallisierung. Eine Zugabe einer Säure mit einem pKa Wert in dem Bereich von 2 bis 5 kann eine überschüssige Base abpuffern und eine Verseifung und eine Entwertung des Produktes der Formel I während der Isolationsschritte verhindern, welche Wasser und Wärme (wie etwa das Entfernen von Lösungsmittel durch Destillation) mit einbeziehen. Essigsäure funktioniert für diesen Zweck gut. Auch kann die Zugabe von solchen Säuren wie Essigsäure zu konzentrierten Lösungen von bestixmmten Produkten der Formel I deren Kristallisation fördern.
Bevorzugte Verfahren dieser Erfindung umfassen das Verfahren, bei welchem die Ausgangsverbindung der Formel II die Formel IIa ist, die Ausgangsverbindung der Formel III die Formel IIIa ist, und die Produktverbindung der Formel I die Formel Ia ist, so wie dies in dem Schema 3 unten gezeigt ist. SCHEMA 3
wobei R¹ so definiert ist wie für die Formeln I und II;
X und Y sind so wie für die Formel II definiert;
ein jedes R⁹ jeweils unabhängig das eine von dem anderen darstellt: C_1-4 Alkyl, C_2-4 Alkenyl, C_2-4 Alkynyl, C_3-6 Cycloalkyl, C_1-4 Haloalkyl, C_2-4 Haloalkenyl, C_2-4 Haloalkynyl, C_3-6 Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C_1-4 Alkoxy, C_1-4 Haloalkoxy, C_1-4 Alkylthio, C_1-4 Alkylsulfinyl, C_1-4 Alkylsulfonyl, C_1-4 Alkylamino, C_2-8 Dialkylamino, C_3-6 Cycloalkylamino, (C_1-4 Alkyl)(C_3-6 Cycloalkyl)amino, C_2-4 Alkylcarbonyl, C_2-6 Alkoxycarbonyl, C_2-6 Alkylaminocarbonyl, C_3-8 Dialkylaminocarbonyl oder C_3-6 Trialkylsilyl;
Z aus N oder CR¹⁰ besteht;
R¹⁰ aus Wasserstoff oder aus R⁹ besteht; und
n eine ganze Zahl in dem Bereich von 0 bis 3 ist.
Ein Experte auf diesem Gebiet wird erkennen, dass die Formel Ia eine Unterart der Formel I ist, die Formel IIa eine Unterart der Formel II ist, die Formel IIIa eine Unterart der Formel III ist und die Formel Va eine Unterart der Formel V ist.
Obwohl ein breiter Bereich von wahlweise substituierten Kohlenstoffteilen, wie schon beschrieben, nützlich ist als R¹ in Estern der Formel Ia für das Verfahren des Schemas 3, so ist doch R¹ gewöhnlich ein Radikal, welches bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält und ausgewählt wird aus Alkyl, Alkenyl, und Alkynyl; und Benzyl und Phenyl, ein jedes wahlweise substituiert mit Alkyl und Halogen. Vorzugsweise stellt R¹ dar: ein C_1-4 Alkyl, stärker bevorzugt steht R¹ für ein C_1-2 Alkyl und am stärksten bevorzugt steht R¹ für ein Methyl. X besteht vorzugsweise aus Cl oder Br, und stärker bevorzugt besteht X aus Br. Y besteht vorzugsweise aus Cl. Beachtung verdient das in dem Schema 3 gezeigte Verfahren, in welchem Z aus N besteht, n den Wert 1 annimmt und R⁹ aus Cl oder Br besteht und sich an der 3-Position befindet.
Wie in dem Schema 4 gezeigt ist, können die Verbindungen der Formel II hergestellt werden, indem die entsprechenden Carboxylsäuren der Formel VI mit den geeigneten Reagenzien behandelt werden, um das Hydroxyradikal der Carboxylsäurefunktion in eine sich abspaltende Gruppe umzuwandeln. SCHEMA 4
wobei R¹, R^2a, R^2b, X und Y so sind wie vorher definiert.
Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel IIb (d.h. die Formel II, in welcher Y aus Cl besteht) hergestellt werden, indem eine entsprechende Carboxylsäure der Formel VI mit einem Reagens in Kontakt gebracht wird, um die Carboxylsäuren in Acylchloride umzuwandeln wie etwa in Thionylchlorid (S(O)Cl₂), so wie dies in dem Schema 5 gezeigt ist. SCHEMA 5
wobei R¹, R^2a, R^2b und X so sind wie vorher definiert.
Die Reaktion der Carboxylsäure der Formel VI mit Thionylchlorid wird typischerweise in der Gegenwart eines mäßigen, polaren, aprotischen Lösungsmittels wie etwa Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Benzol, Chlorbenzol oder Toluol durchgeführt. Die Reaktion kann durch eine Zugabe von N,N-Dimethylformamid katalysiert werden. Typischerweise liegt die Reaktionstemperatur in dem Bereich von etwa 30 bis 80 °C. Wenn Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wird, dann wird die Reaktion zweckmäßigerweise bei etwa dem Siedepunkt des Dichlormethans von etwa 40 °C ausgeführt. Eine schnelle Entfernung von Chlorwasserstoff, welcher durch die Reaktion erzeugt worden ist, ist wünschenswert und kann ermöglicht werden, indem man das Lösungsmittel siedet, um die Löslichkeit des Chlorwasserstoffs zu begrenzen. Wegen seines moderaten Siedepunktes ist Dichlormethan ein bevorzugtes Lösungsmittel.
Weil die Verbindungen der Formel VI leicht und kostengünstig zu Verbindungen der Formel II umgewandelt werden können, in welcher Y aus Cl besteht (d.h. Formel IIb), wird Y, das aus Cl besteht, für das Verfahren der vorliegenden Erfindung vorgezogen. Andere sich abspaltende Gruppen sind jedoch ebenso nützlich wie Y in dem vorliegenden Verfahren. Verbindungen der Formel II, in denen Y eine andere sich abspaltende Gruppe ist als Cl, kann entweder direkt aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VI hergestellt werden oder aus den Verbindungen der Formel IIb durch Verfahren, welche den Experten auf diesem Gebiet gut bekannt sind (siehe zum Beispiel H.W. Johnson & D.E. Bublitz, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3150-3152 (VI bis II (Y besteht aus Br)); G. Olah et al., Chem. Ber. 1956, 89, 862-864 (IIb bis II (Y besteht aus F)); R. N. Haszeldine, 7. Chem. Soc. 1951, 584-587 (IIb bis II (Y besteht aus I)).
Wie oben diskutiert, werden die Acylhalidverbindungen der Formel II leicht aus den entsprechenden Carboxylsäuren der Formel VI dadurch hergestellt, dass diese mit Thionylchlorid (wenn Y aus Cl besteht) oder mit anderen Reagenzien für Y, wenn dieses aus einem anderen Halid besteht, in Kontakt treten, oder indem eine Verbindung der Formel II, in welcher Y aus Cl besteht, mit dem geeigneten Reagens in Kontakt tritt, um Y zu einem anderen Halogen umzuwandeln. Wenn auch die Acylhalidverbindungen der Formel II leicht hergestellt werden, so werden sie doch weniger leicht in einer 100 % Konzentration isoliert, weil sie typischerweise nicht kristallin sind und weil ihre Siedepunkte bei verminderten Drücken, welche gewöhnlich bei der chemischen Fertigung vorliegen, typischerweise höher sind als ihre Zersetzungstemperaturen, wodurch sie eine Destillation ausschließen. Obwohl Lösungsmittel aus Acylhalidverbindungen der Formel II durch solche Verfahren wie Verdampfung oder Destillation des Lösungsmittels bei einem verminderten Druck entfernt werden können, wird typischerweise ausreichend Lösungsmittel mitgerissen, um zu bewirken, dass die Konzentration der Formel II Verbindung unter 100 % bleibt. Die Lösungsmittel, welche verwendet werden, um die Verbindungen der Formel II herzustellen, sind jedoch im Allgemeinen kompatibel mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung und daher arbeitet das Verfahren der vorliegenden Erfindung gut beim Starten mit Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel II, wobei die Konzentration der Formel II kleiner als 100 % ist. Daher enthält eine Zusammensetzung der Formel II Verbindung, welche nützlich ist für das Verfahren der vorliegenden Erfindung, typischerweise auch ein Lösungsmittel, insbesondere ein Lösungsmittel, welches dazu verwendet wird, die Formel II Verbindung herzustellen. Typische Lösungsmittel sind Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Benzol, Chlorbenzol oder Toluol. Typischerweise enthält die Zusammensetzung etwa 20 bis 99 % der Formel II Verbindung, bezogen auf eine Gewichtsbasis. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung etwa 40 bis 99 Gewichtsprozent der Formel II Verbindung. Stärker bevorzugt enthält die Zusammensetzung etwa 50 bis 99 Gewichtsprozent der Formel II Verbindung. Auch enthält die Zusammensetzung vorzugsweise mindestens etwa 80 Gewichtsprozent der Formel II Verbindung, bezogen auf die Summe des Gewichtes der Formel II Verbindung (einschließlich aller Stereoisomere) und der Gewichte der Regioisomere der Formel II Verbindung in der Zusammensetzung für diese Berechnung wird das Gewicht der Formel II Verbindung (einschließlich aller Stereoisomere) durch die Summe des Gewichts der Formel II Verbindung (einschließlich aller Stereoisomere) und der Gewichte der Regioisomere der Formel II Verbindung dividiert, und dann wird der aus dieser Division sich ergebende Quotient mit dem Faktor 100 multipliziert. Die Regioisomere der Formel II implizieren zum Beispiel ein Austauschen der Anordnung von X und R^2a oder R^2b). Stärker bevorzugt enthält die Zusammensetzung mindestens etwa 90 Gewichtsprozent der Formel II Verbindung, bezogen auf das gesamte Gewicht der Formel II Verbindung und ihrer Regioisomere in der Zusammensetzung (d.h. die zuvor erwähnte Summe der Gewichte). Am stärksten bevorzugt enthält die Zusammensetzung mindestens etwa 94 Gewichtsprozent der Formel II Verbindung, bezogen auf das gesamte Gewicht der Formel II Verbindung und ihrer Regioisomere in der Zusammensetzung. Bevorzugt ist eine Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel II enthält, in welcher Y aus Cl besteht und in welcher X aus Cl, Br oder I besteht, vorzugsweise aus Cl oder Br, und stärker bevorzugt aus Br. Beachtenswert ist eine Zusammensetzung, einschließlich der bevorzugten Zusammensetzung, welche eine Zusammensetzung der Formel II enthält, in welcher dann, wenn ein jedes R^2a und R^2b aus H besteht und ein jedes X und Y aus Cl besteht, R¹ etwas anderes als Benzyl ist und in welcher dann, wenn ein jedes R^2a und R^2b aus Phenyl besteht und ein jedes X und Y aus Cl besteht, R¹ etwas anderes als Methyl oder Ethyl ist. Besonders bevorzugt ist eine Zusammensetzung, welche die Verbindung der Formel II enthält, in welcher ein jedes R^2a und R^2b aus H besteht, X aus Br besteht, Y aus Cl besteht und R¹ aus Methyl besteht. Auch wird eine Zusammensetzung besonders bevorzugt, welche die Verbindung der Formel II enthält, in welcher ein jedes R^2a und R^2b aus H besteht, X aus Br besteht, Y aus Cl besteht und R¹ aus Ethyl besteht. Diese Erfindung gehört auch zu den Verbindungen der Formel II, welche aus diesen Zusammensetzungen besteht, einschließlich der bevorzugten Zusammensetzungen und der beachtenswerten Zusammensetzungen.
Verbindungen der Formel VI können über eine Vielfalt von chemischen Wegen hergestellt werden, welche in der Literatur offenbart sind. Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel VI, in welcher R^2a und R^2b aus H bestehen, X aus Br besteht und R¹ aus Ethyl besteht, so hergestellt werden, wie dies von U. Aeberhard et al. in Helv. Chim. Acta 1983, 66, 2740-2759, beschrieben wurde. Die Verbindung der Formel VI, in welcher R^2a und R^2b aus H bestehen, X aus Cl besteht und R¹ aus Benzyl besteht, kann so hergestellt werden, wie dies von J.E. Baldwin et al. in Tetrahedron 1985, 41, 5241, beschrieben wurde. Verbindungen der Formel VI, in welcher R^2a und R^2b aus H bestehen und X aus OS(O)₂Me besteht und R¹ aus Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Benzyl besteht, können so hergestellt werden, wie dies von S.C. Arnold & R.W. Lenz in Makromol. Chem. Macromol. Symp, 1986, 6, 285-303 und von K. Fujishiro et al. in Liquid Crystals 1992, 12 (3), 417-429 beschrieben wurde. Ein Experte auf diesem Gebiet erkennt an, dass diese beispielhaften Wege verallgemeinert werden können. Von einem besonderen Interesse ist die Verbindung der Formel VI, in welcher R^2a und R^2b aus H bestehen, X aus Br besteht und R¹ aus Methyl besteht, weil ihre kristalline Natur eine Reinigung ermöglicht. Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf eine kristalline Zusammensetzung (z.B. Kristalle), welche mindestens etwa 90 Gewichtsprozent, vorzugsweise mindestens etwa 95 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel VI enthält, in welcher R^2a und R^2b aus H bestehen, X aus Br besteht und R¹ aus Methyl besteht. Verunreinigungen in der Kristallzusammensetzung können zum Beispiel Regioisomere der Formel VI Verbindung enthalten und/oder das Lösungsmittel der Kristallisation, das in das Kristallgitter mit hineingerissen worden ist.
Verbindungen der Formel III können durch eine breite Vielfalt von Verfahren hergestellt werden, über welche in der Literatur berichtet wird, siehe zum Beispiel G.H. Coleman in Org. Syn. Coll. Vol. I, 1941, 442-445 (L besteht aus einem Aryl); o. Diels, Chem. Ber. 1914, 47, 2183-2195 (L besteht aus -C(O)R³); L.F. Audrieth & L.H. Diamond, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4869-4871 (L besteht aus einem tertiären Alkyl); L. Friedman et al. in Org. Syn. 1960, 40, 93-95 (L besteht aus S(O)₂R³); und V.S. Sauro & M.S. Workentin, Can. J. Chem, 2002, 80, 250-262 (L besteht aus P(O)(R³)₂). Man glaubt, dass ein Experte auf diesem Gebiet, der die vorangehende Beschreibung verwendet, die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Umfang nutzen kann. Die folgenden Beispiele sind daher so aufgebaut, dass sie lediglich der Illustration dienen, und sie beschränken nicht die Offenbarung, in welcher Weise auch immer. Die Schritte in dem folgenden Beispiel illustrieren ein Verfahren für einen jeden Schritt in einer gesamten synthetischen Transformation, und das Ausgangsmaterial für einen jeden Schritt muss nicht notwendigerweise durch einen besonderen Herstellungsdurchlauf hergestellt worden sein, dessen Verfahren in anderen Beispielen oder Schritten beschrieben ist. Prozente sind Gewichtsprozente mit der Ausnahme für chromatographische Lösungsmittelmischungen oder sofern dies anders angegeben wird. Angaben über Teile und Prozente für chromatographische Lösungsmittelmischungen sind auf das Volumen bezogen, es sei denn dies ist anders angegeben worden. ¹H NMR Spektren werden abwärts von Tetramethylsilan in ppm wiedergegeben; "s" bedeutet Singulett, "d" bedeutet Dublett, "t" bedeutet Triplett, "q" bedeutet Quartett, "m" bedeutet Multiplen, "dd" bedeutet Dublett von Dubletts, "dt" bedeutet Dublett von Tripletts und "br s" bedeutet breites Singulett. "ABX" bezieht sich auf ein ¹H NMR Drei-Protonen-Spinsystem, in welchem zwei Protonen "A" und "B" einen Unterschied in der chemischen Verschiebung aufweisen, welcher relativ klein ist im Vergleich zu ihrer Spin-Spin-Kopplung, und in welchem das dritte Proton "X" eine chemische Verschiebung aufweist mit einem relativ großen Unterschied im Vergleich zu der Spin-Spin-Kopplung mit den Protonen "A" und "B".
BEISPIEL 1
Herstellung von Methyl-2-(3-chlor-2-pyridinyl)-5-oxo-3-pyrazolidincarboxylat (Formel I, in welcher R¹ aus Methyl besteht, R^2a und R^2b aus H bestehen und L für 3-Chlor-2-pyridinyl steht)
Schritt A: Herstellung von 1-Methylwasserstoffbrombutandioat
Methylwasserstoff-(2Z)-butendioat (auch bekannt als der Monomethylester der Maleinsäure (50 g, 0,385 Mol) wird tropfenweise zu einer Lösung von Wasserstoffbromid in Essigsäure (141,43 g, 33 %, 0,577 Mol) bei 0 °C über eine Zeitdauer von 1 Stunde hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei etwa 5 °C über Nacht gelagert. Das Lösungsmittel wird dann unter einem verminderten Druck entfernt. Toluol (100 ml) wird hinzugefügt und die Mischung wird unter einem verminderten Druck verdampft. Das Verfahren wird dreimal wiederholt unter Verwendung von mehr Toluol (3 × 100 ml). Dann wird Toluol (50 ml) zugesetzt und die Mischung wird auf –2 °C abgekühlt. Hexan (50 ml) wird tropfenweise zu der Mischung hinzugefügt. Wenn die Zugabe vollendet ist, wird die Mischung etwa 30 Minuten lang umgerührt, während das Produkt kristallisiert. Das Produkt wird dann durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (63,37 g, 81,8 % Ertrag) zu liefern. Eine aus Toluol/Hexanen zurückkristallisierte Probe schmilzt bei 38-40 °C.
IR (Nujol): 1742, 1713, 1444, 1370, 1326, 1223, 1182, 1148, 1098, 996, 967, 909, 852 cm^–1.
¹H NMR (CDCl₃) δ 4,57 (X des ABX Musters, J = 6,1, 8,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,35 (1/2 von AB in dem ABX Muster, J = 8,8, 17,7 Hz, 1H), 3,05 (1/2 von AB in dem ABX Muster, J = 6,1, 17,8 Hz, 1H).
Schritt B: Herstellung von Methyl-2-brom-4-chlor-4-oxobutanoat
Thionylchlorid (6,54 g, 54,9 mMol) in Dichlormethan (7 ml) wird tropfenweise über eine Zeitdauer von 30 Minuten hinweg zu einer Mischung aus 1-Methylwasserstoffbrombutandioat (d.h. das Produkt des Schrittes A) (10 g, 47,4 mMol) und aus N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen) in Dichlormethan (20 ml) hinzu gegeben, und unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird unter Rückfluss erhitzt während zusätzlicher 60 Minuten und dann wird es ihr ermöglicht, sich bis auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Lösungsmittel wird unter einem verminderten Druck entfernt, um das Titelprodukt als ein Öl (11 g, etwa 100 % Eitrag) zurückzulassen.
IR (Nujol): 3006, 2956, 1794, 1743, 1438, 1392, 1363, 1299, 1241, 1153, 1081, 977, 846, 832 cm^–1.
¹H NMR (CDCl₃) δ 4,56 (X des ABX Musters, J = 5,8, 8,5 Hz, 1H), 3,87-3,78 (m, 4H), 3,53 (1/2 von AB in dem ABX Muster, J = 6, 18,5 Hz, 1H).
Schritt C: Herstellung von Methyl-2-(3-chlor-2-pyridinyl)-5-oxo-3-pyrazolidincarboxylat
Das Rohprodukt des Schrittes B (d.h. Methyl-2-brom-4-chlor-4-oxobutanoat) (11,00 g, 47,4 mMol) in Acetonitril (25 ml) wird über eine Zeitdauer von 65 Minuten zu einer Mischung aus 3-Chlor-2(1H)-pyridinon-hydrazon (alternativ als (3-Chlor-pyridin-2-yl)-hydrazin bezeichnet) (6,55 g, 45,6 mMol) und aus Natriumbicarbonat (9,23 g, 0,110 Mol) in Acetonitril (60 ml) bei 0 °C hinzu gegeben. Der Mischung wird es dann ermöglicht, sich bis auf Raumtemperatur aufzuwärmen und sie wird während einer Zeitdauer von 3 Stunden umgerührt. Die Mischung wird dann erwärmt und bei einer Temperatur von 38 °C während einer Zeitdauer von 8 Stunden gehalten. Dann wird es der Mischung ermöglicht sich abzukühlen, und das Lösungsmittel wird unter einem verminderten Druck durch Verdampfung entfernt. Wasser (25 ml) wird hinzugefügt und Essigsäure (etwa 1,9 ml) wird so lange hinzugefügt, bis die Aufschlämmung einen pH-Wert von etwa 5 aufweist. Nach 2 Stunden wird das Produkt durch Filtration isoliert, mit Wasser (10 ml) gespült und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen hellen, gelben Feststoff (11 g, 89,8 % Ertrag) zu liefern. Eine aus Ethanol zurückkristallisierte Probe schmilzt bei 147-148 °C.
IR (Nujol): 1756, 1690, 1581, 1429, 1295, 1202, 1183, 1165, 1125, 1079, 1032, 982, 966, 850, 813 cm^–1.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10,16 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,6, 7,8 Hz, 1H), 4,87 (X des ABX Musters, J = 1,6, 9,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,90 (1/2 von AB in dem ABX Muster, J = 9,7, 16,7 Hz, 1H), 2,38 (1/2 von AB in dem ABX Muster, J = 1,6, 16,9 Hz, 1H).
Durch die hierin beschriebenen Verfahren zusammen mit den auf diesem Gebiet bekannten Verfahren können die Verbindungen der Formeln II und III in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, wie dies für die Formeln Ia, IIa und IIIa in der Tabelle 1 und allgemeiner für die Formeln I, II und III in der Tabelle 2 dargestellt ist. Die folgenden Abkürzungen werden in den Tabellen verwendet: t ist tertiär, s ist sekundär, n ist normal, i ist Iso, Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist Propyl, i-Pr ist Isopropyl, t-Bu ist tertiäres Butyl, Ph ist Phenyl und Bn ist Benzyl (-CH₂Ph).
TABELLE 1
TABELLE 2
Unter den Verbindungen, welche gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herstellbar sind, sind Verbindungen mit der Formel Ia besonders nützlich zum Herstellen von Verbindungen mit der
wobei Z, R³ und n so sind wie oben definiert; X¹ ist ein Halogen; R⁶ besteht aus CH₃, F, Cl oder Br; R⁷ besteht aus F, Cl, Br, I, CN oder CF₃; R^8a besteht aus Wasserstoff oder C_1-4 Alkyl; und R^8b besteht aus Wasserstoff oder CH₃. Vorzugsweise besteht Z aus N, n ist 1 und R³ besteht aus Cl oder Br und befindet sich an der 3-Position.
Verbindungen der Formel IV sind nützlich als Insektizide, wie sie zum Beispiel beschrieben worden sind sowohl in den Publikationen PCT No. WO 01/70671, veröffentlicht am 27. September 2001, PCT No. WO 03/015519, veröffentlicht am 27. Februar 2003 und PCT No. WO 03/015518, veröffentlicht am 27. Februar 2003 als auch in der Patentanmeldung U.S. 60/323941, eingereicht am 21. September 2001, deren Offenbarung im Wesentlichen am 27. März 2003 in der Publikation PCT No. WO 03/024222 veröffentlicht worden ist. Die Herstellung von Verbindungen der Formel 9 und der Formel IV ist beschrieben sowohl in der Patentanmeldung U.S. 60/446451, eingereicht am 11. Februar 2003, und in der Patentanmeldung U.S. 60/446438, eingereicht am 11. Februar 2003, welche in ihrer Gesamtheit durch diese Referenznahme mit hierin eingebunden werden; als auch in der Publikation PCT No. WO 03/016283, veröffentlicht am 27. Februar 2003.
Verbindungen der Formel IV können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia durch die in den Schemas 6-11 skizzierten Verfahren hergestellt werden.
Wie in dem Schema 6 illustriert, wird eine Verbindung der Formel Ia mit einem halogenierenden Reagens behandelt, gewöhnlich in Anwesenheit eines Lösungsmittels, um die entsprechende Haloverbindung der Formel 6 zu liefern. SCHEMA 6
wobei R¹, R⁹, Z und n so sind wie vorher definiert, und X¹ ist ein Halogen.
Halogenierende Reagenzien, welche verwendet werden können, enthalten Phosphoroxyhalide, Phosphortrihalide, Phosphorpentahalide, Thionylchlorid, Dihalotrialkylphosphorane, Dihalodiphenylphosphorane, Oxalylchlorid, Phosgen, Schwefeltetrafluorid und (Diethylamino)schwefeltrifluorid. Bevorzugt werden Phosphoroxyhalide und Phosphorpentahalide. Um eine vollständige Umwandlung zu erzielen, sollten mindestens 0,33 Äquivalente an Phosphoroxyhaliden gegenüber der Verbindung der Formel Ia (d.h. das Molverhältnis von Phosphoroxyhalid zu der Formel Ia beträgt mindestens 0,33) verwendet werden, vorzugsweise zwischen etwa 0,33 und 1,2 Äquivalenten. Um eine vollständige Umwandlung zu erhalten, sollten mindestens 0,20 Äquivalente an Phosphorpentahaliden gegenüber der Verbindung der Formel Ia verwendet werden, vorzugsweise zwischen etwa 0,20 und 1,0 Äquivalenten. Typische Lösungsmittel für diese Halogenierung enthalten halogenierte Alkane wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Chlorbutan und dergleichen, aromatische Lösungsmittel wie etwa Benzol, Xylol, Chlorbenzol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, p-Dioxan, Diethylether und dergleichen, und polare, aprotische Lösungsmittel wie etwa Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und dergleichen. Wahlweise kann eine organische Base wie etwa Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen hinzu gegeben werden. Eine Zugabe eines Katalysators wie etwa N,N-Dimethylformamid ist auch eine Option. Bevorzugt wird das Verfahren, bei welchem das Lösungsmittel Acetonitril ist und eine Base nicht vorhanden ist. Typischerweise ist weder eine Base noch ein Katalysator erforderlich, wenn Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wird. Das bevorzugte Verfahren wird ausgeführt, indem die Verbindung der Formel Ia in Acetonitril gemischt wird. Das halogenierende Reagens wird dann über eine zweckmäßige Zeitspanne hinzugefügt und die Mischung wird dann so lange auf der gewünschten Temperatur gehalten, bis die Reaktion vollständig abgeschlossen ist. Die Reaktionstemperatur liegt typischerweise zwischen etwa 20 °C und dem Siedepunkt des Acetonitrils, und die Reaktionszeit ist typischerweise kürzer als 2 Stunden. Die Reaktionsmasse wird dann mit einer anorganischen Base wie etwa Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen oder mit einer organischen Base wie etwa Natriumacetat neutralisiert. Das gewünschte Produkt, eine Verbindung der Formel 6, kann isoliert werden durch Verfahren, die den Experten auf dem Gebiet bekannt sind, einschließlich der Extraktion, Kristallisation und Destillation.
Alternativ können, so wie dies in dem Schema 7 gezeigt wird, Verbindungen der Formel 6, in welcher X¹ ein Halogen ist wie etwa Br oder Cl, hergestellt werden durch ein Behandeln der entsprechenden Verbindungen der Formel 6a, in welcher X² ein verschiedenes Halogen ist (z.B. Cl zur Herstellung von Formel 6, in welcher X¹ aus Br besteht) oder eine Sulfonatgruppe wie etwa Methansulfonat, Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat mit Wasserstoffbromid bzw. Wasserstoffchlorid. SCHEMA 7
wobei R¹, R⁹ und n so sind wie vorher für die Formel Ia definiert.
Nach dieser Formel wird das X² Halogen oder der Sulfonatsubstituent auf der Startverbindung der Formel 6a durch Br oder Cl aus Wasserstoffbromid bzw. Wasserstoffchlorid ausgetauscht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt wie etwa in Dibromomethan, Dichlormethan, Essigsäure, Ethylacetat oder Acetonitril. Die Reaktion kann bei oder nahe bei Atmosphärendruck oder oberhalb des Atmosphärendrucks in einem Druckbehälter durchgeführt werden. Das Wasserstoffhalid als Ausgangsmaterial kann in der Form eines Gases zu der Reaktionsmischung hinzu gegeben werden, welche die Formel 6a als Startverbindung und das Lösungsmittel enthält. Wenn X² in der Startverbindung der Formel 6a ein Halogen ist wie etwa Cl, dann wird die Reaktion vorzugsweise auf solch eine Weise ausgeführt, dass das von der Reaktion erzeugte Wasserstoffhalid durch ein Durchblasen oder durch andere geeignete Mittel entfernt wird. Alternativ kann das Wasserstoffhalid als Ausgangsmaterial zuerst in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst werden, in welchem es hochgradig löslich ist (wie etwa in Essigsäure), bevor es mit der Startverbindung der Formel 6a entweder unverdünnt oder in Lösung in Kontakt gebracht wird. Auch dann, wenn X² in der Startverbindung der Formel 6a ein Halogen ist wie etwa Cl, wird im Wesentlichen mehr als ein Äquivalent an Wasserstoffhalid als Ausgangsmaterial (z.B. 4 bis 10 Äquivalente) typischerweise benötigt, abhängig von dem Grad der gewünschten Umwandlung. Ein Äquivalent an Wasserstoffhalid als Ausgangsmaterial kann eine hohe Umwandlung liefern, wenn X² in der Startverbindung der Formel 6a eine Sulfonatgruppe ist, aber wenn die Startverbindung der Formel 6a mindestens eine basische Funktion enthält (z.B. einen Stickstoff enthaltenden Heteroring), dann wird typischerweise mehr als ein Äquivalent an Wasserstoffhalid als Ausgangsmaterial benötigt. Die Reaktion kann zwischen etwa 0 und 100 °C ausgeführt werden, am zweckmäßigsten nahe bei der Umgebungstemperatur (z.B. etwa 10 bis 40 °C) und stärker bevorzugt zwischen etwa 20 und 30 °C. Die Zugabe eines Lewis-Säurekatalysators (wie etwa Aluminiumtribromid zur Herstellung der Formel 6, in welcher X¹ aus Br besteht) kann die Reaktion erleichtern. Das Produkt der Formel 6 wird durch die gewöhnlichen Methoden isoliert, welche den Experten auf diesem Gebiet bekannt sind, einschließlich der Extraktion, Destillation und Kristallisation.
Startverbindungen der Formel 6a, in denen X² aus Cl oder Br besteht, sind auch von der Formel 6 und können hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia, so wie dies schon für das Schema 6 beschrieben worden ist. Startverbindungen der Formel 6a, in denen X² aus einer Sulfonatgruppe besteht, können auf ähnliche Weise hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia durch Standardverfahren wie etwa durch eine Behandlung mit Sulfonylchlorid (z.B. Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid) und durch eine Base in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel enthalten Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen. Geeignete Basen enthalten tertiäre Amine (z.B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin) und ionische Basen wie etwa Kaliumcarbonat und dergleichen. Ein tertiäres Amin wird als die Base bevorzugt. Mindestens ein Äquivalent (vorzugsweise ein kleiner Überschuss, z.B. 5-10%) an der Sulfonylchloridverbindung und der Base relativ zu der Verbindung der Formel Ia wird allgemein verwendet, um eine vollständige Umwandlung zu ergeben. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur zwischen etwa –50 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt, in einer mehr herkömmlichen Weise zwischen etwa 0 °C und der Umgebungstemperatur (d.h. etwa 15 bis 30 °C). Die Reaktion ist typischerweise innerhalb von ein paar Stunden bis zu mehreren Tagen vollständig abgeschlossen; der Fortschritt in der Reaktion kann überwacht werden durch solche Techniken, die den Experten auf diesem Gebiet bekannt sind, etwa die Dünnschichtchromatographie und die Analyse des ¹H NMR Spektrums. Die Reaktionsmischung wird dann aufgearbeitet wie etwa durch Waschen mit Wasser, Trocknen der organischen Phase und durch Verdampfen des Lösungsmittels. Das gewünschte Produkt, eine Verbindung der Formel 6a, in welcher X² aus einer Sulfonatgruppe besteht, kann isoliert werden durch Verfahren, die den Experten auf dem Gebiet bekannt sind, einschließlich der Extraktion, Kristallisation und Destillation.
So wie dies in dem Schema 8 illustriert worden ist, wird dann eine Verbindung der Formel 6 mit einem Oxidationsmittel wahlweise der Anwesenheit einer Säure behandelt. SCHEMA 8
wobei R¹, R⁹, Z, X¹ und n so sind wie vorher für die Formel 6 in dem Schema 6 definiert.
Eine Verbindung der Formel 6, in welcher R¹ ein C_1-4 Alkyl darstellt, wird als Ausgangsmaterial für diesen Schritt bevorzugt. Das Oxidationsmittel kann sein: Wasserstoffperoxid, organische Peroxide, Kaliumpersulfat, Natriumpersulfat, Ammoniumpersulfat, Kaliummonopersulfat (z.B. Oxone^®) oder Kaliumpermanganat. Um eine vollständige Umwandlung zu erzielen, sollte mindestens ein Äquivalent an Oxidationsmittel gegenüber der Verbindung mit der Formel 6 verwendet werden, vorzugsweise von etwa ein bis zwei Äquivalent. Diese Oxidation wird typischerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Das Lösungsmittel kann ein Ether sein wie etwa Tetrahydrofuran, p-Dioxan, Diethylether und dergleichen, ein organischer Ester wie etwa Ethylacetat, Dimethylcarbonat und dergleichen oder ein polares, aprotisches Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Acetonitril und dergleichen. Geeignete Säuren für die Verwendung bei dem Oxidationsschritt erstrecken sich auf anorganische Säuren wie etwa Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren wie etwa Essigsäure, Benzoesäure und dergleichen. Die Säure sollte, wenn sie verwendet wird, mehr als 0,1 Äquivalenten gegenüber der Verbindung der Formel 6 betragen. Um eine vollständige Umwandlung zu erhalten, können eins bis fünf Äquivalente an Säuren verwendet werden. Für die Verbindungen der Formel 6, in welcher Z aus CR¹⁰ besteht, ist das bevorzugte Oxidationsmittel das Wasserstoffperoxid und die Oxidation wird vorzugsweise in Abwesenheit von Säure ausgeführt. Für die Verbindungen der Formel 6, in welcher Z aus N besteht, besteht das bevorzugte Oxidationsmittel aus Kaliumpersulfat und die Oxidation wird vorzugsweise in Anwesenheit von Schwefelsäure ausgeführt. Die Reaktion kann ausgeführt werden durch ein Mischen der Verbindung der Formel 6 in dem gewünschten Lösungsmittel und, wenn verwendet, in der Säure. Das Oxidationsmittel kann unter einer geeigneten Geschwindigkeit hinzugefügt werden. Die Reaktionstemperatur wird typischerweise variiert zwischen einem Wert, der so niedrig ist wie etwa 0 °C, bis hinauf zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, um eine vernünftige Reaktionszeit zu bewirken, um die Reaktion abzuschließen, vorzugsweise in einer Zeit von weniger als 8 Stunden. Das gewünschte Produkt, eine Verbindung der Formel 7, kann isoliert werden durch Verfahren, die den Experten auf dem Gebiet bekannt sind, einschließlich der Extraktion, Chromatographie, Kristallisation und Destillation.
Carboxylsäureverbindungen der Formel 7, in welcher R¹ ein Wasserstoff ist, können durch Hydrolyse aus den entsprechenden Esterverbindungen der Formel 7 hergestellt werden, in welcher zum Beispiel R¹ ein C_1-4 Alkyl darstellt. Carboxylesterverbindungen können durch zahlreiche Verfahren in Carboxylsäureverbindungen umgewandelt werden, einschließlich des Verfahrens der nukleophilen Spaltung unter wasserfreien Bedingungen oder der hydrolytischen Verfahren, welche den Gebrauch entweder von Säuren oder von Basen mit einbeziehen (siehe für eine Übersicht über die Verfahren T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, S. 224-269). Für Verbindungen der Formel 7 werden basenkatalysierte, hydrolytische Verfahren bevorzugt. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide (wie etwa Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxide). Zum Beispiel kann der Ester in einer Mischung aus Wasser und einem Alkohol wie etwa Ethanol aufgelöst werden. Über eine Behandlung mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid tritt eine Verseifung des Esters ein, um Natrium- oder Kaliumsalz der Carboxylsäure zu liefern. Eine Ansäuerung mit einer starken Säure wie etwa mit Salzsäure oder Schwefelsäure ergibt die Carboxylsäure der Formel 7, in welcher R¹ ein Wasserstoff ist. Die Carboxylsäure kann isoliert werden durch Verfahren, die den Experten auf dem Gebiet bekannt sind, einschließlich der Extraktion, Destillation und Kristallisation.
Eine Kopplung einer Pyrazolcarboxylsäure der Formel 7, in welcher R¹ ein Wasserstoff ist, mit einer Anthranilsäure der Formel 8 liefert das Benzoxazinon der Formel 9. In dem Schema 9 wird ein Benzoxazinon der Formel 9 direkt hergestellt über eine sequentielle Zugabe von Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins wie etwa Triethylamin oder Pyridin zu einer Pyrazolcarboxylsäure der Formel 7, in welcher R¹ ein Wasserstoff ist, gefolgt von einer Zugabe einer Anthranilsäure der Formel 8, gefolgt von einer zweiten Zugabe von tertiärem Amin und Methansulfonylchlorid. SCHEMA 9
wobei R⁶, R⁷, R⁹, X¹, Z und n so sind wie für die Formel IV definiert.
Dieses Verfahren ergibt allgemein gute Erträge an Benzoxazinon.
Das Schema 10 stellt eine alternative Herstellung für Benzoxazinone mit der Formel 9 dar, welche eine Kopplung eines Pyrazolsäurechlorids der Formel 11 mit einem Isatosäureanhydrid der Formel 10 enthält, um Benzoxazinon der Formel 9 direkt zu liefern. SCHEMA 10
wobei R⁶, R⁷, R⁹, X¹, Z und n so sind wie für die Formel IV definiert.
Lösungsmittel wie etwa Pyridin oder Pyridin/Acetonitril sind für diese Reaktion geeignet. Die Säurechloride der Formel 11 erhält man aus den entsprechenden Säuren der Formel 7, in welchen R¹ ein Wasserstoff ist, durch bekannte Verfahren wie etwa durch Chlorieren mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid.
Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch die Reaktion von Benzoxazinonen der Formel 9 mit C_1-4 Alkylaminen und (C_1-4 Alkyl)(methyl)aminen der Formel 12, so wie dies in dem Schema 11 skizziert worden ist. SCHEMA 11
wobei R⁶, R⁷, R^8a, R^8b, R⁹, X¹, Z und n so sind wie vorher definiert.
Die Reaktion kann unverdünnt oder in einer Vielfalt von geeigneten Lösungsmitteln ablaufen, einschließlich von Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan oder Chloroform mit optimalen Temperaturen, welche von der Raumtemperatur bis hin zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels reichen. Die allgemeine Reaktion von Benzoxazinonen mit Aminen, um Anthranilamide herzustellen, ist in der chemischen Literatur gut dokumentiert. Für eine Übersicht über die Chemie der Benzoxazinone siehe Jakobsen et al. in Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 und die darin zitierten Referenzen. Siehe auch Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer 2-substituierten-5-Oxo-3-pyrazolidincarboxylat-Verbindung mit der Formel I:
wobei: L steht für Wasserstoff, ein wahlweise substituieres Aryl, ein wahlweise substituiertes tertiäres Alkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³ oder -P(O)(R³)₂; R¹ ein wahlweise substituierter Kohlenstoffanteil ist, R^2a steht für Wasserstoff, OR⁴ oder ein wahlweise substituierter Kohlenstoffanteil; R^2b steht für Wasserstoff oder ein wahlweise substituierter Kohlenstoffanteil; ein jedes R³ jeweils unabhängig das eine von dem anderen besteht: OR⁵, N(R⁵)₂ oder ein wahlweise substituierer Kohlenstoffanteil; R⁴ ein wahlweise substituierter Kohlenstoffanteil ist; und ein jedes R⁵ ausgewählt ist aus wahlweise substituierten Kohlenstoffanteilen; wobei das Verfahren den Schritt umfasst, den Kontakt herzustellen zwischen einem Derivat der Bernsteinsäure mit der Formel II:
wobei: X eine sich abspaltende Gruppe ist; und Y eine sich abspaltende Gruppe ist, mit einem substituierten Hydrazin mit der Formel III
in Anwesenheit eines geeigneten Säurefängers und Lösungsmittels.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem X aus Cl, Br oder I besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 2, bei welchem X aus Br besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem Y aus Cl besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem R¹ aus einem C_1-4 Alkyl besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem die Verbindung der Formel I aus der Formel Ia besteht
die Verbindung der Formel II aus der Formel IIa besteht
und die Verbindung der Formel III aus der Formel IIIa besteht
wobei: ein jedes R⁹ jeweils unabhängig das eine von dem anderen darstellt: C_1-4 Alkyl, C_2-4 Alkenyl, C_2-4 Alkynyl, C_3-6 Cycloalkyl, C_1-4 Haloalkenyl, C_2-4 Haloalkenyl, C_2-4 Haloalkynyl, C_3-6 Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C_1-4 Alkoxy, C_1-4 Haloalkoxy, C_1-4 Alkylthio, C_1-4 Alkylsulfinyl, C_1-4 Alkylsulfonyl, C_1-4 Alkylamino, C_2-8 Dialkylamino, C_3-6 Cycloalkylamino, (C_1-4 Alkyl)(C_3-6 Cycloalkyl)amino, C_2-4 Alkylcarbonyl, C_2-6 Alkoxycarbonyl, C_2-6 Alkylaminocarbonyl, C_3-8 Dialkylaminocarbonyl oder C_3-6 Trialkylsilyl; Z aus N oder CR¹⁰ besteht; R¹⁰ aus Wasserstoff oder aus R⁹ besteht; und n eine ganze Zahl in dem Bereich von 0 bis 3 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, bei welchem X aus Br besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 6, bei welchem Y aus Cl besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 6, bei welchem R¹ aus CH₃ besteht.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel IV
wobei: X¹ ein Halogen ist; R⁶ aus CH₃, F, Cl oder Br besteht; R⁷ aus F, Cl, Br, I, CN oder CF₃ besteht; R^8a aus Wasserstoff oder C_1-4 Alkyl besteht; R^8b aus Wasserstoff oder CH₃ ist; ein jedes R⁹ jeweils unabhängig das eine von dem anderen darstellt: C_1-4 Alkyl, C_2-4 Alkenyl, C_2-4 Alkynyl, C_3-6 Cycloalkyl, C_1-4 Haloalkyl, C_2-4 Haloalkenyl, C_2-4 Haloalkynyl, C_3-6 Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C_1-4 Alkoxy, C_1-4 Haloalkoxy, C_1-4 Alkylthio, C_1-4 Alkylsulfinyl, C_1-4 Alkylsulfonyl, C_1-4 Alkylamino, C_2-8 Dialkylamino, C_3-6 Cycloalkylamino, (C_1-4 Alkyl)(C_3-6 Cycloalkyl)amino, C_2-4 Alkylcarbonyl, C_2-6 Alkoxycarbonyl, C_2-6 Alkylaminocarbonyl, C_3-8 Dialkylaminocarbonyl oder C_3-6 Trialkylsilyl; Z aus N oder CR¹⁰ besteht; R¹⁰ aus Wasserstoff oder aus R⁹ besteht; und n eine ganze Zahl in dem Bereich von 0 bis 3 ist unter Verwendung einer Verbindung mit der Formel Ia
wobei R¹ ein wahlweise substituierter Kohlenstoffanteil ist; gekennzeichnet durch ein Herstellen der Verbindung mit der Formel Ia durch das Verfahren gemäß Anspruch 6.
Verfahren gemäß Anspruch 10, bei welchem R¹ ein C_1-4 Alkyl ist.
Verfahren gemäß Anspruch 11, bei welchem Z aus N besteht, n den Wert 1 hat und R⁹ aus Cl oder Br besteht und sich an der 3-Position befindet.
Zusammensetzung, welche, bezogen auf die Gewichtsbasis, zusammengesetzt ist aus etwa 20 bis 99 Gewichtsprozent der Verbindung mit der Formel II:
wobei: R¹ ein wahlweise substituierter Kohlenstoffanteil ist, R^2a Wasserstoff, OR⁴ oder ein wahlweise substituierter Kohlenstoffanteil ist; R^2b Wasserstoff oder ein wahlweise substituierter Kohlenstoffanteil ist; R⁴ ein wahlweise substituierter Kohlenstoffanteil ist; und X aus Cl, Br oder I besteht; und Y aus F, Cl, Br oder I besteht; vorausgesetzt, dass, wenn sowohl R^2a als auch R^2b aus Wasserstoff bestehen und wenn sowohl X als auch Y aus Cl bestehen, dann R¹ aus etwas anderem als aus Benzyl besteht, und dass dann, wenn sowohl R^2a als auch R^2b aus einem Phenyl bestehen und wenn sowohl X als auch Y aus Cl bestehen, R¹ aus etwas anderem als aus Methyl oder Ethyl besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei: R¹ aus Methyl besteht; R^2a und R^2b aus Wasserstoff bestehen; X aus Br besteht; und Y aus Cl besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei: R¹ aus Ethyl besteht; R^2a und R^2b aus Wasserstoff bestehen; X aus Br besteht; und Y aus Cl besteht.
Kristalline Zusammensetzung, welche aus mindestens etwa 90 Gewichtsprozent der Verbindung mit der Formel VI zusammengesetzt ist:
wobei R^2a und R^2b aus Wasserstoff bestehen, X aus Br besteht und R¹ aus Methyl besteht.