ES2274477T3 - Preparacion y uso de 5-oxo-3-pirazolidinacarboxilatos 2-sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Método para preparar un compuesto de 5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato 2-sustituido de fórmula I en la que L es H, arilo opcionalmente sustituido, alquilo terciario opcionalmente sustituido, -C(O)R3, - S(O)2R3 o ¿P(O)(R3)2; R1 es un resto de carbono opcionalmente sustituido; R2a es H, OR4 o un resto de carbono opcionalmente sustituido; R2b es H o un resto de carbono opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente OR5, N(R5)2 o un resto de carbono opcionalmente sustituido; R4 es un resto de carbono opcionalmente sustituido; y cada R5 se selecciona de restos de carbono opcionalmente sustituidos; que comprende: poner en contacto un derivado de ácido succínico de fórmula II en la que X es un grupo saliente; e Y es un grupo saliente; con una hidrazina sustituida de fórmula III en presencia de un eliminador ácido y disolvente adecuados.
Description
Preparación y uso de
5-oxo-3-pirazolidinacarboxilatos
2-sustituidos.
Existe una necesidad de métodos adicionales para
preparar
5-oxo-3-pirazolidinacarboxilatos
2-sustituidos. Tales compuestos incluyen compuesto
intermedios útiles para la preparación de agentes protectores de
cultivo, compuestos farmacéuticos, reveladores fotográficos y otros
fines químicos. La patente de los EE.UU 3.153.654 y la publicación
PCT del documento WO 03/015519 describen la preparación de
5-oxo-3-pirazolidinacarboxilatos
2-sustituidos mediante condenación de ésteres de
maleato o fumarato con hidrazinas sustituidas en presencia de una
base. Sin embargo, se necesitan todavía métodos alternativos que
proporcionen rendimientos potencialmente superiores.
La invención se refiere a un método para
preparar un compuesto de
5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato
2-sustituido de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
L es H, arilo opcionalmente sustituido, alquilo
terciario opcionalmente sustituido, -C(O)R^{3},
-S(O)_{2}R^{3} o
\hbox{-P(O)(R ^{3} ) _{2} ;}
R^{1} es un resto de carbono opcionalmente
sustituido;
R^{2a} es H, OR^{4} o un resto de carbono
opcionalmente sustituido;
R^{2b} es H o un resto de carbono
opcionalmente sustituido;
cada R^{3} es independientemente OR^{5},
N(R^{5})_{2} o un resto de carbono opcionalmente
sustituido;
R^{4} es un resto de carbono opcionalmente
sustituido; y
cada R^{5} se selecciona de restos de carbono
opcionalmente sustituido;
que comprende el método poner en contacto un
derivado de ácido succínico de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es un grupo saliente; y
Y es un grupo saliente;
\newpage
con una hidrazina sustituida de fórmula III
IIILNHNH_{2}
en presencia de un eliminador ácido
adecuado y
disolvente.
La invención también se refiere a un método de
preparación de un compuesto de fórmula IV
en la
que
X^{1} es halógeno
R^{6} es CH_{3}, F, Cl, o Br;
R^{7} es F, Cl, Br, I, CN o CF_{3};
R^{8a} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{8b} es H o CH_{3};
cada R^{9} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquenilo
C_{2}-C_{4}, haloalquinilo
C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, (alquilo
C_{1}-C_{4})(cicloalquilo
C_{3}-C_{6})amino, alquilcarbonilo
C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo
C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} o trialquilsililo
C_{3}-C_{6};
Z es N o CR^{10};
R^{10} es H o R^{9}; y
n es un número entero de 0 a 3.
que usa un compuesto de fórmula Ia
en la que R^{1} es un resto de
carbono opcionalmente
sustituido.
Este método se caracteriza por preparar el
compuesto de fórmula Ia (es decir un subgénero de fórmula I)
mediante el método tal como se indicó anteriormente.
Además esta invención proporciona una
composición que comprende basándose en peso de desde aproximadamente
el 20 hasta el 99% del compuesto de fórmula II, en la que R^{1},
R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se
describieron anteriormente; X es Cl, Br o I; e Y es F, Cl, Br o I;
siempre que cuando R^{2a} y R^{2b} sean cada uno H, y X e Y
sean cada uno Cl entonces R^{1} es distinto de bencilo y cuando
R^{2a} y R^{2b} sean cada uno fenilo, y X e Y sean cada uno Cl,
entonces R^{1} es distinto de metilo o etilo.
Además esta invención proporciona una
composición cristalina que comprende al menos aproximadamente el 90%
en peso del compuesto de fórmula VI
en la que R^{2a} y R^{2b} son
H, X es Br y R^{1} es
metilo.
En la recitación en el presente documento, el
término "resto de carbono" se refiere a un radical que
comprende un átomo de carbono que se une al radical del resto de la
molécula. Tal como los sustituyentes R^{1}, R^{2a}, R^{2b},
R^{3}, R^{4} y R^{5} se separan del centro de reacción, ellos
pueden englobar una gran variedad de grupos de base de carbono que
pueden prepararse mediante métodos modernos de química orgánica
sintética. También puede englobar el sustituyente L, además de
hidrógeno, un amplio rango de radicales seleccionados de arilo
opcionalmente sustituido, alquilo terciario opcionalmente
sustituido, -C(O)R^{3},
-S(O)_{2}R^{3} o
-P(O)(R^{3})_{2}, que se alinea
estereoelectrónicamente con la regioquímica de ciclación del método
de la presente invención. Por tanto, es aplicable de manera general
el método de esta invención para un amplio rango de compuestos de
partida de fórmula II y compuestos producto de fórmula I.
Por tanto "resto de carbono" incluye
alquilo, alquenilo, y alquinilo, que pueden ser de cadena lineal o
ramificada. También "resto de carbono" incluye anillos
carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden ser saturados,
parcialmente saturados o completamente insaturados. Además, si se
satisface la regla de Hückel los anillos insaturados pueden ser
aromáticos. Los anillos carbocíclicos y heterocíclicos de un resto
de carbono pueden formar sistemas de anillo policíclicos que
comprenden anillos múltiples conectados entre sí. El término
"anillo carbocíclico" denota un anillo en el que los átomos
que forman la estructura principal de anillo se seleccionan solo de
carbono. El término "anillo heterocíclico" denota un anillo en
el que al menos uno de los átomos de la estructura principal del
anillo es distinto de carbono. "carbocíclico saturado" se
refiere a un anillo que tiene una estructura principal que consiste
en átomos de carbono unidos entre sí mediante enlaces simples; a
menos que se especifique lo contrario, las valencias de carbono que
quedan libres están ocupadas por átomos de hidrógeno. El término
"sistema de anillo aromático" denota carbociclos y heterociclos
completamente insaturados en los que al menos un anillo en un
sistema de anillo policíclico es aromático. Aromático indica que
cada átomo del anillo está esencialmente en el mismo plano y tiene
un orbital-p perpendicular al plano del anillo, y en
el que los electrones \pi (4n + 2), cuando n es 0 o un número
entero positivo, están asociados con el anillo para cumplir la
regla de Hückel. El término "sistema de anillo carbocíclico
aromático" incluye carbociclos y carbociclos aromáticos en los
que al menos un anillo de un sistema policíclico es aromático. El
término "sistema de anillo carbocíclico no aromático" denota
carbociclos completamente saturados así como también carbociclos
parcial o completamente insaturados en los que ninguno de los
anillos en el sistema de anillo son aromáticos. El término
"sistema de anillo heterocíclico aromático" y "anillo
heteroaromático" incluyen heterociclos y heterociclos
completamente aromáticos en los que al menos un anillo de un sistema
de anillo policíclico es aromático. El término "sistema de anillo
heterocíclico no aromático" denota heterociclos completamente
saturados así como también heterociclos parcial o completamente
insaturados en los que ninguno de los anillos en el sistema de
anillo son aromáticos. El término "arilo" denota un anillo
carbocíclico o heterocíclico o un sistema de anillo en el que al
menos un anillo es aromático, y el anillo aromático proporciona la
conexión con el resto de la molécula.
Los restos de carbono específicos para R^{1},
R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y los radicales
arilo y alquilo terciario específicos para L están opcionalmente
sustituidos. El término "opcionalmente sustituido" en conexión
con estos restos de carbono se refiere a los restos de carbono que
no están sustituidos o tiene al menos un sustituyente distinto de
hidrógeno. De manera similar, el término "opcionalmente
sustituido" en conexión con arilo y arilo terciario se refiere a
radicales arilos y alquilos terciarios que no están sustituidos o
tiene al menos un sustituyente distinto de hidrógeno. Sustituyentes
opcionales ilustrativos incluyen alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, hidroxicarbonilo, formilo, alquilcarbonilo,
alquenilocarbonilo, alquinilcarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
alcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo,
alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio,
alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo,
cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo,
arilsulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino,
arilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo,
alquinilaminocarbonilo, arilaminocarboniloxilo, alcoxicarbonilamino,
alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino y
ariloxicarbonilamino, además cada uno opcionalmente sustituido; y
halógeno, ciano y nitro. Los sustituyentes opcionales adicionales
se seleccionan independientemente de grupos como los ilustrados
anteriormente para los sustituyentes así mismos para dar radicales
sustituyentes adicionales para L, R^{1}, R^{2a}, R^{2b},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tales como haloalquilo, haloalquenilo y
haloalcoxilo. Como un ejemplo adicional, alquilamino puede estar
además sustituido con alquilo, dando dialquilamino. También, los
sustituyentes pueden estar unidos entre sí desplazando de manera
figurativa uno o dos átomos de hidrógeno de cada dos sustituyentes
o un sustituyente y la estructura molecular que soporta y que juntan
los radicales para producir estructuras cíclicas y policíclicas
fusionadas o adjuntas a la estructura molecular que soporta a los
sustituyentes. Por ejemplo, grupos hidroxilo y metoxilo adyacentes
que se unen entre sí unidos a, por ejemplo, a un anillo fenilo, da
una estructura de dioxolano fusionada que contiene el grupo
enlazante -O-CH_{2}-O-. Un grupo
hidroxilo y la estructura molecular a la cual está atado que se
unen entre sí, puede dar éteres cíclicos, incluyendo epóxidos.
También sustituyentes ilustrativos incluyen oxígeno, que cuando se
une al carbono forma una función carbonilo. De manera similar,
cuando el azufre se une al carbono forma una función tiocarbonilo.
Entre los restos L, R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, los sustituyentes que se unen entre sí pueden formar
estructuras cíclicas y policíclicas. También son realizaciones
ejemplos de R^{1}, R^{2a} y R^{2b} en los que al menos dos de
los restos R^{1}, R^{2a} y R^{2b} se contienen en el mismo
radical (es decir, se forma un sistema de anillo). Ya que el resto
de pirazolidina constituye un anillo, el resto R^{1} contenido en
el mismo radical así como R^{2a} (u OR^{4}) o R^{2b} darían
como resultado un sistema de anillo bicíclico o policíclico
fusionado. Los dos restos R^{2a} y R^{2b} contenidos en el mismo
radical darían como resultado un sistema de anillo espiro.
Tal como se denomina en el presente documento
"alquilo", utilizado o bien solo o bien en palabras compuestas
tales como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilo de
cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, o los
distintos isómeros de butilo, pentilo o hexilo. "alquilo
terciario" denota un radical alquilo ramificado en el que el
átomo de carbono unido al resto de la molécula también se une a tres
átomos de carbono en el radical. Ejemplos de "alquilo
terciario" incluyen -C(CH_{3})_{3},
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3} y
-C(CH_{3})(CH_{2}CH_{3})(CH_{2})_{2}CH_{3}.
"Alquenilo" incluyen alquenos de cadena lineal o ramificada
tales como etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo, y los distintos isómeros de butenilo,
pentenilo y hexenilo. También incluye "alquenilo" polienos
tales como 1,2-propadienilo y
2,4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos
de cadena lineal o ramificada tales como etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo y los
distintos isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. También puede
incluir "alquinilo" restos comprendidos de enlaces triples
múltiples tales como 2,5-hexadiinilo.
"Alcoxilo" incluye, por ejemplo, metoxilo, etoxilo,
n-propiloxilo, isopropiloxilo y los distintos
isómeros de butoxilo, pentoxilo u hexiloxilo. "Alqueniloxilo"
incluye restos de alqueniloxilos de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos de "alqueniloxilo" incluyen H_{2}C=CHCH_{2}O,
(CH_{3})_{2}C=CHCH_{2}O,
(CH_{3})CH=CHCH_{2}O,
(CH_{3})CH=C(CH_{3})CH_{2}O y
CH_{2}=CHCH_{2}CH_{2}O. "Alquiniloxilo" incluye restos
de alquiniloxilo de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de
"alquiniloxilo" incluyen HC\equivCCH_{2}O,
CH_{3}C\equivCCH_{2}O y CH_{3}C\equivCCH_{2}CH_{2}O.
"Alquiltio" incluye resto de alquiltio de cadena lineal o
ramificada tales como metiltio, etiltio, y los distintos isómeros
de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. "Alquilsulfinilo"
incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo. Ejemplos de
"alquilsulfinilo" incluyen CH_{3}S(O),
CH_{3}CH_{2}S(O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}S(O),
(CH_{3})_{2}CHS(O) y los distintos isómeros de
butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo. Ejemplos de
"alquilsulfonilo" incluyen CH_{3}S(O)_{2},
CH_{3}CH_{2}S(O)_{2},
CH_{3}CH_{2}CH_{2}S(O)2,
(CH_{3})_{2}CHS(O)_{2} y los distintos
isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
"Alquilamino", "alqueniltio", "alquenilsulfinilo",
"alquenilsulfonilo", "alquiniltio",
"alquinilsulfinilo", "alquinilsulfonilo", y similares, se
definen de manera análoga a los ejemplos anteriores. Ejemplos de
"alquilcarbonilo" incluyen C(O)CH_{3},
C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3} y
C(O)CH(CH_{3})_{2}. Ejemplos de
"alquiloxicarbonilo" incluyen CH_{3}OC(=O),
CH_{3}CH_{2}OC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC(=O),
(CH_{3})_{2}CHOC(=O) y los distintos isómeros de butoxi-
o pentoxicarbonilo. "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término
"cicloalcoxilo" incluye los mismos grupos unidos a través de un
átomo de oxígeno tales como ciclopentoxilo y ciclohexiloxilo.
"Cicloalquilamino" significa que el átomo de nitrógeno de amino
se une a un radical cicloalquilo y a un átomo de hidrógeno e
incluye grupos tales como ciclopropilamino, ciclobutilamino,
ciclopentilamino y ciclohexilamino.
"(Alquil)(cicloalquil)amino" significa un grupo
cicloalquilamino en el que el átomo de hidrógeno se sustituye por
un radical alquilo; ejemplos incluyen grupos tales como
(metil)(ciclopropil)amino, (butil)(ciclobutil)amino,
(propil)ciclopentilamino, (metil)ciclohexilamino y
similares. "Cicloalquenilo" incluye grupos tales como
ciclopentenilo y ciclohexenilo así como también grupos con más de un
doble enlace tales como 1,3- y
1,4-ciclohexadienilo.
El término "halógeno", o bien solo o bien
en palabras compuestas tales como "haloalquilo", incluye flúor,
cloro, bromo o yodo. El término "1-2 halógeno"
indica que uno o dos de las posiciones disponibles para ese
sustituyente puede ser halógeno que se selecciona de manera
independiente. Además, si se utiliza en palabras compuestas tales
como "haloalquilo", dicho alquilo puede estar parcial o
totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales
o diferentes. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F_{3}C,
ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}.
El término "sulfonato" se refiere a
radicales que comprenden un -OS(O)_{2}- en el que el
átomo de azufre se une a un resto de carbono, y el átomo de oxígeno
se une al resto de la molécula y así sirve como el punto de unión
para el radical sulfonato. Comúnmente utilizados, los sulfonatos
incluyen -OS(O)_{2}Me,
-OS(O)_{2}Et,
-OS(O)_{2}-n-Pr,
-OS(O)_{2}-CF_{3},
-OS(O)_{2}Ph y
-OS(O)_{2}Ph-4-Me.
El número total de átomos de carbono en un grupo
sustituyente se indica por el prefijo
"C_{i}-C_{j}" en el que i y j son por
ejemplo, números desde 1 hasta 3; por ejemplo, alquilo
C_{1}-C_{3} designa metilo a propilo.
Aunque no hay limite definido para el tamaño de
los compuestos de fórmula I, II y III adecuados para el
procedimiento de la invención, habitualmente la fórmula I comprende
de 5-100, más comúnmente de 5-50, y
los más comúnmente de 5-25 átomos de carbono, y de
5-25, más comúnmente de 5-15, y lo
más comúnmente de 5-10 heteroátomos. Habitualmente
la fórmula II comprende de 5-50, más comúnmente de
5-25, y lo más comúnmente de 5-12
átomos de carbono, y de 5-15, más comúnmente de
5-10, y lo más comúnmente de 5-7
heteroátomos. Habitualmente la fórmula III comprende de
0-50, más comúnmente de 6-25, y lo
más comúnmente de 6-13 átomos de carbono, y de
2-12, más comúnmente de 2-7, y lo
más comúnmente de 2-5 heteroátomos. Los heteroátomos
se seleccionan comúnmente de halógeno, oxígeno, azufre, nitrógeno y
fósforo. Los tres heteroátomos en las fórmulas I y II son los dos
átomos de oxígeno del grupo éster de carboxilato
(R^{1}OC(O)-) y el átomo de oxígeno del otro radical
carbonilo. Los dos heteroátomos de las fórmulas I y III son los dos
átomos de nitrógeno en el anillo de pirazolina y el precursor de
hidrazina. Normalmente X e Y comprenden cada uno al menos un
heteroátomo.
Aunque no hay limite definido para el tamaño de
R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, restos de
alquilo opcionalmente sustituidos de R^{1}, R^{2a}, R^{2b},
R^{3}, R^{4} y R^{5} incluyen comúnmente de 1 a 6 átomos de
carbono, más comúnmente de 1 a 4 átomos de carbono y lo más
comúnmente de 1 a 2 átomos de carbono en la cadena de alquilo.
Restos de alquinilo y alquenilo opcionalmente sustituidos de
R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} incluyen
comúnmente de 2 a 6 átomos de carbono, más comúnmente de 2 a 4
átomos de carbono y lo más comúnmente de 2 a 3 átomos de carbono en
la cadena de alquenilo o alquinilo. Restos de alquilo terciario
opcionalmente sustituidos de L incluyen comúnmente de 4 a 10 átomos
de carbono, más comúnmente de 4 a 8 átomos de carbono y lo más
comúnmente de 4 a 6 átomos de carbono.
Tal como se indicó anteriormente, los restos de
carbono de R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
pueden ser (entre otros) un anillo aromático o un sistema de anillo.
También, el resto de arilo de L es un anillo aromático o un sistema
de anillo. Ejemplos de anillos aromáticos o sistemas de anillo
incluyen un anillo de fenilo, anillo heteroaromáticos de 5 ó 6
miembros, sistemas de anillo carbobicíclico fusionados de 8, 9 ó 10
miembros aromáticos y sistemas de anillo heterobicíclico fusionado
de 8, 9 ó 10 miembros aromáticos, en el que cada anillo o sistema
de anillo está opcionalmente sustituido. El término "opcionalmente
sustituido" en conexión con estos restos de carbono de R^{1},
R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y el resto de arilo
de L, se refiere a los restos de carbono que no están sustituidos o
que tienen al menos un sustituyente distinto de hidrógeno. Estos
restos de carbono pueden estar sustituidos por tantos sustituyentes
como puedan acomodarse sustituyendo un átomo de hidrógeno por un
sustituyente distinto de hidrógeno o cualquier átomo de carbono o
nitrógeno disponible. Comúnmente. El número de sustituyentes
opcionales (si están presentes) oscila desde 1 hasta 4. Un ejemplo
de fenilo opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 4 sustituyentes
es el anillo ilustrado como U-1 en la exposición 1,
en el que R^{v} es cualquier sustituyente distinto de hidrógeno y
r es un número entero de 0 a 4. Ejemplos de sistemas de anillo
carbobicíclico fusionado de 8, 9, ó 10 miembros opcionalmente
sustituidos con desde uno hasta cuatro sustituyentes incluyen un
grupo naftilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro
sustituyentes ilustrado como U-85 y un grupo
1,2,3,4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido
con desde uno hasta cuatro sustituyentes ilustrado como
U-86 en la exposición 1, en los que R^{v} es
cualquier sustituyente y r es un número entero de 0 a 4. Ejemplos de
anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros opcionalmente
sustituidos con desde uno hasta cuatro sustituyentes incluyen
anillos de U-2 hasta U-53
ilustrados en la exposición 1 en la que R^{v} es cualquier
sustituyente y r es un número entero de 1 a 4. Ejemplos de sistemas
de anillo heterobicíclico fusionado de 8, 9 ó 10 miembros aromáticos
opcionalmente sustituidos con desde uno hasta cuatro sustituyentes
incluyen desde U-54 hasta U-84
ilustrados en la exposición 1 en los que R^{v} es cualquier
sustituyente, por ejemplo un sustituyente tal como R^{9}, y r es
un número entero de 0 a 4. Otros ejemplos de L, R^{1}, R^{2a},
R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} incluyen un grupo bencilo
opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes
ilustrado como U-87 y un grupo benzoilo
opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes
ilustrado como U-88 en la exposición 1 en el que
R^{v} es cualquier sustituyente y r es un número entero de 0 a
4.
Aunque se muestran los grupos Rv en las
estructuras desde U-1 hasta U-85, se
observa que no necesitan estar presentes ya que son sustituyentes
opcionales. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para
rellenar sus valencias se sustituyen con H o R^{v}. Obsérvese que
algunos grupos U pueden estar sustituidos solamente con menos de 4
grupos de R^{v} (por ejemplo, desde U-14,
U-15, U-18 hasta
U-21 y desde U-32 hasta
U-34 pueden estar sustituidos solamente con un
R^{v}). Obsérvese que cuando se ilustra el punto de unión en el
grupo U como indeciso, el grupo U puede estar unido al resto de la
fórmula I, II y III a través de cualquier carbono disponible del
grupo U mediante sustitución de un átomo de hidrógeno.
\newpage
Exposición
1
Tal como se indicó anteriormente, los restos de
carbono de R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
puede ser (entre otros) anillos carbocíclicos y heterocíclicos
saturados o parcialmente saturados, que además puede estar
opcionalmente sustituidos. El término "opcionalmente
sustituido" en conexión con estos restos de carbono de R^{1},
R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se refiere a restos
de carbono que no están sustituidos o que tienen al menos un
sustituyente distinto de hidrógeno. Estos restos de carbono pueden
estar sustituidos por tantos sustituyentes opcionales como puedan
acomodarse sustituyendo un átomo de hidrógeno por un sustituyente
distinto de hidrógeno en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno
disponible. Comúnmente, el número de sustituyentes opcionales (si
están presentes) oscila desde uno hasta cuatro. Ejemplos de anillos
carbocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido. Ejemplos de anillos heterocíclicos
saturados o parcialmente saturados incluyen anillos heterocíclicos
no aromáticos de 5 ó 6 miembros que incluyen opcionalmente uno o
dos miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en
C(=O), SO o S(O)_{2}, opcionalmente sustituidos.
Ejemplos de tales restos de carbono de R^{1}, R^{2a}, R^{2b},
R^{3}, R^{4} y R^{5} incluyen los ilustrados como desde
G-1 hasta G-35 en la exposición 2.
Obsérvese que cuando se ilustra el punto de unión de estos grupos G
como indeciso, el G puede unirse al resto de la fórmula I y II a
través de cualquiera de los carbonos o nitrógenos disponibles del
grupo G sustituyendo un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes
opcionales pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono o
nitrógeno disponible sustituyendo un átomo de hidrógeno (dichos
sustituyentes no se ilustran en la exposición 2 ya que so
sustituyentes opcionales). Obsérvese que cuando G comprende un
anillo seleccionado de desde G-24 hasta
G-31, desde G-34 hasta
G-35, Q^{2} puede seleccionarse de O, S, NH o N
sustituido.
Exposición
2
\newpage
Se observa que los restos de carbono de R^{1},
R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y los resto de arilo
y alquilo terciario de L pueden estar opcionalmente sustituidos. Tal
como se observó anteriormente, los restos de carbono de R^{1},
R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden comprender
comúnmente, entre otros grupos, un grupo U o un grupo G además
opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes.
El resto de arilo de L puede comprender comúnmente, entre otros
grupos, un grupo U además opcionalmente sustituido con desde uno
hasta cuatro sustituyentes. Por tanto, los restos de carbono de
R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden
comprender un grupo U o un grupo G seleccionado de desde
U-1 hasta U-88 o desde
G-1 hasta G-35, y además sustituidos
con sustituyentes adicionales que incluyen desde uno hasta cuatro
grupos U o G (que pueden ser el mismo o distintos) con tanto como el
centro del grupo U o G como los grupos U o G sustituyente además
opcionalmente sustituido. El resto L puede comprender un grupo U
seleccionado de desde U-1 hasta
U-88 o un radical alquilo terciario, y además
sustituido con sustituyentes adicionales que incluyen de desde uno
hasta cuatro grupos U o G (que pueden ser los mismos o diferentes)
con tanto el centro del grupo U (o radical alquilo terciario) como
los grupos U o G sustituyentes además opcionalmente sustituidos.
Son de particular observación los restos de carbono L que comprenden
un grupo U opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres
sustituyentes adicionales. Por ejemplo, L puede ser
U-11, en el que un R^{v} unido al
nitrógeno-1 es el grupo U-41 tal
como se muestra en la exposición 3.
Exposición
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se define en el presente documento de
manera general un "grupo saliente" denota un átomo o grupos de
átomos que pueden desplazarse en una reacción de sustitución
nucleófila. Más particularmente, "grupo saliente" se refiere a
sustituyentes X e Y, que se desplazan en la reacción según el método
de la presente invención. Tal como se conoce bien por los expertos
en la técnica, un grupo saliente de reacción nucleófila lleva el
par de electrones de enlace con él tal como se desplaza. En
consecuencia, la facilidad de los grupos salientes para desplazarse
se correlaciona generalmente con la estabilidad de las especies del
grupo saliente que lleva el par de electrones de enlace. Por esta
razón, grupos salientes fuertes (por ejemplo, Br, Cl, I y sulfonatos
tales como OS(O)_{2}CH_{3}) dan especies
desplazadas que pueden considerarse tal como las bases conjugadas
de ácidos fuertes. Debido a su alta electronegatividad, el flúor (F)
también puede ser un grupo saliente fuerte de centros de carbono
sp^{2} tales como en fluoruros de acilo.
Según el método de la presente invención un
compuesto de fórmula I se prepara haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula II con un compuesto de fórmula III tal como se muestra en
el esquema 1.
Esquema
1
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en el que R^{1}, R^{2a},
R^{2b}, L, X e Y son tal como se definieron
anteriormente.
Aunque a veces pueda aislarse el compuesto
intermedio de fórmula V, no es normal, debido a que cicla de manera
espontánea para dar el compuesto correspondiente de fórmula I a
temperatura ambiente. La ciclación a veces es lenta a temperatura
ambiente, pero procede a velocidades útiles a temperaturas
elevadas.
Mientras el producto de
5-oxo-pirazolina de fórmula I se
muestra en el esquema 1 como una lactama, un experto en la técnica
reconoce que ésta es tautomérica con el lactol de fórmula Ib tal
como se muestra en el esquema 2.
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2a},
R^{2b} y L son tal como se definieron
anteriormente.
Ya que estos tautómeros se equilibran
rápidamente, se consideran tal como equivalentes químicamente. A
menos que se indique lo contrario, todas las referencias a la
fórmula I en el presente documento son para interpretarse para
incluir también la fórmula Ib.
Se prefiere el método de la presente invención
por razones de facilidad de síntesis, mejores rendimientos, mayor
pureza, bajo coste y/o utilidad del producto, en el que: L es
preferiblemente H, arilo opcionalmente sustituido o alquilo
terciario opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, L es H o
arilo opcionalmente sustituido. Incluso más preferiblemente, L es
arilo opcionalmente sustituido. Lo más preferiblemente, L es fenilo
o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido. R1 es preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{16}, alquenilo
C_{1}-C_{16} o alquinilo
C_{1}-C_{16}, cada uno opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{4} o fenilo. Más preferiblemente,
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}. Incluso más
preferiblemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{2}.
Lo más preferiblemente, R^{1} es metilo. Preferiblemente R^{2a}
es H o un resto de carbono opcionalmente sustituido. Más
preferiblemente, R^{2a} es H. Lo más preferiblemente R^{2a} y
R^{2b} son cada uno H. preferiblemente, cada R^{3} se selecciona
independientemente de OR^{5} o un resto de carbono opcionalmente
sustituido. Más preferiblemente, cada R^{3} se selecciona
independientemente de un resto de carbono opcionalmente sustituido.
Incluso más preferiblemente, cada R^{3} se selecciona
independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de
halógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4}, o fenilo
opcionalmente sustituido con de 1-3 grupos
seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o
alcoxilo C_{1}-C_{4}. Lo más preferiblemente,
cada R^{3} se selecciona independientemente de alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo o
4-metilfenilo. Preferiblemente, cada R5 se
selecciona independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
varios grupos seleccionados de halógeno o alcoxilo
C_{1}-C_{4}. Más preferiblemente, cada R^{5}
se selecciona independientemente de alquilo
C_{1}-C_{4}.
En el método de la presente invención el grupo
saliente Y del compuesto de partida de fórmula II se desplaza en
primer lugar para dar el compuesto intermedio de fórmula V, a partir
del cual el grupo saliente X se desplaza para dar el producto final
de fórmula I. Son generalmente adecuados grupos salientes fuertes
para X e Y en el presente método. Preferiblemente los grupos
salientes se seleccionan para X e Y en vista de sus
susceptibilidades relativas para desplazarse de modo que el grupo
saliente Y se desplaza antes que el grupo saliente X. Sin embargo,
ya que una sustitución nucleófila es inherentemente más rápida en
centros acilos comparado con la posición 2 de ésteres, la mayoría
de las combinaciones de grupos salientes trabajan bien para X e Y en
el presente método. X es preferiblemente Cl, Br, I o un sulfonato
(por ejemplo, OS(O)_{2}CH_{3},
-OS(O)_{2}-CF_{3},
-OS(O)_{2}Ph,
-OS(O)_{2}Ph-4-Me).
Más preferiblemente, X es Cl, Br o I. Incluso más preferiblemente, X
es Cl o Br. Lo más preferiblemente, X es Br. Y es preferiblemente
F, Cl, Br o I. Más preferiblemente, Y es Cl o Br. Lo más
preferiblemente, Y es Cl. La combinación en la que X es Br e Y es Cl
es notable por su rápida condensación según el método de la
presente invención para dar un compuesto de fórmula I en alto
rendimiento y regioselectividad.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
eliminador de ácido adecuado. Eliminadores de ácido adecuados para
el método de la presente invención incluyen bases y también
compuestos químicos normalmente no considerados bases pero sin
embargo capaces de reaccionar con y que consumen ácidos fuertes
tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno. Los
eliminadores de ácido no básicos incluyen epóxidos tales como óxido
de propileno y olefinas tales como 2-metilpropeno.
Las bases incluyen bases iónicas o bases no iónicas. Las bases no
iónicas incluyen aminas orgánicas. Las bases orgánicas que
proporcionan los mejores resultados incluyen aminas que son solo
moderadamente básicas y nucleofílicas, por ejemplo,
N,N-dietilanilina. Las bases iónicas útiles incluyen
fluoruros, óxidos, hidróxidos, carbonatos, carboxilatos y fosfatos
de elementos de metales alcalinos y alcalinotérreos. Ejemplos
incluyen NaF, MgO, CaO, LiHCO_{3}, Li_{2}CO_{3}, LiOH, NaOAc,
NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, Na_{2}HPO_{4},
Na_{3}PO_{4}, KHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, K_{2}HPO_{4} y
K_{3}PO_{4}. Son las bases inorgánicas de fosfatos y carbonatos
que dan buenos resultados particularmente, que comprenden elementos
de metales alcalinos (por ejemplo, LiHCO_{3}, Li_{2}CO_{3,}
Li_{2}HPO_{4}, Li_{3}PO_{4}, NaHCO_{3},
Na_{2}CO_{3}, Na_{2}HPO_{4} y Na_{3}PO_{4}). De estos,
son preferidos por sus bajos costes así como también sus resultados
excelentes NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, Na_{2}HPO_{4} y
Na_{3}PO_{4}. Particularmente preferido es NaHCO_{3} y
Na_{3}PO_{4}. Lo más preferido es NaHCO_{3}. Preferiblemente,
se emplean al menos dos equivalentes de eliminador de ácido en el
método de la presente invención. Habitualmente se utiliza
aproximadamente de 2 a 2,5 equivalentes de eliminador de ácido. Para
la reacción de hidrazinas relativamente ácidas de fórmula III en la
que, por ejemplo, L es -S(O)_{2}R^{3} puede ser
ventajoso añadir en primer lugar un eliminador de ácido que no es
una base fuerte para evitar la desprotonación del resto de
hidrazina de fórmula III durante la formación de l intermedio de
fórmula V y después añadir un base fuerte para desprotonar el resto
de hidrazina de fórmula V para acelerar al condensación para dar el
producto final de fórmula I.
Disolventes adecuados incluyen disolventes
apróticos polares tales como N,N-dimetilformamida,
metilsulfóxido, acetato de etilo, diclorometano, acetonitrilo y
similares. Los disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo,
propionitrilo y butironitrilo a menudo proporcionan rendimientos
óptimos y purezas de producto. Particularmente preferido por su
bajo coste y su excelente utilidad como disolvente para el método de
esta invención es acetonitrilo.
Puede conducirse el método de la presente
invención sobre un amplio intervalo de temperatura, pero se lleva a
cabo habitualmente a temperaturas de entre aproximadamente -10 y
80ºC. Mientras que el compuesto intermedio de fórmula V puede
formarse a 80ºC o superior, los mejores rendimientos y purezas se
obtienen a menudo formándolo a temperaturas inferiores, tales como
de entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente (por ejemplo de
aproximadamente 15 a 25ºC). Habitualmente durante la adición de
reactivos se enfría la mezcla de reacción hasta una temperatura de
-5 a 5ºC. Lo más convenientemente de aproximadamente 0ºC. Después de
que los reactivos se hayan combinado, habitualmente se aumenta la
temperatura hasta cerca de la temperatura ambiente. Para aumentar
entonces la velocidad de ciclación del compuesto de fórmula V para
dar el compuesto de fórmula I, se emplea normalmente una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 a 80ºC, más
habitualmente de aproximadamente 30 a 60ºC, y lo más habitualmente
de aproximadamente 40ºC.
Puede aislarse el producto de fórmula I mediante
los métodos normales bien conocidos por los expertos en la técnica
tales como la evaporación del disolvente, cromatografía y
cristalización. La adición de un ácido con pK_{a} en el intervalo
de 2 a 5 puede amortiguar el exceso de base y evitar la
saponificación y la degradación del producto de fórmula I durante
las etapas de aislamiento que implica agua y calor (tal como la
extracción del disolvente mediante destilación). Para este fin
trabaja bien el ácido acético. También, la adición de tales ácidos
tal como el ácido acético para concentrar disoluciones de ciertos
productos de fórmula I puede fomentar sus cristalizaciones.
Los métodos preferidos de esta invención
incluyen el método en el que el compuesto de partida de fórmula II
es fórmula IIa, el compuesto de partida de fórmula III es fórmula
IIIa y el compuesto producto de fórmula I es fórmula Ia tal como se
muestra en el esquema 3 a continuación.
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es tal como se
definió para las fórmula I y
II;
X e Y son tal como se definieron para la fórmula
II;
cada R^{9} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquenilo
C_{2}-C_{4}, haloalquinilo
C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, (alquilo
C_{1}-C_{4})(cicloalquilo
C_{3}-C_{6})amino, alquilcarbonilo
C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo
C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} o trialquilsililo
C_{3}-C_{6};
Z es N o CR^{10};
R^{10} es H o R^{9}; y
n es un número entero de 0 a 3.
Un experto en la técnica reconocerá que la
fórmula Ia es un subgénero de la fórmula I, la fórmula IIa es un
subgénero de de la fórmula II, la fórmula IIIa es un subgénero de la
fórmula III, y la fórmula Va es un subgénero de la fórmula V.
Mientras que un amplio intervalo de restos de
carbono opcionalmente sustituidos, tal como ya se describieron, son
útiles como R^{1} en ésteres de fórmula Ia para el método del
esquema 3, comúnmente R^{1} es un radical que contiene hasta 18
átomos de carbono y se selecciona de alquilo, alquenilo y alquinilo;
y bencilo y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo y
halógeno. Preferiblemente R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}, más preferiblemente R^{1} es
alquilo C_{1}-C_{2}, y lo más preferiblemente
R^{1} es metilo. Preferiblemente X es Cl o Br, y más
preferiblemente X es Br. Preferiblemente Y es Cl. Es de observar el
método mostrado en el esquema 3 en el que Z es N, n es 1 y R^{9}
es Cl o Br y se sitúa en la posición 3.
Tal como se muestra en el esquema 4, pueden
prepararse los compuestos de fórmula II mediante tratamiento de los
ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula VI con los reactivos
apropiados para convertir el radical hidroxilo de la función del
ácido carboxílico en un grupo saliente.
Esquema
4
en el que R^{1}, R^{2a},
R^{2b}, X e Y son tal como se definieron
anteriormente.
Por ejemplo, puede preparase un compuesto de
fórmula IIb (es decir fórmula II en la que Y es Cl) poniendo en
contacto un ácido carboxílico correspondiente de fórmula VI con un
reactivo para convertir los ácidos carboxílicos en cloruros de
acilo, tales como cloruro de tionilo (S(O)Cl_{2})
tal como se muestra en el esquema 5.
Esquema
5
en el que R^{1}, R^{2a},
R^{2b} y X son tal como se definieron
anteriormente.
La reacción del ácido carboxílico de fórmula VI
con cloruro de tionilo se lleva a cabo habitualmente en presencia
de un disolvente aprótico moderadamente polar tal como
diclorometano, 1,2-diclorometano, benceno,
clorobenceno o tolueno. Puede catalizarse la reacción mediante la
adición de N,N-dimetilformamida. Habitualmente la
temperatura de reacción está en el intervalo de aproximadamente 30
a 80ºC. Cuando se usa diclorometano como disolvente, la reacción se
lleva a cabo de manera conveniente a aproximadamente su punto de
ebullición de 40ºC. Se desea la extracción rápida del cloruro de
hidrógeno generada mediante la reacción y puede facilitarse
hirviendo el disolvente hasta el límite de la solubilidad del
cloruro de hidrógeno. Debido a su punto de ebullición moderado, se
prefiere como un disolvente diclorometano.
Debido a que los compuestos de fórmula VI pueden
convertirse de manera fácil y no costosa en los compuestos de
fórmula II en la que Y es Cl (es decir fórmula IIb), siendo Y Cl, se
prefiere para el método de la presente invención. Sin embargo,
también son útiles otros grupos salientes como Y en el presente
método. Pueden preparase los compuestos de fórmula II en la que Y
es un grupo saliente distinto de Cl, o bien directamente a partir
de los compuestos correspondientes de fórmula VI o bien a partir de
los compuestos de fórmula IIb mediante métodos bien conocidos por
los expertos en la técnica (véase por ejemplo, H. W. Johnson &
D. E. Bublitz, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80,
3150-3152 (VI a II (Y es Br)); G. Oláh et
al., Chem. Ber. 1956, 89, 862-864 (IIb a II (Y
es F); R. N. Haszeldine, J. Chem. Soc. 1951, 584-587
(IIb a II (Y es I))).
Tal como se analizó anteriormente, se preparan
fácilmente los compuestos de haluro de acilo de fórmula II a partir
de los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula VI poniéndose
en contacto con cloruro de tionilo (para Y es Cl) u otros reactivos
siendo Y otro haluro, o poniendo en contacto un compuesto de fórmula
II en la que Y es Cl con el reactivo apropiado para convertir Y en
otro halógeno. Incluso aunque se preparan fácilmente los compuestos
de haluro de acilo de fórmula II, se aíslan de manera menos simple
en el 100% de concentración, porque no son habitualmente
cristalinos y sus puntos de ebullición, a presiones reducidas
disponibles comúnmente para la fabricación química, habitualmente
son superiores que sus temperaturas de descomposición, por tanto
descartando la destilación de ellos. Aunque pueden extraerse los
disolventes de los compuestos de haluro de acilo de fórmula II
mediante tales métodos tales como evaporación o destilación del
disolvente a presión reducida, habitualmente se introduce
disolvente suficiente para ocasionar que la concentración del
compuesto de fórmula II se mantenga por debajo del 100%. Sin
embargo, los disolventes utilizados para preparar los compuestos de
fórmula II generalmente son compatibles con el método de la presente
invención, y por tanto el método de la presente invención trabaja
bien comenzando con composiciones de compuestos de fórmula II en las
que la concentración del compuesto de fórmula II es menor del 100%.
Por tanto, una composición del compuesto de fórmula II útil para el
método de la presente invención habitualmente comprende también un
disolvente, particularmente un disolvente utilizado para preparar
el compuesto de fórmula II. Disolventes habituales incluyen
diclorometano, 1,2-dicloroetano, benceno,
clorobenceno o tolueno. Habitualmente dicha composición comprende
aproximadamente desde el 20 hasta el 99% del compuesto de fórmula
II basándose en el peso. Preferiblemente dicha composición
comprende aproximadamente desde el 40 hasta el 99% en peso del
compuesto de fórmula II. Más preferiblemente dicha composición
comprende aproximadamente desde el 50 hasta el 99% en peso del
compuesto de fórmula II. También preferiblemente dicha composición
comprende al menos aproximadamente el 80% del compuesto de fórmula
II basándose en el total del peso del compuesto de fórmula II
(incluyendo todos los estereoisómeros) y el peso de los
regioisómeros del compuesto de fórmula II en la composición. (para
este cálculo, el peso del compuesto de fórmula II (incluyendo todos
los estereoisómeros) se divide entre el total del peso del compuesto
de fórmula II (incluyendo todos los estereoisómeros) y los pesos de
los regioisómeros del compuesto de fórmula II, y después el
cociente de división que resulta se multiplica por el 100%. Los
regioisómeros de fórmula II suponen, por ejemplo, intercambiar el
lugar de X y R^{2a} o R^{2b}). Más preferiblemente dicha
composición comprende al menos aproximadamente el 90% del compuesto
de fórmula II basándose en peso total del compuesto de fórmula II y
sus regioisómeros en la composición (es decir, el total de los pesos
anteriormente mencionado). Lo más preferiblemente dicha composición
comprende al menos aproximadamente el 94% del compuesto de fórmula
II basándose en el peso total del compuesto de fórmula II y sus
regioisómeros en la composición. Se prefiere una composición que
comprende un compuesto de fórmula II en la que Y es Cl y X es Cl, Br
o I, preferiblemente Cl o Br, y más preferiblemente Br. Es de
observar una composición, que incluye dicha composición preferida,
que comprende un compuesto de fórmula II en la que cuando R^{2a}
y R^{2b} son cada uno H, y X e Y son cada uno Cl entonces R^{1}
es distinto de bencilo y cuando R^{2a} y R^{2b} son cada uno
fenilo, y X e Y son cada uno Cl, entonces R^{1} es distinto de
metilo o etilo. Particularmente preferida es una composición que
comprende al compuesto de fórmula II en la que R^{2a} y R^{2b}
son cada uno H, X es Br, Y es Cl y R^{1} es metilo. También
particularmente preferida es una composición que comprende al
compuesto de fórmula II en la que R^{2a} y R^{2b} son cada uno
H, X es Br, Y es Cl y R^{1} es etilo. También concierne está
invención a los compuestos de fórmula II comprendidos por dichas
composiciones, que incluyen las composiciones preferidas y las
composiciones de observación.
Pueden preparase los compuestos de fórmula VI
mediante una variedad de rutas químicas descritas en la
bibliografía. Por ejemplo, puede prepararse el compuesto de fórmula
VI en la que R^{2a} y R^{2b} son H, X es Br y R^{1} es etilo,
tal como se describe en U. Aeberhard et al., Helv. Chim. Acta
1983, 66, 2740-2759. Puede prepararse el compuesto
de fórmula VI en la que R^{2a} y R^{2b} son H, X es Cl y R^{1}
es bencilo, tal como se describe en J. E. Baldwin et al.,
Tetrahedron 1985, 41, 5241. Pueden prepararse los compuestos de
fórmula VI en la que R^{2a} y R^{2b} son H y X es
OS(O)_{2}Me, y R^{1} es metilo, etilo, isopropilo
o bencilo, tal como se describe en S. C. Arnold & R. W. Lenz,
Makromol. Chem. Macromol. Symp. 1986, 6, 285-303 y
K. Fujishiro et al., Liquid Crystal 1992, 12 (3),
417-429. Un experto en la técnica aprecia que estas
rutas ejemplo pueden ser generalizadas. De especial interés es el
compuesto de fórmula VI en la que R^{2a} y R^{2b} son H, X es
Br y R^{1} es metilo, porque su naturaleza cristalina facilita la
purificación. Por lo tanto también se refiere la presente invención
a una composición cristalina (por ejemplo, cristales) que comprende
al menos aproximadamente el 90% en peso, preferiblemente al menos
aproximadamente el 95% en peso, del compuesto de fórmula VI en la
que R^{2a} y R^{2b} son H, X es Br y R^{1} es metilo. Las
impurezas de dicha composición cristalina puede comprender por
ejemplo a los regioisómeros del compuesto de fórmula VI y/o al
disolvente de cristalización introducido en la red cristalina del
cristal.
Pueden prepararse los compuestos de fórmula III
mediante una amplia variedad de métodos presentados en la
bibliografía, por ejemplo, véase G. H. Coleman en Org. Syn. Coll.
Vol. I. 1941, 442-445 (L es arilo); O. Diles, Chem.
Ber. 1914, 47, 2183-2195 (L es
-C(O)R^{3}); L. F. Audrieth & L.H. Diamond, J.
Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4869-4871 (L es alquilo
terciario); L. Friedman et al. en Org. Syn. 1960, 40,
93-95 (L es S(O)_{2}R^{3}); y V.
S, Sauro & M. S. Workentin, Can. J. Chem. 2002, 80,
250-262 (L es P(O)(R^{3})_{2}). Se
cree que un experto en la técnica que usa la descripción que
precede puede utilizar la presente invención en su extensión más
completa. Por tanto, el siguiente ejemplo es para interpretarse como
ilustrativo solamente, y no limitante de la descripción en
cualquier manera que sea. Las etapas en el siguiente ejemplo
ilustran un procedimiento para cada etapa en una transformación
sintética global, y el material de partida para cada etapa puede no
haberse preparado necesariamente mediante una serie preparativa
particular cuyo procedimiento se describe en otros ejemplos o
etapas. Los porcentajes son en peso, excepto para las mezclas de
disolvente cromatográficas o si se indica lo contrario. Partes y
porcentajes para las mezclas de disolvente cromatográficas son en
volumen a menos que se indique lo contrario. Se informan los
espectros de ^{1}H-RMN en ppm a campo bajo de
tetrametilsilano; "s" significa singlete, "d" significa
doblete, "t" significa triplete, "q" significa cuartete,
"m" significa multiplote, "dd" significa doblete de
dobletes, "dt" significa doblete de tripletes, y "s a"
significa singlete ancho. "ABX" se refiere a
^{1}H-RMN de sistema de espín de tres protones en
el que dos protones "A" y "B" tienen un desplazamiento
químico distinto que es relativamente pequeño comparado con sus
acoplamientos espín-espín y el tercer protón
"X" tiene un desplazamiento químico con una diferencia
relativamente grande comparada con el acoplamiento
espín-espín con los protones "A" y
"B".
Etapa
A
Se añadió gota a gota
hidrógeno(2Z)-2-butenodioato
de metilo (también conocido como el monometiléster del ácido
maleico) a una disolución de bromuro de hidrógeno en ácido acético
(141.43 g, al 33%, 0,577 mol) a 0ºC durante 1 h. se guardó la
mezcla de reacción a aproximadamente 5ºC durante la noche. Entonces
se extrajo el disolvente a presión reducida. Se añadió tolueno (100
ml), y se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se
repitió el procedimiento tres veces usando más tolueno (3 \times
100 ml). Entonces se añadió tolueno (50 ml), y se enfrió la mezcla
hasta -2ºC. Se añadió gota a gota hexanos (50 ml) a la mezcla.
Cuando se completó la adición se agitó la mezcla durante
aproximadamente 30 minutos mientras cristalizó el producto. Entonces
se aisló el producto mediante filtración y se secó a vacío para
proporcionar el compuesto del título tal como un sólido blanco
(63,37 g, rendimiento del 81,8%). Se fundió una mezcla
recristalizada en tolueno/hexanos a 38-40ºC.
IR (nujol): 1742, 1713, 1444, 1370, 1326, 1223,
1182, 1148, 1098, 996, 967, 909, 852 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 4,57 (X de patrón ABX, J = 6,1, 8,9 Hz, 1H), 3,81
(s, 3H), 3,35 (1/2 de AB en patrón ABX,
J = 8,8, 17,7 Hz, 1H), 3,05 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 6,1, 17,8 Hz, 1H).
J = 8,8, 17,7 Hz, 1H), 3,05 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 6,1, 17,8 Hz, 1H).
Etapa
B
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (6,54
g, 54,9 mmol) en diclorometano (7 ml) durante 30 minutos a una
mezcla de hidrogenobromobutanodioato de 1-metilo (es
decir el producto de la etapa A) (10 g, 47,4 mmol) y se calentó a
reflujo N,N-dimetilformamida (5 gotas) en
diclorometano (20 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante unos
60 minutos adicionales y entonces se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. Se extrajo el disolvente a presión reducida para dejar al
producto del título tal como un aceite (11 g, rendimiento de
aproximadamente el 100%).
IR (nujol): 3006, 2956, 1794, 1743, 1438, 1392,
1363, 1299, 1241, 1153, 1081, 977, 846, 832 cm^{-1}.
1H-RMN (CDCl_{3}) \delta
4,56 (X de patrón ABX, J = 5,8, 8,5 Hz, 1H),
3,87-3,78 (m, 4H), 3,53 (1/2 de AB en patrón ABX,
J = 6, 18,5 Hz, 1H).
Etapa
C
Se añadió el producto bruto de la etapa B (es
decir
2-bromo-4-cloro-4-oxobutanoato
de metilo) (11,0 g, \sim47,4 mmol) en acetonitrilo durante 65
minutos a una mezcla de hidrazona de
3-cloro-2(1H)-piridinona
(alternativamente llamada
(3-cloro-piridin-2-il)-hidrazina)
(6,55 g, 45,6 mmol) y bicarbonato de sodio (9,23 g, 0,110 mol) en
acetonitrilo (60 ml) a 0ºC. Se dejó entonces calentar la mezcla
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Entonces se
calentó la mezcla y se mantuvo a 38ºC durante 8 h. Después se dejó
enfriar la mezcla, y se extrajo el disolvente mediante evaporación
a presión reducida. Se añadió agua (25 ml), y se añadió ácido
acético (aproximadamente 1,9 ml) hasta que la suspensión tuvo un pH
de aproximadamente 5. Después de 2 h, se aisló el producto mediante
filtración, se enjuagó con agua (10 ml) y se secó a vacío para
proporcionar el compuesto del titulo tal como sólido amarillo
pálido (11 g, rendimiento del 89,8%). Se fundió una muestra
recristalizada en etanol a 147-148ºC.
IR (nujol): 1756, 1690, 1581, 1429, 1295, 1202,
1183, 1165, 1125, 1079, 1032, 982, 966, 850, 813 cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 10,16 (s, 1H), 8,27 (dd, J =
1,4, 4,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd,
J = 4,6, 7,8 Hz, 1H), 4,87 (X de patrón ABX, J = 1,6,
9,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,90 (1/2 de AB en patrón ABX, J =
9,7, 16,7 Hz, 1H), 2,38 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 1,6,
16,9 Hz, 1H).
Mediante los procedimientos descritos en el
presente documento junto con los métodos conocidos en la técnica,
pueden convertirse los compuestos de fórmulas II y III en compuestos
de fórmula I tal como se ilustra para las fórmulas Ia, IIa y IIIa
en la tabla 1 y más generalmente para las fórmulas I, II, y III en
la tabla 2. Se usan las siguientes abreviaturas en las tablas: t es
terciario, s es secundario, n es normal, i es iso, Me es metilo, Et
es etilo, Pr es propilo, i-pr es isopropilo,
t-bu es butilo terciario, Ph es fenilo y Bn es
bencilo (-CH_{2}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos que pueden prepararse según
el método de la presente invención, son particularmente útiles los
compuestos de fórmula Ia para preparar compuestos de fórmula IV
en la que Z, R^{3} y n se definen
tal como anteriormente; X^{1} es halógeno; R^{6} es CH_{3},
F, Cl, o Br; R^{7} es F, Cl, Br, I, CN o CF_{3}; R^{8a} es H o
alquilo C_{1}-C_{4}; y R^{8b} es H o
CH_{3}. Preferiblemente Z es N, n es 1, y R^{3} es Cl o Br y
está en la posición
3.
Los compuestos de fórmula IV son útiles como
insecticidas, tal como se describe, por ejemplo, en la publicación
PCT número WO 01/70671, publicada el 27 de septiembre de 2001, la
publicación PCT número WO 03/015519, publicada el 27 de febrero de
2003, y la publicación PCT número WO 03/015518, publicada el 27 de
febrero de 2003, así como en la solicitud de patente de los EE.UU.
número 60/323.941, presentada el 21 de septiembre de 2001, cuya
descripción se publicó de manera sustancial el 27 de marzo de 2003
en la publicación PCT número WO 03/024222. La preparación de los
compuestos de fórmula 9 y fórmula IV se describe en la solicitud de
patente de los EE.UU. número 60/446451, presentada el 11 de febrero
de 2003 y la solicitud de patente de los EE.UU. número 60/446438,
presentada el 11 de febrero de 2003, e incorporado por el presente
documento en el presente documento en su integridad como referencia;
así como la publicación PCT número WO 03/016283, publicada el 27 de
febrero de 2003.
Pueden prepararse compuestos de fórmula IV a
partir de los compuestos correspondientes de fórmula Ia mediante los
procedimientos resumidos en los esquemas 6-11.
Tal como se ilustra en el esquema 6, se trata un
compuesto de fórmula Ia con un reactivo de halogenación,
normalmente en presencia de un disolvente para proporcionar el
compuesto de halógeno correspondiente de fórmula 6.
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{9}, Z y n
son tal como se definieron anteriormente, y X^{1} es
halógeno.
Los reactivos de halogenación que pueden usarse
incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros
de fósforo, cloruro de tionilo, dihalotrialquilfosforanos,
dihalodifenilfosforanos, cloruro de oxalilo, fosgeno, tetrafluoruro
de azufre y trifluoruro de (dietilamino)azufre. Se prefieren
oxihaluros de fósforo y pentahaluros de fósforo. Para obtener la
conversión completa, deben usarse al menos 0,33 equivalentes de
oxihaluro de fósforo frente al compuesto de fórmula Ia (es decir,
la razón molar del oxihaluro de fósforo con respecto a la fórmula
Ia es de al menos 0,33), preferiblemente de entre aproximadamente
0,33 y 1,2 equivalentes. Para obtener la conversión completa, deben
usarse al menos 0,20 equivalentes de pentahaluro de fósforo frente
al compuesto de fórmula Ia, preferiblemente de entre
aproximadamente 0,20 y 1,0 equivalentes. Los disolventes habituales
para esta halogenación incluyen alcanos halogenados, tales como
diclorometano, cloroformo, clorobutano y similares, disolventes
aromáticos, tales como benceno, xileno, clorobenceno y similares,
éteres, tales como tetrahidrofurano, p-dioxano,
dietiléter, y similares, y disolventes apróticos polares tales como
acetonitrilo, N,N-dimetolformamida, y similares.
Opcionalmente, puede añadirse una base orgánica, tal como
trietilamina, piridina, N,N-diemtilanilina o
similares. También es una opción la adición de un catalizador, tal
como N,N-dimetilformamida. Se prefiere el
procedimiento en el que el disolvente es acetonitrilo y está ausente
una base. Habitualmente, no se requiere ni una base ni un
catalizador cuando se usa disolvente de acetonitrilo. El
procedimiento preferido se lleva a cabo mezclando el compuesto de
fórmula Ia en acetonitrilo. Se añade entonces el reactivo de
halogenación a lo largo de un tiempo conveniente, y entonces se
mantiene la mezcla a la temperatura deseada hasta que se completa
la reacción. Habitualmente la temperatura de reacción es de entre
aproximadamente 20ºC y el punto de ebullición del acetonitrilo, y
es tiempo de reacción es habitualmente inferior a 2 horas. Se
neutraliza entonces la masa de reacción con una base inorgánica,
tal como bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares, o
una base orgánica, tal como acetato de sodio. Puede aislarse el
producto deseado, un compuesto de fórmula 6, mediante métodos
conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen extracción,
cristalización y destilación.
Alternativamente, tal como se muestra en el
esquema 7, pueden preparase los compuestos de fórmula 6 en la que
X^{1} es halógeno tal como Br o Cl, tratando los compuestos
correspondientes de fórmula 6a en la que X^{2} es un halógeno
diferente (por ejemplo, Cl para preparar la fórmula 6 en la que
X^{1} es Br) o un grupo sulfonato tal como metanosulfonato,
bencenosulfonato o p-toluenosulfonato con bromuro de
hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente.
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{9} y n son
tal como se definieron anteriormente para la fórmula
Ia.
Mediante este método se sustituye el
sustituyente de sulfonato o halógeno X^{2} en el compuesto de
partida de fórmula 6a con Br o Cl a partir de bromuro de hidrógeno
o cloruro de hidrógeno, respectivamente. La reacción se lleva a
cabo en un disolvente adecuado tal como dibromometano,
diclorometano, ácido acético, acetato de etilo o acetonitrilo.
Puede llevarse a cabo la reacción en o cerca de presión atmosférica
o presiones superiores a la atmosférica en un recipiente de
presión. El material de partida de haluro de hidrógeno puede
añadirse en forma de gas a la mezcla de reacción que contiene el
compuesto de partida de fórmula 6a y el disolvente. Cuando X^{2}
en el compuesto de partida de fórmula 6a es un halógeno tal como Cl,
la reacción se lleva a cabo preferiblemente de tal manera que el
haluro de hidrógeno generado a partir de la reacción se extrae
mediante burbujeo u otro medio adecuado. Alternativamente, puede
disolverse en primer lugar el material de partida de haluro de
hidrógeno en un disolvente inerte en el que es altamente soluble
(tal como ácido acético) antes de ponerse en contacto con el
compuesto de partida de fórmula 6a o bien puro o en disolución.
También cuando X^{2} en el compuesto de partida de fórmula 6a es
un halógeno tal como Cl, habitualmente se necesita de manera
sustancial más de un equivalente de material de partida de haluro de
hidrógeno (por ejemplo, de 4 a 10 equivalentes) dependiendo del
nivel de conversión deseado. Un equivalente del material de partida
de haluro de hidrógeno puede proporcionar alta conversión cuando
X^{2} en el compuesto de partida de fórmula 6a es un grupo
sulfonato, pero cuando el compuesto de partida de fórmula 6a
comprende al menos una función básica (por ejemplo, heterociclo que
contiene nitrógeno), habitualmente se necesita más de un equivalente
del material de partida de haluro de hidrógeno. Puede llevarse a
cabo la reacción a entre aproximadamente 0 y 100ºC, lo más
convenientemente cerca de la temperatura ambiente (por ejemplo, a
aproximadamente de 10 a 40ºC), y más preferiblemente a entre
aproximadamente 20 y 30ºC. Puede facilitar la reacción la adición de
un catalizador ácido de Lewis (tal como tribromuro de aluminio para
preparar la fórmula 6 en la que X^{1} es Br). Se aísla el
producto de fórmula 6 mediante los métodos normales conocidos por
los expertos en la técnica, que incluyen extracción, destilación y
cristalización.
Los compuestos de partida de fórmula 6a en la
que X^{2} es Cl o Br son también de fórmula 6 y pueden preparase
a partir de los compuestos correspondientes de fórmula Ia tal como
ya se describió para el esquema 6. Pueden preparase de manera
similar compuestos de partida de fórmula 6a en la que X^{2} es un
grupo sulfonato, a partir de los compuestos correspondientes de
fórmula Ia mediante métodos habituales tales como el tratamiento
con un cloruro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de
p-toluensulfonilo) y una base en un disolvente
adecuado. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano,
tetrahidrofurano, acetonitrilo y similares. Las bases adecuadas
incluyen aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina) y bases iónicas tales como
carbonato de potasio y similares. Se prefiere una amina terciaria
como la base. Generalmente se usa al menos un equivalente
(preferiblemente un pequeño exceso, por ejemplo, del
5-10%) del compuesto de cloruro de sulfonilo y la
base con respecto al compuesto de fórmula Ia para dar la conversión
completa. Habitualmente se lleva a cabo la reacción a una
temperatura de entre aproximadamente -50ºC y el punto de ebullición
del disolvente, más comúnmente de entre aproximadamente 0ºC y la
temperatura ambiente (es decir, aproximadamente de 15 a 30ºC).
Habitualmente se completa la reacción en de un par de horas a
varios días; el progreso de la reacción puede monitorizarse mediante
técnicas tales como las conocidas por los expertos en la técnica
tal como cromatografía de capa fina y análisis de espectro de
^{1}H-RMN. Entonces se somete la mezcla de
reacción a un tratamiento final, tal como lavar con agua, secar la
fase orgánica y evaporar el disolvente. Puede aislarse el producto
deseado, un compuesto de fórmula 6a en la que X^{2} es un grupo
sulfonato, mediante métodos conocidos por los expertos en la
técnica, que incluyen extracción, cristalización y destilación.
Tal como se ilustra en el esquema 8, se trata
entonces un compuesto de fórmula 6 con un agente oxidante
opcionalmente en presencia de ácido.
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{9}, Z,
X^{1} y n son tal como se definieron anteriormente para la fórmula
6 en el esquema
6.
Se prefiere como material de partida para esta
etapa un compuesto de fórmula 6 en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}. El agente oxidante puede ser
peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos, persulfato de potasio,
persulfato de sodio, persulfato de amonio, monopersulfato de potasio
(por ejemplo, Oxone®) o permanganato de potasio. Para obtener la
conversión completa debe usarse al menos un equivalente de agente
oxidante frente al compuesto de fórmula 6, preferiblemente desde
aproximadamente uno hasta dos equivalentes. Habitualmente se lleva
a cabo esta oxidación en presencia de un disolvente. El disolvente
puede ser un éter, tal como tetrahidrofurano,
p-dioxano y similares, un éster orgánico, tal como
acetato de etilo, carbonato de dimetilo y similares o uno orgánico
aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida,
acetonitrilo y similares. Los ácidos adecuados para su uso en la
etapa de oxidación incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales
como ácido acético, ácido benzoico y similares. El ácido, cuando se
use, debe usarse en más de 0,1 equivalentes frente al compuesto de
fórmula 6. Para obtener la conversión completa, pueden usarse de
uno a cinco equivalentes de ácido. Para los compuestos de fórmula 6
en la que Z es CR^{10}, el oxidante preferido es peróxido de
hidrógeno y la oxidación se lleva a cabo preferiblemente en ausencia
de ácido. Para los compuestos de fórmula 6 en la que Z es N, el
oxidante preferido es persulfato de potasio y la oxidación se lleva
a cabo preferiblemente en presencia de ácido sulfúrico. Puede
llevarse a cabo la reacción mezclando el compuesto de fórmula 6 en
el disolvente deseado y, si se usa, el ácido. Entonces puede
añadirse el oxidante a una velocidad conveniente. Habitualmente la
temperatura de reacción se hace variar desde tan sólo
aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente con
el fin de obtener un tiempo de reacción razonable para completar la
reacción, preferiblemente inferior a 8 horas. Puede aislarse el
producto deseado, un compuesto de fórmula 7 mediante métodos
conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen extracción,
cromatografía, cristalización y destilación.
Pueden prepararse compuestos de ácido
carboxílico de fórmula 7, en la que R^{1} es H, mediante
hidrólisis a partir de los compuestos de éster correspondientes de
fórmula 7 en la que, por ejemplo, R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}. Los compuestos de éster carboxílico
pueden convertirse en compuestos de ácidos carboxílico mediante
numerosos métodos que incluyen escisión nucleófila en condiciones
anhidras o métodos hidrolíticos que implican el uso de o bien
ácidos o bien bases (véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons,
Inc., Nueva York, 1991, páginas 224-229 para un
revisión de los métodos). Para los compuestos de fórmula 7, se
prefieren métodos hidrolíticos catalizados por bases. Las bases
adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos (tales como
litio, sodio o potasio). Por ejemplo, puede disolverse el éster en
una mezcla de agua y alcohol tal como el etanol. Con el tratamiento
con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, se saponifica el
éster para proporcionar la sal de sodio o potasio del ácido
carboxílico. La acidificación con un ácido fuerte, tal como ácido
clorhídrico o sulfúrico, da el ácido carboxílico de fórmula 7 en la
que R^{1} es H. Puede aislarse el ácido carboxílico mediante
métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen
extracción, destilación y cristalización.
El acoplamiento de un ácido pirazolcarboxílico
de fórmula 7 en la que R^{1} es H con un ácido antranílico de
fórmula 8 proporciona la benzoxazinona de fórmula 9. En el esquema
9, se prepara una benzoxazinona de fórmula 9 directamente por medio
de una adición secuencial de cloruro de metanosulfonilo en presencia
de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina a un ácido
pirazolcarboxílico de fórmula 7 en la que R^{1} es H, seguido por
la adición de un ácido antranílico de fórmula 8, seguido por una
segunda adición de amina terciaria y cloruro de
metanosulfonilo.
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6}, R^{7},
R^{9}, X^{1}, Z y n son tal como se definieron para la fórmula
IV.
Generalmente este procedimiento da como
resultado buenos rendimientos de la benzoxazinona.
El esquema 10 representa una preparación
alternativa para benzoxazinonas de fórmula 9 que implica acoplar un
cloruro de ácido pirazólico de fórmula 11 con un anhídrido isatoico
de fórmula 10 para proporcionar directamente la benzoxazinoina de
fórmula 9.
Esquema
10
en la que R^{6}, R^{7},
R^{9}, X^{1}, Z y n son tal como se definieron para la fórmula
IV.
Los disolventes tales como piridina o
piridina/acetonitrilo son adecuados para esta reacción. Los cloruros
de ácido de fórmula 11 están disponibles a partir de los ácidos
correspondientes de fórmula 7 en la que R^{1} es H mediante
procedimientos conocidos tales como la cloración con cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo.
Pueden prepararse compuestos de fórmula IV
mediante la reacción de benzoxazinonas de fórmula 9 con alquilaminas
C_{1}-C_{4} y (alquil
C_{1}-C_{4})(metil)aminas de fórmula 12
tal como se esquematiza en el esquema 11.
Esquema
11
en la que R^{6}, R^{7},
R^{8a}, R^{8b}, R^{9}, X^{1}, Z y n son tal como se
definieron
anteriormente.
Puede realizarse la reacción pura o en una
variedad de disolventes adecuados que incluyen acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dietiléter, diclorometano o cloroformo con
temperaturas óptimas que oscilan desde la temperatura ambiente
hasta la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción general
de benzoxazinonas con aminas para producir antranilamidas está bien
documentada en la bibliografía química. Para una revisión de la
química de benzoxazinona véase Jakobsen et al., Biorganic
and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 y
las referencias citadas en él. Véase también Coppola, J
Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.
Claims (16)
1. Método para preparar un compuesto de
5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato
2-sustituido de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
L es H, arilo opcionalmente sustituido, alquilo
terciario opcionalmente sustituido, -C(O)R^{3},
-S(O)_{2}R^{3} o
\hbox{-P(O)(R ^{3} ) _{2} ;} R^{1} es un resto de carbono opcionalmente
sustituido;
R^{2a} es H, OR^{4} o un resto de carbono
opcionalmente sustituido;
R^{2b} es H o un resto de carbono
opcionalmente sustituido;
cada R^{3} es independientemente OR^{5},
N(R^{5})_{2} o un resto de carbono opcionalmente
sustituido;
R^{4} es un resto de carbono opcionalmente
sustituido; y
cada R^{5} se selecciona de restos de carbono
opcionalmente sustituidos; que comprende:
poner en contacto un derivado de ácido succínico
de fórmula II
en la
que
X es un grupo saliente; e
Y es un grupo saliente;
con una hidrazina sustituida de fórmula III
IIILNHNH_{2}
en presencia de un eliminador ácido
y disolvente
adecuados.
2. Método según la reivindicación 1, en el que X
es Cl, Br o I.
3. Método según la reivindicación 2, en el que X
es Br.
4. Método según la reivindicación 1, en el que Y
es Cl.
5. Método según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\newpage
6. Método según la reivindicación 1, en el que
el compuesto de fórmula I es de fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto de fórmula II es de
fórmula
IIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el compuesto de fórmula III es de
fórmula
IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
cada R^{9} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquenilo
C_{2}-C_{4}, haloalquinilo
C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{4})(cicloalquil
C_{3}-C_{6})amino, alquilcarbonilo
C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo
C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} o trialquilsililo
C_{3}-C_{6};
Z es N o CR^{10};
R^{10} es H o R^{9}; y
n es un número entero desde 0 hasta 3.
7. Método según la reivindicación 6, en el que X
es Br.
8. Método según la reivindicación 6, en el que Y
es Cl.
9. Método según la reivindicación 6, en el que
R^{1} es CH_{3}.
\newpage
10. Método de preparación de un compuesto de
fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{1} es halógeno
R^{6} es CH_{3}, F, Cl, o Br;
R^{7} es F, Cl, Br, I, CN o CF_{3};
R^{8a} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{8b} es H o CH_{3};
cada R^{9} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquenilo
C_{2}-C_{4}, haloalquinilo
C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{4})(cicloalquil
C_{3}-C_{6})amino, alquilcarbonilo
C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo
C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} o trialquilsililo
C_{3}-C_{6};
Z es N o CR^{10};
R^{10} es H o R^{9}; y
n es un número entero desde 0 hasta 3.
que usa un compuesto de fórmula Ia
en la que R^{1} es un resto de
carbono opcionalmente sustituido; caracterizado
porque:
se prepara dicho compuesto de fórmula Ia
mediante el método según la reivindicación 6.
11. Método según la reivindicación 10, en el que
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
12. Método según la reivindicación 11, en el que
Z es N, n es 1, y R^{9} es Cl o Br y está en la posición 3.
13. Composición que comprende aproximadamente
del 20 al 99% basándose en peso del compuesto de fórmula II
en la
que
R^{1} es un resto de carbono opcionalmente
sustituido;
R^{2a} es H, OR^{4} o un resto de carbono
opcionalmente sustituido;
R^{2b} es H o un resto de carbono
opcionalmente sustituido;
R^{4} es un resto de carbono opcionalmente
sustituido; y
X es Cl, Br o I; y
Y es F, Cl, Br o I;
siempre que cuando R^{2a} y R^{2b} sean cada
uno H, y X e Y sean cada uno Cl entonces R^{1} es distinto de
bencilo y cuando R^{2a} y R^{2b} sean cada uno fenilo, y X e Y
sean cada uno Cl, entonces R^{1} es distinto de metilo o
etilo.
14. Composición según la reivindicación 13, en
la que
R^{1} es metilo;
R^{2a} y R^{2b} son H;
X es Br; e
Y es Cl.
15. Composición según la reivindicación 13, en
la que
R^{1} es etilo;
R^{2a} y R^{2b} son H;
X es Br; e
Y es Cl.
16. Composición cristalina que comprende al
menos aproximadamente el 90% en peso del compuesto de fórmula
VI
en la que R^{2a} y R^{2b} son
H, X es Br y R^{1} es
metilo.
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