KR20180008637A - ｛1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일｝아세토니트릴의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

｛1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일｝아세토니트릴의 제조를 위한 방법 및 중간체 Download PDF

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ethylsulfonyl
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tetramethyl
dioxaborolan
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마이클 에드워드 코비에르스키
마이클 이. 코파치
조셉 알. 마르티넬리
데이비드 리 배리
토마스 마이클 윌슨
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)의 제조를 위한 방법 및 중간체를 제공한다.

Description

｛1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일｝아세토니트릴의 제조를 위한 방법 및 중간체
본 발명은 제약 화학 및 합성 유기 화학 기술분야에 관한 것이며, JAK1 및 JAK2 억제제인 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 합성을 위한 방법 및 주요 중간체를 제공한다.
야누스 키나제-1 (JAK1) 및 야누스 키나제-2 (JAK2)는 면역 반응에 수반되는 세포의 증식 및 기능의 시토카인-의존성 조절에서 역할을 하는 야누스 키나제 (JAK) 패밀리의 2종의 구성원이다. JAK 키나제의 수준에서 신호 전달을 차단하는 것은 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역 질환, 골수증식성 질환 및 인간 암에 대한 치료법을 개발하기 위한 가능성을 갖는다. 하기 (I)에 예시된, 바리시티닙인 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴은 JAK1 및 JAK2의 억제제이며, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염을 치료하는데 유용한 것으로 교시되어 있다. WO 2009/114512를 참조한다.
Figure pct00001
본 발명은 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)의 제조 방법이며,
i) 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (2)를 에탄술포닐 클로라이드와 커플링시켜 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 수득하는 단계;
ii) 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 산소 분위기 하에 유동 또는 회분식 조건 하에서 니트록실 시약, 산화 시약 및 산의 존재 하에 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)으로 호기성 산화시키는 단계; 대안적으로, 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 회분식 조건 하에 TCCA 및 촉매량의 옥사암모늄 시약에 의해 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)으로 산화시키는 단계;
iii) 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)을 염기의 존재 하에 포스포네이트 시약과 반응시켜 화합물 (1)을 제조하는 단계;
iv) 임의로 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)을 결정화하는 단계;
v) 임의로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)를 질소 보호기에 의해 보호하는 단계;
vi) [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)을 비-친핵성 염기의 존재 하에 커플링시켜 (II)를 수득하는 단계;
vii) 임의로 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)을 결정화하는 단계;
viii) 임의로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a)을 질소 보호기에 의해 보호하는 단계;
ix) {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)을 염기의 존재 하에 Pd(II) 촉매를 사용하여 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a) 또는 tert-부틸 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (7b)와 커플링시켜 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I) 또는 tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (III)를 수득하는 단계;
x) 임의로 tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (III)를 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)로 탈보호하는 단계; 및
xi) 임의로 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)을 결정화하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 니트록실 시약은 TEMPO, 4-AATEMPO, 4-히드록시TEMPO, 3-카르바모일-PROXYL, AZADO, 또는 ABNO이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 니트록실 시약은 <1 -100%의 양으로 사용될 수 있다. 추가 실시양태에서, 니트록실 시약의 양은 5%이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 산화 시약은 NaNO2이다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 산은 아세트산 또는 질산이다. 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 바람직한 산은 아세트산이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 단계 ii)에 대한 반응의 % 산소는 <1% 내지 사용되는 주어진 용매에 대한 LOC (한계 산소 농도) 바로 아래이지만, N2 중 5 내지 8% O2 범위에서 작동하는 것이 바람직하다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 산소 분위기는 N2 중 6% O2이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 산소 분위기는 N2 중 8% O2이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 포스포네이트 시약은 디에틸 시아노메틸포스포네이트이다.
대안적으로, 산의 첨가 또는 반응 분위기에의 산소의 첨가 없이, NaOCl (표백제), Br2, 또는 PhI(OAc)2가 NaNO2 대신 단계 ii)의 산화 시약으로서 사용될 수 있다.
대안적 산화 조건 하에 단계 ii)의 본 발명의 추가 실시양태에서, 산화는 최적으로는 TCCA 및 촉매량의 옥사암모늄 TEMPO, HOT, 4AA TEMPO, AZADO 또는 3-카르바모일-PROXYL에 의해 1000 이하의 촉매에 대한 기질 (S/C) 비로 수행된다. 본 발명의 주요 구성요소는 옥사암모늄 촉매를 기질과 사전 혼합하는 것이며, 이는 촉매 활성의 극대화를 가능하게 한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 회분식 공정 방법론을 사용하여 수행되는 경우에 단계 ii)의 바람직한 산은 TCCA이다.
본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 iii)의 포스포네이트 시약은 디에틸 시아노메틸포스포네이트이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 iii)의 염기는 DIPEA이다.
본 발명의 추가 실시양태에서 단계 v)의 질소 보호기는 Boc, THP, FMOC, TIPS, 에톡시에틸 또는 메톡시에틸이다. 추가 실시양태에서, 질소 보호기는 에톡시에틸 또는 메톡시에틸이다. 또 다른 추가 실시양태에서, 질소 보호기는 에톡시에틸이다.
본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 vi)의 염기는 DBU, 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 포타슘 tert-부톡시드 또는 테트라메틸구아니딘이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 염기는 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 viii)의 질소 보호기는 Boc, THP, 에톡시 에틸, CBZ이다.
본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 ix)의 Pd(II) 촉매는 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II), PdCl2-XantPhos, DPPF 또는 PdCl2(dtbpf)이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 ix)의 염기는 K3PO4, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨이다.
본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 반응은 유기 및 수성 용매의 2상 반응 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 반응은 염기성인 수용액과 THF 중에서 수행될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 방법의 각각의 단계의 생성물이 단리된다. 추가 실시양태에서, 각각의 단계의 생성물은 단리되지 않으며, 후속 단계에 직접 사용된다.
본 발명은 또한 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)의 제조 방법이며,
viii) 임의로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a)을 질소 보호기에 의해 보호하는 단계;
ix) {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)을 염기의 존재 하에 Pd(II) 촉매를 사용하여 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a) 또는 tert-부틸 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (7b)와 커플링시켜 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I) 또는 tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (III)를 수득하는 단계;
x) 임의로 tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (III)를 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)로 탈보호하는 단계; 및
xi) 임의로 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)을 결정화하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 viii)의 질소 보호기는 Boc이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 ix)의 Pd(II) 촉매는 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II), PdCl2-XantPhos, DPPF 또는 PdCl2(dtbpf)이다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 ix)의 염기는 K3HPO4, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 반응은 유기 및 수성 용매의 2상 반응 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 반응은 염기성인 수용액과 THF 중에서 수행될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 방법의 각각의 단계의 생성물이 단리된다. 추가 실시양태에서, 각각의 단계의 생성물은 단리되지 않으며, 후속 단계에 직접 사용된다.
본 발명은 또한 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (II)의 제조 방법이며,
vi) (1) 및 (5)를 비-친핵성 염기의 존재 하에 커플링시키는 단계; 및
vii) 임의로 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (II)을 결정화하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 v)의 염기는 DBU, 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 포타슘 tert-부톡시드 또는 테트라메틸구아니딘이다. 또 다른 추가 실시양태에서, 염기는 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘이다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 방법의 각각의 단계의 생성물이 단리된다. 추가 실시양태에서, 각각의 단계의 생성물은 단리되지 않으며, 후속 단계에 직접 사용된다.
본 발명은 또한 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)의 제조 방법이며,
i) 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (2)를 에탄술포닐 클로라이드와 커플링시켜 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 수득하는 단계;
ii) 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)의 알콜을 산소 분위기 하에 유동 또는 회분식 조건 하에서 니트록실 시약, 산화 시약 및 산의 존재 하에 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)으로 호기성 산화시키는 단계; 대안적으로, 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 회분식 조건 하에 TCCA 및 촉매량의 옥사암모늄 시약에 의해 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)으로 산화시키는 단계;
iii) 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)을 염기의 존재 하에 포스포네이트 시약과 반응시켜 화합물 (1)을 제조하는 단계; 및
iv) 임의로 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)을 결정화하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 니트록실 시약은 TEMPO, 4-AATEMPO, 4-히드록시TEMPO, 3-카르바모일-PROXYL, AZADO, 또는 ABNO이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 니트록실 시약은 <1%-100%의 양으로 사용될 수 있다. 추가 실시양태에서, 니트록실 시약의 양은 5%이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 산화 시약은 NaNO2이다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 산은 아세트산 또는 질산이다. 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 바람직한 산은 아세트산이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 단계 ii)에 대한 반응의 % 산소는 <1% 내지 사용되는 주어진 용매에 대한 LOC (한계 산소 농도) 바로 아래이지만, N2 중 5 내지 8% O2 범위에서 작동하는 것이 바람직하다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 산소 분위기는 N2 중 6% O2이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 산소 분위기는 N2 중 8% O2이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 ii)의 포스포네이트 시약은 디에틸 시아노메틸포스포네이트이다.
대안적으로, 산의 첨가 또는 반응 분위기에의 산소의 첨가 없이, NaOCl (표백제), Br2, 또는 PhI(OAc)2가 NaNO2 대신 단계 ii)의 산화 시약으로서 사용될 수 있다
대안적 산화 조건 하에 단계 ii)의 본 발명의 추가 실시양태에서, 산화는 최적으로는 TCCA 및 촉매량의 옥사암모늄 TEMPO, HOT, 4AA TEMPO, AZADO 또는 3-카르바모일-PROXYL에 의해 1000 이하의 촉매에 대한 기질 (S/C) 비로 수행된다. 본 발명의 주요 구성요소는 옥사암모늄 촉매를 기질과 사전 혼합하는 것이며, 이는 촉매 활성의 극대화를 가능하게 한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 회분식 공정 방법론을 사용하여 수행되는 경우에 단계 ii)의 바람직한 산은 TCCA이다.
본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계 iii)의 포스포네이트 시약은 디에틸 시아노메틸포스포네이트이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 iii)의 염기는 DIPEA이다.
본 발명의 추가 실시양태에서 방법의 각각의 단계의 생성물이 단리된다. 추가 실시양태에서, 각각의 단계의 생성물은 단리되지 않으며, 후속 단계에 직접 사용된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 하기 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00002
본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시양태는 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (II)을 이용하여 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.
용어 "니트록실 시약" 및 "옥사암모늄 시약"이 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 기재된 반응은 통상의 유리제품을 이용하는 것 뿐만 아니라 오토클레이브 압력 챔버를 이용하여 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술에 의해 수행될 수 있다. 이들 반응은 또한 이러한 변환을 위해 설계된 장비에서 파일럿 및/또는 제조 규모로 수행될 수 있다. 추가로, 기재된 이들 반응 각각은 회분식 공정 또는 유동 반응 방법론을 통해 실행될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "회분식 공정"은, 원료가 반응기 또는 용기 내에서 합해지며, 생성물이 반응의 종료 시 제거되는 것인 공정을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "연속 공정" 또는 "유동 반응"은, 연속적인 원료의 유입 및 생성물의 유출이 일어나는 것인 공정을 지칭한다. 이러한 연속 공정은, 최종 생성물이 초기 출발 물질로부터 출발하여 완전하게 연속적인 일련의 작업에 의해 합성될 수 있는 플랫폼을 가능하게 한다.
개별 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 화학식 I의 화합물의 합성에서의 임의의 편리한 지점에서, 방법 예컨대 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되거나 분할될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조).
추가적으로, 하기 제조예에 기재된 특정 중간체는 1종 이상의 질소 보호기를 함유할 수 있다. 가변 보호기는 수행될 특정한 반응 조건 및 특정한 변환에 따라 각 경우에서 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조).
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "4-AA TEMPO"는 4-아세트아미도-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실을 나타내고; "ABNO"는 9-아자비시클로[3.3.1]노난 N-옥실을 나타내고; "Ac"는 아세틸을 나타내고; "ACN"은 아세토니트릴을 나타내고; "AZADO"는 2-아자아다만탄 N-옥실을 나타내고; "Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고; "CBZ"는 카르복시벤질을 나타내고; "CPME"는 시클로펜틸 메틸에테르를 나타내고; "CSTR"은 연속 교반 탱크 반응기를 나타내고; "DBU"는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 나타내고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; "DMF"는 디메틸포름아미드를 나타내고; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 나타내고; "DPPF"는 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스피노)를 나타내고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내고; "FMOC"는 플루오레닐메틸옥시카르보닐을 나타내고; "GC"는 기체 크로마토그래피를 나타내고; "HPLC"은 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고; "IPA"는 이소프로판올 또는 이소프로필 알콜을 나타내고; "케토ABNO"는 3-옥소-9-아자비시클로(3.3.1)논-9-일옥시를 나타내고; "LC/MS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 나타내고; "2-MeTHF"는 2-메틸 테트라히드로푸란을 나타내고; "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 나타내고; "nor-AZADO"는 9-아자노르아다만탄 N-옥실을 나타내고; "PdCl2(dtbpf)"는 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 나타내고; "PdCl2-XantPhos"는 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) 디클로로팔라듐을 나타내고; "PhI(OAc)2"는 (디아세톡시아이오도)벤젠을 나타내고; "3-카르바모일-PROXYL"은 3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리디노옥실을 나타내고; "라만"은 라만 분광분석법을 나타내고; "rpm"은 분당 회전수를 나타내고; "TCCA"는 트리클로로시아누르산 또는 트리클로로이소시아누르산을 나타내고; "TEMPO"는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼을 나타내고; "THF"는 테트라히드로푸란을 나타내고; "THP"는 테트라히드로피란을 나타내고; "TIPS"는 트리이소프로필실릴 에테르를 나타내고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타낸다.
본원에 기재된 합성에 의해 제조되는 화합물 또는 그의 염은 관련 기술분야에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 그 중 일부가 하기 반응식, 제조예, 및 실시예에 예시된다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적인 합성 단계는 상이한 방식으로, 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합될 수 있다. 하기 반응식에서의 각각의 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리, 및 결정화를 비롯한 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다. 반응은 전형적으로 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예를 들어 TLC, HPLC, GC, LC/MS, 라만 등을 사용하여 완결까지 수행된다. 통상의 기술자는, 사용된 기술이 반응 규모, 반응이 수행되는 용기의 유형, 및 반응 그 자체를 비롯한 다양한 요소에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다.
반응식 III에 예시된 바와 같이, 화합물 (I)인 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴은 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (II)로 시작하여 제조된다. 반응식 II에 예시된 절차에 의해, 화합물 (II)인 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴은 2-(1-에틸술포닐아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (1) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)에 의해 제조된다. 반응식 I 및 II는 2-(1-에틸술포닐아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (1) 및 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)의 합성을 기재한다.
반응식 I
[1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴의 제조
Figure pct00003
[1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)은, 먼저 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (2)를 등몰 당량의 알칸술포닐 클로라이드, 바람직하게는 에탄술포닐 클로라이드로 처리하여, 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 제공함으로써 합성된다. 바람직하게는, 반응은 용액을 실온 또는 약간 실온 미만의 온도, 바람직하게는 20℃에서 유지하면서, 유기 상 및 수성 상, 바람직하게는 THF와 염기성인 수용액의 혼합물을 포함하는 2상 용액 중에서 수행된다. 반응은 표준 모니터링 기술을 사용하여 완결까지 수행된다. 전형적으로, 반응은 1 내지 5시간 내에 완결된다. 유기 층을, 바람직하게는 증류에 의해 제거하고, 수성 층을 적절한 용매 예컨대 톨루엔, p-시멘 및 CPME로 추출한다. 바람직하게는 추출 용매는 톨루엔이다. 대안적으로, 톨루엔 추출은 (1)의 재결정화가 수행되는 경우에 제외될 수 있다. 이어서, 수성 층을 적절한 용매, 예컨대 EtOAc, MTBE 및 이소프로필아세테이트로 추출하여 화합물 (3)을 제공한다. 바람직하게는, EtOAc는 수성 층을 추출하는데 사용된다. 화합물은 표준 기술에 의해 단리되거나 또는 추가 정제 없이 사용될 수 있다.
대안적으로, 연속 향류 추출은, 연속 추출 및 함께 연결된 침강 작업을 사용하여, 화합물 (3)을 단리시키는데 사용될 수 있다. 일련의 용기 예컨대 연속 교반 탱크 (CSTR)는 액체-액체 분리기와 조합되어 사용되어 종을 목적 상 내부 또는 외부로 연속적으로 추출할 수 있다. 예를 들어, 조 반응 혼합물을, 증류 또는 다른 제거 방법에 의해 반응 용매의 제거 후, 하나의 탱크 내에서 적절한 용매, 예컨대 톨루엔과 함께 혼합할 수 있고, 이어서 상을 액체-액체 분리기 중에서 분리할 수 있고, 생성된 수성 상을, 이러한 방식으로 목적하는 수준의 제거에 달성할 때까지 필요한만큼 많은 횟수로 적절한 용매로 재처리할 수 있다. 이어서, 생성된 수성 상을 적절한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 동일한 방식으로 처리하여 생성물 (3)을 추출할 수 있다.
1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)은, 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 (3)을 적절한 용매, 예컨대 물, 아세토니트릴, EtOAc, 이소프로필 아세테이트 또는 다른 니트릴 용매 또는 그의 혼합물 중에서, N2 중 5 내지 8% O2, 바람직하게는 N2 중 6% O2의 혼합물 하에 약 14 psi 내지 약 1000 psi, 바람직하게는 약 500 psi 가압하여 니트록실 시약, 예컨대 TEMPO, 4-히드록시TEMPO, 4-아세트아미도TEMPO, ABNO, PROXYL, 2-아자아다만탄 N-옥실, 케토ABNO, nor-AZADO, 노르트로판-N-옥실, 산화제, 예를 들어 아질산나트륨 및 산, 예컨대 아세트산 또는 질산으로 처리함으로써 제조된다. 시약을 함께 한번에 첨가하거나 또는 적절한 용매 중에 녹이고 순차적으로 첨가할 수 있다. 적합한 니트록실 시약은 문헌 [ACS Catal. 2013, 3, 2612-2616 및 Central Science, 2015, 1(5), 234-243]에 기재되어 있다. 바람직한 니트록실 시약은 TEMPO이다. 바람직한 산화제는 아질산나트륨이다. 반응에 사용되는 바람직한 산은, 유동 또는 회분식 반응 방법론을 사용하여 수행되는 경우에 아세트산이다. 반응의 온도는 실온에서 또는 실온 초과 또는 미만의 온도, 바람직하게는 0℃ 초과이지만 45℃ 미만인 온도에서 유지될 수 있다. 임의로, 반응의 헤드스페이스가 환기되고, 60 내지 600초마다 N2 중 O2의 혼합물로 보충될 수 있다. 헤드스페이스 재순환은, 호기성 산화가 회분식 공정 방법론을 사용하여 실행되는 경우에 중요하지만, 유동 반응 방법론을 사용하여 실행되는 경우에는 필요로 하지 않는다. 전형적으로 반응은 1 - 24시간 동안 연속된다. 반응의 완결은 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술에 의해 모니터링된다. 반응 생성물은 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 단리되거나 또는 단리 없이 후속 반응에 사용될 수 있다.
대안적으로, 산의 첨가 또는 반응 분위기에의 산소의 첨가 없이, NaOCl (표백제), Br2, 또는 PhI(OAc)2가 NaNO2 대신 산화 시약으로서 사용될 수 있다.
대안적으로, 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)은, (3) 및 옥사암모늄 촉매, 예를 들어 TEMPO, 4-AA TEMPO, 4-히드록시 TEMPO, AZADO 또는 3 카르바모일-PROXYL을 적절한 용매, 바람직하게는 EtOAc 중에서 용해시킴으로써 제조된다. 기질 대 촉매 비는 1:1 내지 50,000:1일 수 있다. 50,000:1 초과의 기질 대 촉매 비를 사용하는 것이 가능할 수 있지만, 촉매 취급이 제한 인자가 될 수 있다. 바람직한 기질 대 촉매 비의 범위는 500:1 내지 10,000:1이다. 바람직한 기질 대 촉매 비는 1000:1이다. 기질/ 촉매 용액을 적절한 용매, 예컨대 EtOAc 중 TCCA 및 아세트산나트륨의 현탁액에 첨가한다. 기질 공급이 완결된 후, 반응이 완결될 때까지 반응을 적절한 시간 동안 교반한다. 반응 생성물은 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 단리되거나 또는 단리 없이 후속 반응에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 고체를 여과에 의해 제거하고, 유기 층을 오일로 농축시키며, 이를 IPA로 대체하여 화합물 (4)을 전달한다. (4)의 IPA 용액은 (1)의 합성에 직접 사용될 수 있다.
[1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)은, 적절한 알콜성 용매, 바람직하게는 IPA 중에서 약간 과량의 적절한 포스포네이트 시약, 예컨대 디에틸 시아노메틸포스포네이트 및 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)을 호르너-워즈워스-에몬스 조건을 이용하여 조합함으로써 제조된다. 생성된 용액을 실온 미만의 온도, 바람직하게는 0℃로 냉각시키고, 온도가 실온 미만의 온도, 바람직하게는 0 내지 5℃로 유지되는 동안 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 첨가한다. 전형적으로, 혼합물을 1 내지 5시간 동안 교반한다. 표준 기술에 의해 모니터링 시 반응의 완결 후, 반응물에 임의로 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴을 시딩하고, 적절한 역용매, 바람직하게는 헵탄을 첨가한다. 반응 생성물을 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 단리시킨다. 임의로, 생성물 (1)을 적절한 알콜성 용매, 예컨대 IPA 또는 물 또는 그의 혼합물 중에서 시딩된 재결정화에 의해 추가로 정제할 수 있다.
반응식 II
{1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 제조
Figure pct00004
PG는 적절한 질소 보호기이다. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)은, 상응하는 화합물 (6)을 적절한 조건을 사용하여 탈보호하여 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007]을 참조한다. {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)은, 등몰 당량의 2-(1-에틸술포닐아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (1) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)을 촉매량의 DBU, 포타슘 tert-부톡시드, 테트라메틸구아니딘 (TMG) 또는 tert-부틸 테트라메틸구아니딘 (t-BuTMG)의 존재 하에 커플링시킴으로써 제조된다. 바람직하게는, t-BuTMG가 사용된다. 약간 과량의 (1) 또는 (5)가 사용될 수 있다. 적합한 용매는 DMF, CPME, ACN, THF, 및 2-MeTHF를 포함한다. 바람직한 용매계는 THF/CPME이다. 촉매량의 t-BuTMG가 반응 혼합물에 첨가된다. 바람직하게는 0.04-0.10 당량의 t-BuTMG가 첨가된다. 반응 온도는 적절하게는 실온에서 유지되거나 또는 실온 초과로 가열될 수 있다. 바람직하게는, 반응 온도는 20 내지 70℃의 온도에서 유지되어야 한다. 반응은 출발 물질 (1) 및 (5)가 생성물인 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)로 전환될 때까지 유지되며, 이는 통상의 기술자에게 공지된 기술을 모니터링하여 입증 시 완결된다.
반응이 완결된 후, 결정화를 실시하기에 적합한 용매, 예컨대 1-프로판올 또는 CPME 또는 그의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 임의로, 이어서 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)의 시드 결정을 첨가한다. 반응 혼합물은 결정화 단계가 개시되기 전에 실온 미만의 온도, 바람직하게는 약 0℃로 임의로 냉각될 수 있다. 추가로, 온도는 결정화 개시 후 0 내지 24시간 동안 임의적인 교반 하에 실온 미만의 온도에서 유지될 수 있다. 생성된 고체를 표준 절차에 의해, 바람직하게는 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고, 후속적으로 적절한 용매, 예컨대 1-프로판올, 헵탄, CPME, 또는 상기 용매의 혼합물로 세척하였다. 임의로, 수집된 고체 생성물 (II)을 표준 기술에 의해 건조시킬 수 있다.
대안적으로, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)은, 등몰 당량의 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (6)을 적합한 용매 예컨대 CPME, ACN, 톨루엔 및 2-MeTHF, 바람직하게는 CPME 중에서 0 내지 34℃의 온도에서, 산, 예컨대 메탄올 중 무수 HCl, 아세틸 클로라이드 및 황산의 존재 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는 산은 무수 HCl이다. 탈보호 반응의 부산물을 위한 스캐빈저, 예컨대 2,3-디메틸부탄-2,3-디올은, 반응이 생성물의 제거에 의해 유발되는 평형 과정이기 때문에 첨가될 수 있다. 산의 첨가 후, 반응 온도는 임의로 대략 실온으로 가온될 수 있다. 반응의 완결은 표준 모니터링 기술에 의해 모니터링된다. 전형적으로, 반응은 1 내지 6시간 후에 완결된다. 생성물 (5)은 표준 기술에 의해 단리되거나 또는 후속 반응에 직접 사용될 수 있다.
대안적으로, 1 당량의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)을 약 1.5 당량의 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)과 조합하고, 실온 초과, 바람직하게는 약 50℃로 가열한다 (용액 A). 동시에, 소정 당량의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)을 적절한 용매 예컨대 CPME 및 THF, THF, 2-MeTHF, 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 CPME 중에서 촉매량의 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (약 0.16 당량)과 합하고, 실온 초과, 바람직하게는 65 내지 70℃로 가열한다 (용액 B). 용액 A의 온도를 실온 초과, 바람직하게는 약 50 내지 65℃로 유지한다. 용액 A를 용액 B에 첨가한다. 첨가 완결 시, 반응을, 바람직하게는 약 65 내지 70℃로 가열하고, 표준 기술, 예컨대 HPLC, LC/MS, 또는 TLC에 의해 완결에 대해 모니터링한다. 전형적으로, 반응은 1 내지 5시간 내에 완결된다. 결정화를 실시하는데 적합한 용매를 첨가하고, 용액을 냉각시킨다. 바람직하게는, 용매는 1-프로판올이다. 반응을 바람직하게는 약 5 내지 55℃로 냉각시킨다. 임의로, 증류에 의한 용매 교환을 이용하여 용매를 CPME/THF로부터 n-프로판올로 교환할 수 있다. 이어서, 생성물을 n-프로판올로부터 결정화할 수 있다. 임의로, 시드 결정을 첨가할 수 있다. 생성된 고체를 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술에 의해 수집한다.
반응식 III
{1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 제조
Figure pct00005
화합물 (7b) 및 (III)에 대해, PG는 질소 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐이다.
화합물 (7b), tert-부틸 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트가 2상 기술을 이용하여 제조될 수 있고, 여기서 적절한 용매, 바람직하게는 THF 또는 메틸테트라히드로푸란 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a)을 물 및 염기, 바람직하게는 삼염기성 인산칼륨 또는 K3PO4로 또한 공지된 인산삼칼륨의 용액에 첨가하며, 이는 대략 실온 약간 미만의 온도로 냉각시킨 것이었다. 반응의 온도는 바람직하게는 20-25℃이다. 전형적으로, 혼합물을 1 내지 10시간 동안 교반한다. 표준 기술에 의해 모니터링 시 반응의 완결 후, 수성 상을 제거한다. 화합물은 표준 기술에 의해 단리되거나 또는 추가 정제 없이 사용될 수 있다.
화합물 (III), tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트는, 표준 팔라듐 커플링 조건, 바람직하게는 스즈키-미야우라 조건에 의해, 등몰량의 2-[1-(에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (II) 및 tert-부틸 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (7b)를 THF 중 약간 과량의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 촉매량의 Pd(II) 시약, 바람직하게는, 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II) 또는 PdCl2-XantPhos의 존재 하에 바람직하게는 질소 기체 또는 아르곤 기체의 불활성 분위기 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 통상의 기술자는, 스즈키-미야우라 커플링 반응이 다수의 적합한 팔라듐 시약을 사용하여 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 적합한 시약은 문헌 [Chem. Rev. 2011, 111, 1417-1492]에 기재되어 있다. 바람직하게는 반응을 2상 용액 중에서 수행한다. 수성 인산칼륨의 용액을 첨가한다. 반응 온도를 실온 초과의 온도로 가열한다. 바람직하게는, 반응 온도를 50-75℃에서 유지한다. 전형적으로, 혼합물을 1 내지 10시간 동안 교반한다. 표준 기술에 의해 모니터링 시 반응의 완결 후, 반응 온도를 약간, 바람직하게는 10℃ 냉각시키며, 비-극성 용매, 바람직하게는 헥산을 첨가하여 생성물의 침전을 실시한다. 생성된 현탁액을 추가로 1 내지 4시간 동안 교반한 다음, 실온 또는 실온 약간 아래로, 바람직하게는 20-25℃로 냉각시킨다. 고체를 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술에 의해 수집한다. 시약을 모두 한번에 첨가하거나 또는 순차적으로 첨가할 수 있다.
대안적으로, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a) 및 THF를 적합한 용매, 바람직하게는 THF 중 약 2 당량의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 촉매량의 포타슘 tert-부톡시드의 용액에 첨가하고, 실온 또는 약간 실온 미만, 바람직하게는 20-25℃로 냉각시킨다. 약간 냉각된 삼염기성 인산칼륨의 수용액에 이어서 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)을 첨가한다. 적합한 Pd(II) 촉매, 바람직하게는 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II) 또는 PdCl2-XantPhos를 첨가한다. 반응을 실온 초과의 온도, 바람직하게는 55 내지 60℃로 가열한다. 전형적으로, 반응은 4시간 후에 완결된다. 수성 상을 제거한다. 화합물 (III)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 단리된다.
화합물 (III)의 화합물 (I)로의 변환은 열 절단에 의해 실시될 수 있다. 예를 들어, 적절한 용매 예컨대 THF, 수성 THF, 부탄올 또는 수성 부탄올, 바람직하게는 수성 THF 중 화합물 (III)의 용액을 실온에서 교반하거나 또는 50 내지 100℃로 가열하여 THF 중 화합물 (I)의 용액을 제공한다. 용액을 실온에서 유지하거나 또는 실온 초과의 온도로 가열할 수 있다. 또한, 용액은 대기압 또는 보다 높은 기압일 수 있다. 화합물 (I)을 임의로 정제 및/또는 임의로 결정화할 수 있다.
대안적으로, {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)은, tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (III)의 단리 없이 합성될 수 있다. 예를 들어, 불활성 분위기, 바람직하게는 아르곤 또는 질소 하에, 등몰량의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a), {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II) 및 삼염기성 인산칼륨을 적절한 용매계, 바람직하게는 4:1 비의 THF 및 물 중 촉매량의 Pd(II) 촉매, 바람직하게는 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II)과 삼염기성 인산칼륨의 혼합물에 첨가한다. 반응을 실온 초과의 온도로 가열할 수 있다. 전형적으로, 반응을 1 내지 24시간 동안 교반한다. 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술에 의해 임의로 모니터링된 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 생성물을 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 단리시킨다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 예시된 화합물은 엑셀리스(Accelrys)® 드로우 버전 4.1 (엑셀리스, 인크., 캘리포니아주 샌디에고) 또는 IUPAC명칭 ACDLABS를 사용하여 명명되고 넘버링된다.
제조예 1
1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올
Figure pct00006
물 (210 mL), 삼염기성 인산칼륨 (63.9 g, 301 mmol) 및 수산화나트륨 (11 g, 273.8 mmol)을 함께 첨가하고, 용해가 관찰될 때까지 교반하였다. 염기성 용액을 20℃로 냉각시키고, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (30 g, 273.8 mmol), 물 (30 mL), 및 THF (150 mL)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 격렬히 교반하고, THF (60 mL) 중 용해된 에탄술포닐 클로라이드 (35.2 g, 273.8 mmol)의 용액을, 반응 온도를 20℃에서 유지하면서 적어도 2시간에 걸쳐 일정한 속도로 첨가하였다. 첨가 완결 후 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 증류에 의해 제거하여, 약 360 g 수용액을 생성하였다.
회분식 추출:
수용액을 톨루엔 (3 x 90 mL)으로 추출하여 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일 에탄술포네이트를 제거하고, 합한 유기 추출물을 버렸다. 수성 층을 EtOAc (3 x 90 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 약 90 mL 부피로 농축시켰다. EtOAc (180 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 90 mL 부피로 농축시켜 표제 화합물 (GC에 의해 약 85% 수율)을 수득하였다. 조 용액을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 5.78 (s, 1H), 4.39 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 6.8, 8.6 Hz, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.06 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
연속 향류 추출:
연속 후처리를 1 kg 아제티딘-3-올 반응을 기준으로 규모 조정하였다. 연속 추출 셋업은 높은 혼합 속도를 갖는 4개의 250 ml 플라스크 "혼합기", 용액을 침강기로 전달하는 연동 펌프 및 플라스크 또는 생성물 플라스크로 역 공급하는 중력을 사용한다.
톨루엔 추출: 혼합기 1로 4.42 mL/분 톨루엔 및 혼합기 4로 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올의 12.58 mL/분 수성 조 용액을 사용하는 공급 공정으로, 총 약 37분의 총 혼합 시간 및 총 약 52분의 시스템 내 시간에 대해 각각의 혼합기에서 약 9.4분의 혼합을 유발하였다. 톨루엔 용액을 버렸다. 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 함유 수용액을 추가로 프로세싱하여 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올을 추출하였다.
EtOAc 추출: 혼합기 1로 4.8 mL/분 EtOAc 및 혼합기 4로 11.7 mL/분 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 함유 수용액을 사용하는 공급 공정으로, 총 약 39분의 총 혼합 시간 및 총 약 53분의 시스템 내 시간에 대해 각각의 혼합기에서 약 9.7분의 혼합을 유발하였다. 추출된 수용액을 버리고, 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 함유 EtOAc 용액을 진공 하에 35℃에서 담황색 오일로 농축시켜 표제 화합물 (약 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 5.78 (s, 1H), 4.39 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 6.8, 8.6 Hz, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.06 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
대안적 제조예 1a
물 (70 g), 삼염기성 인산칼륨 (21.3 g, 100 mmol) 및 수산화나트륨 (3.65 g; 91.3 mmol)을 함께 첨가하고, 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 교반하였다. 염기성 용액을 20℃로 냉각시키고, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (10 g, 91.3 mmol) 및 THF (50 mL)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 격렬히 교반하고, 반응 온도를 20℃에서 유지하면서 THF (20 mL)로 희석된 에탄술포닐 클로라이드 (11.7 g, 91.3 mmol)의 용액을 적어도 2시간에 걸쳐 일정한 속도로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 증류에 의해 제거하여, 약 112 g 수용액을 생성하였다. 수용액을 톨루엔 (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 버렸다. 수성 층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 약 30 mL 부피로 농축시켰다. EtOAc (60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 30 mL 부피로 농축시켰다. EtOAc (60 mL)를 다시 첨가하고, 혼합물을 약 30 mL 부피로 농축시켰다. GC에 의해 검정된 최종 용액은 표제 화합물의 85% 계내 수율을 나타내었으며, 총 물 함량은 <0.2 중량%였다. 조 용액을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 5.78 (s, 1H), 4.39 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 6.8, 8.6 Hz, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.06 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
제조예 2
1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온
Figure pct00007
회분:
TEMPO (1.55 g, 9.92 mmol)를 아세토니트릴 (70 mL) 중에 용해시켰다. 아질산나트륨 (0.68 g, 9.86 mmol)을 제2 용기에서 물 (35 mL)중에 용해시켰다. 제3 용기에서 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 (35 g, 196.6 mmol), 아세트산 (11.37 mL), 및 아세토니트릴 (70 mL)을 첨가하였다. 용액을 밀봉된 용기에서 합하고, 헤드스페이스를 N2 중 6% O2로 충전하고, 시스템을 이러한 기체 혼합물로 3447.38 kPa로 가압하였다. 시스템을 350 rpm에서 교반하도록 셋팅하였다. 반응기 헤드스페이스를 퍼징하고, 자동화 제어 시스템을 사용하여, 반응 동안 60초마다 N2 중 6% O2로 대체하였다. 반응물을 헤드스페이스 사이클링하면서 17시간 동안 실행하였다. GC 검정은 30.75 g, 95.9% 계내 수율을 나타내었다. 이어서, 반응을 둘로 분할하고, 생성물 혼합물 중 절반을 하기와 같이 후처리하였다: 23.75 g 생성물을 함유하는 반응 혼합물 125.27 g으로 출발하여, 혼합물을 DIPEA (15.06 g)에 의해 pH 7.02로 중화시켰다. 물을 첨가하여 DIPEAㆍHCl 염을 용해시키고, 혼합물을 90/10 EtOAc/헵탄 (5 x 125 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 대략 105 mL로 농축시키고, IPA (525 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 대략 105 mL로 농축시키고, 추가의 IPA (525 mL)를 첨가하였다. 이 과정을 3 x 반복하고, 최종 농도 후에, IPA (70 mL)를 첨가하여 175 IPA 중 표제 생성물 (22.32 g, 93.9%)의 용액을 수득하였다.
유동:
연속 유동 호기성 산화에 대한 공급 용액을, 압력 전달 헤드를 갖는 유리 압력 병에서 제조하였다. 공급물 1: TEMPO (1.54 g, 9.86 mmol)를 압력 병에 채우고, 아세토니트릴 (35 mL) 중에서 용해시켰다. 공급물 2: 아질산나트륨 (0.68 g, 9.86 mmol)을 압력 병에 첨가하고, 물 (35 mL) 중에서 용해시켰다. 공급물 3: 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올을 제3 압력 병 (35 g, 196.6 mmol)에 아세트산 (11.28 mL) 및 아세토니트릴 (70 mL)과 함께 첨가하였다. 공급물을 공급 펌프에 채웠다: 공급물 1을 공급 펌프 A에 채우고, 공급물 2를 공급 펌프 C에 채우고, 공급물 3을 공급 펌프 B에 채웠다. 펌프를 시작하였다: 펌프 A를 0.0123 mL/분에서 시작하고, 펌프 B를 0.036 mL/분에서 시작하고, 펌프 C를 0.0116 mL/분에서 시작하였다. 이들 실행에 대해, N2 중 6.259% O2를 사용하였고; 기체의 목적 유량은 5.791 mmol/분이고, 백 엔드 압력을 3447.38 kPa에서 유지하였다. 반응물을 12시간 동안 연속하여 98%의 계내 수율을 수득하였다. 물질 모두가 이러한 연속 실행으로부터 수집된 것은 아니지만, 물질의 대표적인 양이 실행의 후자 부분 동안 수집되었고, 하기와 같이 후처리 하였다. 용액을 물 (30 mL)로 희석하고, 용액을 DIPEA를 첨가하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 90/10 EtOAc/헵탄 (5 x100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 대략 60 mL로 농축시키고, IPA (300 mL)를 첨가하고, 혼합물을 대략 60 mL로 농축시키고, IPA (300 mL)를 첨가하였다. 이 과정을 3 x 반복하고, 최종 농도 후에, IPA (40 mL)를 첨가하여 IPA (100 mL) 중 표제 생성물 (19.48 g, 87.4%)의 용액을 수득하였다.
대안적 제조예 2A
1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 (40.6 g, 246 mmol), TEMPO (38.4 mg. 0.246 mmol) 및 EtOAc (257 mL)를 합하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 분리형 용기에서, TCCA (28.7 g 123 mmol), 아세트산나트륨 (26.3 g, 321 mmol) 및 EtOAc (171 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 < 3℃로 냉각시켰다. 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 용액을 첨가하였다 (10 mL). 초기 발열이 진정된 후, 용기 온도를 < 11℃로 약 1.5시간 동안 유지하면서 나머지 용액을 첨가하였다. 기질 / 촉매 공급 용기를 EtOAc (25 mL)로 헹구고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. IPA (16.2 g, 270 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 가온하고, 18시간 교반하였다. 분말 K2CO3 (34.1 g, 247 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 교반하였다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고, 폐 여과 케이크를 EtOAc (160 mL)로 세척하였다. 폐 케이크를 추가의 EtOAc (120 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 (약 650 mL)을 40℃의 최대 재킷 온도에 의해 약 200 mL 부피로 농축시켰다. IPA (350 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 200 mL 부피로 농축시켰다. IPA (350 mL)를 다시 첨가하고, 혼합물을 약 200 mL 부피로 농축시켰다. 최종 용액을 물 (<0.2%) 및 EtOAc (<1%)에 대해 시험하고, 표제 생성물 (GC에 의해 99.5% 수율)을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.84 (s, 4H), 3.28 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
대안적 제조예 2B
1a에 기재된 바와 유사한 제조예로부터, EtOAc (30 mL) 중 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 (50 g, 287.5 mmol), 3-카르바모일-PROXYL (50 mg. 0.27 mmol) 및 EtOAc (200 mL)의 조 용액을 함께 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 분리형 용기에서, TCCA (33.6 g 143 mmol), 아세트산나트륨 (30.8 g, 375 mmol) 및 EtOAc (300 mL)를 함께 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 < 3℃로 냉각시켰다. 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 용액을 첨가 (12 mL)한 다음, 용기 온도를 < 10℃에서 약 1.5시간 동안 유지하면서 나머지 용액을 첨가하였다. 기질 / 촉매 공급 용기를 EtOAc (25 mL)로 헹구고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. IPA (24 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 가온하고, 16시간 교반하였다. 분말 K2CO3 (40.3 g, 292 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고, 폐 필터 케이크를 EtOAc (300 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 (약 650 mL)을 40℃의 최대 재킷 온도에 의해 약 200 mL 부피로 농축시켰다. IPA (350 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 200 mL 부피로 농축시켰다. IPA (350 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 200 mL 부피로 다시 농축시켰다. 최종 용액을 물 (<0.2%) 및 EtOAc (<1%)에 대해 시험하고, 표제 생성물 (43.6 g 표제 화합물을 포함하는 용액 185 g, 93%)을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.84 (s, 4H), 3.28 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
대안적 제조예 2C
1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 (75 g, 431 mmol), 4-히드록시TEMPO (75 mg. 0.435 mmol) 및 EtOAc (300 mL)를 합하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 분리형 용기에서, TCCA (50.1 g 216 mmol), 아세트산나트륨 (46.1 g, 562 mmol) 및 EtOAc (450 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 < 3℃로 냉각시켰다. 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 초기 발열이 진정된 후, 용기 온도를 < 6℃로 약 1.5시간 동안 유지하면서 나머지 용액을 첨가하였다. 기질 / 촉매 공급 용기를 EtOAc (25 mL)로 헹구고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 교반하였다. IPA (33 mL, 432 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 가온하고, 2시간 교반하였다. 분말 K2CO3 (60.0 g, 434 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 교반하였다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고, 폐 필터 케이크를 EtOAc (600 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 (약 1300 mL)을 40℃의 최대 재킷 온도를 사용하여 오일로 농축시켰다. IPA (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 오일 (73.7g, 91.4% 효력, 95.6% 수율)로 재농축시켰다. 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.84 (s, 4H), 3.28 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
대안적 제조예 2D
1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 (75 g, 431 mmol), 4-아세트아미도TEMPO (86 mg. 0.429 mmol) 및 EtOAc (300 mL)를 합하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 분리형 용기에서, TCCA (50.1 g 216 mmol), 아세트산나트륨 (46.1 g, 562 mmol) 및 EtOAc (450 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 < 3℃로 냉각시켰다. 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 초기 발열이 진정된 후, 용기를 < 6℃의 온도로 약 1.5시간 동안 유지하면서 나머지 용액을 첨가하였다. 기질 / 촉매 공급 용기를 EtOAc (25 mL)로 헹구고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 교반하였다. IPA (33 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 가온하고, 2시간 교반하였다. 분말 K2CO3 (60.0 g, 434 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 교반하였다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고, 폐 필터 케이크를 EtOAc (600 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 (약 1300 mL)을 40℃의 최대 재킷 온도을 사용하여 오일로 농축시켰다. IPA (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 오일 (75.6 g, 92.3% 효력, 99.1%)로 농축시켰다. 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.84 (s, 4H), 3.28 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
대안적 제조예 2E
1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 (75 g, 95% 순도, 431 mmol), 2-아자아다만탄 N-옥실 (86 mg. 0.561 mmol) 및 EtOAc (300 mL)를 합하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 분리형 용기에서, TCCA (50.1 g 216 mmol), 아세트산나트륨 (46.1 g, 562 mmol) 및 EtOAc (450 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 < 3℃로 냉각시켰다. 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-올 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 초기 발열이 진정된 후, 용기를 < 6℃의 온도로 약 1.5시간 동안 유지하면서 나머지 용액을 첨가하였다. 기질 / 촉매 공급 용기를 EtOAc (25 mL)로 헹구고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 교반하였다. IPA (33 mL, 432 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 가온하고, 2시간 교반하였다. 분말 K2CO3 (60.0 g, 434 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 교반하였다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고, 폐 필터 케이크를 EtOAc (600 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 (약 1300 mL)을 40℃의 최대 재킷 온도에 의해 오일로 농축시켰다. IPA (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 오일 (75.7 g, 94.4% 효력, 101.5%)로 농축시켰다. 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.84 (s, 4H), 3.28 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
제조예 3
[1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴
디에틸 시아노메틸포스포네이트 (48.6 g, 274 mmol)를 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (41 g, 251 mmol)의 IPA 용액 (225 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 온도가 5℃에서 유지되도록 하는 속도로 DIPEA (44.2 g, 348 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴을 시딩하였다. 온도를 0-5℃로 유지하면서 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 10℃로 가온하고, 추가로 16시간 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 헵탄 (225 mL)을 적어도 1시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 침전물을 1:2 IPA/ 헵탄 (120 mL)으로 헹구고, 30℃에서 적어도 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (41 g, 83.4%)을 백색 분말로서 수득하였다. 이 물질 (30 g, 159 mmol)을 IPA (120 mL) / 물 (12 mL) 혼합물 중에서 시딩된 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (28.7 g, 90.7%)을 수득하였다. 융점=68℃, ES/MS m/z 187.0527 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 5.89 (오중선, J= 2.5 Hz, 1H), 4.76 (q, J= 3.1 Hz, 2H), 4.67 (dd, J= 2.6, 5.7 Hz, 2H), 3.21 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.21 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 13C NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 7.3, 42.5, 58.7, 59.1, 94.0, 115.0, 156.3.
제조예 4
{1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴
Figure pct00009
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (15.22 g, 77.44 mmol) 및 2-(1-에틸술포닐아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (14.42 g, 77.43 mmol)을 DMF (45.6 mL) 중에서 합하였다. 고체가 용해된 후, DBU (0.50 g, 3.28 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20-25℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 65℃에서 농후한 오일로 농축시켰다. 1-프로판올 (150 mL)을 첨가하고, 이어서 표제 화합물의 시드 결정 (30 mg)을 첨가하였다. 생성물을 결정화하고, 생성된 슬러리를 1.75시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1-프로판올 (20 mL)에 이어서 헵탄 (20 mL)으로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 (24.7 g, 82.8%)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.20 (t, 3H), 1.25 (s, 12H), 3.18 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.34 (s 1H).
대안적 제조예 4a
1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (60.00 g, 224 mmol)을 CPME (120 mL) 및 2,3-디메틸부탄-2,3-디올 (26.49 g, 224 mmol)과 합하였다. 반응물을 5-10℃로 냉각시킨 다음, CPME 중 무수 HCl의 용액 (3.1 M, 86.8 mL, 269 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 추가의 CPME (15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 20-25℃에서 교반하고, 완결에 대해 모니터링하였다. 7시간 후, 추가의 HCl 용액 (3 mL, 9.3 mmol)을 반응에 첨가하고, 교반을 추가로 15시간 동안 계속하여, 단리되지 않은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨 다음, CPME (21 mL) 중 트리에틸아민 (30.8 g, 304 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 20℃로 증가시키고, 이어서 첨가하였다. 추가의 CPME (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체 (트리에틸아민 히드로클로라이드)를 차가운 CPME (3 x 60 mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하여 102.3 mg의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸/g 용액 (총 45.57 g, 100% 수율의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸)을 함유하는 용액 426 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 용액의 부분 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 30.5 g, 157.2 mmol 함유 용액 298.8 g)을 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (27.90 g, 147 mmol) 및 CPME (46 mL)와 합하였다. 이 용액에 CPME (45 mL) 중 DBU (2.33 g, 14.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 완결에 대해 모니터링하였다. 반응을 16시간 동안 교반한 다음, 1-프로판올 (40 mL)을 첨가하였다. 용액을 대략 54℃로 냉각시키고, 표제 화합물의 시드 결정 (2.85 g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 6시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 14시간 동안 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 9:1 v/v CPME/1-프로판올 (3 x 57 mL)로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 (48.6 g, 81.8%)을 수득하였다.
대안적 제조예 4b
1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (12.0 g, 44.73 mmol)을 CPME (20 mL) 및 2,3-디메틸부탄-2,3-디올 (5.9 g, 49.20 mmol)과 합하고, 잔류 고체를 CPME (4 mL)가 들은 반응 용기 내에서 헹구었다. 용액을 약 10℃로 냉각시키고, CPME 중 무수 HCl의 용액 (3.0 M, 18.6 mL, 55.91 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 완결에 대해 모니터링하였다. 25℃에서 4시간 후, 추가의 HCl 용액 (3.0 M, 5 mL, 15.03 mmol)을 반응물에 첨가하고, 교반을 추가로 1.5시간 동안 계속하여, 단리되지 않은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 반응 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, CPME (8 mL) 중 트리에틸아민 (6.3 g, 62.17 mmol)의 용액을 7분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 첨가 후에 약 20℃로 증가시켰다. 생성된 슬러리를 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 1.5시간 동안 냉각시키고, 여과하였다. 고체 (트리에틸아민 히드로클로라이드)를 차가운 CPME (2 x 12 mL)로 세척하여 103.6 mg의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸/g 용액 (총 8.15 g, 94% 수율의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸)을 함유하는 용액 78.70 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 용액의 부분 (35.34 g, 40.4 mL, 18.94 mmol의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸)을 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (6.00 g, 31.57 mmol)과 합한 다음, 50℃로 가온하여 용액 (용액 A)를 수득하였다. 동시에, 용액의 또 다른 부분 (35.34 g, 40.4 mL, 18.94 mmol의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸)을 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.55 g, 3.16 mmol)과 합하고, CPME (3 mL)로 헹구고, 65-70℃로 가열하였다 (용액 B). 용액 A를 약 50℃에서 유지하고, 용액 B에 적가하였다. 첨가 용기를 CPME (6 mL)로 헹구었다. 반응물을 70℃에서 교반하고, 완결에 대해 모니터링하였다 (전형적인 완결 시간은 2시간임). 1-프로판올 (8.3 mL)을 첨가하고, 용액을 대략 55℃로 냉각시켰다. 표제 화합물의 시드 결정 (0.6 g)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 55℃의 온도에서 1시간 동안 유지한 다음, -3℃로 9시간에 걸쳐 냉각시키고, 상기 온도에서 적어도 2시간 동안 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 9:1 v/v CPME/1-프로판올 (2 x 12 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (10.30 g, 85.8%)을 수득하였다.
대안적 제조예 4c
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 용액 (CPME 중 용액으로서 107.0 mg/g)을, 대안적 제조예 5b에 명시된 상기 기재된 절차를 사용하여 수행하였다.
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 용액 (69.41 g, 79.8 mL, 38.27 mmol)을 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.54 g, 3.15 mmol)과 합하고, 이어서 CPME (6 mL)로 헹군 다음, 약 65℃로 가열하였다. 2-(1-(에틸술포닐아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (6.00 g, 31.90 mmol)을 THF (14 mL) 중에 용해시키고, 3시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 THF (2 mL)로 헹구었다. 반응물을 약 65℃에서 교반하고, 완결에 대해 모니터링하였다 (전형적인 완결 시간은 첨가후 2시간이었음). 용액을 25℃로 냉각시키고, 습윤 잔류물로 농축시켰다. 1-프로판올 (60 mL)을 첨가하고, 현탁액을 다시 습윤 고체로 농축시켰다. 고체를 1-프로판올 (90 mL) 중에 현탁시키고, 67℃로 가열하여 용액을 형성하였다. 용액을 57℃로 냉각시키고, 표제 화합물의 시드 결정 (0.6 g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 57℃의 온도에서 2시간 동안 유지한 다음, -3℃로 9시간에 걸쳐 냉각시키고, 상기 온도에서 적어도 2시간 동안 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 1-프로판올 (2 x 12 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (10.89 g, 89.8%)을 수득하였다.
제조예 5
tert-부틸 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
Figure pct00010
오토클레이브에서 삼염기성 인산칼륨 (414.6 g, 1.95 mol) 및 물 (520 mL)을 합하였다. 용액을 20-25℃로 냉각시킨 다음, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (100.0 g, 651.2 mmol) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2.1 L)을 첨가하였다. 7시간 후, 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 물 (2 x 300 mL)로 세척하고, 백색 고체로 농축시켰다. 고체를 헵탄 (400 mL)과 합하고, 20-25℃에서 교반하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 0℃로 2시간 동안 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 단리된 고체를 차가운 헵탄 (200 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (141.5 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.61 9s, 9H), 6.80 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.80 (s, 1H).
제조예 6
tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
Figure pct00011
질소 하의 오토클레이브에 2-[1-(에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (750 mg, 1.97 mmol), tert-부틸 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (500 mg, 1.97 mmol) 및 THF 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액 (0.29 M, 6.8 mL, 1.98 mmol)을 첨가하여 용액을 형성하였다. 이 용액에 디클로로메탄 중 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II)의 10 mg/mL 용액 (0.15 mL, 0.0020 mmol)을 첨가하였다. 수성 인산칼륨 (3.13 M, 1.90 mL, 5.95 mmol) 및 물 (3.8 mL)의 용액을 오토클레이브에 채우고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 4시간 후, 수성 상을 제거하고, 온도를 50℃로 조정하고, 헥산 (6.8 mL)을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20-25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:1 v/v THF/헥산 (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.83 g, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.23 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 3.22 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.59 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H)
대안적 제조예 6a
tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (6.0 g, 39.07 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (24.88 g, 117.21 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (17.05 g, 78.12 mmol), THF (126 mL), 및 물 (31.2 mL)을 합하고, 20-25℃에서 산소-무함유 분위기 하에 17시간 동안 교반하여 tert-부틸 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (9.91 g, 39.07 mmol)를 2상 용액으로서 수득하였다. 2상 용액에 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II) (300 mg, 0.397 mmol) 및 2-[1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (14.84 g, 39.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 산소-무함유 분위기 하에 60℃에서 가열하면서 9시간 동안 격렬히 교반하는 동안 완결에 대해 모니터링하였다. 층이 분리되도록 하고, 수성 층을 제거하였다. 나머지 유기 층을 실리카-티올 수지 (13.8 g)로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 뜨거운 THF (20 mL)로 세척하여 tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트의 용액을 수득하였다. 이 용액을 감압 하에 농축 건조시키고, 1-부탄올 (81 mL) 및 물 (24 mL)과 합하였다. 생성된 현탁액을 90℃로 가열하고, 용액을 상기 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 20-25℃로 2시간에 걸쳐 냉각되도록 하고, 20-25℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 1-부탄올 (40 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (13.04 g, 89.9%)을 수득하였다. 고체의 부분 (12.06 g)을 4:1 (v/v) 1-부탄올/물 (78 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (11.56 g, 95.9%)을 약 100%의 효력을 갖는 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1
{1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴
Figure pct00012
질소 하에 오토클레이브에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.202 g, 13.15 mmol), {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (5.00 g, 13.15 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (2.80 g, 13.19 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II)과 삼염기성 인산칼륨의 혼합물 (0.07 mmol 팔라듐 촉매 총 50 mg을 함유하는 혼합물 2.84 g)을 첨가하였다. THF (21 mL)에 이어서 물 (5.3 mL)을 오토클레이브에 첨가하였다. 오토클레이브를 밀봉하고, 내용물을 90℃로 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 현탁액을 THF (40 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 용액을 규조토 (0.4 g) 및 탄소 (0.2 g)의 혼합물을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 완충제 용액 (pH = 7, 30 mL)을 첨가하고, 이어서 1-부탄올 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을, 잔류 고체를 용해하기 위해 교반하면서 85℃로 가열하였다. 교반을 멈추고, 하부 수성 층을 제거하였다. 물 (10 mL)을 교반된 1-부탄올 층에 첨가하였다. 교반을 중단하고, 하부 수성 층을 제거하였다. 1-부탄올 층을 75℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 추가로 20℃로 6시간에 걸쳐 냉각시키고, 생성된 슬러리를 상기 온도에서 밤새 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 9:1 v/v 1-부탄올/물 (10 mL)로 세척하고, 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (3.45 g, 70.6%)을 수득하였다. 표제 화합물 (2.5 g, 6.73 mmol)을 1-부탄올 (12.6 mL) 및 물 (3.8 mL)과 합하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 7시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켜 슬러리를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 1-부탄올에 이어서 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (2.5 g의 재결정화 후, 2.25 g, 90%)을 수득하였다.
대안적 제조, 실시예 1b
질소 하에 오토클레이브에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (118.1 g, 540.9 mmol) 및 THF (415 mL)를 첨가하였다. 고체를 용해시킨 후, THF 중 포타슘 tert-부톡시드의 1 M 용액 (13.6 mL, 13.6 mmol)을 오토클레이브에 첨가하고, 혼합물을 55-60℃로 가열하였다. 질소 하의 분리형 플라스크에서 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (41.51 g, 270.3 mmol) 및 THF (603 mL)를 합하였다. 고체를 용해시킨 후, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트/포타슘 tert-부톡시드 용액을 함유하는 오토클레이브에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 첨가가 완결된 후, 오토클레이브를 20-25℃로 냉각시키고, 시스템을 이산화탄소 퍼징하였다. 질소 하의 분리형 플라스크에서, 삼염기성 인산칼륨 (172.1 g, 810.7 mmol)과 물 (360.6 mL)을 합하였다. 인산칼륨의 용액을 20-25℃로 냉각시킨 다음, 오토클레이브에 첨가하였다. 인산칼륨 용액을 오토클레이브에 첨가한 후, {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (105.8 g, 278.3 mmol)을 고체로서 오토클레이브에 첨가하고, 오토클레이브를 임의의 산소로 퍼징하였다. 질소 하의 분리형 플라스크에서, PdCl2-XantPhos (0.506 g, 0.669 mmol)를 THF (103.5 mL) 및 물 (10.4 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하였다. 이어서, PdCl2-XantPhos의 용액을 오토클레이브에 첨가하고, 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하였다. 4시간 후, 수성 상을 오토클레이브로부터 제거하였다. 질소 하의 분리형 플라스크에서, 염화나트륨 (14.23 g, 243.5 mmol) 및 물 (266 mL)을 합하여 용액을 형성하였다. 염화나트륨 용액을 오토클레이브에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 상을 오토클레이브로부터 제거하고, 나머지 내용물을 20 내지 25℃로 냉각시켜 THF/물 중 중간체 tert-부틸 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (1395 mL, 1328.8 g, 9.28 중량%의 중간체 tert-부틸 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트, 97%)를 함유하는 용액을 수득하였다.
상기 용액을 60℃에서 실리카 티올 수지를 함유하는 칼럼에 통과시켜 팔라듐의 제거를 보조하였고, 이어서 압력 (2068.43 kPa) 하에 Boc 보호기를 열 (140℃) 절단하여 THF 중 표제 화합물의 용액을 수득하였다. 칼럼을 88:12 wt/wt THF/물로 플러싱하여 THF/물 중 표제 화합물의 7.06 중량% 용액을 수득하였다.
질소 하에 오토클레이브에 THF/물 중 상기 표제 화합물 용액 (592.0 mL, 550.6 g 용액, 104.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 140 mL의 부피로 상압 증류에 의해 농축시켰다. 1-부탄올 (432 mL)을 오토클레이브에 채우고, 혼합물을 25-30℃로 냉각시켰다. 압력을 75 mm Hg로 감소시키고, 혼합물을 진공 하에 264 mL의 부피로 농축시켰다. 물 (80.5 mL)을 오토클레이브에 첨가하고, 온도를 95℃로 조정하여 용액을 수득하였다. 용액을 84℃로 냉각시킨 다음, 표제 화합물 (2.4 g, 6.6 mmol)을 시딩하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 10:1 v/v 1-부탄올/물의 용액 (2 x 77 mL)으로 헹군 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (35.1 g, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.23 (t, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.59 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 12.12 (s, 1H)
대안적 제조예 실시예 1c
tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (2.0 g, 4.2 mmol)를 1-부탄올 (13.0 mL) 및 물 (4.0 ml)의 혼합물 중에 현탁시키고, 교반하면서 90℃로 가열하였다. 1% 미만의 출발 물질이 HPLC 분석에 의해 남을 때까지 (전형적으로 약 4시간) 생성된 담황색 용액을 90℃에서 교반하였다. 용액을 20-25℃로 수시간에 걸쳐 천천히 냉각되도록 하였다. 실온에서 2시간 이상 후, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 1-부탄올 (5 ml)로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.46 g, 92.7%)로서 수득하였다.

Claims (19)

  1. {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)의 제조 방법이며,
    i) 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (2)를 에탄술포닐 클로라이드와 커플링시켜 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 수득하는 단계;
    ii) 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 산소 분위기 하에 니트록실 시약, 산화 시약 및 산의 존재 하에 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)으로 호기성 산화시키는 단계; 또는 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 TCCA 및 촉매량의 옥사암모늄 시약에 의해 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)으로 산화시키는 단계;
    iii) 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)을 염기의 존재 하에 포스포네이트 시약과 반응시켜 화합물 (1)을 제조하는 단계;
    iv) 임의로 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)을 결정화하는 단계;
    v) 임의로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)를 질소 보호기에 의해 보호하는 단계;
    vi) [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)을 비-친핵성 염기의 존재 하에 커플링시켜 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)을 수득하는 단계;
    vii) 임의로 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)을 결정화하는 단계;
    viii) 임의로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a)을 질소 보호기에 의해 보호하는 단계;
    ix) {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)을 염기의 존재 하에 Pd(II) 촉매를 사용하여 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a) 또는 tert-부틸 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (7b)와 커플링시켜 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I) 또는 tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (III)를 수득하는 단계;
    x) 임의로 tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (III)를 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)로 탈보호하는 단계; 및
    xi) 임의로 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)을 결정화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    i) 임의로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a)을 질소 보호기에 의해 보호하는 단계;
    ii) {1-(에틸술포닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (II)을 염기의 존재 하에 Pd(II) 촉매를 사용하여 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7a) 또는 tert-부틸 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (7b)와 커플링시켜 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I) 또는 tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (III)를 수득하는 단계;
    iii) 임의로 tert-부틸 4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (III)를 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)로 탈보호하는 단계; 및
    iv) 임의로 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)을 결정화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, Pd(II) 촉매가 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센] 팔라듐(II) 또는 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) 디클로로팔라듐인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 염기가 K3PO4 또는 포타슘 tert-부톡시드인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (II)의 제조를 위한,
    i) [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5)를 비-친핵성 염기의 존재 하에 커플링시키는 단계; 및
    ii) 임의로 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (II)을 결정화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 비-친핵성 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 포타슘 tert-부톡시드 또는 테트라메틸구아니딘인 방법.
  7. 제1항에 있어서, [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)의 제조를 위한,
    i) 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (2)를 에탄술포닐 클로라이드와 커플링시켜 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 수득하는 단계;
    ii) 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)의 알콜을 산소 분위기 하에 니트록실 시약, 산화 시약 및 산의 존재 하에 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)으로 호기성 산화시키는 단계;
    iii) 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)을 염기의 존재 하에 포스포네이트 시약과 반응시켜 화합물 (1)을 제조하는 단계; 및
    iv) 임의로 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)을 결정화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 니트록실 시약이 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 산화 시약이 NaNO3인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 산소 분위기가 N2 중 5-8% O2인 방법.
  11. 제12항에 있어서, 산소 분위기가 N2 중 6% O2인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 포스포네이트 시약이 디에틸 시아노메틸포스포네이트인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
  14. 제1항에 있어서, [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)의 제조를 위한,
    i) 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (2)를 에탄술포닐 클로라이드와 커플링시켜 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 수득하는 단계;
    ii) 1-에틸술포닐아제티딘-3-올 (3)을 TCCA 및 촉매량의 옥사암모늄 시약에 의해 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)으로 산화시키는 단계;
    iii) 1-(에틸술포닐)아제티딘-3-온 (4)을 염기의 존재 하에 포스포네이트 시약과 반응시켜 화합물 (1)을 제조하는 단계; 및
    iv) 임의로 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (1)을 결정화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 촉매량의 옥사암모늄 시약이 TEMPO인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 유동 반응 방법론을 사용하여 수행하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 회분식 공정 방법론을 사용하여 수행하는 것인 방법.
  18. 화합물 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴.
    Figure pct00013
  19. {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (I)을 제조하기 위한, 화합물 2-[1-에틸술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (II)의 용도.
KR1020177036019A 2015-06-19 2016-06-16 ｛1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일｝아세토니트릴의 제조를 위한 방법 및 중간체 KR20180008637A (ko)

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