CN106946917B

CN106946917B - 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法

Info

Publication number: CN106946917B
Application number: CN201710165830.3A
Authority: CN
Inventors: 郑旭春; 张一平; 吴怡华
Original assignee: Ke Chao Bio Tech Ltd Hangzhou
Current assignee: Ke Chao Bio Tech Ltd Hangzhou
Priority date: 2017-03-20
Filing date: 2017-03-20
Publication date: 2019-06-11
Anticipated expiration: 2037-03-20
Also published as: CN106946917A

Abstract

本发明提供了一种巴瑞替尼化合物11的新合成方法，由化合物1出发，直接用乙磺酰氯保护氨基后再利用碱作用使其直接关环得到关键中间体化合物3，避免了使用其他保护基，极大提高了路线效率和原子经济性；制备化合物5换用了三苯基膦乙腈进行Wittig反应，避免了使用强碱，提高了反应收率；全新的新戊二醇硼酸酯衍生物化合物8具备了良好的稳定性和结晶性，简化了分离纯化过程。该路线操作简单，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

Description

一种JAK抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及类风湿性关节炎药物巴瑞替尼新中间体及其合成方法和用该中间体制备巴瑞替尼的方法。

背景技术

巴瑞替尼(Baricitinib)是美国礼来制药公司与Incyte制药公司合作开发的选择性口服JAK1/JAK2抑制剂，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，用于治疗自身免疫性疾病及相关炎症，如类风湿性关节炎、银屑病和糖尿病性肾病等。EMA已于2017年2月13号批准baricitinib作为单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)治疗缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗。

巴瑞替尼化学名为：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，结构式如下：

PCT专利WO2009114512公开报道了巴瑞替尼及其关键中间体的制备方法如下：

该路线制备关键中间体2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈时步骤较长，并且使用了钯碳加氢，导致该片段成本过高；路线使用2-(三甲基硅)乙氧基甲基保护4-氯吡咯并嘧啶时需要使用氢化钠，工艺放大操作危险性大，并且后续脱保护额外增加了反应步骤，副产物较多，路线效率较低，工艺成本较高。

PCT专利WO2016205487A对巴瑞替尼的合成方法进行了改进，报道了如下路线，利用乙磺酰基保护3-羟基氮杂环丁烷，然后经过氧化反应和wittig反应得到关键中间体2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈，然后与4-吡唑硼酸频那醇酯反应，再与4-氯吡咯并嘧啶衍生物发生Suzuki偶联反应，最后酸解脱去保护基得到巴瑞替尼产品。

但是该路线3-羟基氮杂环丁烷起始原料仍然比较昂贵，我们重复该路线时，发现其关键中间体1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂丁烷乙腈稳定性差，导致分离纯化困难，并且在后面的Suzuki偶联反应中容易变质，使得最终产品的收率和纯度都不是特别理想。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种巴瑞替尼新中间体及利用该中间体制备最终产品的方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产，

为实现发明目的，本发明提供了一种巴瑞替尼中间体化合物8，其结构式为：

另一方面，本发明提供了巴瑞替尼关键中间体化合物8的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物1在碱的作用下与乙基磺酰氯反应得到化合物2；

(2)化合物2在碱的作用下进行环合反应得到中间体式3；

(3)化合物3在合适的体系中进行氧化得到化合物4；

(4)化合物4与三苯基膦乙腈反应，完成Wittig反应，经过系列简单处理得到化合物5；

(5)化合物6在酸的作用下脱去保护基再与新戊二醇反应得到化合物7；

(6)将化合物5与化合物7在催化剂作用下进行加成反应得到化合物8；

作为优选，所述步骤1)中碱选自选自磷酸钾、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮等；反应温度为-10～50℃。

作为优选，所述步骤2)的环合反应中碱选自选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮等；反应温度为-10～80℃。

作为优选，所述步骤3)的氧化反应中，选用的催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(4-Acetamido-TEMPO)或不加催化剂；氧化剂选自次氯酸钠、NCS、DBDMH、三氧化硫吡啶/二甲基亚砜、三氟醋酐/二甲基亚砜或草酰氯/二甲基亚砜体系；添加剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、溴化钠或四丁基溴化铵的一种或多种组合；溶剂选自水、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基亚砜或甲苯中的一种或多种；反应温度为-78～90℃。

作为优选，所述步骤4)的Wittig反应中溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反应温度为-10～80℃。

作为优选，所述步骤5)的反应中酸选自选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等；反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮等；反应温度为0～80℃。

作为优选，所述步骤6)的加成反应中催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯叔丁醇钾、叔丁醇钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)、硫脲、四甲基胍或2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环等；反应温度为-10～80℃。

本发明还涉及巴瑞替尼的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物8与化合物9通过钯催化的Suzuki偶联反应，得到化合物式10；

其中，R³为H、Boc或对甲苯磺酰基(Ts)

当R³为H时，化合物10即巴瑞替尼；

(2)R³为Boc或Ts时，将化合物式10脱保护得到巴瑞替尼产品；

作为优选，所述的偶联反应中，选用的催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)等；不用配体或选用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、BINAP、S-Phos、X-Phos或Xantphos等为配体；选用碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾或醋酸钾等；选择的反应溶剂为乙腈、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂等；反应温度一般在20-120℃。

作为优选，所述的脱保护反应中，当R³为Boc时可以选用酸脱去保护基，其中酸可以选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸等；反应溶剂选自水、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈等；游离所用的碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等；反应温度为-20～90℃；当R³为Ts保护基时，可以选用合适的碱脱去保护基，其中碱可以选自四丁基氟化铵、四乙基氟化铵等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈等；反应温度为0～90℃。

本发明关于巴瑞替尼的合成方法，由化合物1出发，直接用乙磺酰氯保护氨基后再利用碱作用使其直接关环得到关键中间体化合物3，避免了使用其他保护基，极大提高了路线效率和原子经济性；制备化合物5换用了三苯基膦乙腈进行Wittig反应，避免了使用强碱，提高了反应收率；全新的新戊二醇硼酸酯衍生物化合物8具备了良好的稳定性和结晶性，简化了分离纯化过程。该路线操作简单，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

路线如下：

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1：N-(3-氯-2-羟基丙基)乙磺酰胺

三口烧瓶中加入1-氨基-3-氯丙基-2-醇盐酸盐(14.60g,100mmol)和四氢呋喃(73mL)，水(73mL)，搅拌溶解并冷却至0～5℃，加入磷酸氢二钾(34.84g,200mmol)，搅拌5分钟后滴入乙基磺酰氯(13.50g,105mmol)，加完后升温至室温反应3-4小时，反应结束加0.5mol/L稀盐酸73mL淬灭反应，搅拌分液，水相再用乙酸乙酯35mL萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(73mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得N-(3-氯-2-羟基丙基)乙磺酰胺粗品直接投下一步反应(GC纯度约92％)。

ESI m/z＝202.1(M+H)⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.10-4.95(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.65-3.50(m,2H),3.25-3.00(m,2H),2.80-2.60(m,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。

实施例1中，碱性物质磷酸氢二钾可用磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)代替；溶剂二氯甲烷可用水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮代替。

实施例2：1-(乙基磺酰基)氮杂啶-3-醇

三口烧瓶中加入N-(3-氯-2-羟基丙基)乙磺酰胺(由实例1制备)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，搅拌溶解，冷却至0～5℃，加入叔丁醇钾(11.22g,100mmol)，加完后保持0～5℃搅拌15～20分钟后升温至室温反应3-4小时，加1mol/L稀盐酸100mL淬灭反应，搅拌分液，水相再用乙酸乙酯50mL萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(100mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得1-(乙基磺酰基)氮杂啶-3-醇粗品直接投下一步反应(GC纯度约86％)。ESI m/z＝166.3(M+H)⁺。

实施例2中，碱性物质叔丁醇钾可用氢化钠、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)代替。

实施例3：1-(乙基磺酰基)氮杂啶-3-酮

三口烧瓶中加入化1-(乙基磺酰基)氮杂啶-3-醇(由实例2制备)、溴化钠(10.29g,100mmol)、碳酸氢钠(12.6g,150mmol)、二氯甲烷(83mL)和水(123mL)，搅拌均匀后冷却至-5～0℃，加入TEMPO(312mg,2mmol)，加完后滴入10％次氯酸钠溶液(81.9g,110mmol)，反应结束分液，水相再用二氯甲烷(83mL)萃取1次，合并有机相亚硫酸氢钠溶液(5％,42mL)洗涤1次，饱和食盐水洗1次(83mL)，硫酸钠干燥，浓缩后得1-(乙基磺酰基)氮杂啶-3-酮粗品(GC纯度约83％)直接投下一步反应。ESI m/z＝164.0(M+H)⁺

实施例3中添加剂溴化钠和碳酸氢钠可用三乙胺、二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或四丁基溴化铵的一种或多种组合代替；催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)可用4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(4-Acetamido-TEMPO)代替，或者不加入催化剂亦可；氧化剂次氯酸钠可用NCS、DBDMH、三氧化硫吡啶/二甲基亚砜、三氟醋酐/二甲基亚砜或草酰氯/二甲基亚砜体系代替。

实施例4：1-(乙基磺酰基)氮杂啶-3-酮

三口烧瓶中加入1-(乙基磺酰基)氮杂啶-3-醇(由实例2制备)、三乙胺(15.18g,150mmol)、二氯甲烷(83mL)，搅拌均匀后冷却至5～10℃，分批次加入吡啶三氧化硫(23.87g,150mmol)，加完缓慢升温至室温反应10～16小时，反应结束加入水(166mL)分液，水相再用二氯甲烷(83mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(83mL)，硫酸钠干燥，浓缩后粗品(GC纯度约82％)直接投下一步反应，或者用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得1-(乙基磺酰基)氮杂啶-3-酮(11.75g,3步收率72％)。

实施例4中添加剂三乙胺可用二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、溴化钠或四丁基溴化铵的一种或多种组合代替，氧化剂三氧化硫吡啶/二甲基亚砜可用次氯酸钠、NCS、DBDMH、三氟醋酐/二甲基亚砜或草酰氯/二甲基亚砜体系代替。

实施例5：2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈

三口烧瓶中加入三苯基膦乙腈(33.14g,110mmol)和二氯甲烷(96mL)，搅拌溶解，然后加入1-(乙基磺酰基)氮杂啶-3-酮(由实例3制备所得)，室温反应3～4小时。反应结束加水240mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(120mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(120mL)，浓缩后用异丙醚和石油醚重结晶得2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈(16.76g,4步收率67％)。

ESI m/z＝187.2(M+H)⁺。

实施例5中溶剂二氯甲烷可用甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺代替。

实施例6：4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑

三口烧瓶中加入(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡咯-4-基)硼酸二甲酯(26.82g,100mmol)和乙酸乙酯(134mL)，加入新戊二醇(15.62g,150mmol)，搅拌溶解，然后加入盐酸甲基叔丁醚溶液(3mol/L,50mL)，室温反应3～4小时。反应结束，加入三乙胺调节pH值至8～9，室温搅拌15～20分钟，加水268mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(134mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(134mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑(16.20g,90％)。

ESI m/z＝181.3(M+H)⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.60(br,1H),7.90(s,2H),3.75(s,4H),1.06(s,6H)ppm。

实施例7：4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑

三口烧瓶中加入(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡咯-4-基)硼酸二甲酯(22.41g,100mmol)和甲基叔丁基醚(112mL)，加入新戊二醇(15.62g,150mmol)，搅拌溶解，然后加入盐酸的甲基叔丁基醚溶液(3mol/L,50mL)，室温反应3～4小时。反应结束，加入三乙胺调节pH值至8～9，室温搅拌15～20分钟，加水224mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(112mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(112mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑(15.30g,85％)。

实施例8：2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈

三口烧瓶中加入2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈(18.62g,100mmol)、4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑(18.00g,100mmol)和乙腈(93mL)，搅拌均匀后加入DBU(3.04g,20mmol)，加完后升温至35～40℃反应过夜。反应结束旋去部分乙腈，饱和氯化铵(93mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(93mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(93mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用甲基叔丁醚石油醚混合溶剂重结晶得化合物2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈8(31.50g,86％)。ESI m/z＝367.1(M+H)⁺，¹HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.36(s,1H),7.60(s,1H),4.45(d,J＝2.4Hz,2H),4.15-3.90(m,6H),3.60(s,2H),3.25-3.10(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)0.95(s,6H)ppm。

实施例8中催化剂1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙烯二胺(DABCO)、硫脲、四甲基胍或2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍代替；溶剂乙腈可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环。

实施例9：4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯

三口烧瓶中加入2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(36.62g,100mmol)，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(26.63g,105mmol)，磷酸钾(31.84g,150mmol)，1,4-二氧六环(180mL)和水(36mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，氮气保护下加入醋酸钯(0.225g,1mmol)，配体三环己基膦(0.56g,2mmol)，再真空切换氮气3次，然后加热至90～100℃反应5-6小时，反应结束冷却加入水(180mL)，混合液加入乙酸乙酯(180mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(180mL)，硫酸钠干燥，硅藻土过滤，浓缩后用异丙醚和石油醚重结晶得4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(41.95g,89％)

ESI m/z＝472.3(M+H)⁺

实施例9中碱性物质磷酸钾可用叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、或醋酸钾代替；催化剂醋酸钯可用氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)代替；配体三环己基膦可用三苯基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、BINAP、S-Phos、X-Phos或Xantphos代替，也可以不采用配体。

实施例10：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氮杂环丁-3-基)乙腈

三口烧瓶中加入2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(36.62g,100mmol)，4-氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(32.31g,105mmol)，碳酸铯(52.92g,150mmol)，醋酸异丙酯(180mL)和水(36mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，氮气保护下加入醋酸钯(113g,0.5mmol)，配体XtanPhos(289mg,0.5mmol)，再真空切换氮气3次，然后加热至95～100℃反应5-6小时，反应结束冷却加入水(180mL)，混合液加入乙酸乙酯(180mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(180mL)，硫酸钠干燥，硅藻土过滤，浓缩后用异丙醚重结晶得2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氮杂环丁-3-基)乙腈(43.10g,82％)

ESI m/z＝526.0(M+H)⁺，¹HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.00(s,1H),8.90(s,1H),8.49(s,1H),8.20-7.95(m,3H),7.30(s,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),4.60(d,J＝8.6Hz,2H),4.25(d,J＝8.4Hz,2H),3.65(s,2H),3.30-3.05(m,2H),2.36(s,3H),1.32-1.10(m,3H)ppm。

实施例10中碱性物质碳酸铯可用叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾或醋酸钾代替；催化剂醋酸钯可用氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)代替；配体Xantphos可用三环己基膦、三苯基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、BINAP、S-Phos、X-Phos或Xantphos代替，或不采用配体。

实施例11：巴瑞替尼

三口烧瓶中加入4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(47.15g,100mmol)，加入无水乙醇(236mL)，搅拌溶解后加入2mol/L盐酸乙醇溶液(50mL,100mmol)，加完后加热升温至40～45℃反应2～3小时。反应结束后可加入少量产品晶种并缓慢冷却至室温，过滤，乙醇(47mL)洗涤，滤饼转移至另一烧瓶，加入二氯甲烷(236mL)，滴入5％碳酸钠溶液(236mL)，分液，水相再用二氯甲烷(118mL)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水(118mL)洗涤2次，过滤浓缩，用乙醇和水混合溶剂重结晶得到白色固体巴瑞替尼(34.54g,93％)。

ESI m/z＝372.1(M+H)⁺，¹HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.15(brs,1H),8.93(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.62(s,1H),7.08(s,1H),4.61(d,J＝8.8Hz,2H),4.23(d,J＝9.2Hz,2H),3.68(s,2H),3.30-3.05(m,2H),1.42-1.10(m,3H)ppm。

实施例12：巴瑞替尼

三口烧瓶中加入2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氮杂环丁-3-基)乙腈(52.56g,100mmol)，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.0mol/L,200mL)，加完后加热至50～55℃反应3～4小时。反应结束后加入水淬灭反应，然后减压旋去大部分溶剂，加入二氯甲烷260mL分液，水相再用二氯甲烷(130mL)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水(130mL)洗涤2次，过滤浓缩，加入异丙醇和水打浆，过滤干燥得到灰白色固体巴瑞替尼(30.83g,83％)。

实施例13：巴瑞替尼

三口烧瓶中加入2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(36.62g,100mmol)，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16.12g,105mmol)，碳酸铯(52.92g,150mmol)，N,N-二甲基乙酰胺(180mL)和水(36mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，氮气保护下加入醋酸钯(113g,0.5mmol)，配体XtanPhos(289mg,0.5mmol)，再真空切换氮气3次，然后加热至95～100℃反应5-6小时，反应结束冷却加入水(180mL)，混合液加入乙酸乙酯(180mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(180mL)，加入硅藻土过滤，浓缩后用异丙醇和水重结晶得巴瑞替尼产品(27.11g,73％)。

Claims

1.巴瑞替尼的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)化合物1在碱的作用下与乙基磺酰氯反应得到化合物2；

(2)化合物2在碱的作用下进行环合反应得到中间体式3；

(3)化合物3在合适的体系中进行氧化得到化合物4；

(7)化合物8与化合物9通过钯催化的Suzuki偶联反应，得到化合物式10；

其中，R³为H、Boc或对甲苯磺酰基(Ts)

当R³为H时，化合物10即巴瑞替尼；

(8)R³为Boc或Ts时，将化合物式10脱保护得到巴瑞替尼产品；

2.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤1)中碱选自磷酸钾、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～50℃。

3.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤2)的环合反应中碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～80℃。

4.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤3)的氧化反应中，选用的催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(4-Acetamido-TEMPO)或不加催化剂；氧化剂选自次氯酸钠、NCS、DBDMH、三氧化硫吡啶/二甲基亚砜、三氟醋酐/二甲基亚砜或草酰氯/二甲基亚砜体系；添加剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、溴化钠或四丁基溴化铵的一种或多种组合；溶剂选自水、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基亚砜或甲苯中的一种或多种；反应温度为-78～90℃。

5.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤4)的Wittig反应中溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反应温度为-10～80℃。

6.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤5)的反应中酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸；反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为0～80℃。

7.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤6)的加成反应中催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)、硫脲、四甲基胍或2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环；反应温度为-10～80℃。

8.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的合成方法，其特征在于所述步骤7)的偶联反应中，选用的催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)；不用配体或选用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、BINAP、S-Phos、X-Phos或Xantphos为配体；选用碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾或醋酸钾；选择的反应溶剂为乙腈、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂；反应温度在20-120℃；所述步骤8)的脱保护反应中，当R³为Boc时选用酸脱去保护基，其中酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；反应溶剂选自水、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；反应温度为-20～90℃；当R³为Ts保护基时，选用合适的碱脱去保护基，其中碱选自四丁基氟化铵、四乙基氟化铵；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈；反应温度为0～90℃。