BE903568A - Nouveaux composes chimiques a activites antiphlogistiques, antiseptiques et detergentes - Google Patents

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Abstract

Sels de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)proprionique avec des composés d'ammonium quaternaire, ces sels étant solubles dans l'eau et présentant des propriétés particulières permettant leur utilisation dans la préparation de formes pharmaceutiques pour usage topique, en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Plus particulierement les composés s'utilisent dans des affections des organes génitaux externes, dans l'hygiène intime des femmes et pour la désinfection de la bouche.

Description


  "Nouveaux composés chimiques à activités antiphlogistiques, antiseptiques et détergentes. 

  
"Nouveaux composés chimiques à activités antiphlogistiques, antiseptiques et détergentes".

  
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)propionique communément connu sous le nom de naproxène.

  
Forment en particulier l'objet de la présente invention, les composés que le naproxène donne respectivement avec l'hydrate de cétyltriméthylammonium, l'hydrate de benzalkonium, l'hydrate de benzéthonium, l'hydrate de cétylpyridinium, l'hydrate de déqualinium, l'hydrate de domifène, correspondant aux formules (1...6). 

  

 <EMI ID=1.1> 
 

  
Forment en outre l'objet de la présente invention les procédés de préparation des composés répondant aux formules
(1...6) et les nouvelles préparations pharmaceutiques contenant les nouveaux composés des formules (1...6), et en particulier les préparations pharmaceutiques des tinées à s'utiliser dans les injections vaginales (et urétrales).

  
En raison de la présence d'un atome de carbone asymétrique dans la molécule des composés des formules (1...6), ces composés peuvent exister aussi bien sous la forme lévogyre (1) optiquement active que sous la forme racémique (dl).

  
L'invention concerne toutes ces formes mais elle se réfère de préférence à la forme dextrogyre (d). Le naproxène est connu depuis longtemps comme produit pharmaceutique antiphlogistique intéressant et il a été décrit, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.904.682.

  
Le naproxène n'est pas soluble dans l'eau. Les sels d'ammonium quaternaires sont depuis longtemps utilisés en pratique clinique, généralement en tant que sels avec des acides dépourvus d'une activité pharmacologique propre (par exemple avec l'acide bromhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.). Ces sels présentent une activité antiseptique, une activité désinfectante et une activité détergente, et ils sont particulièrement indiqués pour un usage externe, par exemple dans la formulation d'injections vaginales.

  
On les utilise comme détergents cationiques biodégradables à action antiseptique contre les coques, les bacilles, les monilias et le Trichomonas et ils sont indiqués dans l'hygiène intime des dames, dans les infections vaginales dues à des micro-organismes sensibles, en particulier aux Trichomonas vaginalis.

  
Les nouveaux composés faisant l'objet de la présente invention présentent en commun des propriétés physico-chimiques caractéristiques, telles que, par exemple, la solubilité élevée dans l'eau, le pH physiologique des solutions aqueuses, une action pharmacologique supérieure ou en tout état de cause égale à celle des composants séparés, cette activité s'expliquant par une action problable du type synergique. En outre, les proportions stoechiométriques des composants sont telles que, avec un dosage approprié des sels,on peut obtenir des préparations pharmaceutiques dans lesquelles soit le naproxène soit l'ammonium quaternaire sont tous deux présents en les concentrations optimales pour leur utilisation thérapeutique.

  
La toxicité et l'activité ulcérative ne sont pas supérieures aux valeurs déjà connues pour les composants distincts.

  
Ces sels sont utiles en thérapeutique comme antiphlogistiques, anti-oedémigènes, antiseptiques, fongicides, bactéricides, détergents biodégradables, et on peut de ce fait les employer avantageusement dans de nombreux états pathologiques, aussi bien en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire.

  
Les nouveaux composés sont en particulier utiles dans les affections phlogistiques où il est nécessaire de soigner ou de prévenir d'autres états infectieux, en utilisant de préférence des compositions pharmaceutiques solubles dans l'eau, comme par exemple dans les affections gynécologiques, dans les affections de la cavité buccale, dans les affections rhino-otologiques.

  
Dans les affections gynécologiques, les formes pharmaceutiques contenant les sels d'ammonium quaternaires de naproxène peuvent être notamment les poudres, les solutions, les bougies, les ovules, les gélules, les crèmes, les pulvérisations, les compresses imbibées, les draps et les linges (pour les enfants et les adultes), convenablement traités et ensuite séchés.

  
Un emploi particulier des nouveaux composés formant l'objet d'une revendication spécifique de la présente invention, est constitué par -les injections vaginales pour soigner de nombreux états phlogistiques, tels que, par exemple, les vulvo-vaginites et les exocervites, dans l'hygiène intime durant la grossesse, dans la prophylaxie et comme agent curatif avant et après l'application des contraceptifs mécaniques, dans la prophylaxie et comme agent curatif en chirurgie gynécologique.

  
D'autres formes pharmaceutiques peuvent être notamment les collutoires, les pâtes dentifrices, les préparations à étaler au pinceau, les crèmes, les pommades, les onguents, les lotions, les émulsions, les gouttes, etc. Dans toutes les préparations contenant les sels d'ammonium quaternaires de naproxène, on peut évidemment ajouter d'autres substances ayant une activité pharmacologique propre (associations pharmaceutiques), et en outre on peut employer utilement les excipients habituels bien connus en pratique, tels que, par exemple, les agents tensio-actifs, les correcteurs de pH, les émulsionnants, les parfums, etc.

  
Méthodes de préparation.

  
Les composés de l'invention peuvent être préparés de diverses manières, par exemple en faisant réagir le naproxène avec l'un des divers hydrates d'ammonium quaternaire en des quantités équimoléculaires ou avec un excès allant jusqu'à 5% de naproxène. Comme milieu de réaction, on peut employer de l'eau (méthode

  
1) ou un solvant approprié, tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc. (méthode 2).

  
Les solvants peuvent être anhydres ou partiellement hydratés.

  
La température n'est pas déterminante et elle peut être comprise entre 0 et 100[deg.], mais en se situant de préférence entre 20 et 40[deg.].

  
Une technique particulière de préparation des nouveaux composés consiste à faire réagir, par double échange, un sel de naproxène, par exemple, le sel de potassium, avec un sel d'ammonium quaternaire, par exemple le bromure.

  
La réaction est menée de préférence dans de l'alcool éthylique absolu ou de l'alcool méthylique anhydre (méthode 3). Sous ces conditions, le sel inorganique (KBr) précipite, ce sel étant ensuite éliminé par les techniques habituelles.

  
Il reste ainsi en solution le composé recherché. Les nouveaux composés, lorsqu'ils ont été formés, peuvent être utilisés ou bien directement en solution dans le milieu de réaction
(solutions aqueuses, solutions hydroglycériques, solutions hydroéthanoliques, etc.), ou bien on peut les isoler avec les systèmes bien connus en pratique, tels que, par exemple, une cristallisation, une précipitation avec des solvants rendant le composé insoluble, une évaporation avec ou sans vide, une lyophilisation, un séchage par pulvérisation, etc.

  
Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention sans pour autant la limiter d'une manière quelconque. EXEMPLE 1 (méthode 2)

  
A une solution de 5 litres d'éthanol absolu contenant
346,48 g (1 mole à 100%) d'hydrate de cétyltriméthylammonium, on ajoute sous agitation énergique 230,26 g(l mole à 100%) de naproxène.

  
De la solution obtenue, on évapore le solvant sous vide à 50[deg.]C, en obtenant de la sorte un solide correspondant au sel de cétyltriméthylammonium de naproxène (formule 1).

  
Le composé est soluble dans l'eau comme aussi dans l'éthanol et le méthanol, il est par contre insoluble dans l'éther éthylique et l'hexane.

  
Les analyses IR, RMN et élémentaire confirment la structure prévue et la pureté essentielle du composé obtenu.

Les pourcentages des composants sont :

  
Naproxène 40%

  
Cétyltriméthylammonium 60%

  
P.M. : 576,74.

  
EXEMPLE 2 (méthode 1).

  
Dans 5 litres d'eau distillée, on met en suspension
230,26 g (1 mole à 100%) de naproxène en agitant énergiquement.

  
A la suspension cristalline, on ajoute lentement
346,48 g (1 mole à 100%) d'hydrate de cétyltriméthylammonium, et la solution limpide éventuellement filtrée est soumise à une évaporation avec précaution sous vide.

  
On obtient le solide correspondant à celui isolé dans l'exemple 1.

  
EXEMPLE 3 (méthode 3).

  
Dans 60 ml d'éthanol anhydre, on dissout 11,25 g de sel potassique de naproxène (solution A).

  
Dans 100 ml d'éthanol anhydre, on dissout 14,5g de bromure de cétyltriméthylammonium (calculé à 100%) (solution

B).

  
On mélange les solutions A et B en obtenant de la sorte immédiatement un précipité cristallin. On abandonne sous agitation pendant 5 heures à 20-25[deg.]C, puis pendant la nuit dans un réfrigérateur.

  
On filtre le solide cristallin constitué de bromure de potassium et la solution limpide obtenue est évaporée sous vide à 50[deg.]C extérieurement.

  
On obtient un solide cireux avec un rendement pratiquement quantitatif, ce solide correspondant du point de vue analytique à celui isolé dans l'Exemple 1.

  
En utilisant de façon analogue les méthodes 1, 2 et 3 qui viennent d'être décrites, on peut obtenir d'autres composés. EXEMPLE 4.

  
Sels de benzalkonium de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl)propionique (formule 2). 

  
Ce sel est un solide cireux soluble dans l'eau, assez soluble dans l'alcool éthylique et dans l'alcool méthylique, insoluble dans l'éther éthylique et dans l'éther de pétrole.

Les pourcentages des composants sont :

  
Naxoprène 39%

  
Benzalkonium 61%

  
P.M. : 591,26

  
EXEMPLE 5

  
Sel de benzéthonium de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl) propionique (formule 3).

  
Ce sel est un solide qui n'est pas très cristallisable, assez soluble dans l'eau, moins soluble dans l'alcool méthylique et dans l'alcool éthylique, insoluble dans l'éther et l'hexane.

Les pourcentages des composants sont : 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
EXEMPLE 6.

  
Sel de cétylpyridinium de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl) propionique (formule 4).

  
Ce sel est un solide de consistance cireuse, de couleur blanche, il est insoluble dans l'éther éthylique et dans l'éther de pétrole. Il est soluble dans l'eau, l'alcool éthylique, l'alcool méthylique.

Les pourcentages des composants sont :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
Sel de déqualinium de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl) propionique (formule 5).

  
Ce sel n'est pas très soluble dans l'eau et dans les alcools, il est peu soluble dans l'éther éthylique, il est insoluble dans l'éther de pétrole.

Les pourcentages des composants sont :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
Sel de domifène de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl) propionique (formule 6).

  
Ce sel est un solide blanc, insoluble dans l'éther éthylique et dans l'éther de pétrole, soluble dans l'eau et l'alcool.

Les pourcentages des composants sont :

  

 <EMI ID=5.1> 
 

REVENDICATIONS.

  
1. Nouveaux composés à activités antiphlogistiques, antiseptiques, détergentes, constitués de sels de l'acide d-2-(6'-méthoxy2'-naphtyl) propionique (naproxène) avec des bases d'ammonium quaternaires.

Claims (1)

  1. 2. Composés suivant la revendication 1, présentant une bonne solubilité dans l'eau avec formation de solutions aqueuses d'un pH physiologique.
    3. Composé suivant la revendication 1, préparé par salification de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)propionique avec du cétyltriméthylammonium.
    4. Composé suivant la revendication 1, préparé par salification de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)propionique avec un alkyldiméthylbenzylammonium (benzalkonium).
    5. Composé suivant la revendication 1, préparé par salification de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-napthyl)propionique avec du di-isobutylphénoxyéthoxyéthyl-diméthyl-benzylammonium (benzéthonium).
    6. Composé suivant la revendication 1, préparé par salification de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)propionique avec du cétylpyridinium.
    7. Composé suivant la revendication 1, préparé par salification de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-napthyl)propionique avec du l, l' -décaméthylènebis-(4-aminoquinaldinium) (déqualinium).
    8. Composé suivant la revendication 1, préparé par salification de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)propionique avec du (bêta-phénoxyéthyl)-diméthyldocécylammonium (domifène).
    9. Procédé de préparation de composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel on fait réagir les composants en doses équimoléculaires, en utilisant comme solvant, de l'eau distillée à la température de 0 à 100[deg.]C (de préférence à 20-40[deg.]C) avec ensuite évaporation sous vide.
    10. Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel on opère suivant la revendication 9 et on utilise, comme solvant, de l'éthanol absolu.
    11. Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel on fait réagir respectivement un sel alcalin (de préférence un sel de potassium) de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-napthyl)propionique avec la quantité stoechiométrique d'un halogénure (de préférence le bromure) d'une base quaternaire, dans une ambiance alcoolique anhydre, l'halogénure alcalin ainsi formé par double échange précipitant en cristaux, le produit recherché étant isolé de la solution en opérant de la manière habituelle.
    12. Compositions pharmaceutiques à base de composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, prévus en des dosages de 0,5 à 10%, destinés à s'utiliser avantageusement sous forme d'injections dans des affections phlogistiques soutenues par des états septiques des organes génitaux externes, et plus particulièrement dans l'hygiène intime des femmes.
    13. Compositions pharmaceutiques à base de composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, prévus en des pourcentages de 0,5 à 15%, ces compositions étant destinées à s'utiliser comme collutoires et pour la désinfection et l'hygiène journalière de la bouche.
    14. Sels de naproxène et compositions pharmaceutiques en contenant, comme décrit ci-dessus, notamment dans les Exemples donnés.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2675506A1 (fr) * 1991-04-18 1992-10-23 Francia Farma Sels ayant des activites anti-inflammatoire, antiseptique et detergente et compositions pharmaceutiques les contenant.
GR910100519A (el) * 1991-12-30 1993-08-31 Pulitzer Italiana Μεθοδος για την παρασκευη ναπροξενιουχου κητιλτριμεθυλαμμωνιου.

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