BE877939A - Nouveaux sels de derive d'acide acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylique, leur preparation et utilisation - Google Patents

Description

  Nouveaux sels de dérivé d'acide acétamido-3-méthyl-3céphem-4-carboxylique, leur préparation et utilisation.

  
la présente invention concerne les sels de l'antibio-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique est un antibiotique connu

  
sous le nom de céphadroxyle qui possède un ample spectre

  
d'activité antibactérienne. Le céphadroxyle est insoluble

  
dans l'eau, ce qui représente un inconvénient pour son appl

  
cation intramusculaire. Les sels sodiques et potassiques de  <EMI ID=2.1> 

  
est très douloureuse. Au contraire, les sels formés avec les aminoacides mentionnés dans la présente invention sont solu-  blés dans l'eau et bien tolérés lorsqu'ils sont administrés  par voie intramusculaire.

  
La préparation des sels se fait de préférence en utilisant des quantités équivalentes des deux réactifs. Dans certains cas, on peut utiliser un excès d'aminoacide.

  
La réaction peut avoir lieu en présence d'eau, alcool, diméthylformamide, etc. La réaction peut également être effectuée dans un mélange de solvants tels que : propylène glycol-éthanol, eau-propylène glycol, eau-méthanol, etc.

  
La température de la réaction varie selon le milieu entre 0 et 60[deg.]C.

  
Si la réaction a lieu en utilisant de l'eau comme solvant, cette dernière peut être éliminée par lyophilisation. Si on utilise un solvant différent de l'eau, par exemple du méthanol, on peut isoler le sel par évaporation du solvant sous vide à une température inférieure à 60[deg.]C.

  
Dans tous les cas, on peut précipiter le sel par addition d'un second solvant ou d'un mélange de solvants miscibles avec le milieu de réaction et dans lesquels le sel n'est pas soluble, par exemple de l'éther éthylique, de l'acétate d'éthyle, un mélange d'acétone-éthanol (1:1), etc.

  
Si on a utilisé comme solvant dans la réaction un mélange de solvants, le produit peut être isolé par évaporation

  
ou par précipitation, de la façon décrite lorsqu'il s'agit d'un seul solvant.

  
La structure des sels formés est

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle 
 <EMI ID=4.1> 
 Les trois sels possèdent une activité antibiotique du même ordre de grandeur que celle du céphadroxyle. Ils posbèdent un ample spectre d'activité par rapport aux germes gram positifs et négatifs.

  
Dans ce qui suit on décrira quelques exemples à titre illustratif et non limitatif.

  
EXEMPLE 1

  
On prépare une suspension da 4 g de céphadroxyle acide dans 12 ce d'eau. A cette suspension on ajoute lentement à basse température (0-5[deg.]C), 3,2 g d'une solution aqueuse de lysine à 50%. A la fin de l'addition de l'amino-acide, le céphadroxyle est dissous complètement. On filtre pour clarifier. Un mélange préalablement refroidi d'acétone/éthanol absolu (1/1), est ajouté lentement et sous agitation à la solution filtrée, en maintenant la température inférieure à 5[deg.]C. Il apparaît un précipité blanc crème que l'on filtre après avoir poursuivi l'agitation à froid durant 30 minutes 1 heure. Le solide obtenu est lavé avec de l'acétone froide et il est séché sous vide à une température comprise entre

  
 <EMI ID=5.1> 

  
On obtient 5,6 g de produit sec.

  
EXEMPLE 2

  
On prépare une suspension de 4 g de céphadroxyle acide dans 12 cc d'eau et on ajoute lentement à basse température
(0-5[deg.]C) 1,7 g d'histidine dissoute dans 10 ce de H20 refroidie à 0-5[deg.]C. A la fin de l'addition, l'antibiotique est dissous complètement. On filtre la solution pour clarifier et  <EMI ID=6.1> 

  
On obtient 5,6 g de produit sec.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Dans un matras pourvu d'un agitateur, on place 4 g de  céphadroxyle dans 250 ml de méthanol. En agitant continuelle-1 ment, on ajoute 1,92 g d'argynine et ensuite 15 ml d'eau. On  chauffe à 40[deg.]C durant quelques minutes jusqu'à dissolution complète. On filtre et on précipite sur 2 1 d'éther éthylique. Le produit obtenu est filtré et séché sous vide à une température comprise entre 20 et 40[deg.]C.

  
On obtient 5,8 g de produit sec.

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=8.1>  4-carboxylique avec des aminoacides, caractérisé en ce que

  
la réaction d'obtention de ces sels a lieu dans un milieu aqueux, aqueux-organique ou anhydre à température comprise

  
 <EMI ID=9.1> 

  
tion, évaporation ou précipitation. 

  
 <EMI ID=10.1>  <EMI ID=11.1> 

Claims (1)

1. carboxylique avec des aminoacides, selon la revendication 1, caractérisé essentiellement en ce que les aminoacides utilisés sont de préférence l'argynine, l'histidine, et la lysine. <EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1>

   <EMI ID=14.1>

   dication, caractérisé essentiellement en ce que le milieu

   de réaction est de préférence de l'eau.

   <EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1>

   carboxylique avec des aminoacides, selon la première reven-

   dication, caractérisé essentiellement en ce que la tempéraI <EMI ID=17.1>

   carboxylique avec des aminoacides, selon la première revendication, caractérisé essentiellement en ce que l'isolement

   <EMI ID=18.1>

   addition d'un mélange de solvants organiques au milieu de réaction et après filtrage et séchage du produit sous vide

   à une température de 40[deg.]C.

   6.- A titre de produits nouveaux les sels de l'acide

   <EMI ID=19.1>

   céphem-4-carboxylique avec des aminoacides.

   7.- Composé suivant la revendication 6, choisi parmi

   <EMI ID=20.1>

   (-)-a-amino-a(4-hydroxyphényl)acétamido-7-3-méthyl-3-céphem4-carboxylique.

   8.- Composition pharmaceutique antibactérienne caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement

   <EMI ID=21.1>

   aminoacides, de préférence la lysine, l'argynine et l'histidine en association éventuelle avec d'autres principes actifs et avec les excipients ou véhicules usuels, de préférence sous une forme appropriée à l'administration par voie intra- musculaire