"Nouveaux composés chimiques à activités antiphlogistiques, antiseptiques et détergentes.
"Nouveaux composés chimiques à activités antiphlogistiques, antiseptiques et détergentes".
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)propionique communément connu sous le nom de naproxène.
Forment en particulier l'objet de la présente invention, les composés que le naproxène donne respectivement avec l'hydrate de cétyltriméthylammonium, l'hydrate de benzalkonium, l'hydrate de benzéthonium, l'hydrate de cétylpyridinium, l'hydrate de déqualinium, l'hydrate de domifène, correspondant aux formules (1...6).
<EMI ID=1.1>
Forment en outre l'objet de la présente invention les procédés de préparation des composés répondant aux formules
(1...6) et les nouvelles préparations pharmaceutiques contenant les nouveaux composés des formules (1...6), et en particulier les préparations pharmaceutiques des tinées à s'utiliser dans les injections vaginales (et urétrales).
En raison de la présence d'un atome de carbone asymétrique dans la molécule des composés des formules (1...6), ces composés peuvent exister aussi bien sous la forme lévogyre (1) optiquement active que sous la forme racémique (dl).
L'invention concerne toutes ces formes mais elle se réfère de préférence à la forme dextrogyre (d). Le naproxène est connu depuis longtemps comme produit pharmaceutique antiphlogistique intéressant et il a été décrit, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.904.682.
Le naproxène n'est pas soluble dans l'eau. Les sels d'ammonium quaternaires sont depuis longtemps utilisés en pratique clinique, généralement en tant que sels avec des acides dépourvus d'une activité pharmacologique propre (par exemple avec l'acide bromhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.). Ces sels présentent une activité antiseptique, une activité désinfectante et une activité détergente, et ils sont particulièrement indiqués pour un usage externe, par exemple dans la formulation d'injections vaginales.
On les utilise comme détergents cationiques biodégradables à action antiseptique contre les coques, les bacilles, les monilias et le Trichomonas et ils sont indiqués dans l'hygiène intime des dames, dans les infections vaginales dues à des micro-organismes sensibles, en particulier aux Trichomonas vaginalis.
Les nouveaux composés faisant l'objet de la présente invention présentent en commun des propriétés physico-chimiques caractéristiques, telles que, par exemple, la solubilité élevée dans l'eau, le pH physiologique des solutions aqueuses, une action pharmacologique supérieure ou en tout état de cause égale à celle des composants séparés, cette activité s'expliquant par une action problable du type synergique. En outre, les proportions stoechiométriques des composants sont telles que, avec un dosage approprié des sels,on peut obtenir des préparations pharmaceutiques dans lesquelles soit le naproxène soit l'ammonium quaternaire sont tous deux présents en les concentrations optimales pour leur utilisation thérapeutique.
La toxicité et l'activité ulcérative ne sont pas supérieures aux valeurs déjà connues pour les composants distincts.
Ces sels sont utiles en thérapeutique comme antiphlogistiques, anti-oedémigènes, antiseptiques, fongicides, bactéricides, détergents biodégradables, et on peut de ce fait les employer avantageusement dans de nombreux états pathologiques, aussi bien en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire.
Les nouveaux composés sont en particulier utiles dans les affections phlogistiques où il est nécessaire de soigner ou de prévenir d'autres états infectieux, en utilisant de préférence des compositions pharmaceutiques solubles dans l'eau, comme par exemple dans les affections gynécologiques, dans les affections de la cavité buccale, dans les affections rhino-otologiques.
Dans les affections gynécologiques, les formes pharmaceutiques contenant les sels d'ammonium quaternaires de naproxène peuvent être notamment les poudres, les solutions, les bougies, les ovules, les gélules, les crèmes, les pulvérisations, les compresses imbibées, les draps et les linges (pour les enfants et les adultes), convenablement traités et ensuite séchés.
Un emploi particulier des nouveaux composés formant l'objet d'une revendication spécifique de la présente invention, est constitué par -les injections vaginales pour soigner de nombreux états phlogistiques, tels que, par exemple, les vulvo-vaginites et les exocervites, dans l'hygiène intime durant la grossesse, dans la prophylaxie et comme agent curatif avant et après l'application des contraceptifs mécaniques, dans la prophylaxie et comme agent curatif en chirurgie gynécologique.
D'autres formes pharmaceutiques peuvent être notamment les collutoires, les pâtes dentifrices, les préparations à étaler au pinceau, les crèmes, les pommades, les onguents, les lotions, les émulsions, les gouttes, etc. Dans toutes les préparations contenant les sels d'ammonium quaternaires de naproxène, on peut évidemment ajouter d'autres substances ayant une activité pharmacologique propre (associations pharmaceutiques), et en outre on peut employer utilement les excipients habituels bien connus en pratique, tels que, par exemple, les agents tensio-actifs, les correcteurs de pH, les émulsionnants, les parfums, etc.
Méthodes de préparation.
Les composés de l'invention peuvent être préparés de diverses manières, par exemple en faisant réagir le naproxène avec l'un des divers hydrates d'ammonium quaternaire en des quantités équimoléculaires ou avec un excès allant jusqu'à 5% de naproxène. Comme milieu de réaction, on peut employer de l'eau (méthode
1) ou un solvant approprié, tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc. (méthode 2).
Les solvants peuvent être anhydres ou partiellement hydratés.
La température n'est pas déterminante et elle peut être comprise entre 0 et 100[deg.], mais en se situant de préférence entre 20 et 40[deg.].
Une technique particulière de préparation des nouveaux composés consiste à faire réagir, par double échange, un sel de naproxène, par exemple, le sel de potassium, avec un sel d'ammonium quaternaire, par exemple le bromure.
La réaction est menée de préférence dans de l'alcool éthylique absolu ou de l'alcool méthylique anhydre (méthode 3). Sous ces conditions, le sel inorganique (KBr) précipite, ce sel étant ensuite éliminé par les techniques habituelles.
Il reste ainsi en solution le composé recherché. Les nouveaux composés, lorsqu'ils ont été formés, peuvent être utilisés ou bien directement en solution dans le milieu de réaction
(solutions aqueuses, solutions hydroglycériques, solutions hydroéthanoliques, etc.), ou bien on peut les isoler avec les systèmes bien connus en pratique, tels que, par exemple, une cristallisation, une précipitation avec des solvants rendant le composé insoluble, une évaporation avec ou sans vide, une lyophilisation, un séchage par pulvérisation, etc.
Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention sans pour autant la limiter d'une manière quelconque. EXEMPLE 1 (méthode 2)
A une solution de 5 litres d'éthanol absolu contenant
346,48 g (1 mole à 100%) d'hydrate de cétyltriméthylammonium, on ajoute sous agitation énergique 230,26 g(l mole à 100%) de naproxène.
De la solution obtenue, on évapore le solvant sous vide à 50[deg.]C, en obtenant de la sorte un solide correspondant au sel de cétyltriméthylammonium de naproxène (formule 1).
Le composé est soluble dans l'eau comme aussi dans l'éthanol et le méthanol, il est par contre insoluble dans l'éther éthylique et l'hexane.
Les analyses IR, RMN et élémentaire confirment la structure prévue et la pureté essentielle du composé obtenu.
Les pourcentages des composants sont :
Naproxène 40%
Cétyltriméthylammonium 60%
P.M. : 576,74.
EXEMPLE 2 (méthode 1).
Dans 5 litres d'eau distillée, on met en suspension
230,26 g (1 mole à 100%) de naproxène en agitant énergiquement.
A la suspension cristalline, on ajoute lentement
346,48 g (1 mole à 100%) d'hydrate de cétyltriméthylammonium, et la solution limpide éventuellement filtrée est soumise à une évaporation avec précaution sous vide.
On obtient le solide correspondant à celui isolé dans l'exemple 1.
EXEMPLE 3 (méthode 3).
Dans 60 ml d'éthanol anhydre, on dissout 11,25 g de sel potassique de naproxène (solution A).
Dans 100 ml d'éthanol anhydre, on dissout 14,5g de bromure de cétyltriméthylammonium (calculé à 100%) (solution
B).
On mélange les solutions A et B en obtenant de la sorte immédiatement un précipité cristallin. On abandonne sous agitation pendant 5 heures à 20-25[deg.]C, puis pendant la nuit dans un réfrigérateur.
On filtre le solide cristallin constitué de bromure de potassium et la solution limpide obtenue est évaporée sous vide à 50[deg.]C extérieurement.
On obtient un solide cireux avec un rendement pratiquement quantitatif, ce solide correspondant du point de vue analytique à celui isolé dans l'Exemple 1.
En utilisant de façon analogue les méthodes 1, 2 et 3 qui viennent d'être décrites, on peut obtenir d'autres composés. EXEMPLE 4.
Sels de benzalkonium de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl)propionique (formule 2).
Ce sel est un solide cireux soluble dans l'eau, assez soluble dans l'alcool éthylique et dans l'alcool méthylique, insoluble dans l'éther éthylique et dans l'éther de pétrole.
Les pourcentages des composants sont :
Naxoprène 39%
Benzalkonium 61%
P.M. : 591,26
EXEMPLE 5
Sel de benzéthonium de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl) propionique (formule 3).
Ce sel est un solide qui n'est pas très cristallisable, assez soluble dans l'eau, moins soluble dans l'alcool méthylique et dans l'alcool éthylique, insoluble dans l'éther et l'hexane.
Les pourcentages des composants sont :
<EMI ID=2.1>
EXEMPLE 6.
Sel de cétylpyridinium de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl) propionique (formule 4).
Ce sel est un solide de consistance cireuse, de couleur blanche, il est insoluble dans l'éther éthylique et dans l'éther de pétrole. Il est soluble dans l'eau, l'alcool éthylique, l'alcool méthylique.
Les pourcentages des composants sont :
<EMI ID=3.1>
Sel de déqualinium de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl) propionique (formule 5).
Ce sel n'est pas très soluble dans l'eau et dans les alcools, il est peu soluble dans l'éther éthylique, il est insoluble dans l'éther de pétrole.
Les pourcentages des composants sont :
<EMI ID=4.1>
Sel de domifène de l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'naphtyl) propionique (formule 6).
Ce sel est un solide blanc, insoluble dans l'éther éthylique et dans l'éther de pétrole, soluble dans l'eau et l'alcool.
Les pourcentages des composants sont :
<EMI ID=5.1>
REVENDICATIONS.
1. Nouveaux composés à activités antiphlogistiques, antiseptiques, détergentes, constitués de sels de l'acide d-2-(6'-méthoxy2'-naphtyl) propionique (naproxène) avec des bases d'ammonium quaternaires.
"New chemical compounds with antiphlogistic, antiseptic and detergent activities.
"New chemical compounds with antiphlogistic, antiseptic and detergent activities".
The present invention relates to new derivatives of d-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid commonly known as naproxen.
Form in particular the object of the present invention, the compounds that naproxen gives respectively with cetyltrimethylammonium hydrate, benzalkonium hydrate, benzethonium hydrate, cetylpyridinium hydrate, dequalinium hydrate, l domifene hydrate, corresponding to formulas (1 ... 6).
<EMI ID = 1.1>
In addition, the subject of the present invention forms the processes for preparing the compounds corresponding to the formulas
(1 ... 6) and the new pharmaceutical preparations containing the new compounds of the formulas (1 ... 6), and in particular the pharmaceutical preparations of the tines to be used in the vaginal (and urethral) injections.
Due to the presence of an asymmetric carbon atom in the molecule of the compounds of formulas (1 ... 6), these compounds can exist both in the optically active levorotatory form (1) and in the racemic form (dl) .
The invention relates to all these forms but it preferably refers to the dextrorotatory form (d). Naproxen has been known for a long time as a useful antiphlogistic pharmaceutical product and it has been described, for example, in United States patent n [deg.] 3,904,682.
Naproxen is not soluble in water. Quaternary ammonium salts have long been used in clinical practice, generally as salts with acids lacking their own pharmacological activity (for example with hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.). These salts have antiseptic activity, disinfectant activity and detergent activity, and they are particularly indicated for external use, for example in the formulation of vaginal injections.
They are used as cationic biodegradable detergents with antiseptic action against cockles, bacilli, monilias and Trichomonas and they are indicated in the intimate hygiene of ladies, in vaginal infections due to sensitive microorganisms, in particular to Trichomonas vaginalis.
The new compounds which are the subject of the present invention have in common characteristic physicochemical properties, such as, for example, the high solubility in water, the physiological pH of aqueous solutions, a superior pharmacological action or in any state. of cause equal to that of the separate components, this activity being explained by a problematic action of the synergistic type. In addition, the stoichiometric proportions of the components are such that, with an appropriate dosage of the salts, pharmaceutical preparations can be obtained in which either naproxen or quaternary ammonium are both present in the optimum concentrations for their therapeutic use.
The toxicity and ulcerative activity do not exceed the values already known for the separate components.
These salts are useful in therapeutics as antiphlogistics, anti-edemigens, antiseptics, fungicides, bactericides, biodegradable detergents, and they can therefore be used advantageously in many pathological states, both in human medicine and in veterinary medicine.
The new compounds are in particular useful in phlogistic affections where it is necessary to treat or prevent other infectious states, preferably using pharmaceutical compositions soluble in water, as for example in gynecological affections, in affections of the oral cavity, in rhino-otological affections.
In gynecological conditions, the pharmaceutical forms containing the quaternary ammonium salts of naproxen can be in particular the powders, the solutions, the candles, the ovules, the capsules, the creams, sprays, the soaked compresses, the sheets and the linen (for children and adults), properly treated and then dried.
A particular use of the new compounds forming the subject of a specific claim of the present invention consists of -vaginal injections to treat many phlogistic states, such as, for example, vulvovaginitis and exocervitis, in the intimate hygiene during pregnancy, in prophylaxis and as a curative agent before and after the application of mechanical contraceptives, in prophylaxis and as a curative agent in gynecological surgery.
Other pharmaceutical forms can be, in particular, mouthwashes, toothpastes, preparations to be spread with a brush, creams, ointments, ointments, lotions, emulsions, drops, etc. In all the preparations containing the quaternary ammonium salts of naproxen, it is obviously possible to add other substances having a specific pharmacological activity (pharmaceutical associations), and in addition one can usefully employ the usual excipients well known in practice, such as, for example, surfactants, pH correctors, emulsifiers, perfumes, etc.
Preparation methods.
The compounds of the invention can be prepared in various ways, for example by reacting naproxen with one of the various quaternary ammonium hydrates in equimolecular amounts or with an excess of up to 5% naproxen. As the reaction medium, water can be used (method
1) or a suitable solvent, such as methanol, ethanol, isopropanol, etc. (method 2).
The solvents can be anhydrous or partially hydrated.
The temperature is not decisive and it can be between 0 and 100 [deg.], But preferably between 20 and 40 [deg.].
A particular technique for preparing the new compounds consists in reacting, by double exchange, a naproxen salt, for example, the potassium salt, with a quaternary ammonium salt, for example bromide.
The reaction is preferably carried out in absolute ethyl alcohol or anhydrous methyl alcohol (method 3). Under these conditions, the inorganic salt (KBr) precipitates, this salt then being removed by the usual techniques.
The desired compound thus remains in solution. The new compounds, when they have been formed, can be used or else directly in solution in the reaction medium
(aqueous solutions, hydroglyceric solutions, hydroethanolic solutions, etc.), or else they can be isolated with systems well known in practice, such as, for example, crystallization, precipitation with solvents making the compound insoluble, evaporation with or without vacuum, lyophilization, spray drying, etc.
The following examples serve to illustrate the present invention without limiting it in any way. EXAMPLE 1 (method 2)
To a solution of 5 liters of absolute ethanol containing
346.48 g (1 mole at 100%) of cetyltrimethylammonium hydrate, 230.26 g (l mole at 100%) of naproxen are added with vigorous stirring.
From the solution obtained, the solvent is evaporated under vacuum at 50 [deg.] C, thereby obtaining a solid corresponding to the cetyltrimethylammonium salt of naproxen (formula 1).
The compound is soluble in water as also in ethanol and methanol, it is however insoluble in ethyl ether and hexane.
IR, NMR and elemental analyzes confirm the expected structure and the essential purity of the compound obtained.
The percentages of the components are:
Naproxen 40%
Cetyltrimethylammonium 60%
P.M.: 576.74.
EXAMPLE 2 (method 1).
In 5 liters of distilled water, one suspends
230.26 g (1 mole 100%) of naproxen with vigorous stirring.
Slowly added to the crystal suspension
346.48 g (1 mole at 100%) of cetyltrimethylammonium hydrate, and the clear solution which may be filtered is subjected to evaporation carefully under vacuum.
The solid corresponding to that isolated in Example 1 is obtained.
EXAMPLE 3 (method 3).
11.25 g of potassium salt of naproxen (solution A) are dissolved in 60 ml of anhydrous ethanol.
14.5 g of cetyltrimethylammonium bromide (calculated at 100%) are dissolved in 100 ml of anhydrous ethanol
B).
Solutions A and B are mixed, thereby immediately obtaining a crystalline precipitate. It is left with stirring for 5 hours at 20-25 [deg.] C, then overnight in a refrigerator.
The crystalline solid consisting of potassium bromide is filtered and the clear solution obtained is evaporated under vacuum at 50 [deg.] C externally.
A waxy solid is obtained with a practically quantitative yield, this solid corresponding from the analytical point of view to that isolated in Example 1.
By analogously using methods 1, 2 and 3 which have just been described, other compounds can be obtained. EXAMPLE 4.
Benzalkonium salts of d-2- (6'-methoxy-2'naphthyl) propionic acid (formula 2).
This salt is a waxy solid soluble in water, fairly soluble in ethyl alcohol and in methyl alcohol, insoluble in ethyl ether and in petroleum ether.
The percentages of the components are:
Naxoprene 39%
Benzalkonium 61%
P.M.: 591.26
EXAMPLE 5
Benzethonium salt of d-2- (6'-methoxy-2'naphthyl) propionic acid (formula 3).
This salt is a solid which is not very crystallizable, fairly soluble in water, less soluble in methyl alcohol and in ethyl alcohol, insoluble in ether and hexane.
The percentages of the components are:
<EMI ID = 2.1>
EXAMPLE 6.
Cetylpyridinium salt of d-2- (6'-methoxy-2'naphthyl) propionic acid (formula 4).
This salt is a solid of waxy consistency, white in color, it is insoluble in ethyl ether and in petroleum ether. It is soluble in water, ethyl alcohol, methyl alcohol.
The percentages of the components are:
<EMI ID = 3.1>
D-2- (6'-methoxy-2'naphthyl) propionic acid dequalinium salt (formula 5).
This salt is not very soluble in water and in alcohols, it is not very soluble in ethyl ether, it is insoluble in petroleum ether.
The percentages of the components are:
<EMI ID = 4.1>
Domifene salt of d-2- (6'-methoxy-2'naphthyl) propionic acid (formula 6).
This salt is a white solid, insoluble in ethyl ether and in petroleum ether, soluble in water and alcohol.
The percentages of the components are:
<EMI ID = 5.1>
CLAIMS.
1. New compounds with antiphlogistic, antiseptic and detergent activities, consisting of salts of d-2- (6'-methoxy2'-naphthyl) propionic acid (naproxen) with quaternary ammonium bases.