4-(N-méthyl-N-nicotinoyl)-amino-2,3-
diméthyl-l-phényl-3-pyrazoline-5-one
et composé ainsi obtenu La présente invention concerne un procédé perfectionné pour la préparation de 4-(N-méthyl-N-
<EMI ID=1.1>
5-one, qui est un principe actif de compositions pharmaceutiques à activité antipyrétique, analgésique et antiinflamatoire, également connue sous la dénomination commune internationale de méthylnifénazine, de formule (I).
La méthylnifénazine peut être considérée comme l'amide nicotinique de 4-méthylaminoantipyrine et elle
est habituellement obtenue par la réaction de 4-méthylaminoantipyrine avec le chlorure de l'acide nicotinique.
Un tel procédé n'est pas tout à fait satisfaisant car il
ne permet pas d'obtenir des rendements élevés.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention permet au contraire d'atteindre des rendements particulièrement élevés et d'obtenir un produit final particulièrement pur.
Le procédé selon l'invention est illustré par
le schéma suivant :
<EMI ID=2.1>
Dans le schéma indiqué ci-dessus, au lieu du dérivé éthoxy-carbonyloxylique, il est possible d'utiliser des anhydrides mixtes équivalents. D'autre part, l'utilisation du dérivé éthoxy-carbonyloxylique est particulièrement préféré en raison de sa facile disponibilité et de sa grande réactivité.
L'anhydride mixte est préparé en général à partir du sel de sodium de l'acide nicotinique par réaction avec le chlorure d'éthoxycarbonyle.
La réaction entre la 4-méthylaminoantipyrine
et l'anhydride mixte de l'acide nicotinique est normalement conduite dans des solvants inertes tels que le benzène, toluène, acétate d'éthyle, dioxanne, hexane, etc. On préfère utiliser le benzène.
Le traitement et la purification du produit final sont ensuite effectués selon des techniques classiques, par exemple par la formation du chlorhydrate et des neutralisations et cristallisations successives dans des solvants alcooliques diversement hydratés.
La purification'du produit obtenu selon le procédé de l'invention se révèle en général facilitée
par rapport aux procédés de préparation connus.
L'exemple non limitatif suivant illustre le procédé de l'invention d'une façon plus détaillée.
EXEMPLE
a) Hydrolyse du noraminopyrine-méthane-sulf onate de sodium en 4-méthylaminoantipyrine
On fait réagir 35,1 grammes de noraminopyrineméthanesulfonate de sodium avec une solution aqueuse 1N
(250 ml) de KOH. Après 2,5 heures d'agitation, à la température de reflux, on refroidit et on filtre le produit
qui se sépare par cristallisation. Après lavage à l'eau
et séchage à 40[deg.]C dans un dessiccateur, on obtient la 4-méthylaminoantipyrine qui est utilisée directement dans l'étape suivante.
<EMI ID=3.1> diméthyl-1-phényl-3-pyrazoline-5-one
A une solution dans le benzène de la 4-méthyl-
<EMI ID=4.1>
dérivé éthoxycarbonyloxylique d'acide nicotinique, en léger excès (10 %) par rapport à la stoechiométrie.
<EMI ID=5.1>
on laisse monter la température jusqu'à la température ambiante et on poursuit la réaction pendant deux autres heures. On obtient le produit désiré, d'un point de fusion de 181-183[deg.]C, en un rendement égal à 95 % par rapport à
la 4-méthylaminoantipyrine.
La méthylnifénazine obtenue présente des analyses élémentaires des spectres UV, IR et RMN correspondant
à la structure attribuée.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de 4-(N-méthyl-Nnicotinoyl)-amino-2,3-diméthyl-1-phényl-3-pyrazoline5-one de formule (I) :
<EMI ID=6.1>
caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-méthylaminoantipyrine de formule III
<EMI ID=7.1>
avec un anhydride mixte de l'acide nicotinique.
4- (N-methyl-N-nicotinoyl) -amino-2,3-
dimethyl-1-phenyl-3-pyrazoline-5-one
and compound thus obtained The present invention relates to an improved process for the preparation of 4- (N-methyl-N-
<EMI ID = 1.1>
5-one, which is an active ingredient in pharmaceutical compositions with antipyretic, analgesic and anti-inflammatory activity, also known by the international common name of methylnifenazine, of formula (I).
Methylnifenazine can be considered as the nicotinic amide of 4-methylaminoantipyrine and it
is usually obtained by the reaction of 4-methylaminoantipyrine with nicotinic acid chloride.
Such a process is not entirely satisfactory because it
does not provide high yields.
The process which is the subject of the present invention, on the contrary, makes it possible to achieve particularly high yields and to obtain a particularly pure end product.
The process according to the invention is illustrated by
the following diagram:
<EMI ID = 2.1>
In the scheme indicated above, instead of the ethoxy-carbonyloxylic derivative, it is possible to use equivalent mixed anhydrides. On the other hand, the use of the ethoxy-carbonyloxylic derivative is particularly preferred because of its easy availability and its high reactivity.
The mixed anhydride is generally prepared from the sodium salt of nicotinic acid by reaction with ethoxycarbonyl chloride.
The reaction between 4-methylaminoantipyrine
and the mixed nicotinic acid anhydride is normally conducted in inert solvents such as benzene, toluene, ethyl acetate, dioxane, hexane, etc. We prefer to use benzene.
Treatment and purification of the final product are then carried out according to conventional techniques, for example by the formation of the hydrochloride and successive neutralizations and crystallizations in variously hydrated alcoholic solvents.
The purification of the product obtained according to the process of the invention generally proves to be facilitated
compared to known preparation methods.
The following nonlimiting example illustrates the process of the invention in more detail.
EXAMPLE
a) Hydrolysis of sodium noraminopyrin-methane-sulfonate to 4-methylaminoantipyrin
35.1 grams of sodium noraminopyrinemethanesulfonate are reacted with a 1N aqueous solution
(250 ml) KOH. After 2.5 hours of stirring, at reflux temperature, the mixture is cooled and the product is filtered.
which separates by crystallization. After washing with water
and drying at 40 [deg.] C in a desiccator, 4-methylaminoantipyrine is obtained which is used directly in the next step.
<EMI ID = 3.1> dimethyl-1-phenyl-3-pyrazoline-5-one
Has a benzene solution of 4-methyl-
<EMI ID = 4.1>
ethoxycarbonyloxylic derivative of nicotinic acid, in slight excess (10%) compared to stoichiometry.
<EMI ID = 5.1>
the temperature is allowed to rise to ambient temperature and the reaction is continued for another two hours. The desired product is obtained, with a melting point of 181-183 [deg.] C, in a yield equal to 95% relative to
4-methylaminoantipyrine.
The methylnifenazine obtained presents elementary analyzes of the corresponding UV, IR and NMR spectra.
to the structure assigned.
CLAIMS
1. Process for the preparation of 4- (N-methyl-Nnicotinoyl) -amino-2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyrazoline5-one of formula (I):
<EMI ID = 6.1>
characterized in that the 4-methylaminoantipyrine of formula III is reacted
<EMI ID = 7.1>
with a mixed anhydride of nicotinic acid.