CH653997A5

CH653997A5 - WATER-SOLUBLE COMBINATION OF DIMETHYL-1,5-PHENYL-2-PYRAZOL-3-ONE AND SULFAMIDE AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF.

Info

Publication number: CH653997A5
Application number: CH248683A
Authority: CH
Inventors: Vendrell Antonio Javi Massague; Vendrell Juan Massague
Original assignee: Massague Vendrell Antonio J; Vendrell Juan Massague; Liebherr S A
Priority date: 1983-05-06
Filing date: 1983-05-06
Publication date: 1986-01-31
Also published as: FR2545487B3; PT78543B; ES532189A0; PT78543A; ES8506609A1; FR2545487A1

Description

L'invention a pour but de fournir une combinaison hydrosoluble de phénazone et de sulfamides, permettant d'obtenir simultanément les effets thérapeutiques de la phénazone et d'un sulfamide, cette combinaison étant sous une forme qui se prête à la préparation d'une solution aqueuse stable renfermant le principe actif sous une forme facilement hydrolysable dans l'organisme afin de faciliter, respectivement, son administration et son assimilation par l'organisme. The object of the invention is to provide a water-soluble combination of phenazone and sulfonamides, making it possible to simultaneously obtain the therapeutic effects of phenazone and a sulfonamide, this combination being in a form which lends itself to the preparation of a solution. stable aqueous containing the active ingredient in a form easily hydrolyzable in the organism in order to facilitate, respectively, its administration and its assimilation by the organism.

A cet effet, le composé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il a la formule générale: To this end, the compound according to the invention is characterized in that it has the general formula:

La présente invention, a pour objet un composé salin hydrosoluble, constitué par une combinaison de diméthyl-1,5-phényl-2-pyra-zoI-3-one (compose connu, par exemple, sous le nom de Phénazone ou d'Antipyrine) et de sulfamide, ainsi qu'un procédé de fabrication de ce composé. The present invention relates to a water-soluble salt compound, consisting of a combination of 1,5-dimethyl-phenyl-2-pyra-zoI-3-one (compound known, for example, under the name of Phenazone or Antipyrine ) and sulfonamide, as well as a process for manufacturing this compound.

L'utilisation des sulfamides, sous forme de sels sodiques, en médecine humaine et vétérinaire, est considérablement gênée par le fait que la forte alcalinité de tels sels les rend impropres à l'emfploi dans des médicaments destinés à être administrés par voie orale ou paren-térale. En effet, les solutions aqueuses de ces sels sont instables et s'altèrent au simple contact de l'air ainsi qu'en présence des sels contenus dans l'eau de boisson. En outre, en cas d'administration par voie parentérale, ces sels sont susceptibles de provoquer une forme d'irritation des tissus qui peut aller jusqu'à la dégénérescence et la nécrose de ces derniers. The use of sulfonamides, in the form of sodium salts, in human and veterinary medicine, is considerably hampered by the fact that the high alkalinity of such salts makes them unfit for use in medicinal products intended to be administered orally or in paren -teral. In fact, the aqueous solutions of these salts are unstable and deteriorate on simple contact with air as well as in the presence of the salts contained in the drinking water. In addition, in the case of parenteral administration, these salts are capable of causing a form of irritation of the tissues which can go as far as degeneration and necrosis of the latter.

D'autre part, on connaît des composés de formule générale: On the other hand, compounds of general formula are known:

50 50

55 55

c6h5 c6h5

I I

.. N .. NOT

o x ch, o x ch,

CH, CH,

r -nh-so- r -nh-so-

-nh-ch-r -nh-ch-r

I I

0s02r 0s02r

(I) (I)

dans laquelle R est un atome de métal alcalin et R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou un groupement d'au moins deux de ces restes. wherein R is an alkali metal atom and R1 and R2 each represent a hydrogen atom or an aliphatic, aromatic, heterocyclic residue or a group of at least two of these residues.

« De préférence, R est le sodium tandis que le reste R1 est l'hydrogène ou un groupe choisi parmi les suivants: 4,6-diméthyl-2-pyrimi-dyl; 6-méthoxy-3-pyridazinyl et 2-thiazolyl, le reste étant l'hydrogène ou l'un des groupes suivants: méthyl; éthyl et phényléthylène. "Preferably, R is sodium while the remainder R1 is hydrogen or a group chosen from the following: 4,6-dimethyl-2-pyrimi-dyl; 6-methoxy-3-pyridazinyl and 2-thiazolyl, the remainder being hydrogen or one of the following groups: methyl; ethyl and phenylethylene.

Il est à remarquer que la combinaison selon l'invention se pré-65 sente sous forme d'une poudre jaune ou jaunâtre, facile à manipuler et à conserver, alors que les simples mélanges de phénazone avec les dérivés obtenus par la réaction de composés aldéhydobisulfitiques avec les sulfamides sont sous forme de conglomérats caoutchouteux It should be noted that the combination according to the invention is pre-65 in the form of a yellow or yellowish powder, easy to handle and to store, while simple mixtures of phenazone with the derivatives obtained by the reaction of aldehydobisulfitic compounds with the sulfonamides are in the form of rubbery conglomerates

3 3

653 997 653,997

qui sont impropres à l'emploi en tant que substance active de médicaments. D'autre part, les solutions aqueuses de cette combinaison sont complètement transparentes et restent stables pendant une période pratiquement illimitée, ce qui facilite leur administration aussi bien par voie orale que par voie parentérale. Au contraire, les solutions aqueuses des composés obtenus par réaction des composés aldéhydobisulfitiques avec les sulfamides correspondants, par exemple le dérivé disulfitique de sulfaméthoxypyridazine méthane (obtenu par réaction de dérivés bisulfitiques sodiques de formaldéhyde avec la sulfaméthoxypyridazine [4-amino-N-(6-méthoxy-3-pyridazinyl)benzènesulfonamide]) précipitent spontanément au bout de quelques heures après leur préparation. which are unsuitable for use as an active substance in medicinal products. On the other hand, the aqueous solutions of this combination are completely transparent and remain stable for a practically unlimited period, which facilitates their administration both orally and parenterally. On the contrary, the aqueous solutions of the compounds obtained by reaction of the aldehydobisulfitic compounds with the corresponding sulfonamides, for example the disulfitic derivative of sulfamethoxypyridazine methane (obtained by reaction of sodium bisulfitic derivatives of formaldehyde with sulfamethoxypyridazine [4-amino-N- (6- 3-methoxy-pyridazinyl) benzenesulfonamide]) spontaneously precipitate after a few hours after their preparation.

Le procédé de fabrication de la combinaison selon l'invention présente les caractéristiques spécifiées dans la revendication 2. The method of manufacturing the combination according to the invention has the characteristics specified in claim 2.

Ce procédé consiste donc à provoquer la saîifîcation de la phénazone par un dérivé aldéhydrobisulfitique alcalin de sulfamide. La préparation de ces dérivés aldéhydobisulfitiques alcalins de sulfamide est effectuée de manière connue en soi, par exemple en faisant réagir, en milieu aqueux, un dérivé bisulfitique alcalin d'un aldéhyde, par exemple le composé bisulfitique sodique du formaldéhyde ou de l'acétaldéhyde sur le sulfamide correspondant. This process therefore consists in causing the salification of the phenazone with an alkaline aldehydrobisulphite derivative of sulphonamide. The preparation of these alkaline aldehydobisulfite derivatives of sulfonamide is carried out in a manner known per se, for example by reacting, in an aqueous medium, an alkaline bisulfite derivative of an aldehyde, for example the sodium bisulfite compound of formaldehyde or of acetaldehyde on the corresponding sulfonamide.

Exemple 1: Example 1:

Combinaison hydrosoluble de phénazone et de sulfaméthoxypyridazine [4-amino-N- (6-méthoxy-3-pyridazine) benzène Sulfonamide] Water-soluble combination of phenazone and sulfamethoxypyridazine [4-amino-N- (6-methoxy-3-pyridazine) benzene Sulfonamide]

On dissout 28 g de sulfaméthoxypyridazine et 13,4 g de dérivé bisulfitique sodique de formaldéhyde dans 100 ml d'eau puis on chauffe, à 60° C, pendant 15 min, la solution ainsi obtenue et on ajoute ensuite lentement, au milieu réactionnel, 18,8 g de phénazone en solution dans 50 ml d'eau. 28 g of sulfamethoxypyridazine and 13.4 g of sodium bisulphite derivative of formaldehyde are dissolved in 100 ml of water and then the solution thus obtained is heated at 60 ° C. for 15 min and then added slowly to the reaction medium. 18.8 g of phenazone in solution in 50 ml of water.

On laisse réagir pendant 30 min à 60° C, tout en agitant puis on décolore le milieu réactionnel au moyen de charbon actif et on filtre 5 à chaud. Après quoi, on concentre le filtrat sous vide, en veillant à ce que la température ne dépasse pas 60° C, pendant cette opération. On obtient 56,5 g de produit final, sous forme d'une poudre blanche, soluble dans l'eau à la température ambiante. The reaction medium is left to react for 30 min at 60 ° C., while stirring, then the reaction medium is discolored using activated carbon and filtered while hot. After which, the filtrate is concentrated under vacuum, taking care that the temperature does not exceed 60 ° C, during this operation. 56.5 g of final product are obtained, in the form of a white powder, soluble in water at room temperature.

Exemple 2: Example 2:

Combinaison hydrosoluble de phénazone et de sulfamèthazine [4-ami-no-N-(4,6-dimêthyl-2-pyrimidinyl) benzène Sulfonamide] Water-soluble combination of phenazone and sulfamethazine [4-ami-no-N- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) benzene Sulfonamide]

On dissout 27,8 g de sulfamèthazine et 15,7 g de dérivé bisulfitique sodique d'acétaldéhyde dans 50 ml d'eau puis on chauffe à 50° C 15 pendant 30 min. Après quoi, on décolore le milieu réactionnel avec du charbon actif et on le filtre à chaud. On refroidit, à 10° C, la solution ainsi obtenue et on précipite le produit de la réaction par addition d'alcool éthylique. On filtre le précipité et on le lave à l'éthanol. On obtient ainsi 38,7 g de dérivé bisulfitique sodique de sulfamétha-20 zinéthane. 27.8 g of sulfamethazine and 15.7 g of sodium bisulfitic derivative of acetaldehyde are dissolved in 50 ml of water and then heated to 50 ° C. for 30 min. After which, the reaction medium is discolored with active carbon and filtered while hot. The solution thus obtained is cooled to 10 ° C. and the reaction product is precipitated by addition of ethyl alcohol. The precipitate is filtered and washed with ethanol. 38.7 g of sodium bisulfitic derivative of sulfametha-zinethane are thus obtained.

On dissout ensuite la totalité de ce dernier dérivé dans 50 ml d'eau à 60° C et on ajoute lentement à la solution ainsi obtenue 18,40 g de phénazone en solution dans 50 ml d'eau. Then all of the latter derivative is dissolved in 50 ml of water at 60 ° C. and 18.40 g of phenazone dissolved in 50 ml of water are slowly added to the solution thus obtained.

On laisse réagir pendant 30 min, en maintenant la température à 25 60" C, tout en agitant, puis on décolore le milieu réactionnel avec du charbon actif et on le filtre à chaud. On lyophilise le filtrat, ce qui permet d'obtenir 56 g de produit final sous forme d'une poudre blanche. The reaction is left to react for 30 min, while maintaining the temperature at 60 ° C., while stirring, then the reaction medium is discolored with activated carbon and filtered hot. The filtrate is lyophilized, which gives 56 g of final product in the form of a white powder.

r r

Claims

653,997

2

CLAIMS 1. Salt compound of general formula:

c6h5

X, CH3

^ N

I

0v / Vn, CH3

(V)

r -nh-ch I

OSO Ha ch.,

nh-ch-r (i) 10

I

Os02r in which R3 is a residue from a sulfonamide molecule, for example the residue having the formula in which R is an alkali metal atom and R1 and R2 each represent a hydrogen atom or an aliphatic, aromatic residue that, heterocyclic or a group of at least two of these remains.

2. Process for the manufacture of the compound corresponding to formula (I), specified in claim 1, characterized in that an alkaline bisulphite derivative of aldehyde is reacted, having the formula:

nh „

(vi)

as well as compounds of general formula:

c6h5

ho - ch - r2

I

oso2r with a sulfonamide of general formula:

(II)

R3-nh t

25

(VII)

(III)

30

R, R1 and R2 having the meanings indicated in claim 1, so as to form an alkaline aldehydobisulfitic derivative of sulfonamide, having the general formula:

r -nh-so.

, - ^ \ nh-ch-r2

'oso2r

35

(IV)

40

and that one causes the salification of dimethyl-I, 5-phenyl-2-pyrazol-3-one by the derivative of formula (IV) thus obtained, while maintaining the reaction temperature at a value below the polymerization temperatures starting compounds, so as to form the saline compound corresponding to formula (I).

in which R3 has the same meaning as in formula V indicated above. These compounds have the advantage of making it possible to combine the antibacterial effects of sulfonamides and the analgesic and antipyretic effects of phenazone in a single drug. The compounds of formula V are described in US Patent No. 2,650,219 and the compounds of formula VII, which are marketed under the name sulfamethylphenazole are described, for example, in the following publication: "Crippa,

Garneri, Gazz. Chim. Ital. ”, 85.199 (1955) and are the subject of British Patent No. 848627.