CA1197247A

CA1197247A - Preparation process of new imidazotetrazinone derivatives thus obtained

Info

Publication number: CA1197247A
Application number: CA000409950A
Authority: CA
Inventors: Edward Lunt; Kenneth R.H. Wooldridge; Malcolm F.G. Stevens; Robert Stone
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1981-08-24
Filing date: 1982-08-23
Publication date: 1985-11-26
Also published as: GR76863B; FR2511679B1; SU1447284A3; DE19975037I2; FR2511679A1; IL66606A; NZ201668A; JPS5843975A; KR890000094B1; DK377882A; BE894175A; DE3231255A1; IE822026L; SE448543B; NL192739C; FI822921A0; DK161147C; CH655114A5; NL8203286A; ES515176A0

Abstract

L'invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de la ¢3H!-imidazo ¢5,1-d! tétrazine -1,2,3,5 one-4 de formule générale (I): < IMG > dans laquelle R1 est alcoyle, ou alcényle (maximum 6C), non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou radicaux alcoxy (maximum 4C) et phényle éventuellement substitué, ou bien R1 est cycloalcoyle (3 à 8 C) et R2 est carbamoyle éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux choisis parmi alcoyle et alcényle (maximum 4C). L'invention concerne également les nouveaux dérivés obtenus, lesdits dérivés étant utiles comme agent anti-cancéreux et immunorégulateurs.The invention relates to a process for the preparation of new derivatives of ¢ 3H! -Imidazo ¢ 5,1-d! tetrazine -1,2,3,5 one-4 of general formula (I): <IMG> in which R1 is alkyl, or alkenyl (maximum 6C), unsubstituted or substituted by 1 to 3 halogen atoms or alkoxy radicals (maximum 4C) and optionally substituted phenyl, or else R1 is cycloalkyl (3 to 8 C) and R2 is carbamoyl optionally substituted by 1 or 2 radicals chosen from alkyl and alkenyl (maximum 4C). The invention also relates to the new derivatives obtained, said derivatives being useful as anticancer and immunoregulatory agents.

Description

2~

La présente invention concerne de nouvelles _3H7 imidazo /5,1-d7 tétrazine-1,2,3,5 one 4, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
Les composes selon l'invention répondent a la formule générale (I):

I (I) N W Rl ll o dans laquelle Rl représente un radical alcoyle ou alcényle, contenant au ~;m1l~ 6 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée, non substitué ou portant 1 ~ 3 substituants choisis parmi les atomes d'halog~ne, c'est-a-dire brome, iode ou de préférence chlore ou fluor, les radicaux alcoxy contenant au maximum 4 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiée et les radicaux phényle éventuellement substitués par un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux alcoyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et le radical nitro, ou R represente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, par exemple cyclohexvle, et R représente un radical carbamoyle qui peut porter sur l'atome d'azote un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles et alcenyles contenant au maximum 4 atomes de carbone en cha.~ne droite ou ram:ifiee, par exemple méthylcarbamoyle ou diméthyl-carbamoyle.
Lorsque Rl représente un radical alcoyl.e ou alcényle substitue par 2 ou 3 atomes d'halogene, ces atomes peuvent être identiques ou différents.
Lorsque le symbol.e Rl represente un radical alcoyle ou alcényle substitué par un, deux ou trois groupes phény~e~

, ~ J

~ 7Z'~7 eventuellement substituesl le symbole Rl peut representer par un exemple un groupe benzyle ou p.methoxybenzyle. Le groupe cycloalcoyle entrant dans la définition du symboles Rl contient de preférence 6 atomes de carbone.
Les dérivés de la tetrazine de formule generale I
preferés sont ceux pour lesquels le symbole Rl represente un radical alcoyle de 1 à ~ atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée eventuellement substituee par un ou deux atomes d'halogène ~de preference chlore, fluor ou brome) ou par un radical alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone (de préférence méthoxy) ou par un radical phenyle (eventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone, de preference méthoxy) ou le symbole Rl represente un radical alcenyle contenant 2 à 6 atomes de carbone (de preference allyle) ou un radical cyclohexyle.
De preference R represe~te un radical alcoyle conte-nant 1 a 6 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée, et plus specialement 1 à 3 atomes de carbone, non substitue ou substitue par un atome d'halogane, de préférence chlore ou fluor. Plus specialement R represente un radical methyle ou halo-2 alcoyle, par exemple fluoro-2 éthyle ou de prefe-rence chloro-2 ethyle.
De preference le symbole R represente un radical carbamoyle, monoalcoy]carbamoyle ou monoalcenylcarbamoyle, par exemple methylcarbamoyle.
Selon l'invention, CQS produits de formule (I) dans laquelle ~1 et R2 sont deEinis comme ci-avant, sont prépares par action d'un produit de formule génerale (II):

N~ ~ N (II) R2 N~

r~

(dans laquelle R2 a la déEinition correspondante) sur un isocyanate de formule générale:
R NCO (III) dans laquelle R représentè un radical alcoyle, ou alcényle portant éventuellement 1 à 3 su~stituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy et les radicaux phenyle é~entuellement substitués , comme définis ci-avant pour R .
La réaction peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant organique anhydre, par exemple un haloalcane Itel que le dichlorométhane), l'acétate d'ethyle, l'acétonitrile, la N-méthylpyrrolidone ou de préférence l'hexaméthylphosphorotriamide, à une température de 0 à 70C, par exemple a la tempt?rature amhiante (environ 20C). La reaction peut se poursuivre pendant une periode pouvant aller jusqu'à 30 jours. De préférence le mélange réaction-nel doit être protégé de la lumière.
Les composés de formule générale (II) peuvent etre preparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi, par exemple les méthodes décrites par S~IEALY Y.F., STRUCK R.F., HOLUM L.B. et MONTGOMERY J.A., J. Org. Chem.
(1961), 26~ 2396.
Les composés de formule (III), peuvent etre prépa-rés par des méthodes connues ou par analogie avec de telles méthodes. Par " méthodes connuesen soi" on entend toute met~ode dejs ut.~llsee OU de~ri~
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. :?

- ~ -Les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent une acti~ité anticancéreuse intéressante, par exemple contre carcino-mes, mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies. Ils se sont montrés particulierement actifs chez la souris, à des doses journalières de 0,5 à ~6 mg/kg i.p., contre le lymphome TLX5 (S) selon la méthode de GESC}IER et al., Biochem. Pharmacol. (1981), 30, 89, et ADJ/PC
6A et ~ 5076 (réticulo sarcome). Contre les leucé~ies L ~2~0 greffée par voie intrapéritonéale, intracérébrale et intraveineuse, et P 388, selon la méthode décrite dans "Methods of Development of New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, mars 1977, pages 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis) les produits ont été trouvés actifs à de; doses comprises entre 2,5 et 10 mg/kg i.p~ et p.o. Avec une même posologie on a obtenu l'inhibition de la t~meur primaire et des métastases du carcinome pulmonaire de Lewis. Oontre le mélanome B 16 et la tumeur C 38 de la souris (NCI ~lonograph 45 précité) les produits ont été trouvés actifs à
des doses comprises entre 6,25 et 25 mg/kg i.p.
Les produits selon l'invention po~sèdent également une activité immunomodulatrice interessante et de ce *ait ils sont utiles à l'occasion de gre~fes d'organes ou de peau et pour le traitement de désordres immunologiques.
Parmi les produits de ~ormule (I) on peut citer :
A - carbamoyl-8 méthyl-3 ~3}1~-imidazo ~5~1-dJ tétrazine-1,2~3,5 one -4;
25 B - carbamoyl-8 n-propyl-3 ~3}1~-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 ;
C ~ carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 ~3}lJ-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-~,2,3,5 one-4 ;
D - (chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 ~H~-imidazo fi,1-d~
tétrazine-1,2,3,5 one-l~ ;
E - carbamoyl-8 (chloro-3 propyl)-3 ~3}~-imidazo ~5,1-d~ tetrazine-1,2,3,5 one-4 ;

7;~

F - carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl)-3 ~3H~-imidazo ~5,1-d~
tetrazine-1,2,3,5 one-4 ;
G - allyl-3 carbamoyl-8 ~3}1J-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 ;
H - (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 ~3H~-imidazo ~5,1-d~
tetrazine-1,2,3,5 one-4 ;
I - (bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8 ~3H~-imidazo ~5,1-d~ tétrazine 1,2,3,5 one-4 ;
J - benzyl-3 carbamoyl-8 ~3H~~imidazo ~5,1_d~ tétrazine-1,2,3,5 ~ ~ne-4 ;
K - carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 ~3H~-imidazo ~5,1-d~ tetrazine-1,2,3,5 one-4 ;
L - carbamoyl 8 cyclohexyl-3 ~3}1J-imidazo ~5,1-dJ tétrazine-1,?,3,5 one-4 ;
M - carbamoyl-8 (p. méthoxybenzyl)-3 ~3H~ imidazo ~5,1-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4.
- N-allylcarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H] imidazo [5,1-d]
tétrazine~1,2,3,5 one-4 Les produits A, D et plus spécîalement C sont de parti-culiere importance.
Les lettres A à ~ attribuees aux produits permettront de s'y référer plus aisément dans la suite de la description.
Lss exemples ci-après illustrent la prépar~tion de produits de formule générale (I) selon l'invention, et les exemples de référence illustrent la préparation des intermédiaires.

PRODUIT A
On met en suspension 500 m~ de diazo-l~5~-imidazole carboxamide 5 ~ dans 3,0 cm3 d`isocyanate de méthyle et on agite à l'obscurité à température ambiante pendant 21 jours. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'éther dié-thylique anhydre et filtré. Le résidu est alors lavé rapidement avec du méthanol anhydre puis de l'éther éthylique et séché à l'air, à l'obscurité, à température ambiante. On obtient 198 mg de carbamoyl-8 méthyl-3 ~3H~-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-~,2,3,5 one-~ sous forme d'un solide microcrista-llin brun clair.~F ~ Z10C ~avec effervescence et brunis-sement de 160 à 210~C).

~7'~7' Analyse élémentaire :C % H %N %
Calculé (pour C6H6N602) 37,1 3,09 l~3,3 Trouvé 36,8 3,10 44,2 PRODUXT B
On met en suspension 300 mg de diazo-4 ~5~-imidazole carboxamide-5 ~ dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute un Pxcès d'isocyanate de n. propyle. On agite le mélange réactionnel à l'obscurité à température ambiante pendant 30 jours.
On filtre alors le mélange, on lave rapidement le résidu avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air à l'obscurité à
température ambiante. On obtient 102 mg de carbamoyl-8 n~propyl-3 ~3H~-imidazo ~5,1-d~ tétrazine~1~2,3~5 one-~ sous forme de poudre rose pale, E = 167C (effervescence).

15 Analyse élémentaire :C % H %N %
Calculé (pour C8H1oN602) 43,24,53 37,8 Trouvé 43-4 4~5738,0 PRODUIT C
On met en suspension 300 mg de diazo-4f5J-imidaæole carboxamide-5~ dans 10 cm3 de dichlorométhane ar~.tydre et on a~oute 1,0 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle. On agite le mélange dans l'obscurité à température ambiante pendant 30 Jours. On filtre la suspensior de couleur crème ninsi obtenue, on lave le résidu rapidement avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air à l'obscurité..On obtient 483 mg de carbamoyle-8 (chloro-2 éthyl)~3 ~ 3H~-imida20 ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de poudre de co~lleur crème, ~ = 158C (avec décomposition vive).

2~

~ 7._ Analyse élémentaire C ~ H % N
Calculé (pour C7H7ClN62) 34'7 2,91 34,7 Trouvé 3~7 3,01 34,9 La répétition de cette opération a également donné le produit C sous une autre forme polymorphe, E = 16~-165DC (déc.).

PRODUIT A
On traite en suspension de 1,37 g de diazo-4~5~-imida-~ole carboxamide-5 ~ dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle par 7,0 g ~0 d'isocyanate de méthyle et on agite en vase clos à l'obscurité
.pendant 3 semaines à température ambiante. Le solide obtenu est séparé ~ur filtre et lavé à l'éther. On obtient 1,9 g de carbamoyl-8 méthyl-3 f3HJ-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-~,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide de couleur crème, F = 212C (effervescence).
~5 On a recristallisé ce produit dans 3 systèmes solvants différents, et obtenu trois produits distincts, différant légèrement par leurs spectres IR. Ces trois produits sont vraisemblablement tous polymorphes du produit A :
(i) à partir du mélange acétone/eau 3/1 (vol) on obtient des aiguilles incolores,~ ma~ 3410, 3205, 1758, 1730 et 1678 cm , ~ = 212C
(effervescence).
~ii) à partir du mélange acétone/eau 1/3 (vol) on obtient des micro-cristaux blnncs,~ max 3430, 3200, 1740 et 1675 CM , ~ = 210C
(effervescenc~).
(iii) à partir d'eau chaude on obtient un solide granulaire,~ max 3450~ 3380, 3200, 1742, 1688 et 1640 cm , F = 215C (effervescence) (noircissant a p~rtir de 200C).

PRODUIT B
On traite une suspension de 1~37 9 de diazo-~5~-imida-zole carboxamide-5 ~J dans 20 cm3 d'acétonitrile par 6,5 g d'isocya-nate de n. propyle et on agite en vase clos à l'obscurité pendant 2 ~

The present invention relates to new _3H7 imidazo / 5,1-d7 tetrazine-1,2,3,5 one 4, their preparation and the drugs that contain them.
The compounds according to the invention meet the general formula (I):

I (I) NW Rl he o in which Rl represents an alkyl or alkenyl radical, containing at ~; m1l ~ 6 carbon atoms in straight or branched chain, unsubstituted or bearing 1 ~ 3 substituents chosen from halog ~ ne atoms, i.e. bromine, iodine or preferably chlorine or fluorine, the alkoxy radicals containing maximum 4 carbon atoms in straight or branched chain and phenyl radicals optionally substituted by a radical chosen from the group comprising radicals alkyloxy having from 1 to 4 carbon atoms, the radicals alkyl having from 1 to 4 carbon atoms and the nitro radical, or R represents a cycloalkyl radical containing 3 to 8 carbon atoms, for example cyclohexvle, and R represents a carbamoyl radical which can relate to the nitrogen atom a or two radicals chosen from alkyl radicals and alkenyls containing a maximum of 4 carbon atoms in cha. ~ ne straight or ram: ifiee, for example methylcarbamoyl or dimethyl-carbamoyl.
When R1 represents an alkyl or alkenyl radical substituted by 2 or 3 halogen atoms, these atoms can be the same or different.
When the symbol Re represents an alkyl radical or alkenyl substituted by one, two or three pheny groups ~ e ~

, ~ J

~ 7Z '~ 7 possibly substitutedl the symbol Rl can represent for example a benzyl or p.methoxybenzyl group. The cycloalkyl group included in the definition of symbols Rl preferably contains 6 carbon atoms.
The tetrazine derivatives of general formula I
preferred are those for which the symbol Rl represents an alkyl radical of 1 to ~ carbon atoms in chalne straight or branched optionally substituted with one or two halogen atoms ~ preferably chlorine, fluorine or bromine) or by an alkoxy radical containing 1 to 4 atoms of carbon (preferably methoxy) or by a phenyl radical (optionally substituted by one or two alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, preferably methoxy) or the symbol R1 represents an alkenyl radical containing 2 to 6 carbon atoms (preferably allyl) or a radical cyclohexyl.
Preferably R represe ~ te an alkyl radical containing with 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, and more specifically 1 to 3 carbon atoms, not substituted or substituted by a halogen atom, preferably chlorine or fluorine. More especially R represents a methyl radical or halo-2 alkyl, for example 2-fluoro ethyl or prefe-2-chloro ethyl ethers.
Preferably the symbol R represents a radical carbamoyl, monoalcoy] carbamoyl or monoalcenylcarbamoyl, for example methylcarbamoyle.
According to the invention, CQS products of formula (I) in which ~ 1 and R2 are deEinis as above, are prepared by action of a product of general formula (II):

N ~ ~ N (II) R2 N ~

r ~

(in which R2 has the corresponding definition) on a isocyanate of general formula:
R NCO (III) in which R represents an alkyl or alkenyl radical possibly carrying 1 to 3 su ~ stituants chosen from halogen atoms, alkoxy radicals and radicals fully substituted phenyle, as defined above for R .
The reaction can be carried out in the absence or in presence of an anhydrous organic solvent, for example a haloalkane Itel as dichloromethane), ethyl acetate, acetonitrile, N-methylpyrrolidone or preferably hexamethylphosphorotriamide, at a temperature of 0 to 70C, for example at the asbestos temperature (around 20C). The reaction may continue for a period which may go up to 30 days. Preferably the reaction-It should be protected from light.
The compounds of general formula (II) can be prepared by application or adaptation of known methods per se, for example the methods described by S ~ IEALY YF, STRUCK RF, HOLUM LB and MONTGOMERY JA, J. Org. Chem.
(1961), 26 ~ 2396.
The compounds of formula (III) can be prepared res by known methods or by analogy with such methods. By "methods known per se" is meant any puts ~ ode dejs ut. ~ llsee OR de ~ ri ~
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. :?

- ~ -The new compounds of general formula (I) have an interesting anticancer activity, for example against carcino-mes, melanomas, sarcomas, lymphomas and leukemias. They showed themselves particularly active in mice, at daily doses from 0.5 to ~ 6 mg / kg ip, against TLX5 (S) lymphoma according to the method from GESC} IER et al., Biochem. Pharmacol. (1981), 30, 89, and ADJ / PC
6A and ~ 5076 (reticulo sarcoma). Against leukemia ~ ies L ~ 2 ~ 0 grafted intraperitoneally, intracerebrally and intravenously, and P 388, according to the method described in "Methods of Development of New Anticancer Drugs "(NCI Monograph 45, March 1977, pages 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, USA) the products have been found active at from; doses between 2.5 and 10 mg / kg ip ~ and po With the same dosage, inhibition of primary tumor and metastasis of pulmonary carcinoma of Lewis. Against melanoma B 16 and tumor C 38 of the mouse (NCI ~ lonograph 45 above) the products were found active at doses between 6.25 and 25 mg / kg ip The products according to the invention po ~ also seduce a interesting immunomodulatory activity and because they are useful for organ or skin transplants and for treatment of immunological disorders.
Among the products of ~ ormule (I) include:
A - carbamoyl-8 methyl-3 ~ 3} 1 ~ -imidazo ~ 5 ~ 1-dJ tetrazine-1,2 ~ 3,5 one -4;
25 B - carbamoyl-8 n-propyl-3 ~ 3} 1 ~ -imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine-1,2,3,5 one-4;
C ~ carbamoyl-8 (2-chloro-ethyl) -3 ~ 3} lJ-imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine-~, 2,3.5 one-4;
D - (2-chloro-ethyl) -3 methylcarbamoyl-8 ~ H ~ -imidazo fi, 1-d ~
tetrazine-1,2,3,5 one-l ~;
E - carbamoyl-8 (3-chloro-propyl) -3 ~ 3} ~ -imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine-1,2,3,5 one-4;

7; ~

F - carbamoyl-8 (2,3-dichloro propyl) -3 ~ 3H ~ -imidazo ~ 5,1-d ~
tetrazine-1,2,3,5 one-4;
G - allyl-3 carbamoyl-8 ~ 3} 1J-imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine-1,2,3,5 one-4;
H - (2-chloroethyl) -3 dimethylcarbamoyl-8 ~ 3H ~ -imidazo ~ 5,1-d ~
tetrazine-1,2,3,5 one-4;
I - (2-bromo ethyl) -3 carbamoyl-8 ~ 3H ~ -imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine 1,2,3,5 one-4;
J - benzyl-3 carbamoyl-8 ~ 3H ~~ imidazo ~ 5,1_d ~ tetrazine-1,2,3,5 ~ ~ ne-4;
K - carbamoyl-8 (2-methoxy-ethyl) -3 ~ 3H ~ -imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine-1,2,3,5 one-4;
L - carbamoyl 8 cyclohexyl-3 ~ 3} 1J-imidazo ~ 5,1-dJ tetrazine-1,?, 3,5 one-4;
M - carbamoyl-8 (p. Methoxybenzyl) -3 ~ 3H ~ imidazo ~ 5,1-dJ tetrazine-1,2,3,5 one-4.
- N-allylcarbamoyl-8 (2-chloro ethyl) -3 [3H] imidazo [5,1-d]
tetrazine ~ 1,2,3,5 one-4 Products A, D and more specifically C are in part very important.
The letters A to ~ assigned to the products will allow to refer to it more easily in the following description.
Lss examples below illustrate the preparation ~ tion of products of general formula (I) according to the invention, and the examples of reference illustrate the preparation of intermediaries.

PRODUCT A
500 m ~ of diazo-l ~ 5 ~ -imidazole are suspended carboxamide 5 ~ in 3.0 cm3 of methyl isocyanate and stirred in the dark at room temperature for 21 days. The mixture reaction is then diluted with anhydrous diethyl ether and filtered. The residue is then quickly washed with methanol anhydrous then ethyl ether and air-dried in the dark, at room temperature. 198 mg of carbamoyl-8 methyl-3 are obtained ~ 3H ~ -imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine- ~, 2,3,5 one- ~ as a solid light brown microcrystalline. ~ F ~ Z10C ~ with effervescence and browning 160 to 210 ~ C).

~ 7 '~ 7' Elementary analysis: C% H% N%
Calculated (for C6H6N602) 37.1 3.09 l ~ 3.3 Found 36.8 3.10 44.2 PRODUXT B
300 mg of diazo-4 ~ 5 ~ -imidazole are suspended carboxamide-5 ~ in 10 cm3 of anhydrous dichloromethane and add a Pcess of isocyanate of n. propyl. We stir the mixture reaction in the dark at room temperature for 30 days.
The mixture is then filtered, the residue is quickly washed with anhydrous ethyl ether and air dried in the dark to ambient temperature. We obtain 102 mg of carbamoyl-8 n ~ propyl-3 ~ 3H ~ -imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine ~ 1 ~ 2,3 ~ 5 one- ~ in powder form pale pink, E = 167C (effervescence).

15 Elementary analysis: C% H% N%
Calculated (for C8H1oN602) 43.24.53 37.8 Found 43-4 4 ~ 5738.0 PRODUCT C
300 mg of diazo-4f5J-imidaæole are suspended carboxamide-5 ~ in 10 cm3 of dichloromethane ar ~ .tydre and a ~ all 1.0 cm3 of 2-chloro-ethyl isocyanate. We stir the mixture in the dark at room temperature for 30 Days. We filter the cream-colored suspensor thus obtained, the residue is washed quickly with dry ethyl ether and air dry in the dark..We obtain 483 mg of carbamoyl-8 (2-chloro-ethyl) ~ 3 ~ 3H ~ -imida20 ~ 5,1-d ~ tetrazine-1,2,3,5 one-4 in powder form of co ~ lleur cream, ~ = 158C (with lively decomposition).

2 ~

~ 7._ Elementary analysis C ~ H% N
Calculated (for C7H7ClN62) 34'7 2.91 34.7 Found 3 ~ 7 3.01 34.9 The repetition of this operation also gave the product C in another polymorphic form, E = 16 ~ -165DC (dec.).

PRODUCT A
Treated in suspension 1.37 g of diazo-4 ~ 5 ~ -imida-~ ole carboxamide-5 ~ in 20 cm3 of ethyl acetate per 7.0 g ~ 0 of methyl isocyanate and shaking in a closed vessel in the dark .for 3 weeks at room temperature. The solid obtained is separated ~ ur filter and washed with ether. 1.9 g of carbamoyl-8 are obtained 3-methylf3HJ-imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine- ~, 2,3,5 one-4 as cream-colored solid, F = 212C (effervescence).
~ 5 We recrystallized this product in 3 solvent systems different, and got three separate products, slightly different by their IR spectra. These three products are probably all polymorphs of product A:
(i) from the acetone / water mixture 3/1 (vol), needles are obtained colorless, ~ ma ~ 3410, 3205, 1758, 1730 and 1678 cm, ~ = 212C
(effervescence).
~ ii) from the acetone / water mixture 1/3 (vol), micro-blnncs crystals, ~ max 3430, 3200, 1740 and 1675 CM, ~ = 210C
(effervescent ~).
(iii) from hot water a granular solid is obtained, ~ max 3450 ~ 3380, 3200, 1742, 1688 and 1640 cm, F = 215C (effervescence) (blackening after 200C).

PRODUCT B
A suspension of 1 ~ 37 9 of diazo- ~ 5 ~ -imida- is treated zole carboxamide-5 ~ J in 20 cm3 of acetonitrile per 6.5 g of isocya-nate of n. propyl and shake in a vacuum in the dark for

3 semaines à température ambiante.

~r~
'~,~

~L~97~

Le solide rose obtenu est separé sur filtre, lavé à 1réther et recristallisé dans un mélange eau/acétone ~/4 (vol). On obtient 1,6 9 de carbamo~ 8 n. propyl-3 ~3H~-imidazo ~5,1_d~ tétrazine-1, 2,3,5 one-4, E = 170-172C (effervescence).
Par concentration de la liqueur même de recristallisation, on récupère encore 0,2 9 du rnême produit.

PRODUIT C
On traite une suspension de 1,0 9 de diP~o-4~5~-imida-zole carboxamide-5 ~ ~ dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle par 3,3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite à l'obscurite pendant 6 jours a température ambiante. On dilue avec de l'éther et isole le solide par filtration. On obtient 1,6 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 ~3H~-imidazole ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide incolore, E = 164-165 (déc.) Analyse élémentaire C % H % N ~ Cl %
Calculé pour C7H7ClN62 34~65 2,91 34,65 14,61 Trouvé 34-5 2,88 34,5 ~4,6 P~ODUIT C
On traite une suspension de 5~0 g de diazo-4~5J imidazole carbo~amide-5~4J dans un mélange de 158 cm3 de dichlorométhene et 8,3 cm3 de N-méthylpyrrolidone par q6,7 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle~ et on a~ite le mélange a l'obscurité pendant 14 jours à
température ambiante. On dilue alors avec de l~éther anhydre, on isole le solide par filtration et lave avec de l'éther. On obtient 6,3 g de carb~moyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 f3~-imida~o ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3~5 one-4 sous forme d'un solidc de teinte violette, F = 164-165C
(déc.) 30 Analyse élémentaire C % H % N ~ Cl ~
Calculé pour C7H7ClN602 34~65 2,91 34,65 ~4,61 Trouvé 34,7 2,95 34,5 14,4 `:
., ~g7247 PRODUIT C
On traite une suspension de lk5 9 de diazo-4~5J-imida-~ole carboxamide-5~4J dans 2175 cm3 d'acétate d'éthyle par 478,5 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à 30C à l'abri dP la lumière pendant 2 jours. On filtre et obtient 250 9 de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl~-3 ~3HJ-imidazo ~5,~-d~ tétraæine-i,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide de couleur p~che, F = 166C.

PRODUIT A
On traite une suspension agitée de 2,2 g de diazo-4~5 imidazole carboxamide-5 ~J dans un mélange de 70 cm3 de dichloro-méthane et 3,5 cm3 de N-méthylpyrrolidone par 7,0 cm3 d'isocyanate de méthyle et on agite pendant 4 semaines à température ambiante.
On dilue avec de l'éther éthylique et sépare le solide sur filtre.
On obtient 2,38 g de carbamoyl-8 méthyl-3 ~3 ~ -imidazo ~5,l-d~
tétrazine--~,2,3,5 one-4 sous ~orme d'un solide violet pâle, F = 202-203C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N %
Calculé pour C6H6N602 37~1~ 31~4 43-3 Trouvé 36,8 2,94 43,l On obtie~t une forme polymorphe de la carbamoyl-8 méthyl-3 ~3H~-imida~ ~5,1-d~ tétrazine-~,2,3,5 one-4 par dissolution dans l'acétonitrile, filtration, concentration à sec et trituration du résidu dans l'~ther. Le produit se présente sous ~orme d'un solide de teinte orangée, F voisin de 200C (déc.).
Analyse él~msntaire : C = 37,4 ~ H = 3,26 % N = 43,5 %
Son spectre de RMN (DMSO-D6) est identique à celui du produit violet p~le, mais son spectre IR (comprimé KBr) montre quelques différences.

2~7 PRODUIT D
On refroidit à 5-10C une solution agitée de o,64 g de nitrite de sodium dans 4,6 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte à cette température, en 5 minutes, une solution de 1,00 9 d'amino-5 méthylcarbamoyl-4 ;mi~z~l~ dans 14,3 cm3 de solution aqueuse d'acide acétique lM. On agite encore à 5-10C pendant 5 minutes. On extrait la solution rouge foncé avec 4 fois 35 cm3 d'acétate d'éth~le et on sèche les extraits réunis sur sulfate de magnés;um. La solution contient du diazo-4~5~ méthylcarbamoyl-5~J-imidazole brut, qui est instable et s'utilise immédiatement dans l'étape sui~ante sans autre purification.
On traite cette solution par 4,3 cm3 d'isocyanate de chloro-Z éthyle et on laisse à l'obscurité pendant 1 jour. On évapore le solvant sous pression réduite tlO mm Hg ; 1,33 KPa) à
400C et triture le résidu avec de l'éther de pétrole (~b 40-600C).
On obtient 4,23 9 d'une gomme orangée. On traite cette gomme avec 50 cm3 d'écétate d'éthyle, filtre et évapore le solvant (10 mm Hg ; 1,33 KPa) à 40C. On obtient 2,9l~ g d'une gomme orangée, que l'on purifie sur gel de silice dans une colonne à moyenne pression, en éluant a~ec un mélange acétate d'éthyle~acétonitrile 4/1 (vol).
On obtient 0~8~ g de (chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 ~3H~
imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3~5 one-4 sous forme d'un solide violet~ F = l20-122C (dec.).
25 Analyse élém~7rlt~ireC % H o~ N
Calculé pour C8H9ClN~02 37,43,53 32~7 Trouvé 37,3 3,5831,9 PRODVIT E
A une suspension de 1,0 g de diazo-4~5;'-imidazole carboxamide-5 ~ dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle (séché sur carbonate de potassium anhydre) on ajoute 4,o6 g d'isocyanate de chloro-3 propyle et on agite à température ambiante pendant 3 jours.

l~g~7;~

On dilue ~vec de l'éther a~ dre, on sépare le solide par filtration et on le lave soigneusement avec de l'éther anhydre.
On obtient 1,05 g de carbamoyl~8 (chloro-3 propyl)-3 ~3H~-imida~o ~5~l-dJ tétrazine-1~2,3,5 one-4 sous forme d'un solide rose, F =
153-154C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N % Cl Calculé pour C8HgC~N602 37,43,53 32,8 13,8 Trouvé 37,1 3,4232,7 ~3,8 PRODUIT F
En opérant comme à l'exemple 11 mais en remplacant l'isocyanate de chloro-3 propyle par la quantité appropriée d'iso-cyanate de dichloro-2,3 propyle on obtient la carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl)-3 ~3H~-imidazo ~5,1-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous 15 forme d'un solide blanchâtre, F = 153-155C (déc.).
Analyse é7émentaire C % H %N % Cl Calculé pour C8H8C12N~02 33~2,77 28,9 24,4 Trouvé 32,7 2,51 28,7 24,1 PRODUIT G
Dans ~,5 cm3 d'isocyanate d'allyle (redistillé juste avant utilisation) on ajoute 90US agitation 1,0 g de diazo-4~5~
imidazole ca~boxamide-5~l~ puis 20 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide.
On agite à température ambiante et dans l'obscurité pendant 18 heures, puis on dilue avec de l'éther éthylique et on filtre. On lave le solide incolore avec de l'éther anhydre et obtient 1,6 g d'allyl-3 carbamoyl-8 ~3H~-imidazo ~ ,1-d~ tetrazine-~,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide incolore, F = 149-150C, ~ max (comprimé
KBr) : i730 et 1675 cm RMN (DM50-d6) : singulets à 8,75, 7,67 et 30 7,60 ~ ; double double ~triplet à 6l02 ~(J=5,5, 8 et lO Hz), double doublet à 5,35 (J= 1,5 et 8 Hz) et 5720 ~(J= 1l5 et 10 Hz) et doublet à ~,88 ~ (J= 5;5).

z~

PRODUIT H
A une solution de 1,59 g de diazo-4~r5 7 diméthylcarba-moyl-5~7 imidazole (préparé selon l'exemple de référencel) dans 57 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre on ajoute 6,36 g d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à l'obscurité, à température ambiante, pendant 2~ heures On élimine l'excès d`isocyanate de chloro-2 éthyle par évaporation sous vide à 35C en *erminant sous 0,~ mm Hg (~3 Pa). On purifie le liquide résiduel par chromatographie sur gel de silice en colonne moyenne pression, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile (4/1 en volumes). On obtient 0,82 g de (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 ~r3H7-imidazo f5,~-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de cristaux incolores, F -114-~:160C.
15 Analyse élémentaire C % H % N %
Calculé pour C9H11C3N60239~9 4,10 31,0 Trouvé 39,7 3,95 30,8 EXEMPLE 15 _ PRODUIT
A une suspension agitée de 1,0 g de diazo-4~5~ imida-zole carboxamide-5~l~J dans 4 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide on ajoute 4,5 cm3 d'isocyanate de bromo-2 éthyle et on agite à l'obscu-rité pendant 2 jours à température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther éthylique, on sépare le solide par ~iltration e1; on le lave avec de l'éther éthylique. On obtient 1,~7 g de (bromo-2 éthyl)-3 carbaTnoyl-8 ~3HJ-imida~o ~5,~-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous lorme d'un solide incolore, F = 156-'157~C (déc. ! -Analyse élémentaire C %H % N % Br 96 30 Calculé pour C7H7BrN602 29,3 2,~6 29,3 27,8 Trouvé 29,5 2,36 2~,1 27,3 PRODUIT J

En opérant comme décrit à l'exemple 15 mais en rempla-çant l'isocyanate de bromo-2 éthyle par la quantité appropriée d'isocyanate de benzyle on prépare 0,83 g de benzyl-3 carbamoyl-8, f3~-imidazo ~5,~-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme -d'un solide de couleur chamois, ~ = 176-177C (déc.).
Analyse élémentaire C % H %N %
Calculé pour C12H1oN602 53,33'73 31,1 Trouvé 53,6 3,6631,0 PRODUIT K
A une suspension de 0,3 g de diazo-4~5~-imidazole carboxamide-5~4~ dans 5 cm3 d'acétonitrile on ajoute 0,5 g d'iso-cyanate de méthoxy-2 éthyle et on agite à l'obscurité pendant 24 heures entre 45 et 470C. Le solide obtenu est séparé par filtra-tion et lavé avec de l'éther éthylique. On obtient 0,45 g de carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 ~3~ -imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1, 2,3,5 one-4, F = 145-147C (déc.).
Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétone aqueuse (on obtient des touffes de cristaux roses) ou dans le diméthylsulfoxyde (on obtient des a;guilles incolores), ~ = 164-~65~, tdéc.).
Analyse élém~3ntaire C % H %N %
Calculé pour C8H~oN603 40,34 l~20 35,2 Trouvé 40,1~ 4,2035,2 EXEMPLE ~8 -PRODUIT L
A une suspension de 0,30 9 de diazo-4 ~ -imidazole-carboxamide-5~ dans 10 cm3 d'acétonitrile on ajoute 1,0 g d'isocyanate de cyclohe~le et on agite à l'obscurité pendant 3 jours à 600C.

Le solide obtenu est séparé par filtration et la~é
avec 20 cm3 d'un mélange (100/0,5 V/V) d'éthanol et d'ammoniaque (d = o,88) pendant une mi.nu~e. On obtient 0,015 9 de carb~moyl-8 cyclohexyl-3 ~3H~-imida~.o ~5,1- ~ tétra~ine-~,Z,3,5 on~-4, F = 196C
~effervescence).

PRODUIT J
A une suspension de 0,4 9 de diazo-4~5~ imidazolecarbo-xamide-5 ~J dans 10 cm3 d'acétonitrile on ajoute o,6 g d'isocyanate de benzyle et on agite à l'obscurité pendant une nuit à 600C. Apres refroidissement et filtration on obtient 0,75 g de benzyl.3 carbamoyl-8 ~3H~-imidazo ~5~1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous fo~me d'un ~olide rose pâle~ F = ~87-~88~C (effervescence)~

PRODUIT M
Une suspension de 0,1 9 de diazo-4~5~ imidazole carbo-xamide-5 ~J et de 0~ g d'isocyanate de p. méthoxybenzyle dans 5 cm3 d'acétonitrile est ~gitée à 60C dan~ l'obscurité pendant 4 heures.
L2 solide de couleur rose pâle obte~u est séparé p~r ~iltration et lavé plusieurs fois avec de l'éther éthylique. On obtient 0,23 9 de (p. méthoxybenzyl)-3 carbamoyl-8~3H~-imidazo ~5,~- ~ tétrazine-1,2 3,5 one-4, F = 180-182C (effervescence).
EXEMP~E 21 -PRODUI~ N
~n opérant comme décrit précédemment mais ~ partir du N-allyl diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5C4], on obtient le N-allyloarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 C3H] imidazo [5,1-d] tétra-zine-1,2,3,5 one-4 dont les caractéristiques physico-chimiques sont les suivantes :
~ max 1750 om 1 ; R.M.N~ (DMSO-d6) : mul-tiplets à 3,96, 5,06 et 5~84a 7 triplets à 4,60 et 6,2~ et singulet à 8,78 Le N-allyl diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] peut être obtenu par diazotation du ~-allyl amino-4[5] imidazolecarbo-..... ~ xamide-5[4].
~ ~ , 3~7Z~L~7 ~ ~e ~-allyl amino-4[ 5~ imidazolecarboxamide-5[4] p~ut ê-tre obtenu pa~ réduction au moyen du chlorure d~ titane du ~-allyl nitro-4~5] imidazolecarboxamide-5[4~ fondant à 218-220~Co (a) On agite pendant 1 heure en chauffant au bain d'huile (120C) un mélange intime de 2,0 9 d'acide nitro-5 imidazole-carboxylique-4 et de 2,67 g de pentachlorure de phosphore. La bouillie Jaune obtenue est concentrée sous vide (0,1 mmHg ; 13 Pa) à 600C pendant 30 minutes. On obtient 1,90 g de dinitro-1,6-5H, lOH-diimidazo ~ ,5-a : 1~,5'-dJ pyrazinedione-5,10 sous forme d'un solide jaune, E = 249-25~oC (déc.) ; ~ max 1750 cm (comprimé KBr) ;
m/e 278 (M ).
En utilisant la meme méthode, WINDAUX, Ler., 1923, 56, 684 et GIREVA, Chem. Abs. 59, q622e décrivent leurs produits comme ~Ichlorure de nitro-5 imidazolecarbonyle-4~.

(b) On refroidit 60 cm3 de solution aq~euse de diméthyl-amine à 25 ~ (P~) entre O et 5C et on ajoute par portions, en agitant, 6,o g de dinitro-1,6-5H,lOH-diimidazo ~ ,5-a : 1',5'_d~
pyrazinedione-5,10 en maintenant la température dans cet intervalle.
La solution obtenue, violet Eoncé, est agitée pendant 2 heures. On évapore à 50~C sous 10 mmHg (~,33 kPa) et acidifie avec de l'acide clllorhydrique concentré. On obtient une solution orangée, qu'on extrait av~:c 7 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. On obtient 6,6 g d'un solide jaune. On triture ce solide avec 50 cm3 de toluene~
recristallIqe dans l~acetate d'éthyle et obtient 2,53 g cle nitro-5 diméthylcarbamoyl-4~5~ imidazole sous forme de cristaux jaunes, ~ ~ 193-195C.
Anal~se élémentaireC % H %N %
Calculé pollr C6H8N~03 39,14,38 3,~
Trouvé 38,9 4,2330,4 !;

~7Z~

(c~ A une solution de 1,62 9 de nitro-5 ~ diméthyl-carbamoyl-4f5~ imidazole dans 32 cm3 de diméthylformamide anhydre on ajoute 0,32 g d'oxyde de platine et on agite sous hydrogène à
pression atmospherique et température ambiante. Après 3 heures l'absorption d'hydrogène est complète (710 cm3). On traite le mélange au noir et on filtre sur terre de diatomées. Le filtrat brun-noir est évaporé à 50~C sous 0,1 mmHg (13 Pa) et on triture le résidu avec de l'éther éthylique. On obtient 1,75 g d'amino-5 ~J diméthylcarbamoyl-4~5~ imidazole sous forme d'un solide cris-tallin brun-noir, F = ~7C~-181C ~ ~ max 1595 cm (comprimé KBr~ ;
RMN (DMSO d6) : singulets à 3,2 et 7,0 ~J qui est encore contaminé
par du platine colloldal et qui peut être utilisé sans autre puri-fication pour l'étape suivante.
(d) On refroidit entre 5 et lO~C une solution agitée de 0,79 g de nitrite de sodium dans 5,7 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes, dans le même intervalle de température, une solution de 1,75 g d'amino-5~ diméthylcarbamoyl 4f5~ imidazole dans 17,6 cm3 d'acide acétique aqueux l~. On extrait la solution obtenue avec 4 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium, évapore à 30C sous 10 mmHg (1,33 kPa) et obtient ~,59 g de diazo-4~5~ dimèthylcarbamoyl-5 imidazole sous lorme de cristaux orancjés, ~ = 101-103C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N ~
Calculé pour C6H7N50 43,~ 4,27 42,4 Trouvé 42,6 4,17 _ 41~4 La présente invention permet la-rea~i~s-atin de composi-tions pharmaceutiques qui contiennent, comme ingrédient actif, au moins un produit de formule générale (I) avec un diluant ou unenroba~e pharmaceutique. En clinique les produits de formNle qenerale (I) s'~ trent nmrm~ nt par v~ie orale, rectale, vaqinale ou parentercale, par exemple intrave.ineuse ou mtraperitoneale.

Z'~7 Les modes de présentation des produits pharmacot~
quement actifs sont bien connus et lem~ ;n ou le pharmacien sont en mesure de choisir un véhicule approprié en fonction de facteurs tels que l'effet recherché, la taill0, l'age, le sexe et l'état g~néral du patient ou les propriétés du produit actif Les compo-sitions peuvent également contenir, selon la pratique usuelle, des ingrédients tels que des diluants solides ou liquides, des mouil-lants, agents de conservation, parfums, colorants et autres.
Parmi les compositions solides pour administration orale on peut citer les comprimés, pilules, poudres dispersables, et granuléS.

Dans ces compositions solides on trouve un ou plusieurs produits actifs en mélange avec au moins un diluant inerte comme carbonate de calcium, ~écule de pomme de terre, acide alginique ou lactose. Ces Compositions peuvent encore contenir des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.
Parmi les compositions liquides pour administration orale on peut citer les émulsions, solutions, suspensions pharmaceu-tiquement acceptables, sirops et élixirs contenant des diluants inertes d'usage courant tels que l'eau et l'huile de vaseline. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent encore contenir des adjuvants t~ls que mouillants, agents de suspension tpar exemple poly-vinylpyrroiidone), édulcorants, aromatisants, parfums et agents de ~conservation.
Parmi les compositions pour administra*ion orale on peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la gélatine qui contiennent un ou plusieurs produits actifs avec ou sans addition de diluants ou autres excipients.
Parmi les compositions pour ~dministration vaginale on peut citer les pessaires formulés de la manière habituelle et con-tenant un ou plusieurs produits actifs.

~ ~724';~

18 ~

Parmi les compositions pour administration rectale on peut citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et contenant au moins un produit actif.
Des compositions selon l'invention pour administration p ~entérale comprenant des solutions, suspensions ou f~Ulsl~r~s steriles, aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou véh~cules non aqueux on peut citer : propylène glycol, polyéthylène-glycols, diméthylsulfoxyde, huiles végétales (par exemple huile d'olive) ou esters organiques injectables (par exemple oléate d'éthyle).
Ces compositions peuvent également con-tenir des adjuvants tels que conservateurs, mouillants, émulsifiants et dispersants.
Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtra-tion aseptisante, addition d'agents stérilisants ou irradiation.
15 On peut également les préparer sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes ou dispersées, au moment de leur emploi, dans de l'eau ou tout autre milieu injectable stérile.
La proportion de produit actif dans les compositions selon l'invention peut varier, dans le mesure où elle permet ~ d'obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré.
Naturellement on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires~ En cJénéral les compositions administrables par injection contiennent au moins 0,025 ~ en poids de matière active, et les cc,mpositions pour voie orale en contiennent au moins O,l %. La 25 dose e~ployée dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration et de la durée clu traitement.
Les composés de formule générale (I) sont utiles dans le traitement de néoplasmes malins teis que ~c~rcinomesl~nélanomes~
sarcomes, lymphomes et leucérnies, à des doses généralement comprises ~ entre 0,1 et 200 (et de préférence entre l et 20) mg/kg par jour.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention~

~1~9~Z~7 EXF,MPLE DE COMPOS ITION
On prépare une solution con~enant à l'administration parentérale à partir des ingrédients suivants :
Carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 f3H~-imidazo ~5,1_dJ
tétrazine-1,2,3,5 one-~ 1,0 g Diméth~rlsulfoxyde 10 cm3 . Huile d'arachide 90 cm3 en dissolvant la carbamoyl-o (chloro-2 éthyl)-3 ~3H~-imidazo f5, ~ -d~
tétrazine-1,2,3,5 one-4 dans le diméthylsulfoxyde et en ajoutant ~0 l'huile. La solution obtenue est répartie aseptiquement dans 10 ampoules, à raison de 10 cm3 par ampoule. On scelle les ampoules, qui contiennent chacune 100 mg de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 ~3H~ imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4.
_ . ~
On peut préparer des ampoules si~ilaires convenant à
l'administration parentérale en opérant de la même manière à partir d'u~ autre composé de formule générale (I).

On prépare des capsules convenant à l'administration orale en déposant de la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 ~3HJ-imidazo 20 ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-lL dans des capsules de gélatine de calibre 2 à raison de 10 mg par capsule.
On peut préparer des capsules similaires en utilisant un autre produit de ~`ormule générale (I) ou d'autres capsules de calibre adé~uat.

,~ ~ 3 weeks at room temperature.

~ r ~
'~, ~

~ L ~ 97 ~

The pink solid obtained is separated on a filter, washed with 1ether and recrystallized from a water / acetone mixture ~ / 4 (vol). We obtain 1.6 9 of carbamo ~ 8 n. propyl-3 ~ 3H ~ -imidazo ~ 5,1_d ~ tetrazine-1, 2,3,5 one-4, E = 170-172C (effervescence).
By concentration of the very recrystallization liquor, another 0.2 9 of the same product is recovered.

PRODUCT C
A suspension of 1.0 9 of diP ~ o-4 ~ 5 ~ -imida- is treated zole carboxamide-5 ~ ~ in 30 cm3 of ethyl acetate per 3.3 cm3 2-chloro-ethyl isocyanate, and stirred in the dark for 6 days at room temperature. Dilute with ether and isolate the solid by filtration. 1.6 g of carbamoyl-8 (chloro-2 ethyl) -3 ~ 3H ~ -imidazole ~ 5,1-d ~ tetrazine-1,2,3,5 one-4 in the form a colorless solid, E = 164-165 (dec.) Elementary analysis C% H% N ~ Cl%
Calculated for C7H7ClN62 34 ~ 65 2.91 34.65 14.61 Found 34-5 2.88 34.5 ~ 4.6 P ~ ODUIT C
A suspension of 5 ~ 0 g of diazo-4 ~ 5J imidazole is treated carbo ~ amide-5 ~ 4J in a mixture of 158 cm3 of dichloromethene and 8.3 cm3 of N-methylpyrrolidone per q6.7 cm3 of 2-chloro isocyanate ethyl ~ and we a ~ ite the mixture in the dark for 14 days at ambient temperature. We then dilute with anhydrous ether, we isolate the solid by filtration and wash with ether. We obtain 6.3 g of carb ~ moyl-8 (2-chloro-ethyl) -3 f3 ~ -imida ~ o ~ 5,1-d ~ tetrazine-1,2,3 ~ 5 one-4 in the form of a purple tint solidc, F = 164-165C
(Dec.) 30 Elementary analysis C% H% N ~ Cl ~
Calculated for C7H7ClN602 34 ~ 65 2.91 34.65 ~ 4.61 Found 34.7 2.95 34.5 14.4 `:
., ~ g7247 PRODUCT C
We treat a suspension of lk5 9 of diazo-4 ~ 5J-imida-~ ole carboxamide-5 ~ 4J in 2175 cm3 of ethyl acetate per 478.5 cm3 of 2-chloro-ethyl isocyanate and the mixture is stirred at 30C in the absence of light for 2 days. Filter and obtain 250 9 of carbamoyl-8 (2-chloro ethyl ~ -3 ~ 3HJ-imidazo ~ 5, ~ -d ~ tetraæine-i, 2,3,5 one-4 sous form of a solid of p ~ che color, F = 166C.

PRODUCT A
A stirred suspension of 2.2 g of diazo-4 ~ 5 is treated imidazole carboxamide-5 ~ J in a mixture of 70 cm3 of dichloro-methane and 3.5 cm3 of N-methylpyrrolidone per 7.0 cm3 of isocyanate methyl and stirred for 4 weeks at room temperature.
Dilute with ethyl ether and separate the solid on a filter.
2.38 g of carbamoyl-8 methyl-3 ~ 3 ~ -imidazo ~ 5, ld ~ are obtained.
tetrazine-- ~, 2,3,5 one-4 under ~ elm of a pale purple solid, F = 202-203C (dec.).
Elementary analysis C% H% N%
Calculated for C6H6N602 37 ~ 1 ~ 31 ~ 4 43-3 Found 36.8 2.94 43.1 We obtain ~ t a polymorphic form of carbamoyl-8 methyl-3 ~ 3H ~ -imida ~ ~ 5,1-d ~ tetrazine- ~, 2,3,5 one-4 by dissolution in acetonitrile, filtration, dry concentration and trituration of the residue in the ~ ther. The product comes in ~ form of a solid of orange tint, F close to 200C (dec.).
Elementary analysis: C = 37.4 ~ H = 3.26% N = 43.5%
Its NMR spectrum (DMSO-D6) is identical to that of the purple product p ~ le, but its IR spectrum (KBr tablet) shows some differences.

2 ~ 7 PRODUCT D
Cooled to 5-10C a stirred solution of 0.64 g of sodium nitrite in 4.6 cm3 of water and added dropwise at this temperature, in 5 minutes, a solution of 1.00 9 of amino-5 methylcarbamoyl-4; mi ~ z ~ l ~ in 14.3 cm3 of aqueous acid solution acetic lM. Stirred further at 5-10C for 5 minutes. We extract the dark red solution with 4 times 35 cm3 of ethyl acetate and dries the combined extracts on magnesium sulfate; um. The solution contains crude diazo-4 ~ 5 ~ methylcarbamoyl-5 ~ J-imidazole, which is unstable and can be used immediately in the next step without other purification.
This solution is treated with 4.3 cm3 of isocyanate chloro-Z ethyl and left in the dark for 1 day. We the solvent is evaporated off under reduced pressure 10 mm Hg; 1.33 KPa) to 400C and triturate the residue with petroleum ether (~ b 40-600C).
4.23 9 of an orange gum are obtained. We are dealing with this gum with 50 cm3 of ethyl acetate, filter and evaporate the solvent (10 mm Hg; 1.33 KPa) at 40C. 2.9l ~ g of an orange gum are obtained, which is purified on silica gel in a column at medium pressure, eluting with ~ ec a mixture of ethyl acetate ~ acetonitrile 4/1 (vol).
We obtain 0 ~ 8 ~ g of (2-chloro-ethyl) -3 methylcarbamoyl-8 ~ 3H ~
imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine-1,2,3 ~ 5 one-4 as a solid purple ~ F = 120-122C (dec.).
25 Elemental analysis ~ 7rlt ~ ireC% H o ~ N
Calculated for C8H9ClN ~ 02 37,43,53 32 ~ 7 Found 37.3 3.5831.9 PRODVIT E
To a suspension of 1.0 g of diazo-4 ~ 5; '- imidazole carboxamide-5 ~ in 50 cm3 of ethyl acetate (dried on carbonate anhydrous potassium) is added 4.06 g of chloro-3 isocyanate propyl and stirred at room temperature for 3 days.

l ~ g ~ 7; ~

Dilute ~ with ether a ~ dre, separate the solid by filtration and washed thoroughly with anhydrous ether.
1.05 g of carbamoyl ~ 8 (3-chloro-propyl) -3 ~ 3H ~ -imida ~ o are obtained.
~ 5 ~ l-dJ tetrazine-1 ~ 2,3,5 one-4 as a pink solid, F =
153-154C (dec.).
Elementary analysis C% H% N% Cl Calculated for C8HgC ~ N602 37.43.53 32.8 13.8 Found 37.1 3.4232.7 ~ 3.8 PRODUCT F
By operating as in example 11 but by replacing 3-chloropropyl isocyanate by the appropriate amount of iso-2,3-dichloro-propyl cyanate is obtained carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl) -3 ~ 3H ~ -imidazo ~ 5,1-dJ tetrazine-1,2,3,5 one-4 sous 15 as a whitish solid, F = 153-155C (dec.).
Elementary analysis C% H% N% Cl Calculated for C8H8C12N ~ 02 33 ~ 2.77 28.9 24.4 Found 32.7 2.51 28.7 24.1 PRODUCT G
In ~, 5 cm3 of allyl isocyanate (just redistilled before use) 90US stirring is added 1.0 g of diazo-4 ~ 5 ~
imidazole ca ~ boxamide-5 ~ l ~ then 20 cm3 of hexamethylphosphorotriamide.
Stir at room temperature and in the dark for 18 hours, then diluted with ethyl ether and filtered. We wash the colorless solid with anhydrous ether and obtain 1.6 g allyl-3 carbamoyl-8 ~ 3H ~ -imidazo ~, 1-d ~ tetrazine- ~, 2,3,5 one-4 as a colorless solid, F = 149-150C, ~ max (compressed KBr): i730 and 1675 cm NMR (DM50-d6): singlets at 8.75, 7.67 and 30 7.60 ~; double double ~ triplet at 6l02 ~ (J = 5.5, 8 and 10 Hz), double doublet at 5.35 (J = 1.5 and 8 Hz) and 5720 ~ (J = 1l5 and 10 Hz) and doublet at ~, 88 ~ (J = 5; 5).

z ~

PRODUCT H
To a solution of 1.59 g of diazo-4 ~ r5 7 dimethylcarba-moyl-5 ~ 7 imidazole (prepared according to the benchmark example) in 57 cm3 of anhydrous ethyl acetate 6.36 g of isocyanate are added 2-chloroethyl and stirred in the dark, at room temperature, for 2 ~ hours The excess chloro-2 isocyanate is removed ethyl by evaporation under vacuum at 35C by * closing under 0, ~ mm Hg (~ 3 Pa). The residual liquid is purified by chromatography on silica gel in medium pressure column, eluting with a mixture ethyl acetate / acetonitrile (4/1 by volume). We obtain 0.82 g of (2-chloro-ethyl) -3 dimethylcarbamoyl-8 ~ r3H7-imidazo f5, ~ -d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4 as colorless crystals, F -114-~: 160C.
15 Elementary analysis C% H% N%
Calculated for C9H11C3N60239 ~ 9 4.10 31.0 Found 39.7 3.95 30.8 EXAMPLE 15 _ PRODUCT
To a stirred suspension of 1.0 g of diazo-4 ~ 5 ~ imida-zole carboxamide-5 ~ l ~ J in 4 cm3 of hexamethylphosphorotriamide on add 4.5 cm3 of 2-bromo-ethyl isocyanate and stirred in the dark rity for 2 days at room temperature. We dilute the mixture reaction with ethyl ether, the solid is separated by ~ Iltration e1; it is washed with ethyl ether. We obtain 1, ~ 7 g of (2-bromo ethyl) -3 carbaTnoyl-8 ~ 3HJ-imida ~ o ~ 5, ~ -d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4 in the form of a colorless solid, F = 156-'157 ~ C (dec.! -Elementary analysis C% H% N% Br 96 30 Calculated for C7H7BrN602 29.3 2, ~ 6 29.3 27.8 Found 29.5 2.36 2 ~, 1 27.3 PRODUCT J

By operating as described in Example 15 but by replacing drying the 2-bromo ethyl isocyanate by the appropriate amount benzyl isocyanate, 0.83 g of 3-benzyl-carbamoyl-8 is prepared, f3 ~ -imidazo ~ 5, ~ -d ~ tetrazine-1,2,3,5 one-4 in the form -of chamois-colored solid, ~ = 176-177C (dec.).
Elementary analysis C% H% N%
Calculated for C12H1oN602 53.33'73 31.1 Found 53.6 3.6631.0 PRODUCT K
To a suspension of 0.3 g of diazo-4 ~ 5 ~ -imidazole carboxamide-5 ~ 4 ~ in 5 cm3 of acetonitrile is added 0.5 g of iso-2-methoxy ethyl cyanate and stirred in the dark for 24 hours between 45 and 470C. The solid obtained is separated by filtration.
tion and washed with ethyl ether. 0.45 g of carbamoyl-8 (2-methoxy ethyl) -3 ~ 3 ~ -imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine-1, 2,3,5 one-4, F = 145-147C (dec.).
The product is purified by recrystallization in aqueous acetone (tufts of pink crystals are obtained) or in dimethyl sulfoxide (a; colorless guilles are obtained), ~ = 164- ~ 65 ~, tdec.).
Elementary analysis C% H% N%
Calculated for C8H ~ oN603 40.34 l ~ 20 35.2 Found 40.1 ~ 4.2035.2 EXAMPLE ~ 8 -PRODUCT L
To a suspension of 0.30 9 of diazo-4 ~ -imidazole-carboxamide-5 ~ in 10 cm3 of acetonitrile is added 1.0 g cyclohe isocyanate ~ le and stirred in the dark for 3 days at 600C.

The solid obtained is separated by filtration and the ~ e with 20 cm3 of a mixture (100 / 0.5 V / V) of ethanol and ammonia (d = o, 88) for one mi.nu ~ e. We get 0.015 9 of carb ~ moyl-8 cyclohexyl-3 ~ 3H ~ -imida ~ .o ~ 5,1- ~ tetra ~ ine- ~, Z, 3,5 on ~ -4, F = 196C
~ effervescence).

PRODUCT J
To a suspension of 0.4 9 of diazo-4 ~ 5 ~ imidazolecarbo-xamide-5 ~ J in 10 cm3 of acetonitrile, 0.6 g of isocyanate is added benzyl and stirred in the dark overnight at 600C. After cooling and filtration 0.75 g of benzyl. 3 carbamoyl-8 is obtained ~ 3H ~ -imidazo ~ 5 ~ 1-d ~ tetrazine-1,2,3,5 one-4 under fo ~ me of an ~ olide pale pink ~ F = ~ 87- ~ 88 ~ C (effervescence) ~

PRODUCT M
A suspension of 0.1 9 of diazo-4 ~ 5 ~ imidazole carbo-xamide-5 ~ J and 0 ~ g of p isocyanate. methoxybenzyl in 5 cm3 acetonitrile is ~ gitée 60C dan ~ darkness for 4 hours.
L2 solid pale pink color obtains ~ u is separated p ~ r ~ iltration and washed several times with ethyl ether. We get 0.23 9 of (p. methoxybenzyl) -3 carbamoyl-8 ~ 3H ~ -imidazo ~ 5, ~ - ~ tetrazine-1,2 3.5 one-4, F = 180-182C (effervescence).
EXEMP ~ E 21 -PRODUCT ~ N
~ n operating as described above but ~ from N-allyl diazo-4 [5] imidazolecarboxamide-5C4], the N-allyloarbamoyl-8 (2-chloro-ethyl) -3 C3H] imidazo [5,1-d] tetra-zine-1,2,3,5 one-4 with physicochemical characteristics are the following :
~ max 1750 om 1; NMR ~ (DMSO-d6): mul-tiplets at 3.96, 5.06 and 5 ~ 84a 7 triplets at 4.60 and 6.2 ~ and singlet at 8.78 N-allyl diazo-4 [5] imidazolecarboxamide-5 [4] can be obtained by diazotization of ~ -allyl amino-4 [5] imidazolecarbo-..... ~ xamide-5 [4].
~ ~, 3 ~ 7Z ~ L ~ 7 ~ ~ e ~ -allyl amino-4 [5 ~ imidazolecarboxamide-5 [4] p ~ ut be obtained pa ~ reduction using titanium chloride ~ -allyl nitro-4 ~ 5] imidazolecarboxamide-5 [4 ~ fondant at 218-220 ~ Co (a) Agitation is carried out for 1 hour while heating in a bath oil (120C) an intimate mixture of 2.0 9 nitro-5 imidazole acid-carboxylic-4 and 2.67 g of phosphorus pentachloride. The Yellow slurry obtained is concentrated under vacuum (0.1 mmHg; 13 Pa) at 600C for 30 minutes. 1.90 g of dinitro-1,6-5H, lOH- are obtained diimidazo ~, 5-a: 1 ~, 5'-dJ pyrazinedione-5,10 in the form of a yellow solid, E = 249-25 ~ oC (dec.); ~ max 1750 cm (KBr tablet);
m / e 278 (M).
Using the same method, WINDAUX, Ler., 1923, 56, 684 and GIREVA, Chem. Abs. 59, q622e describe their products as ~ 5-nitro chloride imidazolecarbonyle-4 ~.

(b) 60 cm3 of aq ~ ous solution of dimethyl- are cooled amine at 25 ~ (P ~) between O and 5C and added in portions, shaking, 6, og de dinitro-1,6-5H, lOH-diimidazo ~, 5-a: 1 ', 5'_d ~
pyrazinedione-5,10 maintaining the temperature in this range.
The solution obtained, Dark purple, is stirred for 2 hours. We evaporates at 50 ~ C under 10 mmHg (~, 33 kPa) and acidifies with acid concentrated hydrochloric acid. We obtain an orange solution, which extract av ~: c 7 times 200 cm3 of ethyl acetate. The extracts together are dried over magnesium sulfate and evaporated. We obtain 6.6 g of a yellow solid. We grind this solid with 50 cm3 of toluene ~
recrystallized from ethyl acetate and obtained 2.53 g of nitro-5 dimethylcarbamoyl-4 ~ 5 ~ imidazole in the form of yellow crystals, ~ ~ 193-195C.
Anal ~ elementary C% H% N%
Calculated pollr C6H8N ~ 03 39,14,38 3, ~
Found 38.9 4.2330.4 !;

~ 7Z ~

(c ~ A solution of 1.62 9 nitro-5 ~ dimethyl-carbamoyl-4f5 ~ imidazole in 32 cm3 of anhydrous dimethylformamide 0.32 g of platinum oxide is added and the mixture is stirred under hydrogen to atmospheric pressure and ambient temperature. After 3 hours the hydrogen absorption is complete (710 cm3). We process the mix with black and filter on diatomaceous earth. The filtrate brown-black is evaporated at 50 ~ C under 0.1 mmHg (13 Pa) and grinds the residue with ethyl ether. 1.75 g of amino-5 are obtained ~ J dimethylcarbamoyl-4 ~ 5 ~ imidazole in the form of a crystalline solid tallin brown-black, F = ~ 7C ~ -181C ~ ~ max 1595 cm (compressed KBr ~;
NMR (DMSO d6): singlets at 3.2 and 7.0 ~ J which is still contaminated by colloldal platinum and which can be used without further puri next step.
(d) A stirred solution is cooled to between 5 and 10 ~ C
0.79 g of sodium nitrite in 5.7 cm3 of water and added drop by drop in 5 minutes, in the same temperature range, a solution of 1.75 g of amino-5 ~ dimethylcarbamoyl 4f5 ~ imidazole in 17.6 cm3 of aqueous acetic acid l ~. We extract the solution obtained with 4 times 40 cm3 of ethyl acetate, dry the extracts combined on magnesium sulfate, evaporated at 30C under 10 mmHg (1.33 kPa) and obtains ~, 59 g of diazo-4 ~ 5 ~ dimethylcarbamoyl-5 imidazole in the form of orancjés crystals, ~ = 101-103C (dec.).
Elementary analysis C% H% N ~
Calculated for C6H7N50 43, ~ 4.27 42.4 Found 42.6 4.17 _ 41 ~ 4 The present invention allows the-rea ~ i ~ s-atin of composi-pharmaceuticals which contain, as an active ingredient, minus a product of general formula (I) with a pharmaceutical diluent or unenroba ~ e. Clinically formNle products (I) are nmrm ~ nt by oral, rectal, vaqinal or parentercale, for example intravenous or mtraperitoneal.

Z '~ 7 Modes of presentation of pharmacot products ~
only active are well known and lem ~; n or the pharmacist are able to choose an appropriate vehicle based on factors such as desired effect, size, age, gender and condition general of the patient or the properties of the active product sitions may also contain, according to usual practice, ingredients such as solid or liquid thinners, wet lants, preservatives, perfumes, dyes and others.
Among the solid compositions for administration oral include tablets, pills, dispersible powders, and granules.

In these solid compositions there are one or more active products mixed with at least one inert diluent such as calcium carbonate, potato scum, alginic acid or lactose. These Compositions may still contain additives other than inert diluents, for example lubricants such than magnesium stearate.
Among the liquid compositions for administration oral include emulsions, solutions, pharmaceutical suspensions ticks, syrups and elixirs containing diluents common inert materials such as petroleum jelly and water. Outraged inert diluents, these compositions may still contain adjuvants both wetting and wetting agents, for example poly-vinylpyrroiidone), sweeteners, flavorings, fragrances and ~ conservation.
Among the compositions for oral administration are may also cite the capsules made of absorbable material such as the gelatin which contain one or more active products with or without addition of diluents or other excipients.
Among the compositions for ~ vaginal administration are may quote pessaries formulated in the usual manner and holding one or more active products.

~ ~ 724 '; ~

18 ~

Among the compositions for rectal administration are can quote the suppositories formulated in the usual way and containing at least one active product.
Compositions according to the invention for administration p ~ enteral comprising solutions, suspensions or f ~ Ulsl ~ r ~ s sterile, aqueous or non-aqueous. As examples of solvents or veh ~ non-aqueous cells include: propylene glycol, polyethylene-glycols, dimethyl sulfoxide, vegetable oils (e.g. oil olive) or injectable organic esters (for example oleate ethyl).
These compositions can also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants.
They can be sterilized for example by filtration sanitizing, addition of sterilizing agents or irradiation.
They can also be prepared in the form of solid compositions sterile which will be dissolved or dispersed, at the time of their use, in water or any other sterile injectable medium.
The proportion of active product in the compositions according to the invention may vary, insofar as it allows ~ Obtain a dosage suitable for the desired therapeutic effect.
Naturally, several doses can be administered simultaneously unitary ~ In general, the compositions administered by injection contain at least 0.025 ~ by weight of active ingredient, and cc, oral preparations contain at least 0.1%. The 25 dose e ~ deployed depends on the desired effect, the route of administration and the duration of treatment.
The compounds of general formula (I) are useful in the treatment of malignant neoplasms such as ~ c ~ rcinomesl ~ nelanomas ~
sarcomas, lymphomas and leukemia, at doses generally included ~ between 0.1 and 200 (and preferably between l and 20) mg / kg per day.
The following examples illustrate compositions according to the invention ~

~ 1 ~ 9 ~ Z ~ 7 EXF, MEMBER OF COMPOS ITION
Preparing a solution con ~ enant to administration parenteral from the following ingredients:
Carbamoyl-8 (2-chloro ethyl) -3 f3H ~ -imidazo ~ 5,1_dJ
tetrazine-1,2,3,5 one- ~ 1,0 g Dimeth ~ rlsulfoxide 10 cm3 . Peanut oil 90 cm3 by dissolving carbamoyl-o (2-chloro-ethyl) -3 ~ 3H ~ -imidazo f5, ~ -d ~
tetrazine-1,2,3,5 one-4 in dimethyl sulfoxide and adding ~ 0 oil. The solution obtained is aseptically distributed in 10 ampoules, at a rate of 10 cm3 per ampoule. We seal the bulbs, which each contain 100 mg of carbamoyl-8 (2-chloro-ethyl) -3 ~ 3H ~ imidazo ~ 5,1-d ~ tetrazine-1,2,3,5 one-4.
_. ~
Bulbs can be prepared if ~ ilaires suitable for parenteral administration by operating in the same way from u ~ other compound of general formula (I).

Capsules suitable for administration are prepared oral by depositing carbamoyl-8 (2-chloro-ethyl) -3 ~ 3HJ-imidazo 20 ~ 5,1-d ~ tétrazine-1,2,3,5 one-lL in gelatin capsules caliber 2 at a rate of 10 mg per capsule.
Similar capsules can be prepared using another product of ~ `general formula (I) or other capsules of caliber adé ~ uat.

, ~ ~

Claims

The achievements of the invention, about which them an exclusive property right or lien is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of a derivative of [3H] imidazo [5,1-d] tetrazine-1,2,3,5 one-4 of formula general (I):

(I) in which R1 represents an alkyl or alkenyl radical, containing at maximum 6 carbon atoms in a straight or branched chain, unsubstituted or bearing 1 to 3 selected substituents among the halogen atoms, the alkoxy radicals contain with a maximum of 4 carbon atoms in a straight chain or branched and unsubstituted phenyl radicals or substituted by a radical chosen from the group consisting of the alkyloxy radicals having from 1 to 4 atoms of carbon, the alkyl radicals having from 1 to 4 atoms of carbon and the nitro radical, or R1 represents a radical cycloalkyl containing 3 to 8 carbon atoms, and R2 represents a carbamoyl radical which can relate to the nitrogen atom one or two radicals chosen from alkyl and alkenyl radicals containing at most 4 carbon atoms in a straight or branched chain, character-laughed at by reacting a compound of formula general:

.

in which R2 has the abovementioned meaning on an iso-cyanate of general formula:

in which R3 represents an alkyl or alkenyl radical containing a maximum of 6 carbon atoms, unsubstituted or bearing 1 to 3 substituents chosen from atoms of halogen, alkoxy radicals containing a maximum of 4 carbon atoms, and unsubstituted phenyl radicals or substituted by a radical chosen from the group consisting of denoting the alkyloxy radicals having from 1 to 4 carbon atoms, alkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms and the nitro radical, or else R3 represents a cyclo-radical alkyl containing 3 to 8 carbon atoms, and obtains the derivative sought.

2. Derivative of [3H] imidazo [5,1-d] tetrazine-1,2,3,5 one-4, characterized in that it meets the general formula (I):

(I) in which R1 represents an alkyl or alkenyl radical containing at maximum 6 carbon atoms in a straight or branched chain, unsubstituted or bearing 1 to 3 substituents chosen from halogen atoms, alkoxy radicals containing maximum 4 carbon atoms in straight or branched chain and phenyl radicals unsubstituted or substituted by a radical chosen from the group comprising radicals alkyloxy having from 1 to 4 carbon atoms, the radicals alkyl having 1 to 4 carbon atoms and the radical nitro, or R1 represents a cycloalkyl radical containing

3 to 8 carbon atoms, and R2 represents a radical carbamoyl which can relate to the nitrogen atom one or two radicals chosen from alkyl and alkenyl radicals containing at most 4 carbon atoms in a straight chain or branched, whenever it is obtained by the process of claim 1 or its chemical equivalents festes.