NL8203286A - 3H-IMIDAZO-5,1-D-1,2,3,5-TETRAZINE-4-ON DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTAINING THESE DERIVATIVES. - Google Patents
3H-IMIDAZO-5,1-D-1,2,3,5-TETRAZINE-4-ON DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTAINING THESE DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203286A NL8203286A NL8203286A NL8203286A NL8203286A NL 8203286 A NL8203286 A NL 8203286A NL 8203286 A NL8203286 A NL 8203286A NL 8203286 A NL8203286 A NL 8203286A NL 8203286 A NL8203286 A NL 8203286A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- tetrazine
- group
- imidazo
- carbon atoms
- carbamoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
m i.m i.
v N.O. 31302 1 [3H]-imidazo-[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.v N.O. 31302 1 [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivatives, methods of preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these derivatives.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe [3H]~imidazo~[5,l-d]~l,2,3-tetrazine-4-on derivaten, op werkwijzen ter bereiding ervan en op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.The present invention relates to new [3H] imidazo [5,1-d] 1,2,3-tetrazine-4-one derivatives, methods of preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these derivatives.
5 De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn de [3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4~on derivaten met de algemene formule 1, waarin R^ een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, waarbij elke 10 dergelijke groep niet gesubstitueerd kan zijn of gesubstitueerd kan zijn met ββη tot drie substituenten gekozen uit halogeen (d.w.z. broom, jood of bij voorkeur chloor of fluor)atomen, rechte of vertakte alkoxy-, (bijvoorbeeld methoxy), alkylthio-, alkylsulfinyl en alkylsul-fonylgroepen met ten hoogste 4 koolstofatomen, en eventueel gesubstitu-15 eerde fenylgtoepen of een cycloalkyIgroep voorstelt en R^ een carbamoylgroep voorstelt, die aan het stikstofatoom een of twee groepen kan bevatten gekozen uit rechte en vertakte alkyl- en alkenylgroepen, die elk ten hoogste 4 koolstofatomen bevatten en cycloalkylgroepen, bijvoorbeeld een methylcarbamoyl- of dimethylcarbamoyIgroep.The compounds of the present invention are the [3 H] -imidazo [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivatives of the general formula 1, wherein R 1 is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, any such group may be unsubstituted or substituted with ββη to three substituents selected from halogen (ie bromine, iodine or preferably chlorine or fluorine) atoms, straight or branched chain alkoxy, (for example, methoxy), alkylthio, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups having up to 4 carbon atoms, and optionally substituted phenyl groups or a cycloalkyl group, and R 1 represents a carbamoyl group which has one or two on the nitrogen atom groups can be selected from straight and branched chain alkyl and alkenyl groups, each of which contains at most 4 carbon atoms and cycloalkyl groups, for example a methyl carbamoyl or dimethyl carbamoy group.
20 Wanneer het symbool R^ een alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep voorstelt, gesubstitueerd met twee of drie halogeenatomen, kunnen de hiervoor vermelde halogeenatomen gelijk of verschillend zijn. Wanneer het symbool een alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep voorstelt, gesubstitueerd met §en, twee of drie eventueel gesubstitueerde fenylgroepen, 25 kunnen de eventuele substituenten aan de fenylgroep(en) gekozen warden uit bijvoorbeeld alkoxy- en alkylgroepen met ten hoogste 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld methoxy en/of methylgroep(en)) en de nitrogroep; het symnbool R1 kan bijvoorbeeld een benzyl- of p-methoxybenzylgroep voorstellen. Cycloalkylgroepen binnen de definities van de symbolen 30 R^ en bevatten 3 tot 8, bij voorkeur 6 koolstofatomen.When the symbol R 1 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group substituted with two or three halogen atoms, the aforementioned halogen atoms may be the same or different. When the symbol represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group substituted with §, two or three optionally substituted phenyl groups, the optional substituents on the phenyl group (s) may be selected from, for example, alkoxy and alkyl groups having up to 4 carbon atoms ( for example methoxy and / or methyl group (s)) and the nitro group; the symbol R1 may represent, for example, a benzyl or p-methoxybenzyl group. Cycloalkyl groups within the definitions of the symbols R 3 and contain 3 to 8, preferably 6, carbon atoms.
Tetrazinederivaten met de algemene formule 1, die de voorkeur ver-dienen, zijn die derivaten waarin R·*· een rechte of vertakte alkyl-groep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, eventueel gesubstitueerd met S§n of twee halogeen (bij voorkeur chloor, fluor of broom)atomen of 35 met een alkoxygroep, die 1 tot 4 koolstofatomen bevat (bij voorkeur 8203286 2 < } i methoxy) of met een fenylgroep (eventueel gesubstitueerd met SSn of twee alkoxygroepen, die 1 tot 4 koolstofatomen bevat(ten), bij voorkeur methoxy), of waarin een alkenylgroep, die 2 tot 6 koolstofatomen bevat (bij voorkeur allyl) of een cyclohexylgroep voorstelt.Preferred tetrazine derivatives of the general formula 1 are those in which R * * represents a straight or branched chain alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with S§n or two halogen (preferably chlorine, fluorine or bromine) atoms or with an alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms (preferably 8203286 2 methoxy) or with a phenyl group (optionally substituted with SSn or two alkoxy groups containing 1 to 4 carbon atoms), preferably methoxy), or wherein an alkenyl group containing 2 to 6 carbon atoms (preferably allyl) or represents a cyclohexyl group.
5 Tetrazinederivaten, die meer in het bijzonder de voorkeur verdie- nen, zijn die derivaten met de algemene formule 1, waarin R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt en meer in het bijzonder 1 tot 3 koolstofatomen, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een halogeen-, bij voorkeur chloor of fluor, atoom. 10 Meer in het bijzonder stelt een methyl- of 2-halogeenalkyl-, bij-voorbeeld 2-fluorethyl- of bij voorkeur 2-chloorethyl-groep voor.More particularly preferred tetrazine derivatives are those derivatives of the general formula 1, wherein R 1 represents a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and more particularly 1 to 3 carbon atoms, unsubstituted or substituted with a halogen, preferably chlorine or fluorine, atom. More particularly, represents a methyl or 2-haloalkyl, for example 2-fluoroethyl or, preferably, 2-chloroethyl group.
Bij voorkeur stelt R^ een carbamoylgroep of een monoalkylcarbamoyl-, bijvoorbeeld methylcarbamoyl- of monoalkenylcarbamoylgroep voor.Preferably R 1 represents a carbamoyl group or a monoalkyl carbamoyl, for example, methyl carbamoyl or monoalkenyl carbamoyl group.
15 De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op zouten van de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ een waterstof-atoom voorstelt en R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, meer in het bijzonder alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natriumzouten, en wanneer de context het toelaat heeft verwijzing naar de verbindingen met de alge-20 mene formule 1 bij de onderhavige beschrijving eveneens betrekking op de zouten. De zouten zijn bijzonder geschikt als tussenprodukten.The present invention also relates to salts of the compounds of the general formula 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom and R 1 as defined above, more in particular alkali metal salts, eg sodium salts, and where the context permits reference to the compounds of general formula 1 in the present specification also refers to the salts. The salts are particularly suitable as intermediates.
Volgens een kenmerk van de onderhavige uitvinding worden de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is en Rl anders is dan waterstof, bereid door de reactie van een 25 verbinding met de algemene formule 2, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, met een isocyanaat met de algemene formule 3, waarin een alkyl-, alkenyl of alkynylgroep voorstelt, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten gekozen uit halogeenatomen, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl- en alkylsulfonylgroepen en eventueel gesub-30 stitueerde fenylgroepen of een cycloalkylgroep voorstelt binnen de de-finitie van het hiervoor vermelde symbool R·*·. De reactie kan worden uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een watervrij organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een gechloreerd alkaan, bijvoorbeeld di-chloormethaan of ethylacetaat, acetonitril, N-methylpyrrolide-2-on of 35 bij voorkeur hexamethylfosforamide, bij een temperatuur tussen 0° en 70°C, bijvoorbeeld bij omgevingstemperatuur. De reactie kan tot 30 da-gen worden voortgezet. Licht dient bij voorkeur buiten het reactiemeng-sel gesloten te worden.According to a feature of the present invention, the compounds of the general formula 1, wherein R 2 as defined above and R 1 is other than hydrogen, are prepared by the reaction of a compound of the general formula 2, wherein R 2 as defined above is, with an isocyanate of the general formula 3, which represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group optionally substituted with one to three substituents selected from halogen atoms, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl and optionally substituted phenyl groups or a cycloalkyl group within the definition of the aforementioned symbol R * *. The reaction can be carried out in the absence or presence of an anhydrous organic solvent, for example a chlorinated alkane, for example dichloromethane or ethyl acetate, acetonitrile, N-methylpyrrolide-2-one or preferably hexamethylphosphoramide, at a temperature between 0 ° and 70 ° C, for example at ambient temperature. The reaction can be continued for up to 30 days. Light should preferably be closed outside of the reaction mixture.
Volgens een ander kenmerk van de onderhavige uitvinding worden 40 verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ zoals hiervoor gede- 8203285 t ( 3 finieerd is en R^ anders is dan waterstof, bereid door de reactie van een verbinding (binnen de algemene formule 1) met de algemene formule 4, waarin goals hiervoor gedefinieerd is, of een alkalimetaalzout, bijvoorbeeld natriumzout ervan, met een verbinding met de algemene for— 5 mule 5, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is en X de zuurrest van een reactieve ester voorstelt, bijvoorbeeld een halogeen (bijvoorbeeld chloor) atoom of een zwavelzuur- of sulfonzuuresterrest, bijvoorbeeld een methoxysulfonyloxy-, methaansulfonyloxy- of tolueen-p-sulfonyloxy-groep. Wanneer R^ in een verbinding met de algemene formule 5 een halo-10 geenalkyl- of halogeenalkenyl- of halogeenalkynylgroep voorstelt, zal de zuurrest van een reactieve ester voorgesteld door X gekozen warden uit die waarvan bekend is dat zij niet minder reactief zijn dan de ha-logeensubstituent in R^. Wanneer X in een verbinding met de algemene formule 5 een halogeenatoom voorstelt, wordt bijvoorbeeld een alkalime-15 taalzout van de verbinding met de algemene formule 4 gebruikt en wanneer X in een verbinding met de algemene formule 5 een halogeenatoom voorstelt en R^ is een halogeenalkyl-, halogeenalkenyl- of halogeenalkynylgroep, waarin het halogeenatoom hetzelfde is als dat voorgesteld door X, wordt bij voorkeur een overmaat van de dihalogeenverbinding met 20 de algemene formule 5 gebruikt. De reactie van een verbinding met de algemene formule 4 of een alkalimetaalzout ervan met een verbinding met de algemene formule 5, waarin R^ en X zoals hiervoor gedefinieerd zijn, kan worden uitgevoerd in een geschikt watervrij inert organisch oplos-middel, bijvoorbeeld dichloormethaan, acetonitril of N-methylpyrroli-25 de-2-on of mengsels ervan, bij een temperatuur van 0°C tot 120°C, wanneer een verbinding met de algemene formule 4 wordt gebruikt, bij aan-wezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld een alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium- of kalium-carbonaat of -waterstofcarbonaat.In accordance with another feature of the present invention, 40 compounds of the general formula 1, wherein R ^ is as defined above 8203285 t (3 and R ^ is other than hydrogen, are prepared by the reaction of a compound (within the general formula 1) of the general formula 4, wherein goals are defined above, or an alkali metal salt, for example sodium salt thereof, with a compound of the general formula 5, wherein R 2 is as defined above and X represents the acid residue of a reactive ester for example a halogen (for example chlorine) atom or a sulfuric or sulfonic acid ester residue, for example a methoxysulfonyloxy, methanesulfonyloxy or toluene p-sulfonyloxy group When R 1 in a compound of the general formula 5 is a halo-10alkyl or haloalkenyl or haloalkynyl group, the acid moiety of a reactive ester represented by X will be selected from those known to be no less reactive than the halogen a substituent in R ^. For example, when X in a compound of the general formula 5 represents a halogen atom, an alkali metal salt of the compound of the general formula 4 is used and when X in a compound of the general formula 5 represents a halogen atom and R 1 is a haloalkyl -, haloalkenyl or haloalkynyl group, in which the halogen atom is the same as that represented by X, an excess of the dihalo compound of general formula 5 is preferably used. The reaction of a compound of the general formula 4 or an alkali metal salt thereof with a compound of the general formula 5, wherein R 1 and X as defined above, can be carried out in a suitable anhydrous inert organic solvent, for example dichloromethane, acetonitrile or N-methylpyrroli-de-2-one or mixtures thereof, at a temperature of 0 ° C to 120 ° C, when a compound of the general formula 4 is used, in the presence of an acid-binding agent, for example an alkali metal -, for example, sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate.
Als een verder kenmerk van de uitvinding worden verbindingen met 30 de algemene formule 4 (d.w.z. verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^· een waterstofatoom voorstelt en R^ zoals hiervoor gedefinieerd is) of alkalimetaalzouten ervan bereid door de reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^ een alkalimetaalatoom (bijvoorbeeld natrium) 35 voorstelt of een beschermende groep zoals een benzyl- of p-methoxy-benzylgroep, gevolgd, wanneer R^ een beschermende groep voorstelt, door de vervanging van de beschermende groep door een waterstofatoom in de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 7, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is en R^ een beschermende groep voorstelt, 40 zoals een benzyl- of p-methoxybenzylgroep, volgens op op zichzelf be- 820 3 286 « » 4 kende werkwijzen. Reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 6, waarin een bescher-mende groep voorstelt, kan worden uitgevoerd zoals hiervoor beschreven voor de reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een 5 verbinding met de algemene formule 3. Reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 6, waarin een alkalimetaalatoom voorstelt, kan in een geschikt inert orga-nisch oplosmiddel worden uitgevoerd, bijvoorbeeld ethanol, acetonitril of N-methylpyrrolidon, desgewenst bij aanwezigheid van een zuur, bij 10 een temperatuur van 0° tot 120°C. De groep R^ van verbindingen met de algemene formule 7, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, kan vervangen worden door een waterstofatoom volgens op op zichzelf bekende werkwijzen voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 4.As a further feature of the invention, compounds of general formula 4 (ie compounds of general formula 1, wherein R 2 represents a hydrogen atom and R 2 as defined above) or its alkali metal salts are prepared by the reaction of a compound with the general formula 2 with a compound of the general formula 6, wherein R 1 represents an alkali metal atom (eg sodium) or a protecting group such as a benzyl or p-methoxy-benzyl group, followed when R 1 represents a protecting group, by the replacement of the protecting group by a hydrogen atom in the compound of the general formula (7) thus obtained, wherein R 4 is as defined above and R 4 represents a protecting group, such as a benzyl or p-methoxybenzyl group, according to itself - 820 3 286 «» 4 known working methods. Reaction of a compound of the general formula 2 with a compound of the general formula 6, which represents a protecting group, can be carried out as described above for the reaction of a compound of the general formula 2 with a compound of the general formula 3. Reaction of a compound of the general formula 2 with a compound of the general formula 6, which represents an alkali metal atom, can be carried out in a suitable inert organic solvent, for example ethanol, acetonitrile or N-methylpyrrolidone, if desired in the presence of an acid, at a temperature of 0 ° to 120 ° C. The group R ^ of compounds of the general formula 7, wherein R ^ as defined above, can be replaced by a hydrogen atom according to methods known per se to obtain a compound of the general formula 4.
15 Verbindingen met de algemene formule 2 kunnen bereid worden door toepassing of aanpassing van op op zichzelf bekende werkwijzen, bijvoorbeeld werkwijzen beschreven door Shealy Y.F., Struck R.F., Houlk L.B en Montgomery J.A., J. Org. Chem. 26, (1961) 2396.Compounds of general formula 2 can be prepared by the application or adaptation of methods known per se, for example, methods described by Shealy Y.F., Struck R.F., Houlk L.B and Montgomery J.A., J. Org. Chem. 26, 2396 (1961).
Verbindingen met de algemene formules 3, 5 en 6 kunnen bereid wor-20 den door toepassing of aanpassing volgens op op zichzelf bekende werkwijzen.Compounds of general formulas 3, 5 and 6 can be prepared by application or adaptation by methods known per se.
Onder de uitdrukking ”op op zichzelf bekende werkwijzen" zoals ge-bruikt in de beschrijving worden werkwijzen verstaan, die tot dusverre zijn gebruikt of in de literatuur zijn beschreven.The term "in known per se methods" as used in the description is understood to mean processes which have been used heretofore or have been described in the literature.
25 De nieuwe tetrazinederivaten met de algemene formule 1 bezitten een waardevolle antineoplastische activiteit, bijvoorbeeld tegen carcinomen, melanomen, sarcomen, lymfomen en leukemieen. Zij zijn bij-zonder werkzaam gebleken bij muizen bij dagdoseringen tussen 0,5 en 16 mg/kg lichaamsgewicht, intraperitoneaal toegediend, tegen TLX5(S) 30 lymfoom volgens de methode van Gescher c.s., Biochem. Pharmacol. 30, (1981) 89, en ADJ/PC6A en M5076 (reticulum celsarcoom). Tegen leukemie L1210, intraperitoneaal, intracerebraal en intraveneus ge'dnt, en P388 volgens de methode beschreven in "Methods of Development of New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, maart 1977, bladzijden 147-149, 35 National Cancer Institute, Bethesda, United States), waren de verbindingen zowel intraperitoneaal als oraal werkzaam bij doseringen tussen 2,5 en 10 mg/kg lichaamsgewicht. Remitting van zowel primaire tumor als metastase werd verkregen tegen het Lewis-longcarcinoom door soortgelij-ke doseringsregimes. Tegen de B16 melanomen en C38 tumor bij muizen 40 (NCI Monograph 45, op cit.) waren de verbindingen intraperitoneaal ac- 8203288 4 % » ,· 5 tief bij doseringen tussen 6,25 en 25 mg/kg lichaamsgewicht.The new tetrazine derivatives of the general formula 1 have valuable antineoplastic activity, for example against carcinomas, melanomas, sarcomas, lymphomas and leukemias. They have been found to be particularly effective in mice at daily doses between 0.5 and 16 mg / kg body weight administered intraperitoneally, against TLX5 (S) 30 lymphoma by the method of Gescher et al., Biochem. Pharmacol. 30, (1981) 89, and ADJ / PC6A and M5076 (reticulum cell sarcoma). Against leukemia L1210, intraperitoneal, intracerebral and intravenous, and P388 by the method described in "Methods of Development of New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, March 1977, pages 147-149, 35 National Cancer Institute, Bethesda, United States), the compounds were active both intraperitoneally and orally at doses between 2.5 and 10 mg / kg body weight. Remitting of both primary tumor and metastasis was obtained against Lewis lung carcinoma by similar dosing regimens. Against the B16 melanomas and C38 tumor in mice 40 (NCI Monograph 45, cit.), The compounds were active intraperitoneally at 8203288 4% at doses between 6.25 and 25 mg / kg body weight.
De tetrazinederivaten bezitten eveneens waardevolle immunomodula-tore activiteit en kunnen toegepast worden bij de behandeling van or-gaantransplantaten en huidtransplantaten en bij de behandeling van im-5 munologische ziekten.The tetrazine derivatives also have valuable immunomodulatory activity and can be used in the treatment of organ grafts and skin grafts and in the treatment of immunological diseases.
Tot belangrijke afzonderlijke verbindingen met de algemene formule 1 behoren de volgende: 8-carbamoyl-3~methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on A, 10 8-carbamoyl-3-n-propyl-[3H]-imidazo[5,l-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on B, 8-carbamoyl-3~(2-chloorfenyl)-[3H]-imidazo-[5,1-83-1,2,3,5-ίθίΓηζ1ηθ-4-οη C, 3-(2-chloorethyl)-8-methylcarbamoyl-[3H]- 15 imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on D, 8-carbamoyl~3-(3-chloorpropyl)-[3H]-imidazo-[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on E, 8-carbamoyl-3-(2,3-dichloorpropyl)-i3H]- imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on F, 20 3-allyl-8~carbamoyl-[3H]-imidazo[5,l-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on G, 3-(2-chloorethyl)-8-dimethylcarbamoyl- [3H]~imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on H, 3-(2-broomethyl)-8~carbamoyl-[3H]-imidazo-25 [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on I, 3-benzyl-8-carbamoyl-[3H]~imidazo[5,l-d]~ 1.2.3.5- tetrazine-4-on J, 8-carbamoyl-3-(2-methoxyethyl)-[3H]- imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on K, 30 8-carbamoyl-3-eyclohexyl~[3H]-imidazo[5,l-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on L, en 8-carbamoy1-3-(p-methoxybenzyl)-[3H]-Important individual compounds of the general formula 1 include the following: 8-carbamoyl-3-methyl- [3 H] imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one A, 10 8-carbamoyl- 3-n-propyl- [3H] -imidazo [5.1d] - 1.2.3.5-tetrazine-4-one B, 8-carbamoyl-3 ~ (2-chlorophenyl) - [3H] -imidazo [5.1 -83-1,2,3,5-ίθίΓηζ1ηθ-4-οη C, 3- (2-chloroethyl) -8-methylcarbamoyl- [3H] - 15 imidazo [5.1d] -1,2,5.5- tetrazine-4-one D, 8-carbamoyl ~ 3- (3-chloropropyl) - [3H] imidazo [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one E, 8-carbamoyl- 3- (2,3-dichloropropyl) -1H] -imidazo [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one F, 20 3-allyl-8-carbamoyl- [3H] -imidazo [ 5.1) 1.2.3.5-Tetrazine-4-one G, 3- (2-chloroethyl) -8-dimethylcarbamoyl- [3 H] imidazo [5,1d] -1,2,3,5-tetrazine-4 -one H, 3- (2-bromoethyl) -8-carbamoyl- [3 H] imidazo-25 [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one 1,3-benzyl-8- carbamoyl- [3H] imidazo [5.1]] 1.2.3.5-tetrazine-4-one J, 8-carbamoyl-3- (2-methoxyethyl) - [3H] imidazo [5.1] -1.2 3,5-tetrazine-4-one K, 30 8-carbamoyl-3-cyclohexyl ~ [3H] imidazo [5.1d] - 1.2.3.5-tetr azine-4-one L, and 8-carbamoyl-3- (p-methoxybenzyl) - [3H] -
imidazo[5,l-dj-l,2,3,5-tetrazine-4-on. Mimidazo [5,1-dj-1,2,3,5-tetrazine-4-one. M
35 De verbindingen A en D en in het bijzonder C zijn van bijzonder belang.The compounds A and D and in particular C are of particular interest.
De letters A tot M zijn toegekend aan de verbindingen om later ge-makkelijk te kunnen verwijzen.The letters A to M are assigned to the compounds for later reference.
VOORBEELD IEXAMPLE I
40 Verbinding A40 Connection A
8203286 « * 6 4[5]-DiazoImidazool-5[4]-carboxamide (500 mg) werd in 3,0 ml methylisocyanaat gesuspendeerd en in het donker bij omgevingstempera-tuur 21 dagen geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel met water-vrije diSthylether verdund en gefiltreerd. Het residu werd snel met wa-5 tervrije methanol, vervolgens met watervrije diSthylether gewassen en in de lucht in het donker bij omgevingstemperatuur gedroogd, waarbij 8-carbamoyl-3-methyl-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on verkre-gen werd in de vorm van een lichtbruine microkristallijne vaste stof (198 mg), smeltpunt 210°C (met opbruising en donkerkleuring van 160° 10 tot 210°C).8203286 * 6 4 [5] -DiazoImidazole-5 [4] -carboxamide (500 mg) was suspended in 3.0 ml of methyl isocyanate and stirred at ambient temperature in the dark for 21 days. The reaction mixture was then diluted with anhydrous diethyl ether and filtered. The residue was quickly washed with anhydrous methanol, then with anhydrous diethyl ether, and dried in air in the dark at ambient temperature to give 8-carbamoyl-3-methyl- [3 H] imidazo [5.1] -1.2 3,5-tetrazine-4-one was obtained in the form of a light brown microcrystalline solid (198 mg), mp 210 ° C (with effusion and darkening from 160 ° 10 to 210 ° C).
[Elementairanalyse: gevonden: C 36,8; H 3,10; N 44,2%; C6H6N5O2 berekend: C 37,1; H 3,09; N 43,3%].[Elemental analysis: found: C 36.8; H 3.10; N 44.2%; C6 H6 N5 O2 calculated: C 37.1; H 3.09; N 43.3%].
VOORBEELD IIEXAMPLE II
15 Verbinding B15 Connection B
4[5]-Diazoimidazool-5[4]-carboxamide (300 mg) werd in 10 ml watervrije dichloormethaan gesuspendeerd en met een overmaat n-propylisocya-naat behandeld. Het reactiemengsel werd vervolgens in het donker bij omgevingstemperatuur 30 dagen geroerd. Vervolgens werd het reactiemeng- 20 sel gefiltreerd en werd het residu snel met watervrije diSthylether g-ewassen en in de lucht in het donker bij omgevingstemperatuur gedroogd, waarbij 8-carbamoyl-3-n-propyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine- 4-on (102 mg) verkregen werd in de vorm van een lichtroze poeder, smeltpunt 167°C (met opbruising).4 [5] -Diazoimidazole-5 [4] -carboxamide (300 mg) was suspended in 10 ml of anhydrous dichloromethane and treated with an excess of n-propyl isocyanate. The reaction mixture was then stirred at ambient temperature in the dark for 30 days. Then the reaction mixture was filtered and the residue was washed quickly with anhydrous diethyl ether and dried in air in the dark at ambient temperature to give 8-carbamoyl-3-n-propyl- [3 H] imidazo [5.1 -d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one (102 mg) was obtained in the form of a light pink powder, m.p. 167 ° C (with effusion).
25 [Elementairanalyse: gevonden: G 43,4; H 4,57; N 38,0%; C8H10N6O2 berekend: C 43,2; H 4,53; N 37,8%].[Elemental analysis: found: G 43.4; H 4.57; N 38.0%; C8H10N6O2 calculated: C 43.2; H 4.53; N 37.8%].
VOORBEELD IIIEXAMPLE III
Verbinding CConnection C
30 4[5]-Diazolmidazool-5[4]-carboxamide (300 mg) werd in 10 ml water vrije dichloormethaan gesuspendeerd en 2~chloorethylisocyanaat (1,0 ml) werd toegevoegd. Vervolgens werd het reactiemengsel in het donker bij omgevingstemperatuur 30 dagen geroerd. De aldus verkregen crSme-kleuri-ge suspensie werd gefiltreerd en het residu werd snel met watervrije 35 diSthylether gewassen en in de lucht in het donker gedroogd, waarbij 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,1~]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (483 mg) verkregen werd in de vorm van een crSme-kleurig poeder, smeltpunt 158°C (onder krachtige ontleding).4 [5] -Diazolmidazole-5 [4] -carboxamide (300 mg) was suspended in 10 ml of anhydrous dichloromethane and 2-chloroethyl isocyanate (1.0 ml) was added. Then the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 30 days. The cream-colored suspension thus obtained was filtered and the residue was quickly washed with anhydrous diethyl ether and dried in the air in the dark to give 8-carbamoyl-3- (2-chloroethyl) - [3 H] imidazo [5 -1-1,3,3,3-tetrazine-4-one (483 mg) was obtained in the form of a cream colored powder, mp 158 ° C (under vigorous decomposition).
[Elementairanalyse: 40 gevonden: C 34,7 H 3,01; N 34,9%; C7H7CIN5O2 8203236 4 » 7 berekend: C 34,7; H 2,91; N 34,8%].[Elemental analysis: 40 found: C 34.7 H 3.01; N 34.9%; C7H7CIN5O2 8203236 4 → 7 Calculated: C 34.7; H 2.91; N 34.8%].
Herhaling van de hiervoor vermelde methode heeft eveneens 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine- 4-on in een andere polymorfe vorm, smeltpunt 164-165°C (onder ontle-5 ding) gegeven.Repeating the above method also has 8-carbamoyl-3- (2-chloroethyl) - [3 H] imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one in another polymorphic shape, mp 164-165 ° C (with decomposition).
VOORBEELD IVEXAMPLE IV
Verbinding AConnection A
Een suspensie van 4[5]-diazoimidazool-5[4J-carboxamide (1,37 g) in ethylacetaat (20 ml) werd met 7,0 g methylisocyanaat behandeld en in 10 een gesloten ketel in bet donker bij kamertemperatuur gedurende 3 weken geroerd. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en met diSthylether gewassen, waarbij 8-carbamoyl-3~methyl-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on (1,9 g), verkregen werd in de vorm van een crSme-kleuri-ge vaste stof, smeltpunt 212eC (onder opschuiming).A suspension of 4 [5] -diazoimidazole-5 [4J-carboxamide (1.37 g) in ethyl acetate (20 ml) was treated with 7.0 g of methyl isocyanate and stirred in a closed kettle at room temperature for 3 weeks. . The solid obtained was filtered off and washed with diethyl ether to give 8-carbamoyl-3-methyl- [3 H] imidazo [5.1] -1,2,3,5-tetrazine-4-one (1.9 g) was obtained in the form of a cream-colored solid, melting point 212 ° C (under foaming).
15 Dit materiaal werd uit drie verschillende oplosmiddelsystemen her- kristalliseerd, waarbij drie verschillende produkten verkregen werden, waarvan elk een enigszins verschillend IR spectrum bezat. De drie produkten waren waarschijnlijk alle polymorfen van 8-carbamoyl-3-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on.This material was recrystallized from three different solvent systems to yield three different products, each of which had a slightly different IR spectrum. The three products were probably all polymorphs of 8-carbamoyl-3- [3 H] imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one.
20 (i) Kleurloze naalden werden verkregen uit een 3:1 mengsel van vo- lumedelen aceton en water, 1? 3410, 3205, 1758, 1730 en max 1678 cm , smeltpunt 212°C (met opschuiming).(I) Colorless needles were obtained from a 3: 1 mixture of volume parts of acetone and water, 1? 3410, 3205, 1758, 1730 and max 1678 cm, melting point 212 ° C (with foam).
(ii) Witte microkristallen werden verkregen uit een 1:3 mengsel van volumedelen aceton en water, ">) 3430, 3200, 1740 en(ii) White microcrystals were obtained from a 1: 3 mixture of parts by volume of acetone and water, 3430, 3200, 1740 and
IH3XIH3X
25 1675 , smeltpunt 210°C (met opschuiming).25 1675, melting point 210 ° C (with foaming).
(iii) Een granulaire vaste stof werd verkregen uit beet water, ^ 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 en 1640 c, smeltpunt max 215°C (met opschuiming) (donkerkleuring vanaf 200°C).(iii) A granular solid was obtained from bite water, 343450, 3380, 3200, 1742, 1688 and 1640 c, melting point max 215 ° C (with foaming) (darkening from 200 ° C).
VOORBEELD VEXAMPLE V
30 Verbinding B30 Connection B
Een suspensie van 4[5]-diazolmidazool-5[4]-carboxamide (1,37 g) in acetonitril (20 ml) werd behandeld met 6,5 g n-propylisocyanaat en werd in een gesloten ketel in het donker bij kamertemperatuur gedurende 3 weken geroerd. De verkregen roze vaste stof werd afgefiltreerd, met 35 di'dthylether gewassen en uit een mengsel van water en aceton (volume-verhouding 1:4) herkristalliseerd, waarbij 8-carbamoyl-3-n-propyl-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on (1,6 g) smeltpunt 170~172°C (met opschuiming) verkregen werd. Door concentratie van de moederloog van de herkristallisatie werd een verdere hoeveelheid (0,2 g) van het-40 zelfde produkt verkregen.A suspension of 4 [5] -diazolmidazole-5 [4] -carboxamide (1.37 g) in acetonitrile (20 ml) was treated with 6.5 g of n-propyl isocyanate and was placed in a closed kettle in the dark at room temperature for Stirred for 3 weeks. The resulting pink solid was filtered off, washed with 35 diethyl ether and recrystallized from a mixture of water and acetone (volume ratio 1: 4) to give 8-carbamoyl-3-n-propyl- [3 H] imidazo [5 1,1d-1,2,3,5-tetrazine-4-one (1.6 g) mp 170-172 ° C (with foaming) was obtained. By concentrating the mother liquor from the recrystallization, a further amount (0.2 g) of the same product was obtained.
8203286 • ψ 88203286 • ψ 8
VOORBEELD VIEXAMPLE VI
Verbinding CConnection C
Een suspensie van 4[5]-diazoImidazool-5[4]-carboxamide (1,0 g) in ethylacetaat (30 ml) werd met 3,3 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld 5 en het mengsel werd in het donker bij omgevingstemperatuur gedurende 6 dagen geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel met diSthylether verdund en werd de verkregen vaste stof afgefiltreerd, waarbij 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine- 4-on (1,6 g) verkregen werd in de vorm van een kleurloze vaste stof, 10 smeltpunt 164-165°C (met ontleding).A suspension of 4 [5] -diazoImidazole-5 [4] -carboxamide (1.0 g) in ethyl acetate (30 ml) was treated with 3.3 ml of 2-chloroethyl isocyanate and the mixture was left in the dark at ambient temperature for 6 stirred for days. Then the reaction mixture was diluted with diethyl ether and the solid obtained was filtered off, whereby 8-carbamoyl-3- (2-chloroethyl) - [3 H] imidazo [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4 -one (1.6 g) was obtained as a colorless solid, mp 164-165 ° C (with decomposition).
[Elementairanalyse: gevonden: C 34,5; H 2,88; N 34,5; Cl 14,6%; C7H7CIN6O2 berekend: V 34,65; N 34,65; Cl 14,61%].[Elemental analysis: found: C 34.5; H 2.88; N 34.5; Cl 14.6%; C7H7CIN6O2 calculated: V 34.65; N 34.65; Cl, 14.61%].
VOORBEELD VIIEXAMPLE VII
15 Verbinding C15 Connection C
Een suspensie van 4[5]-diazoImidazool-5[4]~carboxamide (5,0 g) in een mengsel van dichloormethaan (158 ml) en N-methylpyrrolide-2-on (8,3 ml) werd met 16,7 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd in het donker bij omgevingstemperatuur gedurende 14 dagen geroerd.' 20 Vervolgens werd het reactiemengsel met watervrije diSthylether verdund en werd de verkregen vaste stof afgefiltreerd en met diSthylether gewassen, waarbij 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,l-d]~ l,2,3,5-tetrazine-4-on (6,3 g), verkregen werd in de vorm van een paarsachtige vaste stof, smeltpunt 164-165°C (onder ontleding).A suspension of 4 [5] -diazoImidazole-5 [4] -carboxamide (5.0 g) in a mixture of dichloromethane (158 ml) and N-methylpyrrolide-2-one (8.3 ml) was mixed with 16.7 ml of 2-chloroethyl isocyanate were treated and the mixture was stirred at ambient temperature in the dark for 14 days. The reaction mixture was then diluted with anhydrous diethyl ether and the solid obtained was filtered off and washed with diethyl ether, yielding 8-carbamoyl-3- (2-chloroethyl) - [3H] -imidazo [5.1] 2.3. 5-tetrazine-4-one (6.3 g) was obtained in the form of a purplish solid, mp 164-165 ° C (with decomposition).
25 [Elementairanalyse: gevonden: C 34,7; H 2,95; N 34,5; Cl 14,4%; C7H7CIN6O2 berekend: C 34,65; H 2,91; N 34,65; Cl 14,61%].[Elemental analysis: found: C 34.7; H 2.95; N 34.5; Cl 14.4%; C7 H7 ClN6 O2 calculated: C 34.65; H 2.91; N 34.65; Cl, 14.61%].
VOORBEELD VIIIEXAMPLE VIII
Verbinding CConnection C
30 Een suspensie van 4[5]-diazolmidazool-5[4]-carboxamide (145 g) in ethylacetaat (2175 ml) werd met 478,5 ml 2-chloorethylisocyanaat hehan-deld en bij 30°C onder uitsluiting van licht gedurende 2 dagen geroerd. Vervolgens werd het mengsel afgefiltreerd, waarbij 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on (250 g) verkre-35 gen werd in de vorm van een perzikkleurige vaste stof, smeltpunt 166°C.A suspension of 4 [5] -diazolmidazole-5 [4] -carboxamide (145 g) in ethyl acetate (2175 ml) was treated with 478.5 ml of 2-chloroethyl isocyanate and at 30 ° C under the exclusion of light for 2 stirred for days. The mixture was then filtered to give 8-carbamoyl-3- (2-chloroethyl) - [3 H] imidazo [5.1] -1,2,3,5-tetrazine-4-one (250 g). gene was in the form of a peach solid, mp 166 ° C.
VOORBEELD IXEXAMPLE IX
Verbinding AConnection A
Een geroerde suspensie van 4[5]-diazolmidazool-5[4]-carboxamide 40 (2,2 g) in een mengsel van dichloormethaan (70 ml) en N-methyl- 8203286 9 » % pyrrolidine-2-on (3,5 ml) werd met 7,0 ml methylisocyanaat behandeld en 4 weken bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met diethyl-ether verdund en de verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, waarbij 8-carbamoyl-3-methyl~[3Hj~imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on 5 (2,38 g), verkregen werd in de vorm van een lichtpaarse vaste stof, smeltpunt 202-203°G (onder ontleding).A stirred suspension of 4 [5] -diazolmidazole-5 [4] -carboxamide 40 (2.2 g) in a mixture of dichloromethane (70 ml) and N-methyl-8203286 9% pyrrolidine-2-one (3, 5 ml) was treated with 7.0 ml of methyl isocyanate and stirred at ambient temperature for 4 weeks. The mixture was diluted with diethyl ether and the resulting solid filtered off to give 8-carbamoyl-3-methyl-[3H] imidazo [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one 5 ( 2.38 g), were obtained in the form of a light purple solid, mp 202-203 ° G (with decomposition).
[Elementairanalyse: gevonden: C 36,8; H 2,94; N 43,1%; CgH6Ng02 berekend: C 37,11; H 3,14; N 43,3%].[Elemental analysis: found: C 36.8; H 2.94; N 43.1%; CgH6NgO2 calculated: C 37.11; H 3.14; N 43.3%].
10 Een polymorfe vorm van 8-carbamoyl-3-methyl~[3H]-imidazo[5,l-d]- l,2,3,5-tetrazine-4-on werd verkregen door het in acetonitril op te lossen, te filtreren, het filtraat tot droog te concentreren en het verkregen residu met diSthylether te wrijven. Dit produkt was in de vorm van een oranjekleurige vaste stof, smeltpunt ongeveer 200°C (onder 15 ontleding).A polymorphic form of 8-carbamoyl-3-methyl-[3 H] imidazo [5.1] -1,2,3,5-tetrazine-4-one was obtained by dissolving it in acetonitrile, filtering, concentrate the filtrate to dryness and triturate the resulting residue with diethyl ether. This product was in the form of an orange-colored solid, melting point about 200 ° C (under decomposition).
[Elementairanalyse: C 37,4; H 3,26; N 43,5%].[Elemental analysis: C 37.4; H 3.26; N 43.5%].
Het NMR-spectrum ervan in dimethylsulfoxide-Dg was identiek aan dat van de hiervoor vermelde lichtpaarse vaste stof, maar het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde enige verschillen.Its NMR spectrum in dimethylsulfoxide-Dg was identical to that of the aforementioned light purple solid, but the IR spectrum (KBr disc) showed some differences.
20 V00RBEELD X20 EXAMPLE X
Verbinding DConnection D
Een geroerde oplossing van 0,64 g natriumnitriet in 4,6 ml water werd op 5-10°C gekoeld en druppelsgewijze bij die temperatuur behandeld met een oplossing van 1,00 g 5-amino-4-methylcarbamoylimidazool in 25 14,3 ml 1 molair waterig azijnzuur gedurende 5 minuten. De roerbehande- ling werd gedurende 5 minuten bij 5 tot 10°C voortgezet. Vervolgens werd de donkerrode oplossing met 4 x 35 ml ethylacetaat geextraheerd en de samengevoegde extrakten warden boven magnesiumsulfaat gedroogd. De verkregen oplossing bevatte onzuiver 4[5]-diazo-5[4]-methylcarbamoyl-30 imidazool, dat niet stabiel was en onmiddellijk gebruikt werd voor de volgende trap zonder verdere zuivering.A stirred solution of 0.64 g of sodium nitrite in 4.6 ml of water was cooled to 5-10 ° C and treated dropwise at that temperature with a solution of 1.00 g of 5-amino-4-methylcarbamoylimidazole in 14.3 ml. 1 molar aqueous acetic acid for 5 minutes. Stirring was continued at 5 to 10 ° C for 5 minutes. The dark red solution was then extracted with 4 x 35 ml ethyl acetate and the combined extracts were dried over magnesium sulfate. The resulting solution contained crude 4 [5] -diazo-5 [4] -methylcarbamoyl-30 imidazole, which was unstable and was immediately used for the next step without further purification.
De oplossing van 4[5]-diazo-5[4]-methylcarbamoylimidazool in ethylacetaat, bereid zoals hiervoor beschreven, werd met 4,3 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en werd 1 dag in het donker bewaard.The solution of 4 [5] -diazo-5 [4] -methylcarbamoylimidazole in ethyl acetate, prepared as described above, was treated with 4.3 ml of 2-chloroethyl isocyanate and stored in the dark for 1 day.
35 Vervolgens werd de oplossing ingedampt bij 40°C/1,3 kPa en het residu werd met petroleumether (kookpunt 40-60°C) aangewreven, waarbij 4,23 g van een oranje gom verkregen werden. Deze gom werd met 50 ml ethylacetaat behandeld en gefiltreerd en het filtraat werd bij 40°C/1,3 kPa ingedampt voor het verkrijgen van 2,94 g van een oranje gom. Deze gom 40 werd gezuiverd door kolomchromatografie bij middelmatige druk over si- 8203286 10 licagel, elutie met een mengsel van ethylacetaat en acetonitril in de volumeverhouding 4:1, waarbij 3-(2-chloorethyl)-8-methylcarbamoyl-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on (0,81 g) verkregen werd in de vorm van paarse vaste stof, smeltpunt 120-122°C (onder ont-5 leding).Then the solution was evaporated at 40 ° C / 1.3 kPa and the residue was triturated with petroleum ether (boiling point 40-60 ° C) to obtain 4.23 g of an orange gum. This gum was treated with 50 ml of ethyl acetate and filtered and the filtrate was evaporated at 40 ° C / 1.3 kPa to obtain 2.94 g of an orange gum. This gum 40 was purified by medium pressure column chromatography on silica gel, eluting with a 4: 1 by volume mixture of ethyl acetate and acetonitrile, to give 3- (2-chloroethyl) -8-methylcarbamoyl- [3H] -imidazo. [5.1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one (0.81 g) was obtained in the form of a purple solid, mp 120-122 ° C (decomposition).
[Elementairanalyse: gevonden: C 37,3; H 3,58; N 31,9%; CgHgClN^ berekend: C 37,4; H 3,53; N 32,7%].[Elemental analysis: found: C 37.3; H 3.58; N 31.9%; CgHgClN2 calculated: C 37.4; H 3.53; N 32.7%].
VOORBEELD XIEXAMPLE XI
10 Verbinding B10 Connection B
Een suspensie van 4[5]-diazolmidazool-4[4]-carboxamide (1,0 g) in ethylacetaat (50 ml gedroogd boven watervrij kaliumcarbonaat) werd met 4,86 g 3-chloorpropylisocyanaat behandeld en het mengsel werd gedurende 3 dagen bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactie-15 mengsel met watervrije di'dthylether verdund en werd de verkregen vaste stof afgefiltreerd en met watervrije di’dthylether gewassen, waarbij 8-carbamoyl-3-(3-chloorpropyl)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine- 4-on (1,05 g) verkregen werd in de vorm van een roze vaste stof, smeltpunt 153-154°C (onder ontleding).A suspension of 4 [5] -diazolmidazole-4 [4] -carboxamide (1.0 g) in ethyl acetate (50 ml dried over anhydrous potassium carbonate) was treated with 4.86 g of 3-chloropropyl isocyanate and the mixture was treated for 3 days at ambient temperature stirred. Then, the reaction mixture was diluted with anhydrous diethyl ether and the solid obtained was filtered and washed with anhydrous diethyl ether to give 8-carbamoyl-3- (3-chloropropyl) - [3H] -imidazo [5.1 -d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one (1.05 g) was obtained as a pink solid, mp 153-154 ° C (with decomposition).
20 [Elementairanalyse: gevonden: C 37,1; H 3,42; N 32,7; Cl 13,8% C8H8C1N602 berekend: C 37,4; H 3,53; N 32,8; Cl 13,8%].[Elemental analysis: found: C 37.1; H 3.42; N 32.7; Cl 13.8% C8H8ClN602 calculated: C 37.4; H 3.53; N 32.8; Cl 13.8%].
VOORBEELD XIIEXAMPLE XII
Verbinding FConnection F
25 Door op een soortgelijke wijze te werk te gaan als hiervoor in voorbeeld XI beschreven, evenwel onder vervanging van het als uitgangs-produkt gebruikte 3-chloorpropylisocyanaat door de geschikte hoeveel-heid 2,3-dichloorpropylisocyanaat werd 8-carbamoyl-3-(2,3-dichloor~ propyl)-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on bereid in de vorm 30 van een gebroken-witte vaste stof, smeltpunt 153-155°C (met ontleding) .Proceeding in a similar manner as described above in Example XI, but replacing the 3-chloropropyl isocyanate used as starting product with the appropriate amount of 2,3-dichloropropyl isocyanate, 8-carbamoyl-3- (2 , 3-dichloro-propyl) - [3H] imidazo [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one prepared in the form of an off-white solid, mp 153-155 ° C (with decomposition).
[Elementairanalyse: gevonden: C 32,7; H 2,51; N 28,7; Cl 24,1% C8H8C12N602 berekend: C 33,0; H 2m77; N 28,9; Cl 24,4%].[Elemental analysis: found: C 32.7; H 2.51; N 28.7; Cl 24.1% C8H8C12N602 calculated: C 33.0; H 2m77; N 28.9; Cl, 24.4%].
35 VOORBEELD XIIIEXAMPLE XIII
Verbinding GConnection G
4,5 ml onmiddellijk voor gebruik opnieuw gedestilleerd geroerd, allyl-isocyanaat werd met 1,0 g 4[5]-diazoImIdazool-5[4]-carboxamide en vervolgens met 20 ml hexamethylfosforamide behandeld. Het mengsel werd 40 in het donker gedurende 18 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en 8203286 Λ Π vervolgens werd het verdund met watervrije diSthylether en gefiltreerd.Stirred 4.5 ml immediately before use, stirred allyl isocyanate with 1.0 g of 4 [5] -diazoimidazole-5 [4] -carboxamide and then with 20 ml of hexamethylphosphoramide. The mixture was stirred in the dark at ambient temperature for 18 hours and then 8203286 Π Π then diluted with anhydrous diethyl ether and filtered.
De verkregen kleurloze vaste stof werd met watervrije diethylether gewassen, waarbij 3-allyl-8-carbamoyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (1,6 g) verkregen werd in de vorm van een kleurloze vas-5 te stof, smeltpunt 149-150°C.The resulting colorless solid was washed with anhydrous diethyl ether to obtain 3-allyl-8-carbamoyl- [3 H] imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one (1.6 g) was obtained in the form of a colorless solid 5, mp 149-150 ° C.
[ l) (KBr schijf): 1730, 1675 cm"1,· NMR in MMSO-d*: singlets bij 8,75, 7,67 en 7,60(7 ; dubbel triplet bij 6,02 a (Js5,5, 8, 10Hz), dubbel doublet bij 5,35/ (J-1,5, 8 Hz) en 5,20 (f (J=l,5, 10 Hz) en doublet bij 4,88(/ (J=5,5)].[l) (KBr disc): 1730, 1675 cm -1, NMR in MMSO-d *: singlets at 8.75, 7.67 and 7.60 (7; double triplet at 6.02 a (Js5.5) , 8, 10Hz), double doublet at 5.35 / (J-1.5, 8 Hz) and 5.20 (f (J = 1.5, 10 Hz) and doublet at 4.88 (/ (J = 5.5)].
10 VQQRBEELD XIVVQQR IMAGE XIV
Verbinding HConnection H
Een oplossing van 4[5]-diazo-5[4]-dimethylcarbamoylimidazool (1,59 g zoals beschreven in referentievoorbeeld I hierna) in 57 ml droog ethylacetaat werd met 6,36 g 2-chloorethylisocyanaat behandeld en 15 in het donker gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd de oplossing onder vacuUm bij 35eC en tenslotte bij 0,013 kPa ingedampt ter verwijdering van de overmaat 2-chloorethylisocyanaat. De overblijvende vloeistof werd door kolomchromatografie bij middelmatige druk over silicagel gezuiverd, met een mengsel van ethyl-acetaat en 20 acetonitril in de volumeverhouding 4:1 geSlueerd, waarbij 3-(2-chloor-ethyl)-8-dimethylcarbamoyl-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on (0,82 g) verkregen werd in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 114-116°C.A solution of 4 [5] -diazo-5 [4] -dimethylcarbamoylimidazole (1.59 g as described in Reference Example I below) in 57 ml of dry ethyl acetate was treated with 6.36 g of 2-chloroethyl isocyanate and 15 in the dark for 24 stirred at room temperature for hours. The solution was then evaporated under vacuum at 35 ° C and finally at 0.013 kPa to remove the excess 2-chloroethyl isocyanate. The residual liquid was purified by silica gel column chromatography over silica gel, slurried with a mixture of ethyl acetate and acetonitrile in the volume ratio 4: 1, whereby 3- (2-chloroethyl) -8-dimethylcarbamoyl- [3H] - imidazo [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one (0.82 g) was obtained in the form of colorless crystals, m.p. 114-116 ° C.
[Elementairanalyse: 25 gevonden: C 39,7j H 3,95; N 30,8%; C9HHCIN6O2 berekend: C39,9; H 4,10; N 31,0%].[Elemental analysis: 25 found: C 39.7j H 3.95; N 30.8%; C9HHCIN6O2 calculated: C39.9; H 4.10; N 31.0%].
VOORBEELD XVEXAMPLE XV
Verbinding IConnection I
Een geroerde suspensie van 4[5]-diazoImidazool-5[4]-carboxamide 30 (1,0 g) in hexamethylfosforamide (4 ml) werd 4,5 ml 2-broomethyl- isocyanaat behandeld en het mengsel werd gedurende 2 dagen bij omge-vingstemperatuur in het donker geroerd. Vervolgens werd het reactie-mengsel verdund met watervrije diSthylether en de achterblijvende vaste stof werd afgefiltreerd en met watervrije diSthylether gewassen, 35 waarbij 3-(2-broomethyl)-8-carbamoyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (1,17 g) verkregen werd in de vorm van een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 156-157°C (onder ontleding). [Elementairanalyse: gevonden: C 29,5; N 2,36; N 29,2; Br 27,3%; C7H7BrN602 40 berekend: C 29,3; H 2,46; N 29,3; Br 27,8%].A stirred suspension of 4 [5] -diazoImidazole-5 [4] -carboxamide 30 (1.0 g) in hexamethylphosphoramide (4 ml) was treated with 4.5 ml of 2-bromoethyl isocyanate and the mixture was stirred for 2 days -fing temperature stirred in the dark. Then the reaction mixture was diluted with anhydrous diethyl ether and the residual solid was filtered off and washed with anhydrous diethyl ether, whereby 3- (2-bromoethyl) -8-carbamoyl- [3H] -imidazo [5,1-d] - 1,2,3,5-Tetrazine-4-one (1.17 g) was obtained as a colorless solid, m.p. 156-157 ° C (with decomposition). [Elemental analysis: found: C 29.5; N 2.36; N 29.2; Br 27.3%; C7H7BrN602 40 calculated: C 29.3; H 2.46; N 29.3; Br 27.8%].
6203286 ψ » 126203286 ψ »12
VOORBEELD XVIEXAMPLE XVI
Verblnding JBlinding J
Door op een soortgelijke wijze te werk te gaan zoals die hiervoor beschreven in voorbeeld XV evenwel onder vervanging van het 2-broont-5 ethylisocyanaat, dat als uitgangsprodukt werd gebruikt, door de ge-schikte hoeveelheid benzylisocyanaat werd 3-benzyl-8-carbamoyl-[3H]-imidazo-[5,X—d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (0,83 g) bereid in de vorm van een sterk geelachtig gekleurde vaste stof met een smeltpunt van 176-177°C (met ontleding).Proceeding in a similar manner to that described above in Example XV, however, replacing the 2-broth-5-isocyanate, which was used as starting material, by the appropriate amount of benzyl-isocyanate, 3-benzyl-8-carbamoyl- [3H] imidazo [5, X-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one (0.83 g) prepared in the form of a strong yellowish-colored solid, m.p. 176- 177 ° C (with decomposition).
10 [Elementairanalyse: gevonden: C 53,6; H 3,66; N 31,0%; 0^2^10^6^2 berekend: C 53,3; H 3,73; N 31,1%].[Elemental analysis: found: C 53.6; H 3.66; N 31.0%; 0 ^ 2 ^ 10 ^ 6 ^ 2 calculated: C 53.3; H 3.73; N 31.1%].
VOORBEELD XVIIEXAMPLE XVII
Verbinding KConnection K.
15 Een suspensie van 4(5]-diazoImidazool-5[4]-carboxamide (0,3 g) in acetonitril (5 ml) werd behandeld met 0,5 g 2~methoxyethylisocyanaat en het mengsel werd in het donker gedurende 24 uren tussen 45° en 47°C geroerd. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en met diSthylether gewassen, waarbij onzuiver 8-carbamoyl-3~(2~methoxyethyl)-[3H]~ 20 imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on (0,45 g), smeltpunt 145-147°C (met ontleding) verkregen werd.A suspension of 4 (5] -diazoImidazole-5 [4] -carboxamide (0.3 g) in acetonitrile (5 ml) was treated with 0.5 g of 2-methoxyethyl isocyanate and the mixture was left in the dark for 24 hours Stirred at 45 ° and 47 ° C. The solid obtained was filtered off and washed with diethyl ether to give crude 8-carbamoyl-3 ~ (2-methoxyethyl) - [3 H] ~ 20 imidazo [5.1] 2.3. 5-tetrazine-4-one (0.45 g), mp 145-147 ° C (with decomposition) was obtained.
Het produkt werd door herkristallisatie uit waterige aceton ge-zuiverd, waarbij roze rozetten verkregen werden, of uit waterige di-methylsulfoxide, waarbij kleurloze naalden verkregen werden, met een 25 smeltpunt van 164-165°C (met ontleding).The product was purified by recrystallization from aqueous acetone to give pink rosettes, or from aqueous dimethyl sulfoxide to obtain colorless needles, melting point 164-165 ° C (with decomposition).
[Elementairanalyse: C 40,4; H 4,20; N 35,2%; GgHioN6°3 berekend: C 40,34; H 4,20; N 35,2%].[Elemental analysis: C 40.4; H 4.20; N 35.2%; GgHioN6 ° 3 calculated: C 40.34; H 4.20; N 35.2%].
VOORBEELD XVIIIEXAMPLE XVIII
Verbinding LConnection L.
30 Een suspensie van 4[5]-diazolmidazool-5[4]-carboxamide (0,30 g) in acetonitril (10 ml) werd met 1,0 g cyclohexylisocyanaat behandeld en het mengsel werd in het donker gedurende 3 dagen bij 60°C geroerd. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en met een mengsel van ethanol en 0,880 waterige ammoniak (volumeverhouding 100:0,5, 20 ml) gedurende 35 een minuut gewassen, waarbij 8-carbamoyl-3-cyclohexyl-[3H]-imidazo- [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on (0,015 g), smeltpunt 196°C (met opbruising) verkregen werd.A suspension of 4 [5] -diazolmidazole-5 [4] -carboxamide (0.30 g) in acetonitrile (10 ml) was treated with 1.0 g of cyclohexyl isocyanate and the mixture was left in the dark at 60 ° for 3 days C stirred. The resulting solid was filtered off and washed with a mixture of ethanol and 0.880 aqueous ammonia (volume ratio 100: 0.5, 20 ml) for 35 minutes, using 8-carbamoyl-3-cyclohexyl- [3 H] imidazo [5 1,1d-1,2,3,5-tetrazine-4-one (0.015 g), mp 196 ° C (with effusion) was obtained.
VOORBEELD XIXEXAMPLE XIX
Verbinding JConnection J
40 Een suspensie van 4[5]-diazoimidazool-5[4]-carboxamide (0,4 g) in 8203236 * i' 13 acetonitril (10 ml) werd met 0,6 g benzyllsocyanaat behandeld en het mengsel werd Sen nacht in het donker bij 60°C geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel gekoeld en gefiltreerd, waarbij 3-benzylcarbamoyl-[3H]-imidazo[5,lld]-l,2,3,5-tetrazine-4~on (0,75 g) verkregen werd in 5 de vorm van een lichtroze vaste stof met een smeltpunt van 187-188eC (met opbruising).40 A suspension of 4 [5] -diazoimidazole-5 [4] -carboxamide (0.4 g) in 8203236 * 13 acetonitrile (10 ml) was treated with 0.6 g of benzyl cyanate and the mixture was washed overnight in the stirred dark at 60 ° C. Then the reaction mixture was cooled and filtered to give 3-benzylcarbamoyl- [3 H] imidazo [5.11] -1,2,3,5-tetrazine-4-one (0.75 g) in the form of a light pink solid with a melting point of 187-188 ° C (with effusion).
VOORBEELD XXEXAMPLE XX
Verbinding MConnection M
Een suspensie van 4[5]-diazo'imidazool-5[4]-carboxamide (0,1 g) en 10 p-methoxyb enz ylisocyanaat (0,4 g) in acetonitril (5 ml) werd gedurende 4 uren in het donker bij 60°C geroerd. De verkregen lichtroze vaste stof werd afgefiltreerd en herhaaldelijk met koude di'dthylether gewas-sen, waarbij 8-carbamoyl-3-(p-methoxybenzyl)-[3H]-imidazo[5,1-d]- l,2,3,5-tetrazine-4~on (0,23 g), smeltpunt 180-182°C (met opbruising) 15 verkregen werd.A suspension of 4 [5] -diazoimidazole-5 [4] -carboxamide (0.1 g) and 10 p-methoxyb etc ylisocyanate (0.4 g) in acetonitrile (5 ml) was left in the dark for 4 hours stirred at 60 ° C. The resulting pale pink solid was filtered off and washed repeatedly with cold diethyl ether, 8-carbamoyl-3- (p-methoxybenzyl) - [3 H] imidazo [5,1-d] -1,2,3, 5-Tetrazine-4-one (0.23 g), mp 180-182 ° C (with effusion) was obtained.
VOORBEELD XXIEXAMPLE XXI
Door op een soortgelijke wijze te werk te gaan als bij de voor-gaande voorbeelden werd 8-(n-allylcarbamoyl)-3-(2'-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on (IR 1750 NMR (in 20 DMSO-Dg): multiplets 3,96, 5,06 en 5,84 ppm; triplets 4,60 en 6,2 ppm: singlet 8,78 ppm, bereid uit 5-amino"-4-allylcarbamoylimidazool via 5-diazo-4-allylcarbamoylimidazool. Het 5-amino-4-allylcarbamoyl-imidazool werd bereid uit 5~nitro'-4-<allylcarbamoylimidazool (smeltpunt 218-220°C) door reduktie met titaanchloride.By proceeding in a similar manner to the previous examples, 8- (n-allylcarbamoyl) -3- (2'-chloroethyl) - [3 H] imidazo [5.1] -1.2,3 5-tetrazine-4-one (IR 1750 NMR (in 20 DMSO-Dg): multiplets 3.96, 5.06 and 5.84 ppm; triplets 4.60 and 6.2 ppm: singlet 8.78 ppm, prepared from 5-amino "-4-allylcarbamoylimidazole via 5-diazo-4-allylcarbamoylimidazole. The 5-amino-4-allylcarbamoyl imidazole was prepared from 5-nitro'-4- <allylcarbamoylimidazole (melting point 218-220 ° C) by reduction with titanium chloride.
25 REFERENTIEVOORBEELD25 REFERENCE EXAMPLE
(i) Een innig mengsel van 5-nitroImidazool-4-carbonzuur (2,0 g) en fosforpentachloride (2,67 g) werd geroerd en gedurende 1 uur bij 120°C in een oliebad verhit. De verkregen gele suspensie werd gedurende 30 minuten bij 60eC/0,13 kPa ingedampt, waarbij l,6-dinitro-5H,10H- 30 diimidazolfljS-a:!’jS'-djpyrazine-SjlO-dion (1,90 g) verkregen werd in de vorm van een gele vaste stof met een smeltpunt van 249-152°C (met ontleding). [ \) (KBr schijf) 1750 cm m/e 278 ([+)]. mflx(i) An intimate mixture of 5-nitroImidazole-4-carboxylic acid (2.0 g) and phosphorus pentachloride (2.67 g) was stirred and heated in an oil bath at 120 ° C for 1 hour. The resulting yellow slurry was evaporated at 60 ° C / 0.13 kPa for 30 minutes to give 1,6-dinitro-5H, 10H-diimidazol-1H-1'JS'-pypyrazine-SiO-dione (1.90 g). in the form of a yellow solid with a melting point of 249-152 ° C (with decomposition). [\) (KBr disc) 1750 cm m / e 278 ([+)]. mflx
Windaus, Ber., 56^ (1923) 684 en Givera, Chem. Abs. 59, 1622e be-schrijven onder toepassing van dezelfde methode hun produkten als 35 "5-nitroImidazool-4-carbonylchloride”.Windaus, Ber., 56, 68 (1923) 684 and Givera, Chem. Abs. 59, 1622e, using the same method, describe their products as 35 "5-nitroImidazole-4-carbonyl chloride".
(ii) Een waterige dimethylamine-oplossing (25 gew./vol.%, 60 ml) werd op een temperatuur tussen 0° en 5°C gekoeld en in gedeelten onder roeren behandeld met l,6--dinitro'-5H,10H-dilmidazo[l,5-a:l,,5,-d]-pyrazine-5,10-dion (6,0 g) binnen dat temperatuurtraject. De verkregen 40 donkerpaarse oplossing werd 2 uren geroerd. De oplossing werd.bij 8203286 ψ - 14 50°C/1,3 kPa ingedampt en vervolgens door behandellng met geconcen-treerd zoutzuur aangezuurd, waarbij een oranje oplossing werd verkre-gen. Deze oplossing werd met 7 x 200 ml ethylacetaat geSxtraheerd en de samengevoegde extrakten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en inge-5 dampt, waarbij 6,6 g van een gele vaste stof verkregen werd. Deze vaste stof werd met 50 ml tolueen aangewreven en vervolgens uit ethylacetaat herkristalliseerd, waarbij 5[4 ]-nitro-4[5]-dimethylcarbamoylimidazool (2,53 g), in de vorm van gele kristallen, smeltpunt 193-195°C verkregen werd.(ii) An aqueous dimethylamine solution (25 w / v%, 60 ml) was cooled to a temperature between 0 ° and 5 ° C and treated with 1,6-dinitro-5H, 10H in portions with stirring. -dilmidazo [1,5-a: 1,5'-d] -pyrazine-5,10-dione (6.0 g) within that temperature range. The resulting dark purple solution was stirred for 2 hours. The solution was evaporated at 8203286-150 ° C / 1.3 kPa and then acidified by treatment with concentrated hydrochloric acid to obtain an orange solution. This solution was extracted with 7 x 200 ml ethyl acetate and the combined extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated to yield 6.6 g of a yellow solid. This solid was triturated with 50 ml of toluene and then recrystallized from ethyl acetate to give 5 [4] nitro-4 [5] dimethylcarbamoylimidazole (2.53 g) as yellow crystals, mp 193-195 ° C. became.
10 [Elementairanalyse: gevonden: C 38,9; H 4,23; N 30,4%; C6H8N4O3 berekend: C 39,1; H 4,38; N 30,4%].[Elemental analysis: found: C 38.9; H 4.23; N 30.4%; C6 H8 N4 O3 calculated: C 39.1; H 4.38; N 30.4%].
(iii) Een oplossing van 5[4]-nitro-4[5]-dimethylcarbamoylimidazool (1,62 g) in droog dimethylformamide (32 ml) werd met 0,32 g platina- 15 oxide behandeld en onder waterstof bij atmosferische druk en kamertem-peratuur geschud. Na 3 uren was de waterstofabsorptie volledig (710 ml) . Het mengsel werd met houtskool behandeld en door diatomee'dnaarde gefiltreerd. Het donkerbruine filtraat werd bij 50°C/0,013 kPa ingedampt en het verkregen residu werd met di'dthylether aangewreven, waar-20 bij onzuiver 5[4]-amino-4[5]-dimethylcarbamoylimidazool (1,75 g), in de vorm van een donkerbruine, kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 179-181eC [ ί) (KBr schijf) 1595 cm”1; NMR in max DMSO-dg: singlets bij 3,2 en 7,0^], die nog verontreinigd was met colloldaal platina, verkregen werd en die bij de volgende trap zonder 25 verdere zuivering werd gebruikt.(iii) A solution of 5 [4] -nitro-4 [5] -dimethylcarbamoylimidazole (1.62 g) in dry dimethylformamide (32 ml) was treated with 0.32 g of platinum oxide and under hydrogen at atmospheric pressure and room temperature shaken. After 3 hours, the hydrogen absorption was complete (710 ml). The mixture was treated with charcoal and filtered through diatomaceous earth. The dark brown filtrate was evaporated at 50 ° C / 0.013 kPa and the resulting residue was triturated with diethyl ether, whereby 5 [4] -amino-4 [5] -dimethylcarbamoylimidazole (1.75 g), in an impurity, was shape of a dark brown, crystalline solid with a melting point of 179-181 ° C [ί) (KBr disk) 1595 cm -1; NMR in max DMSO-dg: singlets at 3.2 and 7.0 µl, which was still contaminated with colloidal platinum, was obtained and used in the next step without further purification.
(iv) Een geroerde oplossing van 0,79 g natriumnitriet in 5,7 ml water werd op een temperatuur tussen 5° en 10°C gekoeld en druppelsge-wijze binnen dit temperatuurtraject behandeld met een oplossing van 5[4]-amino-4[5]-dimethylcarbamoylimidazool (1,75 g) in waterig azijnr- 30 zuur (1 molair, 17,6 ml) gedurende 5 minuten. De verkregen oplossing werd met 4 x 40 ml ethylacetaat geSxtraheerd, de samengevoegde extrakten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en bij 30°C/1,3 kPa ingedampt, waarbij 4[5]-diazo-5[4]-dimethylcarbamoylimidazool (1,59 g) in de vorm van oranje kristallen, smeltpunt 101-103°C (met ontleding) ver-35 kregen werden.(iv) A stirred solution of 0.79 g of sodium nitrite in 5.7 ml of water was cooled to a temperature between 5 ° and 10 ° C and treated dropwise within this temperature range with a solution of 5 [4] -amino-4 [5] dimethylcarbamoylimidazole (1.75 g) in aqueous acetic acid (1 molar, 17.6 ml) for 5 minutes. The resulting solution was extracted with 4 x 40 ml ethyl acetate, the combined extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated at 30 ° C / 1.3 kPa to give 4 [5] diazo-5 [4] dimethyl carbamoylimidazole (1.59 g ) in the form of orange crystals, mp 101-103 ° C (with decomposition).
[Elementairanalyse: gevonden: C 42,6; H 4,17; N 41,4; C6H7N5O berekend: C 43,6; H 4,27·; N 42,4%].[Elemental analysis: found: C 42.6; H 4.17; N 41.4; C6 H7 N5 O calculated: C 43.6; H 4.27; N 42.4%].
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceuti-40 sche samenstellingen, die als werkzaam bestanddeel ten minste §§n te- 8203296 15 - * trazinederivaat met de algemene formule 1, tezamen met een farmaceuti-sche drager of bekleding bevatten. In de klinische praktijk zullen de verbindingen met de algemene formule 1 oraal, rectaal, vaginaal of pa-renteraal, bijvoorbeeld intraveneus of intraperitoneaal, worden toege-5 dlend.The present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain as active ingredient at least one trazyl derivative of the general formula 1, together with a pharmaceutical carrier or coating. In clinical practice, the compounds of the general formula 1 will be administered orally, rectally, vaginally or parenterally, for example intravenously or intraperitoneally.
Werkwijzen voor het opleveren van farmaceutisch actleve verbindingen zijn bekend en een geschikte drager kan door de arts of apothe-ker worden vastgesteld, afhankelijk van factoren zoals het beoogde effect, de grootte, de leeftijd, het geslacht en de toestand van de pa-10 tiSnt en van de eigenschappen van de actieve verbinding, De samenstel-lingen kunnen eveneens, zoals gebruikelijk, dergelijke materialen bevatten als vaste of vloeibare verdunningsmiddelen, bevochtigingsmidde-len, conserveermiddelen, smaakstoffen en kleurstoffen en dergelijke.Methods of providing pharmaceutically active compounds are known and a suitable carrier can be determined by the physician or pharmacist depending on factors such as the intended effect, size, age, sex and condition of the patient and of the properties of the active compound. The compositions may also, as usual, contain such materials as solid or liquid diluents, wetting agents, preservatives, flavors and dyes and the like.
Tot vaste samenstellingen voor orale toediening behoren geperste 15 tabletten, pillen, dispergeerbare poeders en granules. In dergelijke vaste samenstellingen wordt of worden een of meer actieve verbindingen gemengd met ten minste een inert verdunningsmiddel zoals calciumcarbo-naat, aardappelzetmeel, alginezuur of lactose. De samenstellingen kunnen eveneens, zoals in de normale praktijk, extra stoffen bevatten an-20 ders dan inerte verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld glijmiddelen zoals magnesiumstearaat. Vloeibare samenstellingen voor orale toediening omr vatten farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals ge-woonlijk gebruikt worden, bijvoorbeeld water en vloeibare paraffine.Solid compositions for oral administration include compressed tablets, pills, dispersible powders and granules. In such solid compositions, one or more active compounds is or are mixed with at least one inert diluent such as calcium carbonate, potato starch, alginic acid or lactose. The compositions may also, as in normal practice, contain additional substances other than inert diluents, for example lubricants such as magnesium stearate. Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents as commonly used, for example, water and liquid paraffin.
25 Naast inerte verdunningsmiddelen kunnen dergelijke samenstellingen eveneens toevoegsels bevatten, zoals bevochtigingsmiddelen en suspen-deermiddelen, bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon, en zoetstoffen, smaakstoffen, aroma's en conserveermiddelen. De samenstellingen volgens de uitvinding voor orale toediening omvatten eveneens capsules van absor-30 beerbaar materiaal, zoals gelatine, die §§n of meet werkzame stoffen met of zonder toevoeging van verduningsmiddelen of versnijdingsmiddelen bevatten.In addition to inert diluents, such compositions may also contain additives, such as wetting agents and suspending agents, for example, polyvinylpyrrolidone, and sweeteners, flavors, flavors, and preservatives. The compositions of the invention for oral administration also include capsules of absorbable material, such as gelatin, containing or measuring active ingredients with or without addition of diluents or extenders.
Tot vaste samenstellingen voor vaginale toediening behoren pessaria, die op op zichzelf bekende wijze zijn geformuleerd en die Sen 35 of meer werkzame verbindingen bevatten.Solid compositions for vaginal administration include pessaries, formulated in a manner known per se and containing Sen 35 or more active compounds.
Vaste samenstellingen voor rectale toediening omvatten supposlto-ria, die op op zichzelf bekende wijze geformuleerd zijn en een of meer werkzame verbindingen bevatten.Solid compositions for rectal administration include suppositories which are formulated in known manner and contain one or more active compounds.
Tot preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening 40 behoren steriele waterige of niet waterige oplossingen, suspensies of 8203286 φ 16 emulsies. Voorbeelden van niet-waterige oplosmiddelen of suspenderings-media zijn polyethyleenglycol, dimethylsulfoxide, plantaardige oli’dn, zoals olijfolie en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze samenstellingen kunnen ook toevoegsels bevatten zoals conserveer-5 middelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermidde-len. Zij kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtratie door een filter dat bacterieSn tegenhoudt, door opname van sterilisatiemid-delen in de samenstellingen of door bestraling. Zij kunnen eveneens be-reid worden in de vorm van steriele vaste samenstellingen, die in ste-10 riel water of een of ander steriel injecteerbaar milieu onmiddellijk voorgebruik opgelost worden.Compositions of the invention for parenteral administration 40 include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or 8203286 φ 16 emulsions. Examples of non-aqueous solvents or suspending media are polyethylene glycol, dimethyl sulfoxide, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate. These compositions may also contain additives such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. They can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria retaining filter, by incorporation of sterilizing agents into the compositions or by irradiation. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions, which are dissolved in sterile water or some sterile injectable medium immediately before use.
Het percentage werkzaam bestanddeel in de samenstellingen van de uitvinding kan gevarieerd worden, waarbij het noodzakelijk is, dat het een zodanig gedeelte zal vormen, dat een geschikte dosering voor het 15 gewenste therapeutische effect verkregen zal worden. Het ligt voor de hand dat verschillende eenheidsdoseringsvormen ongeveer tegelijkertijd kunnen worden toegediend. In het algemeen zullen de preparaten gewoon-lijk ten minste 0,025 gew.% van de werkzame stof bevatten indien be-stemd voor toediening door injectie; voor orale toediening zal het pre-20 paraat gewoonlijk ten minste 0,1 gew.% werkzame stof bevatten. De toe-gepaste dosering hangt af van het gewenste therapeutische effect, de toedieningsweg en de duur van de behandeling.The percentage of active ingredient in the compositions of the invention may be varied, it being necessary that it will form such a portion that an appropriate dosage for the desired therapeutic effect will be obtained. Obviously, different unit dosage forms can be administered at about the same time. In general, the compositions will usually contain at least 0.025% by weight of the active ingredient when intended for administration by injection; for oral administration, the composition will usually contain at least 0.1% by weight of active ingredient. The dosage used depends on the desired therapeutic effect, the route of administration and the duration of the treatment.
De tetrazinederivaten met de algemene formule 1 zijn geschikt voor de behandeling van kwaadaardige neoplasmen, bijvoorbeeld carcinomen, 25 melanomen, sarcomen, lymfomen en leukemieen bij doseringen, die in het algemeen tussen 0,1 en 200, bij voorkeur tussen 1 en 20 mg/kg lichaams-gewicht per dag liggen.The tetrazine derivatives of general formula 1 are suitable for the treatment of malignant neoplasms, for example carcinomas, melanomas, sarcomas, lymphomas and leukemias at doses generally between 0.1 and 200, preferably between 1 and 20 mg / kg body weight per day.
De volgende samenstellingsvoorbeelden lichten farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding toe.The following composition examples illustrate pharmaceutical compositions of the present invention.
30 SAMENSTELLINGSYOORBEELD 130 COMPOSITION TYPE 1
Een oplossing, die voor parenterale toediening geschikt is, werd uit de volgende bestanddelen bereid: 8-Carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]- imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on 1,0 g 35 Dimethylsulfoxide 10 mlA solution suitable for parenteral administration was prepared from the following ingredients: 8-Carbamoyl-3- (2-chloroethyl) - [3H] - imidazo [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine- 4-on 1.0 g 35 Dimethyl sulfoxide 10 ml
Arachide-olie 90 ml door het 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on in het dimethylsulfoxide op te lossen en de arachide-olie toe te voegen. De verkregen oplossing werd onder aseptische om-40 standigheden in ampullen verdeeld in een hoeveelheid van 10 ml per am- 8203286 17 s # pul. De ampullen werden afgedicht, waarbij 10 ampullen verkregen werden die elk 100 mg 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,l-d]- 1,2,3,5-tetrazine-4-on bevatten.Peanut oil 90 ml by dissolving the 8-carbamoyl-3- (2-chloroethyl) - [3 H] imidazo [5, 1 d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one in the dimethyl sulfoxide and add the peanut oil. The resulting solution was divided into ampoules under aseptic conditions in an amount of 10 ml per amp 8203286 17 s # pul. The ampoules were sealed to yield 10 ampoules, each containing 100 mg of 8-carbamoyl-3- (2-chloroethyl) - [3 H] imidazo [5.1] 1,2,3,5-tetrazine-4-one contain.
Soortgelijke ampullen, die oplossingen bevatten, die geschikt zijn 5 voor parenterale toediening kunnen bereid worden door op een soortgelijke wijze te werk te gaan, maar het 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo-[54,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on door een andere verbinding met de algemene formule I te vervangen SAMENSTELLINGSVOORBEELD 2 10 Capsules, die voor orale toediening geschikt zijn, werden bereid door 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on in gelatine-mantels grootte nr 2 te brengen in een hoe-veelheid van 10 mg per capsule.Similar ampoules containing solutions suitable for parenteral administration can be prepared by proceeding in a similar manner, but the 8-carbamoyl-3- (2-chloroethyl) - [3 H] imidazo [54, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one by replacing with another compound of the general formula I COMPOSITION EXAMPLE 2 Capsules suitable for oral administration were prepared by 8-carbamoyl-3- (2 chloroethyl) - [3 H] imidazo [5, 1d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one in gelatin coat size No. 2 in an amount of 10 mg per capsule.
Soortgelijke capsules kunnen bereid worden onder toepassing van 15 een andere verbinding met de algemene formule 1 of alle andere capsule-mantels met geschikte grootte.Similar capsules can be prepared using another compound of the general formula 1 or any other appropriately sized capsule shell.
82032868203286
Claims (22)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8125791 | 1981-08-24 | ||
GB8125791 | 1981-08-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8203286A true NL8203286A (en) | 1983-03-16 |
NL192739B NL192739B (en) | 1997-09-01 |
NL192739C NL192739C (en) | 1998-01-06 |
Family
ID=10524141
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8203286A NL192739C (en) | 1981-08-24 | 1982-08-23 | 3H-imidazo-5,1-d-1,2,3,5-tetrazine-4-one derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives. |
NL990010C NL990010I2 (en) | 1981-08-24 | 1999-04-01 | Ä3HÜ-imidazo-Ä5,1-dÜ-1,2,3,5-tetrazine-4-one derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL990010C NL990010I2 (en) | 1981-08-24 | 1999-04-01 | Ä3HÜ-imidazo-Ä5,1-dÜ-1,2,3,5-tetrazine-4-one derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5843975A (en) |
KR (1) | KR890000094B1 (en) |
AT (1) | AT380256B (en) |
AU (1) | AU571430B2 (en) |
BE (1) | BE894175A (en) |
CA (1) | CA1197247A (en) |
CH (1) | CH655114A5 (en) |
DE (2) | DE19975037I2 (en) |
DK (1) | DK161147C (en) |
ES (1) | ES8400438A1 (en) |
FI (1) | FI73434C (en) |
FR (1) | FR2511679A1 (en) |
GB (1) | GB2104522B (en) |
GE (1) | GEP19960641B (en) |
GR (1) | GR76863B (en) |
HU (1) | HU186107B (en) |
IE (1) | IE53408B1 (en) |
IL (1) | IL66606A (en) |
IT (1) | IT1152505B (en) |
LT (1) | LT2436B (en) |
LU (1) | LU84347A1 (en) |
LV (2) | LV5511A3 (en) |
NL (2) | NL192739C (en) |
NZ (1) | NZ201668A (en) |
OA (1) | OA07174A (en) |
SE (1) | SE448543B (en) |
SU (1) | SU1447284A3 (en) |
UA (1) | UA5971A1 (en) |
ZA (1) | ZA826120B (en) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5260291A (en) * | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
GB2125402B (en) * | 1982-08-17 | 1985-11-13 | May & Baker Ltd | New tetrazine derivatives |
FR2531958B1 (en) * | 1982-08-17 | 1986-10-31 | May & Baker Ltd | NEW DERIVATIVES |
US4517182A (en) * | 1983-05-24 | 1985-05-14 | Warner-Lambert Company | 3-(Haloethyl)-4-oxopyrazolo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide composition |
GB8616125D0 (en) * | 1986-07-02 | 1986-08-06 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
EP1706407A2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-10-04 | Chemagis Ltd. | Novel crystalline forms of temozolomide |
JP5475235B2 (en) | 2005-01-21 | 2014-04-16 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | Pharmaceutical compounds |
AR060635A1 (en) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Banyu Pharma Co Ltd | DERIVATIVES OF 1,2-DIHIDRO-3H-PIRAZOLO [3,4-D] PIRIMIDIN-3-ONA, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT INCLUDE THEM AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
JP2008081492A (en) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | New aminopyridine derivative having aurora a selective inhibitory action |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
AU2008315048A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Msd K.K. | Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative |
PE20091101A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-07-26 | Pharminox Ltd | 3-SUBSTITUTED-4-OXO-3,4-DIHYDRO-IMIDAZO [5,1-d] [1,2,3,5-TETRACINE-8-CARBOXYL ACID AMIDES AND ITS USE |
KR20110111383A (en) * | 2008-11-24 | 2011-10-11 | 리라이언스 라이프 사이언시스 프라이빗. 리미티드 | Process for the preparation of tetrazine derivatives |
EP2403339B1 (en) | 2009-03-06 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents |
AU2010264339A1 (en) | 2009-06-23 | 2011-12-22 | Pharminox Limited | 3-substituted-8-substituted-3H imidazo[5,1-d][1,2,3,5-tetrazin-4-one compounds and their use |
RU2462466C1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Substituted azolo[1,2,4,5]tetrazines - inhibitors of antibacterial serine-threonine protein kinases |
EP2766041B1 (en) | 2011-10-12 | 2018-12-05 | Children's Medical Center Corporation | Combinatorial compositions and methods of treating hemoglobinopathies |
BR112018068565A2 (en) | 2016-03-15 | 2019-02-12 | Oryzon Genomics, S.A. | lsd1 inhibitor combinations for use in treating solid tumors |
KR101847342B1 (en) * | 2017-05-08 | 2018-04-11 | (주)센텍코리아 | Wearable body fat burning measurement device |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2932305A1 (en) * | 1979-08-09 | 1981-02-26 | Basf Ag | Pyrrolo-, pyrazolo-, imidazo- and thiazolo-tetrazin-4-one derivs. - prepd. from amino-azole cpds. by diazotisation and reaction with isocyanate |
-
1982
- 1982-08-05 OA OA57766BISD patent/OA07174A/en unknown
- 1982-08-12 IL IL66606A patent/IL66606A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 DE DE1999175037 patent/DE19975037I2/en active Active
- 1982-08-23 ES ES515176A patent/ES8400438A1/en not_active Expired
- 1982-08-23 HU HU822708A patent/HU186107B/en unknown
- 1982-08-23 SU SU823482389A patent/SU1447284A3/en active
- 1982-08-23 IT IT22938/82A patent/IT1152505B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-08-23 ZA ZA826120A patent/ZA826120B/en unknown
- 1982-08-23 NZ NZ201668A patent/NZ201668A/en unknown
- 1982-08-23 DE DE19823231255 patent/DE3231255A1/en active Granted
- 1982-08-23 NL NL8203286A patent/NL192739C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 SE SE8204817A patent/SE448543B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 GB GB08224155A patent/GB2104522B/en not_active Expired
- 1982-08-23 DK DK377882A patent/DK161147C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 FI FI822921A patent/FI73434C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 CH CH5007/82A patent/CH655114A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 KR KR8203774A patent/KR890000094B1/en active
- 1982-08-23 GR GR69093A patent/GR76863B/el unknown
- 1982-08-23 IE IE2026/82A patent/IE53408B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 JP JP57144902A patent/JPS5843975A/en active Granted
- 1982-08-23 BE BE0/208860A patent/BE894175A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 CA CA000409950A patent/CA1197247A/en not_active Expired
- 1982-08-23 AT AT0319182A patent/AT380256B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 LU LU84347A patent/LU84347A1/en unknown
- 1982-08-23 FR FR8214461A patent/FR2511679A1/en active Granted
- 1982-08-23 UA UA3482389A patent/UA5971A1/en unknown
- 1982-08-23 AU AU87493/82A patent/AU571430B2/en not_active Expired
-
1993
- 1993-06-19 LV LV930621A patent/LV5511A3/en unknown
- 1993-09-29 LT LTRP1286A patent/LT2436B/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 GE GEAP19931653A patent/GEP19960641B/en unknown
- 1993-12-03 LV LV931303A patent/LV5621A3/en unknown
-
1999
- 1999-04-01 NL NL990010C patent/NL990010I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5260291A (en) | Tetrazine derivatives | |
NL8203286A (en) | 3H-IMIDAZO-5,1-D-1,2,3,5-TETRAZINE-4-ON DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTAINING THESE DERIVATIVES. | |
EP0313874B1 (en) | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents | |
EP0058392B1 (en) | Substituted carboxylic acid derivatives | |
DE3786109T2 (en) | Pyrido [2,3-d] pyrimidine derivatives. | |
SE443977B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 5 (6) -TIO-BENZIMIDAZOLDE DERIVATIVES | |
EP0252682A2 (en) | Tetrazines | |
Desai et al. | Synthesis and QSAR studies of thiosemicarbazides, 1, 2, 4-triazoles, 1, 3, 4-thiadiazoles and 1, 3, 4-oxadiazoles derivatives as potential antibacterial agents | |
HUT59096A (en) | Process for producing indenoindol compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
GB2125402A (en) | New tetrazine derivatives | |
Attanasi et al. | Study of reactions between 1, 2-diaza-1, 3-butadienes and N, N′-diaryl-or N, N′-dialkylthioureas | |
Moustafa et al. | New fused quinoxalines: Synthesis and reactions of pyrimidothienoquinoxaline and oxadizolylthienoquinoxalines | |
PL107142B1 (en) | HOW TO MAKE PYRIMIDO / 1,2-A / BENZIMIDAZOL DERIVATIVES | |
US3962437A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
EP0595467B1 (en) | Process for preparing antifolate 4-hydroxypyrrolo 2,3-d pyrimidine derivatives | |
Safonova et al. | Study of nitrogen-and sulfur-containing heterocycles. 54. Properties and conversions of pyrimido [4, 5-b]-1, 4-benzothiazepines. Synthesis of a novel heterocyclic system: Pyrimido [5, 4-c] isoquinoline | |
LU84969A1 (en) | NOVEL TETRAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
Ibrahem et al. | SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES FROM 7-HYDROXY-4-METHYL COUMARIN AND STUDY ANTIOXIDANT ACTIVITY FOR SOME SYNTHETIC COMPOUNDS: SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES FROM 7-HYDROXY-4-METHYL COUMARIN AND STUDY ANTIOXIDANT ACTIVITY FOR SOME SYNTHETIC COMPOUNDS | |
US4291032A (en) | Thiazolo(3,2-C)benzoxazine derivatives | |
Reiter et al. | On triazoles XVI. The reaction of 5‐amino‐1, 2, 4‐triazoles with β‐and γ‐oxo esters. A novel N‐carbonylation reaction | |
EP0174833A2 (en) | Triazoloquinoline derivatives | |
PL127345B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 9-hydrazone-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2,-a/ pyrimidi-4-none | |
Martinez-Merino et al. | NEW 5-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF ETHYL 2, 3-DIHYDRO | |
JPS59106485A (en) | Acridanone derivatives | |
LU85243A1 (en) | NOVEL PYRIDYLAMINOETHENE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: MBL (1991) LIMITED |
|
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: CANCER RESEARCH CAMPAIGN TECHNOLOGY LIMITED |
|
AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 990010, 19990401 |
|
KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 990010, 20020823, EXPIRES: 20070822 |
|
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20020823 |