LU84347A1 - NEW IMIDAZOTETRAZINONES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM - Google Patents
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Description
ï‘ > tï ‘> t
La présente invention concerne de nouvelles /3H/ imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 ones-4, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.The present invention relates to new / 3H / imidazo / 5,1-d / tetrazine-1,2,3,5 ones-4, their preparation and the medicaments containing them.
Les composés selon l'invention répondent à la formule 5 générale : R0 "vû-The compounds according to the invention correspond to general formula 5: R0 "vû-
IIII
0 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, contenant au maximum 6 atomes de carbone en chaîne 10 droite ou ramifiée, non substituée ou portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, c'est-à-dire brome, iode ou de préférence chlore ou fluor, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux phényle éventuel- 15 lement substitués, ou R^ représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, par exemple cyclohexyle, et R2 représente un radical carbamoyle qui peut porter sur l'atome d'azote un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles et alcényles contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les 20 groupes cycloalcoyle, par exemple méthylcarbamoyle ou diméthylcarbamoyle .0 in which R represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, containing at most 6 carbon atoms in straight or branched chain, unsubstituted or bearing 1 to 3 substituents chosen from halogen atoms, c that is to say bromine, iodine or preferably chlorine or fluorine, the alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl and alkylsulphonyl radicals containing at most 4 carbon atoms in straight or branched chain and the phenyl radicals optionally substituted, or R ^ represents a cycloalkyl radical containing 3 to 8 carbon atoms, for example cyclohexyl, and R2 represents a carbamoyl radical which can bear on the nitrogen atom one or two radicals chosen from alkyl and alkenyl radicals containing at most 4 carbon atoms in a straight or branched chain and the cycloalkyl groups, for example methylcarbamoyl or dimethylcarbamoyl.
„ 1„1
Lorsque R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué par 2 ou 3 atomes d'halogène, ces atomes peuvent être identiques ou différents.When R represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical substituted by 2 or 3 halogen atoms, these atoms can be identical or different.
25 Lorsque le symbole R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué par un, deux ou trois groupes phényles éventuellement substitués, lesdits substituants éventuels peuvent être choisis parmi, par exemple, les groupes alcoxy ou alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méfhoxy où méthyle) 30 et nitro, et le symbole R peut représenter p#.r exemple un groupe benzyle ou p. méthoxybenzyle. Les groupes cycloalcoyle entrant dans/ « la définition des symboles R1 et R^ contiennent 3 à 8 atomes de/!/ carbone, de préférence 6. / Lf 2 > > «When the symbol R represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical substituted by one, two or three optionally substituted phenyl groups, said optional substituents can be chosen from, for example, alkoxy or alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms (by example mefhoxy where methyl) 30 and nitro, and the symbol R can represent p #. r example a benzyl group or p. methoxybenzyl. The cycloalkyl groups included in / "the definition of the symbols R1 and R ^ contain 3 to 8 atoms of /! / Carbon, preferably 6. / Lf 2>>"
Les dérivés de la tétrazine de formule générale I préférés sont ceux pour lesquels le symbole représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substituée par un ou deux atomes d'halogène 5 (de préférence chlore, fluor ou brome) ou par un radical alcoxy » contenant 1 à 4 atomes de carbone (de préférence méthoxy) ou par . un radical phényle (éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthoxy) ou le symbole R^ représente un radical alcényle contenant '10 2 à 6 atomes de carbone (de préférence allyle) ou un radical cyclohexyle.The preferred tetrazine derivatives of general formula I are those for which the symbol represents an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain optionally substituted by one or two halogen atoms (preferably chlorine, fluorine or bromine) or by an alkoxy radical "containing 1 to 4 carbon atoms (preferably methoxy) or by. a phenyl radical (optionally substituted by one or two alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, preferably methoxy) or the symbol R ^ represents an alkenyl radical containing 2 to 6 carbon atoms (preferably allyl) or a radical cyclohexyl.
De préférence R représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et plus spécialement 1 à 3 atomes de carbone, non substitué ou substitué 15 par un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor. Plus spécialément R représente un radical méthyle ou halo-2 alcoyle, par exemple fluoro-2 éthyle ou de préférence chloro-2 éthyle.Preferably R represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, and more especially 1 to 3 carbon atoms, unsubstituted or substituted by a halogen atom, preferably chlorine or fluorine. More specifically, R represents a methyl or halo-2 alkyl radical, for example 2-fluoro ethyl or preferably 2-chloro ethyl.
De préférence le symbole R représente un radical carbamoyle, monoalcoylcarbamoyle ou monoalcénylcarbamoyle, par 20 exemple méthylcarbamoyle.Preferably the symbol R represents a carbamoyl, monoalkylcarbamoyl or monoalkenylcarbamoyl radical, for example methylcarbamoyl.
La présente invention concerne également les sels des produits de formule générale (X) dans laquelle R représente un 2 atome d'hydrogène et R est défini comme ci-dessus, plus spécialement les sels alcalins tels que les sels de sodium. Dans ce qui suit, 25 et lorsque le contexte le permet, la simple référence aux produits de formule générale (I) sous-entend également leurs sels. Ces sels sont particulièrement utiles comme intermédiaires.The present invention also relates to the salts of the products of general formula (X) in which R represents a 2 hydrogen atom and R is defined as above, more especially the alkaline salts such as the sodium salts. In what follows, and when the context allows, the simple reference to the products of general formula (I) also implies their salts. These salts are particularly useful as intermediates.
Selon un aspect de l'invention les produits de formule (i) 2 $ dans laquelle R est défini comme ci-avant et R est autre queAccording to one aspect of the invention, the products of formula (i) 2 $ in which R is defined as above and R is other than
30 l'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un produit de J30 hydrogen, can be prepared by the action of a product of J
formule générale,- /Vgeneral formula, - / V
» 3 V|y du «2>\© 2 (dans laquelle R a la définition correspondante) sur un isocyanate de formule générale : R3 NCO (III) 5 dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle portant éventuellement 1 à 3 substituants* choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoyle sulfi-nyle et' alcoylsulf onyle'et les radicaux phënÿle éventuel, le ment substitués .ou représente un radical cycloalcoylecomme définis' ci'-avant pour R^."3 V | y of" 2> \ © 2 (in which R has the corresponding definition) on an isocyanate of general formula: R3 NCO (III) 5 in which R represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical optionally bearing 1 to 3 substituents * chosen from halogen atoms, alkoxy, alkylthio, alkyl sulfinyl and 'alkylsulfonyl' radicals and optional phenyl radicals, the substituted ment. or represents a cycloalkyl radical as defined above for R ^.
10 La réaction peut s'effectuer en l'absence' ou en présence d'un solvant organique anhydre, par exemple un haloalcane (tel que le dichlorométhane), l'acétate d'éthyle, 1'acétonitrile, la N-méthylpyrrolidone ou de préférence 1’hexaméthylphosphorotriamide, à une température de 0 à 70°C, par exemple à la température ambiante 15 (environ 20°C). La réaction peut se poursuivre pendant une période pouvant aller jusqu'à 30 jours. De préférence le mélange réactionnel doit être protégé de la lumière.The reaction can be carried out in the absence or in the presence of an anhydrous organic solvent, for example a haloalkane (such as dichloromethane), ethyl acetate, acetonitrile, N-methylpyrrolidone or preferably hexamethylphosphorotriamide, at a temperature of 0 to 70 ° C, for example at room temperature (about 20 ° C). The reaction can continue for up to 30 days. Preferably the reaction mixture should be protected from light.
Selon un autre aspect de l'invention, les produits de 2 formule générale (I), (dans laquelle R est défini comme ci-dessus, 20 et R est autre qu'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un produit /compris dans la formule générale (I)_/, de formule générale : vQ- ,m ( 0 t » 4 2 (dans laquelle R à la définition correspondante) ou un de ses sels alcalins, par exemple le sel de sodium, sur un produit de formule générale : RJX (V) 3 5 dans laquelle R est défini comme ci-dessus et X représente le reste acide d'un ester réactif, par exemple un atome d'halogène tel , que le chlore, ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique tel qu'un radical méthoxysulfonyloxy,méthanesulfonyloxy ou p. toluènesulfony oxy. Lorsque,dans le composé de formule générale (V), R reprêsent* ,10 un radical haloalcoyle, haloalcênyle ou haloalcynyle le résidu acii d'un ester réactif représenté par X sera choisi parmi ceux connus pour n'être pas moins réactifs que l'atome d'halogëne substituant R . Lorsque,dans le composé de formule générale (V),X représente u atome d'halogene,on utilise de préférence le composé de formule gé 15 raie IV sous forme de sel de métal alcalin et lorsque,dans le comp 3 sé de formule générale (V),X représente un atome d'halogène et R représente un radical haloalcoyle,haloalcênyle ou haloalcynyle dan lequel l'atome d'halogène est le même que celui représenté par X,o utilise de préférence un excès de composé dihalogëné de formule 20 générale (V).According to another aspect of the invention, the products of general formula (I), (in which R is defined as above, and R and is other than hydrogen, can be prepared by the action of a product / understood in the general formula (I) _ /, of general formula: vQ-, m (0 t »4 2 (in which R has the corresponding definition) or one of its alkaline salts, for example the sodium salt, on a product of general formula: RJX (V) 3 5 in which R is defined as above and X represents the acid residue of a reactive ester, for example a halogen atom such as chlorine, or an ester residue sulfuric or sulphonic such as a methoxysulfonyloxy, methanesulfonyloxy or p. toluenesulfony oxy radical When, in the compound of general formula (V), R represents *, a haloalkyl, haloalkenyl or haloalkynyl radical the acii residue of a reactive ester represented by X will be chosen from those known to be no less reactive than the halogen atom substituting R. When, in the c omposed of general formula (V), X represents a halogen atom, the compound of general formula IV is preferably used in the form of an alkali metal salt and when, in the compound 3 of general formula (V), X represents a halogen atom and R represents a haloalkyl, haloalkenyl or haloalkynyl radical in which the halogen atom is the same as that represented by X, o preferably uses an excess of dihalogenated compound of general formula (V) .
La réaction du composé de formule (IV) ou de son sel alcalin avec un produit de formule générale (V) peut être effectué dans un solvant organique inerte anhydre convenable, par exemple dichlorométhane, acétonitrile, N-mëthylpyrrolidone-2 ou des mélang 25 de tels solvants, à une température de 0 à 120°C et, lorsqu'on utilise le produit de formule (IV), en présence d'un agent fixateu d'acide.tel qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, par exemple sodium ou potassium.The reaction of the compound of formula (IV) or of its alkaline salt with a product of general formula (V) can be carried out in a suitable anhydrous inert organic solvent, for example dichloromethane, acetonitrile, N-methylpyrrolidone-2 or mixtures of such solvents, at a temperature of 0 to 120 ° C and, when using the product of formula (IV), in the presence of an acid-fixing agent such as an alkali metal carbonate or bicarbonate, for example sodium or potassium.
Selon un autre aspect de l'invention, les produits de 30 formule générale (IV), (c'est-à-dire les produits de formule géné-raie (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R est défini comme ci-avant) ou leurs sels alcalins peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule générale (II) avec un produit de formule générale: / 35 R4 NCO (VI) [ï/ 4 5 dans laquelle R représente un atome de métal alcalin, par exemple le sodium, ou un radical protecteur tel qu’un radical benzyle ou 4 p. méthoxybenzyle, suivie, lorsque R représente un radical protecteur, par l'élimination de ce radical protecteur du composé obtenu 5 intermédiairement de formule générale : R2 /X/X* <vii> 0 (dans laquelle R est défini comme ci-dessus et R"5 représente un radical protecteur tel que benzyle ou pc méthoxybenzyle) par une méthode connue en soi.According to another aspect of the invention, the products of general formula (IV), (that is to say the products of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom and R is defined as above) or their alkaline salts can be prepared by reaction of a product of general formula (II) with a product of general formula: / 35 R4 NCO (VI) [ï / 4 5 in which R represents an atom of alkali metal, for example sodium, or a protective radical such as a benzyl or 4 p radical. methoxybenzyl, followed, when R represents a protective radical, by the elimination of this protective radical from the intermediate compound of general formula: R2 / X / X * <vii> 0 (in which R is defined as above and R "5 represents a protective radical such as benzyl or pc methoxybenzyl) by a method known per se.
10 La réaction du composé de formule générale (il) sur le 4 composé de formule générale (VI) dans laquelle R représente un radical protecteur peut être effectuée comme décrit ci-dessus pour la réaction de (II) sur (III).The reaction of the compound of general formula (II) with the 4 compound of general formula (VI) in which R represents a protective radical can be carried out as described above for the reaction of (II) with (III).
La réaction de (XI) sur un composé de formule générale 4 15 (VI) dans laquelle R représente un atome de métal alcalin peut être effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple éthanol, acétonitrile ou N-méthylpyrrolidone, éventuellement en présence d'un acide, à une température de 0 à 120°C. Le radical 5 R du produit de formule générale (VII) peut être éliminé par une •20 méthode connue en soi pour donner le produit de formule (IV).The reaction of (XI) with a compound of general formula 4 (VI) in which R represents an alkali metal atom can be carried out in a suitable inert organic solvent, for example ethanol, acetonitrile or N-methylpyrrolidone, optionally in the presence of 'an acid, at a temperature of 0 to 120 ° C. The radical 5 R of the product of general formula (VII) can be removed by a method known per se to give the product of formula (IV).
Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi, par exemple les méthodes décrites par SHEALY Y.F., STRUCK R.F., HOLUM L. B. et MONTGOMERY J.A., J. Org. Chem. (1961), 26, 2396.The compounds of general formula (II) can be prepared by application or adaptation of methods known per se, for example the methods described by SHEALY Y.F., STRUCK R.F., HOLUM L. B. and MONTGOMERY J.A., J. Org. Chem. (1961), 26, 2396.
25 Les composés de formules (III),(V) et (VI) peuvent être préparés par des méthodes connues ou par. analogie avec de telles méthodes. Par "méthodes connue en soi" on entend toute méthode / déjà utilisée ou décrite dans la littérature. / /The compounds of formulas (III), (V) and (VI) can be prepared by known methods or by. analogy with such methods. By "methods known per se" is meant any method / already used or described in the literature. / /
(J(J
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Les nouveaux composés de formule générale (1) possèdent une activité anticancéreuse intéressante, par exemple contre carcinomes, mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies. Ils se sont montrés particulièrement actifs chez la souris, à des doses journalières 5 de 0,5 à 16 mg/kg i.p., contre le lymphome TLX5 (S) selon la méthode de GESCHER et al., Biochem. Pharmacol. (1981), 30, 89, et ADJ/PC 6A et M 5076 (réticulo sarcome). Contre les leucémies L 1210 greffée par voie intrapéritonéale, intracérébrale et intraveineuse, et P 388, selon la méthode décrite dans "Methods of Development of 10 New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, mars 1977, pages 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis) les produits ont été trouvés actifs à des doses comprises entre 2,5 et 10 mg/kg i.p. et p.o. Avec une même posologie on a obtenu l'inhibition de la tumeur primaire et des métastases du carcinome pulmonaire de 15 Lewis. Contre le mélanome B 16 et'la tumeur C 38 de la souris (NCI Monograph 45 précité) les produits ont été trouvés actifs à des doses comprises entre 6,25 et 25 mg/kg i.p.The new compounds of general formula (1) have an interesting anticancer activity, for example against carcinomas, melanomas, sarcomas, lymphomas and leukemias. They have been shown to be particularly active in mice, at daily doses of 0.5 to 16 mg / kg i.p., against TLX5 (S) lymphoma according to the method of GESCHER et al., Biochem. Pharmacol. (1981), 30, 89, and ADJ / PC 6A and M 5076 (reticulo sarcoma). Against leukemia L 1210 grafted intraperitoneally, intracerebrally and intravenously, and P 388, according to the method described in "Methods of Development of 10 New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, March 1977, pages 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, USA) the products have been found active at doses between 2.5 and 10 mg / kg ip and p.o. With the same dosage, inhibition of the primary tumor and metastases of Lewis pulmonary carcinoma was obtained. Against melanoma B 16 and mouse tumor C 38 (NCI Monograph 45 above) the products were found active at doses between 6.25 and 25 mg / kg i.p.
Les produits selon 1'invention possèdent également une activité immunomodulatrice intéressante et de ce fait ils sont 20 utiles à l'occasion de greffes d'organes ou de peau et pour le traitement de désordres immunologiques.The products according to the invention also have an interesting immunomodulatory activity and therefore they are useful for organ or skin transplants and for the treatment of immunological disorders.
Parmi les produits de formule (I) on peut citer : A - carbamoyl-8 méthyl-3 /3H/-imidazo /5,1-d/ têtrazine-1,2,3,5 one-4 ; 25 B - carbamoyl-8 n-propyl-3 /3H/-imidazo £>,UdJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; C - carbamoyl-8 (chloro-2 êthyl)-3 /3H7-illlidazo /5,1.4/ tétrazine- 1.2.3.5 one-4 ; B - (chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 /3H7-lmidazo 30 tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; E - carbamoyl-8 (chloro-3 propylM r3H7-imidaZ0 /5,,.4/ têtrazine_ 1.2.3.5 one-4 ; / . r 10Among the products of formula (I) there may be mentioned: A - 8-carbamoyl-methyl / 3H / -imidazo / 5,1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4; B - carbamoyl-8 n-propyl-3 / 3H / -imidazo £>, UdJ tetrazine-1,2,3,5 one-4; C - carbamoyl-8 (2-chloroethyl) -3 / 3H7-illlidazo /5.1.4/ tetrazine- 1.2.3.5 one-4; B - (2-chloroethyl) -3 methylcarbamoyl-8 / 3H7-lmidazo tetrazine-1,2,3,5 one-4; E - carbamoyl-8 (chloro-3 propylM r3H7-imidaZ0 /5,,.4/ tetrazine_ 1.2.3.5 one-4; /. R 10
Le solide rose obtenu est séparé sur filtre, lavé à 1féther et recristallisé dans un mélange eau/acétone 1/4 (vol). On obtient 1,6 g de carbamoyl-8 n. propyl-3 /3H/-imidazo /5,1-d\] tétrazine-1, 2.3.5 one-4, F = 170-172°C (effervescence).The pink solid obtained is separated on a filter, washed with 1 ether and recrystallized from a water / acetone mixture 1/4 (vol). 1.6 g of carbamoyl-8 n are obtained. propyl-3 / 3H / -imidazo / 5,1-d \] tetrazine-1, 2.3.5 one-4, mp 170-172 ° C (effervescence).
5 Par concentration de.la liqueur même de recristallisation, on récupère encore 0,2 g du même produit.By concentration of the same recrystallization liquor, another 0.2 g of the same product is recovered.
EXEMPLE 6 -PRODUIT CEXAMPLE 6 - PRODUCT C
On traite une suspension de 1,0 g de diazo-4/5_/-imida-10 zole carboxamide-5/\7 dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle par 3,3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite à l'obscurité pendant 6 jours à température ambiante. On dilue avec de 1'éther et isole le solide par filtration. On obtient 1,6 g de carbamoyl-8 (chloro-2 êthyl)-3 /3H/-imidazole /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme 15 d'un solide incolore, F = 164-165 (déc.)A suspension of 1.0 g of diazo-4/5 _ / - imida-10 zole carboxamide-5 / \ 7 in 30 cm3 of ethyl acetate is treated with 3.3 cm3 of 2-chloro-ethyl isocyanate, and stirred in the dark for 6 days at room temperature. Dilute with ether and isolate the solid by filtration. 1.6 g of carbamoyl-8 (2-chloroethyl) -3 / 3H / -imidazole / 5,1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4 are obtained in the form of a colorless solid , F = 164-165 (dec.)
Analyse élémentaire C % H % N% Cl %Elementary analysis C% H% N% Cl%
Calculé pour C^H^ClNgO^ 3^,65 2,91 34,65 l4,6lCalculated for C ^ H ^ ClNgO ^ 3 ^, 65 2.91 34.65 l4.6l
Trouvé 34,5 2,88 34,5 14,6Found 34.5 2.88 34.5 14.6
EXEMPLE 7 -20 PRODUIT CEXAMPLE 7-20 PRODUCT C
On traite une suspension de 5,0 g de diazo-4/5/ imidazole carboxamide-5/4/ dans un mélange de 158 cm3 de dichlorométhane et 8.3 cm3 de N-méthylpyrrolidone par 16,7 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite le mélange à l'obscurité pendant 14 jours à 25 température ambiante. On dilue alors avec de l'éther anhydre, on isole le solide par filtration et lave avec de l'éther. On obtient 6.3 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine- 1.2.3.5 one-4 sous forme d'un solide de teinte violette, F - 164-165°C (déc.) 30 Analyse élémentaire C % H % N % Cl %A suspension of 5.0 g of diazo-4/5 / imidazole carboxamide-5/4 / in a mixture of 158 cm3 of dichloromethane and 8.3 cm3 of N-methylpyrrolidone is treated with 16.7 cm3 of 2-chloro isocyanate ethyl, and the mixture was stirred in the dark for 14 days at room temperature. It is then diluted with anhydrous ether, the solid is isolated by filtration and washed with ether. 6.3 g of carbamoyl-8 (2-chloro-ethyl) -3 / 3H / -imidazo / 5.1-d / tetrazine- 1.2.3.5 one-4 are obtained in the form of a purple-colored solid, F - 164- 165 ° C (dec.) 30 Elementary analysis C% H% N% Cl%
Calculé pour C-,H^ClNg02 34,65 2,91 34,65 14,61Calculated for C-, H ^ ClNg02 34.65 2.91 34.65 14.61
Trouvé 34,7 2,95 34,5 14,4 j j/ 9Found 34.7 2.95 34.5 14.4 d / d
Analyse élémentaire C % H % N %Elementary analysis C% H% N%
Calculé (pour C H CIN^) 34,7 2,91 34,7Calculated (for C H CIN ^) 34.7 2.91 34.7
Trouvé 34,7 3,01 34,9Found 34.7 3.01 34.9
La répétition do cette opération a également donné le 5 produit C sous une autre forme polymorphe, F = 164-165°C (déc.).The repetition of this operation also gave the product C in another polymorphic form, F = 164-165 ° C (dec.).
EXEMPLE 4 -PRODUIT AEXAMPLE 4 - PRODUCT A
On traite en suspension de 1,37 g de diazo-4/5^-imida-zole carboxamide-5/4/ dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle par 7*0 g 10 d'isocyanate de méthyle et on agite en vase clos à l'obscurité .pendant 3 semaines à température ambiante. Le solide obtenu est séparé sur filtre et lavé à l'éther. On obtient 1,9 g de carbamoyl-8 méthyl-3 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide de couleur crème, F = 212°C (effervescence).1.37 g of diazo-4/5 ^ -imida-zole carboxamide-5/4 / in 20 cm 3 of ethyl acetate are treated in suspension with 7 × 0 g of methyl isocyanate and the mixture is stirred. vase closed in the dark. for 3 weeks at room temperature. The solid obtained is separated on a filter and washed with ether. 1.9 g of carbamoyl-8 methyl-3 / 3H / -imidazo / 5,1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4 are obtained in the form of a cream-colored solid, F = 212 ° C (effervescence).
15 On a recristallisé ce produit dans 3 systèmes solvants differents, et obtenu trois produits distincts, différant légèrement par leurs spectres IR. Ces trois produits sont vraisemblablement tous polymorphes du produit A :This product was recrystallized from 3 different solvent systems, and three separate products were obtained, differing slightly in their IR spectra. These three products are probably all polymorphs of product A:
(i) à partir du mélange acétone/eau 3/1 (vol) on obtient des aiguilles 20 incolores,ÿ max 3410, 3205, 1758, 1730 et 1678 cm" , F = 212°C(i) from the 3/1 acetone / water mixture (vol), 20 colorless needles are obtained, ÿ max 3410, 3205, 1758, 1730 and 1678 cm ", F = 212 ° C
(effervescence).(effervescence).
(ii) à partir du mélange acétone/eau 1/3 (vol) on obtient des micro-cristaux blancs,^ max 3430, 3200, 1740 et 1675 cm , F = 210°C (effervescence).(ii) from the acetone / water mixture 1/3 (vol), white micro-crystals are obtained, ^ max 3430, 3200, 1740 and 1675 cm, F = 210 ° C (effervescence).
25 (iii) à partir d'eau chaude on obtient un solide granulaire,^ max 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 et 1640 cm“1, F = 215°C (effervescence) (noircissant à partir de 200°C).(Iii) from hot water a granular solid is obtained, ^ max 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 and 1640 cm “1, F = 215 ° C (effervescence) (darkening from 200 ° C) .
EXEMPLE 5 -PRODUIT BEXAMPLE 5 - PRODUCT B
30 On traite une suspension de 1,37 9 de diazo-4/^/-imida- zole carboxamide-5/W dans 20 cm3 d'acétonitrile par 6,5 g d'isocyanate de n. propyle et on agite en vase clos à l'obscurité pendant / 3 semaines à température ambiante. /]/ uf δ η «A suspension of 1.379 diazo-4 / ^ / - imidazole carboxamide-5 / W in 20 cm3 of acetonitrile is treated with 6.5 g of n isocyanate. propyl and stirred in a dark container for 3 weeks at room temperature. /] / uf δ η "
Analyse élémentaire : C % H °/o N %Elementary analysis: C% H ° / o N%
Calculé (pour CgHgNgO ) 37,1 3,09 43,3Calculated (for CgHgNgO) 37.1 3.09 43.3
Trouvé 36,8 3,10 44,2Found 36.8 3.10 44.2
EXEMPLE 2 -5 PRODUIT BEXAMPLE 2 -5 PRODUCT B
On met en suspension 30° mg de diazo-4 /^-imidazole carboxamidedans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute un excès d'isocyanate de n. propyle. On agite le mélange réactionnel à l'obscurité à température ambiante pendant 30 jours.30 ° mg of diazo-4 / ^ - imidazole carboxamide is suspended in 10 cm 3 of anhydrous dichloromethane and an excess of n isocyanate is added. propyl. The reaction mixture is stirred in the dark at room temperature for 30 days.
10 On filtre alors le mélange, on lave rapidement le résidu avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air à l'obscurité à température ambiante. On obtient 102 mg de carbamoyl-8 n-propyl-3 /3H./-imidazo /5,1-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de poudre rose pâle, F = 167°C (effervescence).The mixture is then filtered, the residue is quickly washed with anhydrous ethyl ether and air dried in the dark at room temperature. 102 mg of carbamoyl-8 n-propyl-3 / 3H./-imidazo / 5,1-dJ tetrazine-1,2,3,5 one-4 are obtained in the form of a pale pink powder, mp = 167 ° C. ( effervescence).
15 Analyse élémentaire : C % H % N %15 Elementary analysis: C% H% N%
Calculé (pour CgH^N^) 43,2 4,53 37,8Calculated (for CgH ^ N ^) 43.2 4.53 37.8
Trouvé 43,4 4,57 38,0Found 43.4 4.57 38.0
EXEMPLE 3 -PRODUIT CEXAMPLE 3 - PRODUCT C
20 On met en suspension 300 mg de diazo-4/5/-imidazole carboxamide-5/47 dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute 1,0 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle. On agite le mélange dans l'obscurité à température ambiante pendant 30 jours. On filtre la suspension de couleur crème ainsi obtenue, on lave le résidu 25 rapidement avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air à l'obscurité. On obtient 483 mg de carbamoyle-8 (chloro-2 éthyl)~3 /3H7-imidazo /3,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de poudre / de couleur crème, F = 158°C (avec décomposition vive). /)/ 7 F - carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-47 tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; G - allyl-3 carbamoyl-8 /3H/-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; 5 H - (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 /3H7-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 · X - (bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8 /jlH/-imidazo /5,1-d/ tétrazine- 1.2.3.5 one-4 5 J - benzyl-3 carbamoyl-8 /3H7-imidazo /5,1-d7 tétrazine-1,2,3,5 10 one-4 ; K - carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-47 tétrazine- 1.2.3.5 one-4 ; L - carbamoyl-8 cyclohexyl-3 fyàj-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 ; 15 M - carbamoyl-8 (p. méthoxybenzyl ) *3 Cy&J - imidazo /5,1-47 tétrazine- 1.2.3.5 one-4.300 mg of diazo-4/5 / -imidazole carboxamide-5/47 are suspended in 10 cm3 of anhydrous dichloromethane and 1.0 cm3 of 2-chloroethyl isocyanate is added. The mixture is stirred in the dark at room temperature for 30 days. The cream-colored suspension thus obtained is filtered, the residue is washed quickly with anhydrous ethyl ether and air dried in the dark. 483 mg of carbamoyl-8 (2-chloroethyl) ~ 3 / 3H7-imidazo / 3, l-d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4 are obtained in the form of a powder / of cream color, F = 158 ° C (with sharp decomposition). /) / 7 F - carbamoyl-8 (2,3-dichloro-propyl) -3 / 3H / -imidazo / 5,1-47 tetrazine-1,2,3,5 one-4; G - allyl-3 carbamoyl-8 / 3H / -imidazo / 5, 1-d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4; 5 H - (2-chloroethyl) -3 dimethylcarbamoyl-8 / 3H7-imidazo / 5,1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4 · X - (2-bromoethyl) -3 carbamoyl- 8 / jlH / -imidazo / 5,1-d / tetrazine- 1.2.3.5 one-4 5 J - benzyl-3 carbamoyl-8 / 3H7-imidazo / 5,1-d7 tetrazine-1,2,3,5 10 one-4; K - carbamoyl-8 (2-methoxy ethyl) -3 / 3H / -imidazo / 5,1-47 tetrazine-1.2.3.5 one-4; L - carbamoyl-8 cyclohexyl-3 fyàj-imidazo / 5, l-d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4; 15 M - carbamoyl-8 (p. Methoxybenzyl) * 3 Cy & J - imidazo / 5,1-47 tetrazine- 1.2.3.5 one-4.
N - N-allylcarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H] imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4N - N-allylcarbamoyl-8 (2-chloro ethyl) -3 [3H] imidazo [5,1-d] tetrazine-1,2,3,5 one-4
Les produits A, D et plus spécialement C sont de parti-20 culière importance.Products A, D and more specifically C are of particular importance.
Les lettres A a K attribuées aux produits permettront de s’y référer plus aisément dans la suite de la description.The letters A to K assigned to the products will make it easier to refer to them in the following description.
Les exemples ci-après illustrent la préparation de produits de formule générale (I) selon l'invention, et les exemples 25 de référence illustrent la préparation des intermédiaires.The examples below illustrate the preparation of products of general formula (I) according to the invention, and the reference examples illustrate the preparation of the intermediates.
EXEMPLE 1 -PRODUIT AEXAMPLE 1 - PRODUCT A
On met en suspension 500 mg de diazo-4/5/-imidazole carboxamide-5/47 4ans 3,0 cm3 d'isocyanate de méthyle et on agite 3^ à l'obscurité à température ambiante pendant 21 jours. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'éther diéthylique anhydre et filtré. Le résidu est alors lavé rapidement avec du méthanol anhydre puis de l'éther éthylique et séché à l'air, à l'obscurité, à température ambiante. On obtient 198 mg de carbamoyl-8 méthyl-3 35 /3H7-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide J micro cris ta! lin -brun éclair-," F έ* 210°0 (avec effervescence et bruni/y sement de lôO à 2Î0»C) . < /jf/500 mg of diazo-4/5 / -imidazole carboxamide-5/47 is suspended in 3.0 cm3 of methyl isocyanate and the mixture is stirred 3 ^ in the dark at room temperature for 21 days. The reaction mixture is then diluted with anhydrous diethyl ether and filtered. The residue is then washed quickly with anhydrous methanol and then ethyl ether and air-dried in the dark at room temperature. We obtain 198 mg of carbamoyl-8 methyl-3 35 / 3H7-imidazo / 5, l-d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4 in the form of a solid J micro cris ta! flax - light brown - "F έ * 210 ° 0 (with effervescence and browning from 10 to 2 ° C). </ jf /
UU
EXEMPLE 8 -EXAMPLE 8 -
PRODUIT CPRODUCT C
On traite une suspension de 145 g de diazo-4/5/-imida-zole carboxamide-5/4/ dans 2175 cm3 d'acétate d'éthyle par 478,5 cm3 5 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à 30°C à l'abri de la lumière pendant 2 jours. On filtre et obtient 250 g de carbamoyl-8 (chlofo-2 éthyl)-3 /3H/-iroidazo /5,1-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide de couleur pêche, F « 166°C.A suspension of 145 g of diazo-4/5 / -imida-zole carboxamide-5/4 / in 2175 cm 3 of ethyl acetate is treated with 478.5 cm 3 of 2-chloro ethyl isocyanate and the mixture is stirred at 30 ° C protected from light for 2 days. Filtered and 250 g of carbamoyl-8 (2-chlofo-ethyl) -3 / 3H / -iroidazo / 5,1-dJ tetrazine-1,2,3,5 one-4 are obtained in the form of a peach-colored solid. , Mp 166 ° C.
EXEMPLE 9 -10 PRODUIT AEXAMPLE 9-10 PRODUCT A
On traite une suspension agitée de 2,2 g de diazo-4/^7 imidazole carboxamide-5/4/ dans un mélange de 70 cm3 de dichloro-méthane et 3,5 cm3 de N-méthylpyrrolidone par 7,0 cm3 d'isocyanate de méthyle et on agite pendant 4 semaines à température ambiante.Treating a stirred suspension of 2.2 g of diazo-4 / ^ 7 imidazole carboxamide-5/4 / in a mixture of 70 cm3 of dichloromethane and 3.5 cm3 of N-methylpyrrolidone per 7.0 cm3 of methyl isocyanate and stirred for 4 weeks at room temperature.
15 On dilue avec de l'éther éthylique et sépare le solide sur filtre.Dilute with ethyl ether and separate the solid on a filter.
On obtient 2-38 g de carbamoyl-8 méthyl-3 /3H/-imidazo /5,1-(/^ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide violet pâle, F = 202-203°C (déc.).2-38 g of 8-carbamoyl-3 / 3H / -imidazo / 5.1 - (/ ^ tetrazine-1,2,3,5 one-4 is obtained in the form of a pale purple solid, F = 202 -203 ° C (dec.).
Analyse élémentaire C % H % N % 20 Calculé pour cgHgNg°2 37,3,14 43,3Elementary analysis C% H% N% 20 Calculated for cgHgNg ° 2 37,3,14 43,3
Trouvé 36,8 2,94 43,1 -Found 36.8 2.94 43.1 -
On obtient une forme polymorphe de la carbamoyl-8 méthyl-3 /3H/-imidazo /5,i-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 par dissolution dans 1'acétonitrile, filtration, concentration à sec et trituration du 25 résidu dans l'éther. Le produit se présente sous forme d'un solide de teinte orangée, F voisin de 200°C (déc.).A polymorphic form of carbamoyl-8 methyl-3 / 3H / -imidazo / 5, i-d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4 is obtained by dissolution in acetonitrile, filtration, dry concentration and trituration. of the residue in ether. The product is in the form of an orange-colored solid, F close to 200 ° C. (dec.).
Analyse élémentaire ; C = 37,4 % H ** 3,26 % N = 43,5 %Elementary analysis; C = 37.4% H ** 3.26% N = 43.5%
Son spectre de RMN (DMSO-Dg) est identique à celui du produit violet pâle, mais son spectre IR (comprimé KBr) montre quelques différences./ f m EXEMPLE 10 -Its NMR spectrum (DMSO-Dg) is identical to that of the pale purple product, but its IR spectrum (KBr tablet) shows some differences. / F m EXAMPLE 10 -
PRODUIT DPRODUCT D
1212
On refroidit à 5-10°C une solution agitée de 0,64 g de nitrite de sodium dans 4,6 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte 5 à cette température, en 5 minutes, une solution de 1,00 g d'amino-5 méthylcarbamoyl-4 imidazole dans 14,3 cm3 de solution aqueuse d'acide acétique IM. On agite encore à 5-10°C pendant 5 minutes. On extrait la solution rouge foncé avec 4 fois 35 cm3 d'acétate d'éthyle et on sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium. La solution 10 contient du diazo-4/5_/ méthylcarbamoyl-5/4,/-imidazole brut, qui est instable et s'utilise immédiatement dans l'étape suivante sans autre purification.A stirred solution of 0.64 g of sodium nitrite in 4.6 cm3 of water is cooled to 5-10 ° C. and a solution of 1.00 g is added dropwise at this temperature, over 5 minutes. of 5-amino-4-methylcarbamoyl imidazole in 14.3 cm3 of aqueous IM acetic acid solution. Stirred further at 5-10 ° C for 5 minutes. The dark red solution is extracted with 4 times 35 cm3 of ethyl acetate and the combined extracts are dried over magnesium sulfate. Solution 10 contains diazo-4 / 5_ / methylcarbamoyl-5/4, / - crude imidazole, which is unstable and is used immediately in the next step without further purification.
On traite cette solution par 4,3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on laisse à l'obscurité pendant 1 jour. On 15 évapore le solvant sous pression réduite (10 mm Hg 5 1,33 KPa) à 40°C et triture le résidu avec de l'éther de pétrole (Eb 40-60°C).This solution is treated with 4.3 cm 3 of 2-chloro-ethyl isocyanate and left in the dark for 1 day. The solvent is evaporated under reduced pressure (10 mm Hg 5 1.33 KPa) at 40 ° C and the residue is triturated with petroleum ether (bp 40-60 ° C).
On obtient 4,23 g d'une gomme orangée. On traite cette gomme avec 50 cm3 d'écétate d'éthyle, filtre et évapore le solvant (10 mm Hg ; 1,33 KPa) à 40°C. On obtient 2,94 g d'une gomme orangée, 20 Que l'on purifie sur gel de silice dans une colonne à moyenne pression, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile 4/1 (vol).4.23 g of an orange gum are obtained. This gum is treated with 50 cm3 of ethyl acetate, filtered and the solvent is evaporated (10 mm Hg; 1.33 KPa) at 40 ° C. 2.94 g of an orange gum are obtained, which is purified on silica gel in a column at medium pressure, eluting with an ethyl acetate / acetonitrile 4/1 (vol) mixture.
On obtient 0,81 g de (chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide violet, F ss 120-122°C (déc.).0.81 g of (2-chloroethyl) -3 methylcarbamoyl-8 / 3H / -imidazo / 5,1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4 is obtained in the form of a purple solid, Mp 120-122 ° C (dec.).
25 Analyse élémentaire C % H % N %25 Elementary analysis C% H% N%
Calculé pour CQHgC1N5°2 37,4 < 3,53 32,7Calculated for CQHgC1N5 ° 2 37.4 <3.53 32.7
Trouvé 37,3 3,58 31,9Found 37.3 3.58 31.9
EXEMPLE 11 -PRODUIT EEXAMPLE 11 -PRODUCT E
20 A une suspension de 1,0 g de diazo-4/B7-imidazole carboxamide-5/47 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle (séché sur carbonate de potassium anhydre) on ajoute 4,86 g d'isocyanate de chloro-3 / ‘ “ 1 (r & 1320 4.86 g of chloro isocyanate are added to a suspension of 1.0 g of diazo-4 / B7-imidazole carboxamide-5/47 in 50 cm3 of ethyl acetate (dried over anhydrous potassium carbonate) -3 / '“1 (r & 13
On dilue avec de l'éther anhydre, on sépare le solide par filtration et on le lave soigneusement avec de l'éther anhydre.Dilute with anhydrous ether, separate the solid by filtration and wash it carefully with anhydrous ether.
On obtient 1,05 g de carbamoyl-8 (chloro-3 propyl)-3 /3Η/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide rose, F = 5 153“154°C (déc.).1.05 g of carbamoyl-8 (3-chloro-propyl) -3 / 3Η / -imidazo / 5.1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4 is obtained in the form of a pink solid, Mp = 5,153 “154 ° C (dec.).
Analyse élémentaire C % H % N % Cl?oElementary analysis C% H% N% Cl? O
Calculé pour CgH^ClN^ 37,½ 3,53 32,8 13,8Calculated for CgH ^ ClN ^ 37, ½ 3.53 32.8 13.8
Trouvé 37,1 3,42 32,7 13,8Found 37.1 3.42 32.7 13.8
EXEMPLE 12 -10 PRODUIT FEXAMPLE 12-10 PRODUCT F
En opérant comme à l'exemple 11 mais en remplaçant l'isocyanate de chloro-3 propyle par la quantité appropriée d'isocyanate de dichloro-2,3 propyle on obtient la carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl)-3 /3H_/-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous 15 forme d'un solide blanchâtre, F = 153-155°C (déc.).By operating as in Example 11 but replacing the 3-chloro-propyl isocyanate with the appropriate amount of 2,3-dichloro-propyl isocyanate, carbamoyl-8 (2,3-dichloro-propyl) -3 / is obtained. 3H _ / - imidazo / 5, 1-d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4 as a whitish solid, mp 153-155 ° C (dec.).
Analyse élémentaire C % H % N % Cl %Elementary analysis C% H% N% Cl%
Calculé pour CgHgCl^O^ 33,0 2,77 28,9 24,4Calculated for CgHgCl ^ O ^ 33.0 2.77 28.9 24.4
Trouvé 32,7 2,51 28,7 24,1Found 32.7 2.51 28.7 24.1
EXEMPLE 13 -20 PRODUIT GEXAMPLE 13-20 PRODUCT G
. Dans 4,5 cm3 d'isocyanate d’allyle (redistillé juste avant utilisation) on ajoute sous agitation 1,0 g de diazo-4/5/ imidazole carboxamide-5/47 puis 20 cm3 d’hexamêthylphosphorotriamide. On agite à température ambiante et dans 11 obscurité pendant 18 25 heures, puis on dilue avec de l'éther éthylique et on filtre. On lave le solide incolore avec de l'éther anhydre et obtient 1,6 g d'allyl-3 carbamoyl-8 /3H_/-imidazo /5,1-4/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide incolore, F = l49-150°C, VÎ max (comprimé KBr) : I73O et 1675 cm * RMN (DMSO-dg) t'singulets à 8,75, 7,^7 et 30· 7,60 $ ; double double triplet 'à 6,02 <£ (J=5,5, 8 et 10 Hz), / « double doublet à 5,35 (J='i,5 et 8 Hz) et 5,20 <£(J= 1,5 et 10 Hu/) / et doublet à 4,88 & (J= 5,5). (If ♦ EXEMPLE 14 -. 1.0 g of diazo-4/5 / imidazole carboxamide-5/47 and then 20 cm3 of hexamethylphosphorotriamide are added to 4.5 cm3 of allyl isocyanate (redistributed just before use). The mixture is stirred at room temperature and in the dark for 18 hours, then diluted with ethyl ether and filtered. The colorless solid is washed with anhydrous ether and 1.6 g of allyl-3 carbamoyl-8 / 3H _ / - imidazo / 5,1-4 / tetrazine-1,2,3,5 one-4 are obtained. form of a colorless solid, F = 149-150 ° C, VÎ max (KBr tablet): I73O and 1675 cm * NMR (DMSO-dg) t'singulets at 8.75, 7, ^ 7 and 30 · 7, $ 60; double double triplet 'at 6.02 <£ (J = 5.5, 8 and 10 Hz), / "double doublet at 5.35 (J =' i, 5 and 8 Hz) and 5.20 <£ (J = 1.5 and 10 Hu /) / and doublet at 4.88 & (J = 5.5). (If ♦ EXAMPLE 14 -
PRODUIT HPRODUCT H
14 { « i ! V., A une solution de 1,59 g de diazo-4/5./ diméthylcarba-moyl-5/47 Imidazole (préparé selon l'exemple de référencel) dans 5 57 cm3 d'acétate d'éthyle anhydré on ajoute 6,36 g d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à l'obscurité, à température ambiante, * pendant 24 heures. On élimine l'excès d'isocyanate de chloro-2 v-" éthyle par évaporation sous vide à 35°C en terminant sous 0,1 mm14 {"i! V., To a solution of 1.59 g of diazo-4 / 5. / dimethylcarba-moyl-5/47 Imidazole (prepared according to the reference example) in 5 57 cm3 of anhydrous ethyl acetate is added 6 , 36 g of 2-chloro-ethyl isocyanate and the mixture is stirred in the dark at room temperature * for 24 hours. The excess 2-chloro-ethyl isocyanate is removed by evaporation under vacuum at 35 ° C., ending at 0.1 mm
Hg (13 Pa)· On purifie le liquide résiduel par chromatographie sur 10 gel de silice en colonne moyenne pression, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile (4/1 en volumes). On obtient 0,82 g de (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 /3H/-imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de cristaux incolores, F sll4-116°C.Hg (13 Pa) · The residual liquid is purified by chromatography on 10 silica gel in a medium pressure column, eluting with an ethyl acetate / acetonitrile mixture (4/1 by volume). 0.82 g of (2-chloroethyl) -3 dimethylcarbamoyl-8 / 3H / -imidazo / 5, l-d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4 is obtained in the form of colorless crystals, F s114- 116 ° C.
15 Analyse élémentaire C % H % N %15 Elementary analysis C% H% N%
Calculé pour c9HliGLN602 39,9 4,10 31,0Calculated for c9HliGLN602 39.9 4.10 31.0
Trouvé 39,7 3,95 30,8Found 39.7 3.95 30.8
EXEMPLE 15 -PRODUIT IEXAMPLE 15 - PRODUCT I
20 A une suspension agitée de 1,0 g de diazo-4/5/ imida- zole carboxamide-5/4/ dans 4 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide on ajoute 4,5 cm3 d'isocyanate de bromo-2 éthyle et on agite à l'obscurité pendant 2 jours à température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther éthylique, on sépare le solide par = 25 filtration et on le lave avec de l'éther éthylique. On obtient 1,17 g de (bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8 /3H/~imidazo /5,l-d7 tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide incolore, F = I56-157°C (déc.).To a stirred suspension of 1.0 g of diazo-4/5 / imidazole carboxamide-5/4 / in 4 cm3 of hexamethylphosphorotriamide, 4.5 cm3 of 2-bromo-ethyl isocyanate is added and the mixture is stirred. dark for 2 days at room temperature. The reaction mixture is diluted with ethyl ether, the solid is separated by filtration and washed with ethyl ether. 1.17 g of (2-bromo-ethyl) -3 carbamoyl-8 / 3H / ~ imidazo / 5, l-d7 tetrazine-1,2,3,5 one-4 are obtained in the form of a colorless solid, F = I56-157 ° C (dec.).
Analyse élémentaire C % H % N% Br% 30 Calculé pour C^H^BrN^^ 29,3 2,46 29,3 27,8 /Elementary analysis C% H% N% Br% 30 Calculated for C ^ H ^ BrN ^^ 29.3 2.46 29.3 27.8 /
Trouvé 29,5 2,36 29,1 27,3 /)/ * EXEMPLE 16 -Found 29.5 2.36 29.1 27.3 /) / * EXAMPLE 16 -
PRODUIT JPRODUCT J
1515
En opérant comme décrit à l'exemple 15 mais en remplaçant l’isocyanate de bromo-2 éthyle par la quantité appropriée 5 d'isocyanate de benzyle on prépare 0,83 g de benzyl-3 carbamoyl-• /3_7-itnidazo /5,1-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide de couleur chamois, F = 176-177°C (déc.).By operating as described in Example 15 but replacing the 2-bromo-ethyl isocyanate by the appropriate quantity of benzyl isocyanate, 0.83 g of 3-benzyl carbamoyl- • / 3_7-itnidazo / 5 is prepared, 1-dJ tetrazine-1,2,3,5 one-4 in the form of a buff-colored solid, mp 176-177 ° C (dec.).
Analyse élémentaire C % H % N %Elementary analysis C% H% N%
Calculé pour 53,3 3,73 31,1 10 Trouvé 53,6 3,66 31,0Calculated for 53.3 3.73 31.1 10 Found 53.6 3.66 31.0
EXEMPLE 17 -PRODUIT KEXAMPLE 17 - PRODUCT K
A une suspension de 0,3 g de diazo-4/5/-imidazole carboxamide-5/47 dans 5 cm3 d'acétonitrile on ajoute 0,5 g d'iso-15 cyanate de méthoxy-2 éthyle et on agite à l'obscurité pendant 24 heures entre 45 et 47°C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé avec de l'éther éthylique. On obtient 0,45 g de carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-àJ tétrazine-1, 2,3,5 one-4, F = 145-147°C (déc.).To a suspension of 0.3 g of diazo-4/5 / -imidazole carboxamide-5/47 in 5 cm3 of acetonitrile, 0.5 g of 2-methoxyethyl iso-cyanate is added and the mixture is stirred with l '' darkness for 24 hours between 45 and 47 ° C. The solid obtained is separated by filtration and washed with ethyl ether. 0.45 g of carbamoyl-8 (2-methoxy-ethyl) -3 / 3H / -imidazo / 5,1-àJ tetrazine-1,2,3,5 one-4 is obtained, M = 145-147 ° C ( Dec.).
20 Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétone aqueuse (on obtient des touffes de cristaux roses) ou dans le diméthylsulfoxyde (on obtient des aiguilles incolores), F = 164-165°C, (déc.).The product is purified by recrystallization from aqueous acetone (tufts of pink crystals are obtained) or from dimethylsulfoxide (colorless needles are obtained), mp = 164-165 ° C, (dec.).
Analyse élémentaire C % H % N % 25 Calculé pour cgH.-j,0N6°3 40,34 4,20 35,2Elementary analysis C% H% N% 25 Calculated for cgH.-d, 0N6 ° 3 40.34 4.20 35.2
Trouvé 40,4 4,20 35,2Found 40.4 4.20 35.2
EXEMPLE -18 -PRODUIT LEXAMPLE -18 -PRODUCT L
A une suspension de 0,30 g de diazo-4/5_7-imidazole-30 carboxamide-5/4/ dans 10 cm3 d'acétonitrile on ajoute 1,0 g / d'isocyanate de cyclohexyle et on agite à l'obscurité pendant/ jy 3 jours à 60°C* [ uf 16To a suspension of 0.30 g of diazo-4 / 5_7-imidazole-30 carboxamide-5/4 / in 10 cm3 of acetonitrile is added 1.0 g / of cyclohexyl isocyanate and the mixture is stirred in the dark for / jy 3 days at 60 ° C * [uf 16
» V»V
Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé avec 20 cm3 d’un mélange (100/0,5 V/V) d’éthanol et d'ammoniaque * (d = 0,88) pendant une minute. On obtient 0,015 g de carbamoyl-8 cyclohexyl-3 /3H/-imidazo /5,1-d./ tétrazine-1,2,3,5 one-4, F = 196°C 5 (effervescence).The solid obtained is separated by filtration and washed with 20 cm3 of a mixture (100 / 0.5 V / V) of ethanol and ammonia * (d = 0.88) for one minute. 0.015 g of carbamoyl-8 cyclohexyl-3 / 3H / -imidazo /5.1-d./ tetrazine-1,2,3,5 one-4 is obtained, mp = 196 ° C 5 (effervescence).
EXEMPLE 19 -PRODUIT JEXAMPLE 19 - PRODUCT J
A une suspension de 0,4 g de diazo-4/5/ imidazolecarbo-, xamide-5/4/ dans 10 cm3 d’acétonitrile on ajoute 0,6 g d’isocyanate 10 de benzyle et on agite à l'obscurité pendant une nuit à 60°C. Apres . refroidissement et filtration on obtient 0,75 9 de benzyl-3 carbamoyl-8 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide rose pâle, F = 187-188°C (effervescence).To a suspension of 0.4 g of diazo-4/5 / imidazolecarbo-, xamide-5/4 / in 10 cm3 of acetonitrile, 0.6 g of benzyl isocyanate is added and the mixture is stirred in the dark for overnight at 60 ° C. After. cooling and filtration 0.75 9 of benzyl-3 carbamoyl-8 / 3H / -imidazo / 5,1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4 is obtained in the form of a pale pink solid, F = 187-188 ° C (effervescence).
EXEMPLE 20 -15 PRODUIT MEXAMPLE 20 -15 PRODUCT M
Une suspension de 0,1 g de diazo-4/5/ imidazole carbo-xamide-5/47 ©t de 0,4 g d'isocyanate de p. méthoxybenzyle dans 5 cm3 d'acétonitrile est agitée à 60°C dans l'obscurité pendant 4 heures.A suspension of 0.1 g of diazo-4/5 / imidazole carbo-xamide-5/47 © t of 0.4 g of isocyanate p. methoxybenzyl in 5 cm3 of acetonitrile is stirred at 60 ° C in the dark for 4 hours.
Le solide de couleur rose pâle obtenu est séparé par filtration et 20 lavé plusieurs fois avec de l'éther éthylique. On obtient 0,23 9 de (p. méthoxybenzyl)-3 carbamoyl-8/3H7-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2^ 3,5 one-4, F = 180-182°C (effervescence).The pale pink solid obtained is separated by filtration and washed several times with ethyl ether. 0.23 9 of (p. Methoxybenzyl) -3 carbamoyl-8 / 3H7-imidazo / 5,1-d / tetrazine-1,2 ^ 3.5 one-4 is obtained, m = 180-182 ° C (effervescence ).
EXEMPLE 21 -PRODUIT NEXAMPLE 21 - PRODUCT N
25 En opérant comme décrit précédemment mais à partir du N-allyl diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5[4], on obtient le N-allylcarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H] imidazo [5,1-d] tétrazine-1,2,3,5 one-4 dont les caractéristiques physico-chimiques sont les suivantes : 30 }max 1750 cm-1 ; R.M.N. (DMSO-dg) : multiplets à 3,96, 5,06 et 5,84& , triplets à 4,60 et 6,2?>et singulet à 8,78By operating as described above, but starting from N-allyl diazo-4 [5] imidazolecarboxamide-5 [4], N-allylcarbamoyl-8 (2-chloroethyl) -3 [3H] imidazo [5.1] is obtained. -d] tetrazine-1,2,3,5 one-4 whose physicochemical characteristics are as follows: 30} max 1750 cm-1; R.M.N. (DMSO-dg): multiplets at 3.96, 5.06 and 5.84 &, triples at 4.60 and 6.2?> And singlet at 8.78
Le N-allyl diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] peut / être obtenu par diazotation du N-allyl amino-4[5] imidazolecarbo-yi/ xamide-5[4], /j/ 17 1 Le N-allyl amino-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] peut être obtenu par réduction au moyen du chlorure de titane du N-allyl nitro-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] fondant à 218-220°Co EXEMPLE DE REFERENCE 1 5 (a) On agite pendant 1 heure en chauffant au bain d’huile (120°C) un mélange intime de 2,0 g d'acide nitro-5 imidazole-carboxylique-4 et de 2,67 g de pentachlorure de phosphore. La bouillie jaune obtenue est concentrée sous vide (0,1 mmHg ; 13 Pa) à 60°C pendant 30 minutes. On obtient 1,90 g de dinitro-1,6-5H, 10H- 10 diimidazo /Î,5-a : l’,5'-d7 pyrazinedione-5,10 sous forme d'un · 1 solide jaune, F = 249-251°C (déc.) ; 0 max 1750 cm (comprimé KBr) ; m/e 278 (M+) .N-allyl diazo-4 [5] imidazolecarboxamide-5 [4] can / is obtained by diazotization of N-allyl amino-4 [5] imidazolecarbo-yi / xamide-5 [4], / d / 17 1 N -allyl amino-4 [5] imidazolecarboxamide-5 [4] can be obtained by reduction using titanium chloride of N-allyl nitro-4 [5] imidazolecarboxamide-5 [4] melting at 218-220 ° Co EXAMPLE OF REFERENCE 1 5 (a) An intimate mixture of 2.0 g of 5-nitro-imidazole-carboxylic-4 acid and 2.67 g of pentachloride is stirred for 1 hour while heating in an oil bath (120 ° C.) phosphorus. The yellow slurry obtained is concentrated under vacuum (0.1 mmHg; 13 Pa) at 60 ° C for 30 minutes. 1.90 g of dinitro-1,6-5H, 10H-10 diimidazo / Î, 5-a are obtained: l ', 5'-d7 pyrazinedione-5,10 in the form of a · 1 yellow solid, F = 249-251 ° C (dec.); 0 max 1750 cm (KBr tablet); m / e 278 (M +).
En utilisant la même méthode, WINDAUX, Ber., 1923, 56, 684 et GIREVA, Chem. Abs. 59, 1622e décrivent leurs produits comme 15 "chlorure de nitro-5 imidazolecarbonyle-4".Using the same method, WINDAUX, Ber., 1923, 56, 684 and GIREVA, Chem. Abs. 59, 1622e describe their products as "5-nitro-imidazolecarbonyl-4 chloride".
(b) On refroidit 60 cm3 de solution aqueuse de diméthyl-amine à 25 % (P/V) entre 0 et 5°C et on ajoute par portions, en . agitant, 6,0 g de dinitro-1,6-5H, lOH-diimidazo /l,5~a : l'^'-d/ pyrazinedione-5,10 en maintenant la température dans cet intervalle.(b) 60 cm3 of 25% aqueous dimethylamine solution (W / V) are cooled to between 0 and 5 ° C and added in portions. stirring, 6.0 g of dinitro-1,6-5H, 10H-diimidazo / 1.5 ~ a: ^ '- d / pyrazinedione-5.10 while maintaining the temperature in this range.
20 La solution obtenue, violet foncé, est agitée pendant 2 heures. On évapore à 50°C sous 10 mmHg (1,33 kPa) et a codifie.· avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient une solution orangée, qu'on extrait avec 7 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle.. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. On obtient 6,6 g 25 d'un solide jaune. On triture ce solide avec 50 cm3 de toluène, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 2,53 g de nitro-5 /47 diméthylcarbamoyl-4/57 imidazole sous forme de cristaux jaunes, F = 193-195°C. / ' Analyse élémentaire C % H % N % /)/ 50 Calculé pour C6HqN403 39,1 4,38 30,4 /#The solution obtained, dark purple, is stirred for 2 hours. It is evaporated at 50 ° C under 10 mmHg (1.33 kPa) and codified. · With concentrated hydrochloric acid. An orange solution is obtained, which is extracted with 7 times 200 cm 3 of ethyl acetate. The combined extracts are dried over magnesium sulphate and evaporated. 6.6 g of a yellow solid are obtained. This solid is triturated with 50 cm 3 of toluene, recrystallized from ethyl acetate and 2.53 g of nitro-5/47 dimethylcarbamoyl-4/57 imidazole are obtained in the form of yellow crystals, mp 193-195 ° C. / 'Elementary analysis C% H% N% /) / 50 Calculated for C6HqN403 39.1 4.38 30.4 / #
Trouvé 38,9 4,23 30,4 JFound 38.9 4.23 30.4 J
» 18 ' ' (c) A une solution de 1,62 g de nitro-5/4/ diméthyl- carbamoyl-4/5./ imidazole dans 32 cm3 de diméthylformamide anhydre on ajoute 0,32 g d’oxyde de platine et on agite sous hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante. Après 3 heures 5 l’absorption d’hydrogène est complète (710 cm3)· On traite le mélange au noir et on filtre sur terre de diatomées. Le filtrat ( brun-noir est évaporé à 50°C sous 0,1 mmHg (13 Pa) et on triture le résidu avec de l'éther éthylique. On obtient 1,75 9 d'amino-5 /4/ diméthylcarbamoyl-4/5/ imidazole sous forme d'un solide cris- -1 10 tallin brun-noir, F = 179-lôl°C max 1595 cm (comprimé KBr) j RMN (DMSO dg) î singulets à 3,2 et 7,0 67 qui est encore contaminé par du platine colloïdal et qui peut être utilisé sans autre purification pour 1'étape suivante.»18 '' (c) To a solution of 1.62 g of nitro-5/4 / dimethylcarbamoyl-4 / 5. / imidazole in 32 cm3 of anhydrous dimethylformamide is added 0.32 g of platinum oxide and stirred under hydrogen at atmospheric pressure and room temperature. After 3 hours 5 the absorption of hydrogen is complete (710 cm3) · The mixture is treated with black and filtered on diatomaceous earth. The filtrate (black-brown is evaporated at 50 ° C under 0.1 mmHg (13 Pa) and the residue is triturated with ethyl ether. 1.75 9 of amino-5/4 / dimethylcarbamoyl-4 is obtained / 5 / imidazole in the form of a crystalline solid -1 10 tallin brown-black, F = 179-10 ° ° C max 1595 cm (KBr tablet) j NMR (DMSO dg) î singlets at 3.2 and 7.0 67 which is still contaminated with colloidal platinum and which can be used without further purification for the next step.
(d) On refroidit entre 5 et 10°C une solution agitée 15 de 0,79 g de nitrite de sodium dans 5,7 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes, dans le même intervalle de température, une solution de 1,75 9 d'amino-5/4/ diméthylcarbamoyl-4/5.7 imidazole dans 17,6 cm3 d'acide acétique aqueux IM. On extrait la solution obtenue avec 4 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche les extraits 20 réunis sur sulfate de magnésium, évapore à 30°C sous 10 mmHg (1,33 kPa) et obtient 1,59 g de diazo-4[5] diméthylcarbamoyl-5/¾7 imidazole sous forme de cristaux orangés, F = 101-103°C (déc.).(d) A stirred solution of 0.79 g of sodium nitrite in 5.7 cm3 of water is cooled to 5-10 ° C. and a dropwise addition is made over 5 minutes over the same temperature range. solution of 1.75 9 of amino-5/4 / dimethylcarbamoyl-4 / 5.7 imidazole in 17.6 cm3 of aqueous IM acetic acid. The solution obtained is extracted with 4 times 40 cm3 of ethyl acetate, the combined extracts are dried over magnesium sulfate, evaporated at 30 ° C under 10 mmHg (1.33 kPa) and 1.59 g of diazo- 4 [5] dimethylcarbamoyl-5 / ¾7 imidazole in the form of orange crystals, mp 101-103 ° C (dec.).
Analyse élémentaire C % H % N %Elementary analysis C% H% N%
Calculé pour CgH^N^O 43,6 4,27 42,4 25 Trouvé , 42,6 4,17 41,4Calculated for CgH ^ N ^ O 43.6 4.27 42.4 25 Found, 42.6 4.17 41.4
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent, comme ingrédient actif, au moins un produit de formule générale (I) avec un diluant ou un enrobage pharmaceutique. En clinique les produits de formule géoé-30 raie (I) s'administrent normalement par voie orale, rectale, v«:. finale parentérale, par exemple intraveineuse ou intrapéritonéale.The present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain, as active ingredient, at least one product of general formula (I) with a pharmaceutical diluent or coating. In clinics, the products of formula geo-30 ray (I) are normally administered orally, rectally, v ":. parenteral final, for example intravenous or intraperitoneal.
,< * m ·· // r 1 / fl/ '19, <* m ·· // r 1 / fl / '19
Les modes de présentation des produits pharmaceutique ment actifs sont bien connus et le médecin ou le pharmacien sont en mesure de choisir un véhicule approprié en fonction de facteurs tels que l'effet recherché, la taille, l'age, le sexe et l'état 5 général du patient ou les propriétés du produit actif. Les compositions peuvent également contenir, selon la pratique usuelle, ded ingrédients tels que des diluants solides ou liquides, des mouillants, agents de conservation, parfums, colorants et autres.The modes of presentation of mentally active pharmaceutical products are well known and the doctor or pharmacist is able to choose an appropriate vehicle depending on factors such as the desired effect, size, age, sex and condition. 5 general of the patient or the properties of the active product. The compositions may also contain, according to usual practice, ingredients such as solid or liquid diluents, wetting agents, preservatives, perfumes, colorants and others.
Parmi les compositions solides pour administration 10 orale on peut citer les comprimés, pilules, poudres dispersables, et granulés.Among solid compositions for oral administration include tablets, pills, dispersible powders, and granules.
Dans ces compositions solides on trouve un ou plusieurs produits actifs en mélange avec au moins un diluant inerte comme carbonate de calcium, fécule de pomme de terre, acide alginique 15 ou lactose. Ces Compositions peuvent encore contenir des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.In these solid compositions there are one or more active products mixed with at least one inert diluent such as calcium carbonate, potato starch, alginic acid or lactose. These Compositions can also contain additives other than inert diluents, for example lubricants such as magnesium stearate.
Parmi les compositions liquides pour administration orale on peut citer les émulsions, solutions, suspensions pharmaceu-20 tiquement acceptables, sirops et élixirs contenant des diluants inertes d'usage courant tels que l'eau et l'huile de vaseline. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent encore contenir des adjuvants tels que mouillants, agents de suspension (par exemple poly-vinylpyrrolidone), édulcorants, aromatisants, parfums et agents de 25 Conservation.Among the liquid compositions for oral administration, mention may be made of pharmacologically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents in common use such as water and petroleum jelly. In addition to the inert diluents, these compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, suspending agents (for example poly-vinylpyrrolidone), sweeteners, flavorings, perfumes and preservatives.
; Parmi les compositions pour administration orale on peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la gélatine qui contiennent un ou plusieurs produits .actifs avec ou sans addition de diluants ou autres excipients.; Among the compositions for oral administration, mention may also be made of capsules of absorbable material such as gelatin which contain one or more active products with or without the addition of diluents or other excipients.
30 Parmi les compositions pour administration vaginale on / peut citer les pessaires formulés de la manière habituelle et con- / tenant un ou plusieurs produits actifs. fuj lf 20Among the compositions for vaginal administration, mention may be made of pessaries formulated in the usual manner and containing one or more active products. fuj lf 20
Parmi les compositions pour administration rectale on peut citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et contenant au moins un produit actif.Among the compositions for rectal administration, mention may be made of suppositories formulated in the usual manner and containing at least one active product.
Des compositions selon 1'invention pour administration 5 parentéral comprenant des solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemple de solvants ou véhicules non aqueux on peut citer : propylène glycol, polyéthylène-glycols, diméthylsulfoxyde, huiles végétales (par exemple huile • d'olive) ou esters organiques injectables (par exemple olêate 10 d'éthyle).Compositions according to the invention for parenteral administration comprising aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions. Examples of non-aqueous solvents or vehicles that may be mentioned: propylene glycol, polyethylene glycols, dimethyl sulfoxide, vegetable oils (for example olive oil) or injectable organic esters (for example ethyl oleate).
Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que conservateurs, mouillants, émulsifiants et dispersants.These compositions can also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants.
Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration aseptisante, addition d'agents stérilisants ou irradiation.They can be sterilized for example by aseptic filtration, addition of sterilizing agents or irradiation.
15 On peut également les préparer sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes ou dispersées, au moment de leur emploi, dans de l'eau ou tout autre milieu injectable stérile.They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which will be dissolved or dispersed, at the time of their use, in water or any other sterile injectable medium.
La proportion de produit actif dans les compositions selon l'invention peut varier, dans le mesure où elle permet 20 d'obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Naturellement on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires. En général les compositions administrables par injection contiennent au moins 0,025 % en poids de matière active, et les compositions pour voie orale en contiennent au moins 0,1 %, La 25 dose employée dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration' et de la durée du traitement.The proportion of active product in the compositions according to the invention can vary, insofar as it makes it possible to obtain a dosage suitable for the desired therapeutic effect. Naturally, several unit doses can be administered simultaneously. In general, the compositions which can be administered by injection contain at least 0.025% by weight of active ingredient, and the compositions for the oral route contain at least 0.1% thereof. The dose used depends on the desired effect, on the route of administration. 'and the duration of treatment.
Les composés de formule générale (X) sont utiles dans le traitement de néoplasmes malins tels que mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies, à des doses généralement comprises 30 entre 0,1 et 200 (et de préférence entre 1 et 20) mg/kg par jour.The compounds of general formula (X) are useful in the treatment of malignant neoplasms such as melanomas, sarcomas, lymphomas and leukemias, at doses generally between 0.1 and 200 (and preferably between 1 and 20) mg / kg per day.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon / l'invention. r / f 21 * EXEMPLE DE COMPOSITION 1 -The following examples illustrate compositions according to the invention. r / f 21 * EXAMPLE OF COMPOSITION 1 -
On prépare une solution convenant à l’administration parentérale à partir des ingrédients suivants :A solution suitable for parenteral administration is prepared from the following ingredients:
Carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H7-imidazo /5,1-d/ 5 tétrazine-1,2,3,5 one-4 1,0 gCarbamoyl-8 (2-chloro ethyl) -3 / 3H7-imidazo / 5,1-d / 5 tetrazine-1,2,3,5 one-4 1,0 g
Diméthylsulfoxyde 10 cm3Dimethyl sulfoxide 10 cm3
Huile d'arachide 90 cm3 en dissolvant la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 dans le diméthylsulfoxyde et en ajoutant 10 l’huile. La solution obtenue est répartie aseptiquement dans 10 ampoules, à raison de 10 cm3 par ampoule. On scelle les ampoules, qui contiennent chacune 100 mg de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H_7 imidazo /5,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4.Peanut oil 90 cm3 by dissolving carbamoyl-8 (2-chloro-ethyl) -3 / 3H / -imidazo / 5,1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4 in dimethylsulfoxide and adding 10 oil. The solution obtained is aseptically distributed in 10 ampoules, at a rate of 10 cm3 per ampoule. The ampoules, which each contain 100 mg of carbamoyl-8 (2-chloroethyl) -3 / 3H_7 imidazo / 5,1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4, are sealed.
On peut préparer des ampoules similaires convenant à r 15 l'administration parentérale en opérant de la même manière à partir d’un autre composé de formule générale (I).Similar ampoules suitable for parenteral administration can be prepared by operating in the same way from another compound of general formula (I).
EXEMPLE DE COMPOSITION 2 -COMPOSITION EXAMPLE 2 -
On prépare des capsules convenant à l'administration orale en déposant de la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H/-imidazo 20 /3,1-d/ tétrazine-1,2,3,5 one-4 dans des capsules de gélatine de calibre 2 à raison de 10 mg par capsule.Capsules suitable for oral administration are prepared by depositing carbamoyl-8 (2-chloro-ethyl) -3 / 3H / -imidazo 20 / 3,1-d / tetrazine-1,2,3,5 one-4 in 2-gauge gelatin capsules at 10 mg per capsule.
. On peut préparer des capsules similaires en utilisant un autre produit de formule générale (l) ou d'autres capsules de / calibre adéquat. /)/ f. Similar capsules can be prepared using another product of general formula (1) or other capsules of adequate size. /) / f
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8125791 | 1981-08-24 | ||
| GB8125791 | 1981-08-24 |
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