CH653997A5 - Combinaison hydrosoluble de dimethyl-1,5-phenyl-2-pyrazol-3-one et de sulfamide et procede pour sa preparation. - Google Patents

Description

L'invention a pour but de fournir une combinaison hydrosoluble de phénazone et de sulfamides, permettant d'obtenir simultanément les effets thérapeutiques de la phénazone et d'un sulfamide, cette combinaison étant sous une forme qui se prête à la préparation d'une solution aqueuse stable renfermant le principe actif sous une forme facilement hydrolysable dans l'organisme afin de faciliter, respectivement, son administration et son assimilation par l'organisme.

A cet effet, le composé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il a la formule générale:

La présente invention, a pour objet un composé salin hydrosoluble, constitué par une combinaison de diméthyl-1,5-phényl-2-pyra-zoI-3-one (compose connu, par exemple, sous le nom de Phénazone ou d'Antipyrine) et de sulfamide, ainsi qu'un procédé de fabrication de ce composé.

L'utilisation des sulfamides, sous forme de sels sodiques, en médecine humaine et vétérinaire, est considérablement gênée par le fait que la forte alcalinité de tels sels les rend impropres à l'emfploi dans des médicaments destinés à être administrés par voie orale ou paren-térale. En effet, les solutions aqueuses de ces sels sont instables et s'altèrent au simple contact de l'air ainsi qu'en présence des sels contenus dans l'eau de boisson. En outre, en cas d'administration par voie parentérale, ces sels sont susceptibles de provoquer une forme d'irritation des tissus qui peut aller jusqu'à la dégénérescence et la nécrose de ces derniers.

D'autre part, on connaît des composés de formule générale:

50

55

c6h5

I

.. N

o x ch,

CH,

r -nh-so-

-nh-ch-r

I

0s02r

(I)

dans laquelle R est un atome de métal alcalin et R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou un groupement d'au moins deux de ces restes.

« De préférence, R est le sodium tandis que le reste R1 est l'hydrogène ou un groupe choisi parmi les suivants: 4,6-diméthyl-2-pyrimi-dyl; 6-méthoxy-3-pyridazinyl et 2-thiazolyl, le reste étant l'hydrogène ou l'un des groupes suivants: méthyl; éthyl et phényléthylène.

Il est à remarquer que la combinaison selon l'invention se pré-65 sente sous forme d'une poudre jaune ou jaunâtre, facile à manipuler et à conserver, alors que les simples mélanges de phénazone avec les dérivés obtenus par la réaction de composés aldéhydobisulfitiques avec les sulfamides sont sous forme de conglomérats caoutchouteux

3

653 997

qui sont impropres à l'emploi en tant que substance active de médicaments. D'autre part, les solutions aqueuses de cette combinaison sont complètement transparentes et restent stables pendant une période pratiquement illimitée, ce qui facilite leur administration aussi bien par voie orale que par voie parentérale. Au contraire, les solutions aqueuses des composés obtenus par réaction des composés aldéhydobisulfitiques avec les sulfamides correspondants, par exemple le dérivé disulfitique de sulfaméthoxypyridazine méthane (obtenu par réaction de dérivés bisulfitiques sodiques de formaldéhyde avec la sulfaméthoxypyridazine [4-amino-N-(6-méthoxy-3-pyridazinyl)benzènesulfonamide]) précipitent spontanément au bout de quelques heures après leur préparation.

Le procédé de fabrication de la combinaison selon l'invention présente les caractéristiques spécifiées dans la revendication 2.

Ce procédé consiste donc à provoquer la saîifîcation de la phénazone par un dérivé aldéhydrobisulfitique alcalin de sulfamide. La préparation de ces dérivés aldéhydobisulfitiques alcalins de sulfamide est effectuée de manière connue en soi, par exemple en faisant réagir, en milieu aqueux, un dérivé bisulfitique alcalin d'un aldéhyde, par exemple le composé bisulfitique sodique du formaldéhyde ou de l'acétaldéhyde sur le sulfamide correspondant.

Exemple 1:

Combinaison hydrosoluble de phénazone et de sulfaméthoxypyridazine [4-amino-N- (6-méthoxy-3-pyridazine) benzène Sulfonamide]

On dissout 28 g de sulfaméthoxypyridazine et 13,4 g de dérivé bisulfitique sodique de formaldéhyde dans 100 ml d'eau puis on chauffe, à 60° C, pendant 15 min, la solution ainsi obtenue et on ajoute ensuite lentement, au milieu réactionnel, 18,8 g de phénazone en solution dans 50 ml d'eau.

On laisse réagir pendant 30 min à 60° C, tout en agitant puis on décolore le milieu réactionnel au moyen de charbon actif et on filtre 5 à chaud. Après quoi, on concentre le filtrat sous vide, en veillant à ce que la température ne dépasse pas 60° C, pendant cette opération. On obtient 56,5 g de produit final, sous forme d'une poudre blanche, soluble dans l'eau à la température ambiante.

Exemple 2:

Combinaison hydrosoluble de phénazone et de sulfamèthazine [4-ami-no-N-(4,6-dimêthyl-2-pyrimidinyl) benzène Sulfonamide]

On dissout 27,8 g de sulfamèthazine et 15,7 g de dérivé bisulfitique sodique d'acétaldéhyde dans 50 ml d'eau puis on chauffe à 50° C 15 pendant 30 min. Après quoi, on décolore le milieu réactionnel avec du charbon actif et on le filtre à chaud. On refroidit, à 10° C, la solution ainsi obtenue et on précipite le produit de la réaction par addition d'alcool éthylique. On filtre le précipité et on le lave à l'éthanol. On obtient ainsi 38,7 g de dérivé bisulfitique sodique de sulfamétha-20 zinéthane.

On dissout ensuite la totalité de ce dernier dérivé dans 50 ml d'eau à 60° C et on ajoute lentement à la solution ainsi obtenue 18,40 g de phénazone en solution dans 50 ml d'eau.

On laisse réagir pendant 30 min, en maintenant la température à 25 60" C, tout en agitant, puis on décolore le milieu réactionnel avec du charbon actif et on le filtre à chaud. On lyophilise le filtrat, ce qui permet d'obtenir 56 g de produit final sous forme d'une poudre blanche.

r

Claims (2)

1. 653 997

   2

   REVENDICATIONS 1. Composé salin de formule générale:

   c6h5

   c6h5

   X ,CH3

   ^ N

   I

   0v/Vn,CH3

   (V)

   r -nh-ch I

   OSO Ha ch.,

   nh-ch-r (i) 10

   I

   0s02r dans laquelle R3 est un reste provenant d'une molécule de sulfamide, par exemple le reste ayant la formule dans laquelle R est un atome de métal alcalin et R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique, aromati- 15 que, hétérocyclique ou un groupement d'au moins deux de ces restes.
2. 2. Procédé de fabrication du composé répondant à la formule (I), spécifiée dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé bisulfitique alcalin d'aldéhyde, ayant la 20 formule:

   nh„

   (vi)

   ainsi que des composés de formule générale:

   c6h5

   ho - ch - r2

   I

   oso2r avec un sulfamide de formule générale:

   (II)

   R3-nh t

   25

   (VII)

   (III)

   30

   R, R1 et R2 ayant les significations indiquées dans la revendication 1, de façon à former un dérivé aldéhydobisulfitique alcalin de sulfamide, ayant la formule générale:

   r -nh-so.

   , —^ \ nh-ch-r2

   ' oso2r

   35

   (IV)

   40

   et que l'on provoque la saîifîcation de la diméthyl-I,5-phényl-2-pyrazol-3-one par le dérivé de formule (IV) ainsi obtenu, en maintenant la température de réaction à une valeur inférieure aux températures de polymérisation des composés de départ, de façon à former le composé salin répondant à la formule (I).

   dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule V indiquée ci-dessus. Ces composés présentent l'avantage de permettre de combiner en un seul médicament les effets antibactériens des sulfamides et les effets analgésiques et antipyrétiques de la phénazone. Les composés de formule V sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2650219 et les composés de formule VII, qui sont commercialisés sous le nom de sulfaméthylphénazole sont décrits, par exemple, dans la publication suivante: «Crippa,

   Garneri, Gazz. Chim. Ital.», 85,199 (1955) et font l'objet du brevet britannique N° 848627.