Procédé pour la préparation de bioxydes de benzothiadiazines substituées L'invention est relative à la préparation d'une nou velle classe d'agents thérapeutiques très efficaces.
La présente invention a pour objet un procédé pour préparer des dérivés des 1,1-bioxydes de 7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazine substituée en 3 ayant la formule générale
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dans laquelle A représente de l'hydrogène, Cl, F, Br, N02, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de car bone ; Z représente un groupe alcoylène contenant de 1 à 3 atomes de -carbone; et M représente un groupe ment thioéther, lequel est aisément oxydable en groupe ment sulfoxyde ou sulfone.
De préférence, .M est de la forme -Y-R, dans laquelle Y représente S (S0 et S02 après oxydation) et R représente un des groupes sui vants (1) alcoyle inférieur et alkényle contenant jusqu'à 12 atomes de carbone ; (2) cycloalcoyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone; (3) naphtyle ;
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dans laquelle k est un nombre entier compris entre 0 et 4 et R3 représente de l'hydrogène, un radical amino, alcoylamino inférieur, nitro, du fluor, du chlore, du brome, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; (5) Z- (CH2)q - dans laquelle q est un nombre entier de 0 à -3 et Z' représente un radical thiényle, thiazolyle, pyrimidyle, pyridyle, furyle, imidazolyle ou benzimidazolyle ;
I (6) - (CH2)r - C - NHR2 dans laquelle r est un nom bre entier de 0 à 5, dans laquelle RI représente un groupe alcoylphényle inférieur ou aralcoyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle infé rieur, phényle ou un groupe aralcoyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone ; et O (7) - (CH2)p - C - U dans laquelle p est un nombre entier de 0 à 5 et U est NH2 , - NHR1, - NHNH2, - NHNHR1, et dans laquelle les groupes alcoyle inférieur et alcoxy inférieur susmentionnés contien- nent de 1 à 6 :atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que .l'on condense une benzothiadiazine de la formule générale suivante
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dans laquelle A et Z ont la signification ci-dessus et X représente de l'halogène, avec un mercaptan ; si l'on désire obtenir le sulfoxyde ou le sulfone, on oxyde le produit de réaction.
La condensation avec le mercaptan s'effectue, de préférence, en présence d'une base. Il est :préférable de l'effectuer à une température de 20 à l20 C, envi ron, pendant 1 à 12 heures, et de préférence, en pré sence d'au moins un équivalent molaire d'un hydroxyde d'un métal alcalin. ou alcalino-ferreux, d'une amine ter tiaire dont l'action est stériquement retardée, ou d'un carbonate ou bicarbonate :d'un métal alcalin, ou alca- lino-ferreux.
Des amines tertiaires, dont l'action est stériquement retardée, sont, par exemple, les pyridines mono-, di- et tri-substituées comme la 2,4,6-collidine, la lutidine, la 2-chloropyridine, la 2,4-dichloropyridine et analogues, de même que certaines trialcoylamines. Un hydroxyde métallique est utilisé dans les meilleures conditions sous forme d'une solution aqueuse contenant généralement entre environ 5 et environ 20% en poids d'hydroxyde, mais on préfère -de 5 à 15 0/0, car on obtient de meil leurs rendements.
Bien que la réaction progresse d'une manière satisfaisante en solution :aqueuse, l'addition d'un solvant organique facilite notablement la produc tion :des composés désirés, en établissant un contact plus intime entre les réactifs qui ont une solubilité limi tée dans l'eau.
Les solvants organiques qui conviennent à cet effet sont les cétones. tels que L'acétone et l'éthyl- méthyl-cétone, les alcanols inférieurs tels que le métha nol, l'éthanol et les propanols, mais de préférence, le diméthylformamide et :des formamides faiblement alcoy- lés analogues.
Bien qu'on ait constaté qu'une proportion équi moléculaire des réactifs fournisse des rendements appré ciables en produit, on préfère généralement utiliser un excès de thiol pour obtenir des .rendements meilleurs. Un excès atteignant jusqu'à environ 40 moles en % est particulièrement utile, alors que des excès plus grands, bien qu'ils puissent être adoptés, ne procurent pas un avantage appréciable.
La réaction peut avantageusement avoir lieu à des températures comprises entre 20 et 1200 :pendant envi ron 1 à environ 12 heures. Le chauffage a des tempé ratures plus élevées et pendant des durées plus longues donne lieu à un rendement réduit en produit désiré.
Quand la réaction est terminée, le produit peut être isolé par les méthodes usuelles. Par exemple, le produit se sépare du mélange de réaction par refroidissement et il est séparé et purifié par recristallisation dans des solvants appropriés tels que l'acétone, les alcanols infé rieurs, les mélanges acétone-éther, les mélanges acétone- alcanol et analogues.
La conversion des agents thérapeutiques en question dans lesquels, Y est S, en produits dans lesquels Y est SO ou S02 :
a lieu par réaction avec un agent oxydant = Un agent oxydant préféré est le peroxyde e en solution aqueuse, généralement utilisé avec des concentrations comprises entre environ 30 et
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<I>Tableau <SEP> 1</I>
<tb> RP
<tb> 3-cyclohexylméthylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine........ <SEP> 0,2
<tb> 3-phénylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ............ <SEP> .__....... <SEP> .... <SEP> 0,64
<tb> 3-méthylbenzylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> .. <SEP> .......... <SEP> 0,38 40% en poids, mais des pourcentages plus élevés ou plus bas :
en peroxyde :d'hydrogène peuvent être adoptés. Des permanganates de métaux alcalins peuvent égale ment être utilisés comme agents oxydants, mais leur usage peut donner lieu à :des rendements inférieurs en produit désiré.
La réaction peut avantageusement se faire :dans un solvant tel qu'un acide alcanoïque infé rieur, par exemple l'acide acétique. D'autres solvants miscibles dans l'eau peuvent avantageusement être uti- lisés pour ce procédé d'oxydation, par exemple des alcanols inférieurs tels que l'éthanol, le méthanol, le propanol,
ou des cétones tels que l'acétone et l'éthyl- méthyl-cétone. Ces composés sont préparés en utilisant au moins des quantités stochiométriques de peroxyde d'hydrogène. Comme celui-ci a tendance à se décom poser, il est bon d'utiliser un excès de peroxyde d'hy drogène.
Evidemment et comme bien connu par les spécialistes. dans ce domaine, on doit éviter de se servir de l'agent oxydant en excès :extrêmement grands pour préparer les composés en question dans lesquels Y est SO pour réduire nu minimum la coproduction des com posés. dans. .lesquels Y est S02. Une méthode particu lièrement avantageuse pour préparer ces premiers pro duits consiste à faire réagir :
la substance avec un excès d'environ 100% en peroxyde d'hydrogène à la tempé rature ambiante (20 a 300), mais des températures infé rieures peuvent être utilisées, par exemple des tempé ratures aussi basses que 00.
L'usage de températures plus élevées peut réduire, d'une manière appréciable, le rendement en produit désiré et est donc de préférence évité. La préparation des composés dans lesquels Y est S02 peut se faire avantageusement en utilisant un grand excès :de peroxyde, par exemple un excès de 200 à 400% ou plus. Le chauffage du mélange de réaction est particulièrement utile car il diminue nota blement la durée de la réaction et permet d'obtenir une conversion complète.
Il est évident que ces derniers composés. peuvent également être préparés à partir de ceux dans lesquels Y est SO et qui forment un étage d'oxydation intermédiaire. Quand la réaction est ter minée,. le produit est obtenu par les méthodes usuelles, par exemple par concentration et précipitation.
Les agents thérapeutiques, préparés par le procédé selon l'invention, possèdent plusieurs des propriétés exi gées d'un diurétique idéal de sorte qu'ils sont des com posés -de valeur pour leur application thérapeutique.
Des examens sur des rats ont démontré que des composés représentatifs, préparés selon le nouveau pro cédé sont des diurétiques plus efficaces que le chloro- thiazide. Ces composés se sont montrés supérieurs au chloro- thiazide sur la base d'une courbe à 3 points .respective à la dose.
L'efficacité relative des composés est indi quée par la valeur RP dans le tableau I, laquelle est de 0,13 pour le chlorothiazide. (Les composés restants du tableau II se sont montrés supérieurs au chloro- thiazide sur la base :
d'une détermination à une seule dose.)
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RP
<tb> 3-furyl-(2)-méthylmercaptométhyl-6-chloro-7=sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ........ <SEP> 0,99
<tb> 3-thényl-(3)-méthylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine_...... <SEP> 0,2
<tb> 3-thényl-(2)-méthyimercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine......... <SEP> 0,75
<tb> 3-benzylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2;
4-benzothiadiazine <SEP> ----- <SEP> ............. <SEP> ........ <SEP> . <SEP> 1,0
<tb> 3-benzylmercaptométhyl-6-méthyl-7=sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ---------- <SEP> ......... <SEP> ... <SEP> 1,27
<tb> 3-p-chlorobenzyl-mercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ......... <SEP> 0,59
<tb> 3 <SEP> p-méthoxybenzyl-mercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ... <SEP> 0,94
<tb> 3-benzylsulfoxyméthyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> .... <SEP> -------- <SEP> .... <SEP> . <SEP> ....... <SEP> 0,28
<tb> 3-benzylsulfonylméthyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> .............. <SEP> ...............
<SEP> 0,18
<tb> 3-benzylmercaptométhylméthylène-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> --- <SEP> ----- <SEP> 0,4 Les agents thérapeutiques, préparés selon l'inven tion, peuvent être administrés seuls ou en, combinaison avec des supports pharmaceutiquement acceptables dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie choisie pour l'administra tion et la pratique pharmaceutique usuelle.
Ces agents, peuvent se présenter sous forme de sels d'acides .et de bases pharmacologiquement acceptables. Des exemples d'anions pharmacologiquement accepta bles sont .l'iodure, le chlorure, le bromure, le sulfate, le méthylsulfate, l'acétate, le propionate, le tartrate, le citrate, le gluconate, etc.
Les benzothiadiazines de départ peuvent être obte nues à partir de 2,4-disulfamylanilines substituées en 5, qui peuvent être préparées par des méthodes décrites dans. la littérature technique, par exemple par la méthode générale, décrite dans les Monatsch. Chem.
Vol. 48, page 87 (1927), qui consiste à traiter une aniline métasubstituée avec 10 à 20 .parties en poids d'acide chlorosulfonique, après quoi on ajoute graduel lement environ 90 à environ 170 .parties en poids de chlorure de sodium. Le mélange obtenu est chauffé à environ 1500 pendant environ 2 heures, après quoi le mélange de réaction est versé dans l'eau et le chlorure de 2,4-disulfonylaniline substituée en 5 est filtré et traité ensuite avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré par les méthodes usuelles pour obtenir le disulfonamide correspondant.
L'haloacylanilide substituée obtenue est ensuite transformée en bioxyde de benzothiadiazine 3-(halo- alcoyle)-substituée.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. Exemple 1 Préparation du 1,1-bioxyde de 3-benzylthiométhyl- 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine Un mélange .de 7,24 g (0,02 mole) de 5-chloro-2,4- disulfamyl (chloro)acétanilide et de 2,98 g (0,024 mole) de benzylmercaptan dans 20 ml d'une solution à 10 d'hydroxyde de sodium, à laquelle on ajoute 20 ml de diméthylformamide,
est agité à la température ambiante
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<I>Tableau <SEP> II</I>
<tb> A <SEP> z <SEP> Y <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> C
<tb> Cl <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> C2H5 <SEP> 264 <SEP> -265
<tb> Cl <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> n-C3H7 <SEP> 249 <SEP> -250
<tb> Cl <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> n-C4H9 <SEP> 243 <SEP> -244
<tb> Cl <SEP> CH, <SEP> S <SEP> C12H25 <SEP> 256,5-257 pendant 8 heures. Le mélange est ensuite chauffé pen dant 10 minutes sur un bain de vapeur, refroidi et acidifié avec du HCl 6 N. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'acétone. Le produit fond à 231- 232 . L'analyse élémentaire du C15H14N3O4S3Cl donne, par calcul, C = 41,71 ; H = 3,3 ; N = 9,7.
On trouve C=41,2 et H=3,3.
On prépare le chlorhydrate du 1,1 bioxyde de 3 - benzyléthiométhyl- 6 -chloro-7- sulfamyl-1,2,4-benzo- thiadiazine en dissolvant ce composé dans une solution aqueuse contenant une quantité molaire équivalente d'acide chlorhydrique. Ensuite,
on concentre la solution sous une pression réduite pour obtenir le chlorhydrate correspondant. On recourt à ce procédé pour préparer d'autres sels acides en utilisant les acides bromhydrique, iodhydrique et sulfurique. On obtient des résultats com parables, en répétant le procédé avec une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol.
Le sel de potassium de 1,1-bioxyde de 3-benzyléthio- méthyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzo@thiadiazine est préparé en dissolvant ce composé dans une solution aqueuse contenant une quantité molaire équivalente de carbonate de potassium. La solution qui en résulte est concentrée sous, une pression réduite pour obtenir le sel de potassium.
On répète ce procédé en utilisant du bicarbonate de sodium aqueux, @de l'hydroxyde de baryum et de l'hydroxyde @de sodium alcoolique pour obtenir les sels métalliques correspondants.
Employant la méthode de l'exemple 1, on a préparé des composés de la formule suivante
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dans laquelle A, Z, Y et R ont les valeurs suivantes
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A <SEP> z <SEP> Y <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> C
<tb> ci <SEP> C112 <SEP> .
<SEP> S <SEP> C112 <SEP> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> C112 <SEP> 222 <SEP> -223
<tb> Cl <SEP> CHI <SEP> S <SEP> C112 <SEP> - <SEP> C(CH3) <SEP> = <SEP> C112 <SEP> 228 <SEP> -230
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C61111 <SEP> (cyclo) <SEP> 279,5-280
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C6H5 <SEP> 290 <SEP> -291
<tb> C113 <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 236 <SEP> -237
<tb> Br <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 238 <SEP> -240
<tb> CF3 <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 188,2-188,8
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH(CH3)-C6H5 <SEP> 214 <SEP> -215,5
<tb> Cl <SEP> CH(CH3) <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 232 <SEP> -233
<tb> ci <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> (CH2)3-C6H5 <SEP> 230 <SEP> -231
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-chlorobenzyl <SEP> 255,5-256,
5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-tolyl <SEP> 259 <SEP> -260
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-méthoxybenzyl <SEP> 245 <SEP> -246
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> m-chlorophényl <SEP> 234 <SEP> -235
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-fluorbenzyl <SEP> 244 <SEP> -245
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-brombenzyl <SEP> 265 <SEP> -266
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> o-méthoxybenzyl <SEP> 243 <SEP> -244
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-méthylbenzyl <SEP> 264 <SEP> -265
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> furfuryl <SEP> 202 <SEP> -203
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> thényl-(3) <SEP> 213 <SEP> -214
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> thényl-(2) <SEP> 237 <SEP> -238
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> thiényl-(3) <SEP> 268 <SEP> -269
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C6Cl5 <SEP> 305 <SEP> -305,5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> 4-CH3CONHC6H4 <SEP> 268 <SEP> -268,
5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> i-C4H9 <SEP> 264 <SEP> -264,5
<tb> CH2 <SEP> ^S <SEP> n- <SEP> c51111 <SEP> 244 <SEP> -245
<tb> CH2 <SEP> S <SEP> CH2(CH2)10CH3 <SEP> 256,5-257
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C112 <SEP> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> CHCl <SEP> 202 <SEP> -203,5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CH20H <SEP> 256 <SEP> -257
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CH2SH <SEP> 253 <SEP> -254
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CHOHCH20H <SEP> 228 <SEP> -229
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CONHC6H5 <SEP> 267 <SEP> -269
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2C6H11 <SEP> 246 <SEP> -246,5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CH=CHC6H5 <SEP> 237 <SEP> -238 Exemple II Préparation du 1,1-bioxyde de 3-benzylsulfinyl- méthyl- 6- chloro -7-sulfamyl -1,2,4-benzothiadiazine On dissout 3,
5g du produit de l'exemple I dans 25 ml d'acétone et on traits le mélange avec 2,5 mi d'uns solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydro gène dans 10 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est agité pendant 7 heures, après quoi on le laisse au repos pendant 8 heures. Le précipité cristallisé qui se forme est filtré, lavé avec -de l'acétone et ensuite avec de l'eau, après quoi il est séché. La recristallisation dans un mélange méthanol-acétone donne un produit qui fond à 2250.
L'analyse élémentaire du C15H14N305S3Cl donne, par calcul, C = 40,22 ; H = 3,15 ; N = 9,38. On trouve C = 40,1 ; H = 3,1 ; N = 9,1.
Exemple III Préparation du 1,1-bioxyde de 3-benzylsulfonyl- méthyl - 6- chloro -7-sulfamyl -1,2,4-benzothiadiazine On dissout 3,5 g du produit de l'exemple I dans 25 ml d'acétone et on traite le mélange avec 5,0 ml d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydro gène dans 20 ml d'acide acétique glacial. Le mélange obtenu est chauffé sur un bain de vapeur pendant 4 heures,
après quoi on obtient le produit par concen- tration. La recristallisation dans un mélange méthanol- acétone -donne un produit fondant à 299-300 (avec dé composition). L'analyse élémentaire du C15H14N306S3C1 donne, par calcul, C = 38,83 ; H = 3,04 ; N = 9,06. On trouve C =<B>38,36;</B> H = 3,03 et N = 8,80.
Exemple 1V Le chlorhydrate de 1,1-bioxyde de 3-p-amino- phénylthiométhyl- 6 - chloro -7- sulfamyl-1,2,4-benzothia- diazine est dissous dans l'eau à laquelle on ajoute ensuite une quantité molaire équivalente d'acétate d'ar gent. Le précipité de chlorure d'argent, qui se forme, est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir le sel d'addition de l'acide acétique.
D'une manière analogue, on prépare les sels d'ad dition de l'acide tartrique, citrique, gluconique et pro- pionique.
Exemple V A - On chauffe 3 g du 5-chloro-2,4-disulfamyl(α- chloro)acétanilide jusqu'à la température de fusion (env. 2360. En à peu près 5 minutes, le composé initias liqué fié se solidifie et forme une matière solide beige clair (2,7 g). Le 1,1-bioxyde de 3-(chlorométhyl)-6-chloro-6- sulfamylbenzothiadiazine obtenu .est recristallisé par pré cipitation dans une solution de carbonate de sodium avec du HCl dilué.
B - Un mélange de 1,1-bioxyde de 3-chlorométhyl-6- chloro-7-sulfamylbenzothiadiazine (0,02 mole) et de benzylmercaptan (0,024 mole) est agité dans 20.m1 d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 20 ml de diméthylformamide à la température ambiante pendant six heures. Après avoir été chauffé pendant 10 minutes au bain de vapeur, le mélange est refroidi et acidifié avec du HCl 6N. Le précipité est du. 1,1-bioxyde de 3-benzylthiométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzo- thiadiazine.