JPS608292A - シスタミン塩類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高純度のシスタミン塩類を高収率で製造する
方法に関するものである。

シスタミン塩類は、医薬、農薬等の中間原料として有用
な化合物であシ、その製造法としては次の方法が知られ
ている。

（１）システアミンを空気または過酸化水素で酸化して
シスタミ／とした後、塩酸を加えてシステミンム（ｉｉ
！−Ｍβ塩とＬ、濃縮乾固した後、アルコールで再結晶
する方法（Ｊ、Ａ＋−ｎ、ｃｈｅ＋ｒ、、ｓｏｃ、Ｑ　
２３６１　（１９４１）　）。

（２）システアミツ塩酸塩を中和してフリーのシステア
ミンとした後、酸化しシスタミンとし、濃縮乾固後低級
アルコールでシスタミンを抽出し、副生じた塩化ナトＩ
Ｊウムを沢別し、その後硫酸を添加してシスタミン硫酸
塩を得る方法（特開昭５５−１２７３６０）。

（１）の方法はフリーのシステアミンを原料とする。

このフリーのシステアミンは昇華性があり、かつ不安定
な化合物で、その゛まＸでは取扱いが困難な／Ｃめ、通
常は、塩酸塩または硫酸塩等の安定な塩類として取扱わ
れる。したがって、（１）の方法は原料の入手難という
欠点を有していた。

さらにまた、生成したシスタミン塩酸塩はアルコールへ
の溶解度が比較的高いので、この方法では収率が低く、
収率を上げるために再結晶４」液を畝線してシスタミン
塩酸塩を回収したとしても、沼色が起り、純度も低く、
製品とはなり難いという欠点もあった。

一方、（２）の方法では、原料面の問題は解決されてい
るものの、次のような欠点があった。即ち、■シスタミ
ンの抽出の際、水と相溶性のあるアルコールを用いるの
で、副生じた塩化すトリウ六の混入を避けられず・製品
の純度が低い、■低級アルコールは水と相溶性があり、
再使用に当って蒸留し７て水と分肉［１する必要がある
ので、コスト高になる、■低級アルコールは水と共沸組
成をつくるものが多く、含水アルコールのりザイクル使
用となるので、シスクミン硫酸塩のロスが多い。■シス
クミン硫酸塩の収率を上げるためＫは、添加する硫酸中
の水分を１戊くする必要があり、高濃度の硫酸を用い乙
ので、低級アルコールの硫酸化物が副生じ易く、製品純
度が低下する等である。

このように従東公知の方法は、高純度のシスクミン塩類
を高収率で得るにはなお問題のある方法−て゛あった。

通常、システアミノの酸化反応（ｒｉ中性もしくはアル
カリ・１４１どＣ容易に進行するが、酸性では反応か非
常に遅く、かつある時点でそ！Ｌ以上進行しなくなるこ
とがチ１１られている。一方、システアミンは前述のよ
うにフリーの状態−〇は昇華性があり、かつ不安定な化
合物であるため、通常、塩酸塩、硫酸塩等の安定な塩類
で取扱われる。ところがその水溶液は酸性を呈するので
、シスタミン塩類の製造はシステアミン塩類を原料とし
て用い、中和してフリーのシステアミノとした後、酸化
して７スタミンとし、更に酸を加えて目的とするシスク
ミン塩類とする方法が採用されている。この方法ではシ
ステアミン塩類の中和の際副生ずる無機塩とシスクミン
との分離が重要な問題である。

すなわち、フリーのシスタミンは枯イ周な油状物であり
、熱によって分解し、また空気にふれると旭色し易いの
で、蒸留による精製分離捷たはシスクミン水溶液を濃縮
し、析出する無・機塩を１別して＼ 分用１する等の方法でフリーのシスタミンを単４＋７［
ｆすることは極めて困難である。また、シスタミン塩類
は吸湿性があり、水溶性のため、水溶ａグからの再結晶
のみでは副生する塩との分前は困難である。

本発明者らは高純度のシスクミン塩類を高収率で得る方
法について鋭意検討を行った。その結果、シスタミンが
芳香族炭化水素やハロケン化炭化水素等のような水と相
溶性のない有機溶媒に溶解するという新［７い知見にも
とづき本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の方法はシステアミノ又はその塩を酸
化して得られるシスクミンの水溶液を脱水濃縮した後、
水と相溶性のない有機溶媒でシスタ好）を抽出し、次い
で無機酸と反応させることを特徴とするシスタミン塩類
の製造法である。

本発明の方法で原料として使用するシステアミノは、フ
リーのシステアミンやシステアミンの塩酸塩、硫酸塩Ｖ
４、臭化水素酸塩等の塩である。好−ましくはシステア
ミノの塩酸塩または硫酸塩が多用される。

これらの原料システアミンまたはその塩をンスタばンー
＼、酸化する反応は次のように行なう。

すなわち、捷ずシステアミンの水溶液を調製する。しだ
がって、システアミンの塩を用いる場合は、これを水に
溶解し、水酸化ナトリウム等のアルカリで中和してシス
テアミノ水溶液とする。

ついで、公知の方法、例えば過酸化水素で酸化する方法
（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　６５２３５１　（１９
４１）　）で酸化する。システアミンのシスタミンの酸
化ははソ定量的である。

酸化反応終了後の反応混合液は、原料としてシステアミ
ノの塩を用いたときは中和時に副生じた塩化ツートリウ
ム等の塩を含む、生成したシスタミンを含む水溶液であ
る。

本発明の方法では、上記のように得られる反応混合物か
らシスタミンを塩として高純度、高収率で取得する以下
の工程に特徴がある。

すなわち、前記のシスタミンを含有する反応混合物から
シスタミンを塩として取得するが、本発明の方法では、
反応混合物中のシスタミンは水と相溶性のない有機溶媒
に抽１葺し、この抽出液に無機酸を加えてシスタミン塩
を生成させ、これを単離する。

この方法で、反応混合物、すなわちシスタミンおよび場
合によっては塩を含有する水溶敢は、シスタミンの抽出
効率を高めるため、脱水濃縮する。

濃縮はシスタミンの熱分解を避けるため、減圧下８０℃
以下、好ましくは４０〜６０℃で行う。濃縮は濃縮液中
の残存水分がシスタミンの２倍重敗以下、好ましくは１
倍重量以下に、なるように行なう。

この濃縮液に有機温媒を加えシスタミンを抽出し、さら
に副生じている塩を沢過除去して、水層と分＋ｉａｔす
る。このシスタミンを抽出して含有する有機層はシスタ
ミンを塩とする以降の処理を行なうが、必要に応じ水層
についてさらに有機溶媒によりシスタミンの再抽出を行
ない、この有機層を合わせる。

とメで用いられる有機溶媒は、水と相溶性のない有機溶
媒であり、ベンゼン、トルエン、キンレン等の芳香族炭
化水素、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン、
トリクロルエチレン、１．ろジクロルプロパン等のハロ
ゲン含有脂肪族炭化水素寸たは酢酸エチル、薗酸ブチル
、プロピオン酸エチル、ブ・コピ、オン酸ブチル等の低
級脂肪酸エステルである。好−ましくはべ／ゼン、トル
エン、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン、酢
酸エチル、西′１酸ブチル等が用いられる。抽出に用い
る有機溶媒の量は、シスタミン１重辰に対し２〜２０培
重量、好ましくは４〜１０倍重鼠である。

また、抽出は６０’Ｃ以下１、好壕しくけ２０〜４０℃
で行なう。

つきに、シスタミンを抽出した有機層は、目的とするシ
スタミンの塩に対応する無機酸で処理してシスタミン塩
類を生成させる。

使用する無機酸は塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸
であり、好ましくは塩酸−また（寸硫酸が多用される。

また無機酸の濃度は任意の濃度でよいが収率をあげ、コ
ストを下げるためには高い方が好捷しい。

酸の添加量はシスタミンとの反応当量に対し０９−１１
モル倍、好寸しくは０９５〜１０モル倍である。

酸は６０℃以下、好ましくは５０℃以下の温度で添加す
る。

以−Ｈの処理によってシスタミン塩類は固体としてまた
は水溶液として得られる。

固体についてはｆ別後乾燥し、丑だ水溶液とじて得られ
るものけ冷却晶析、濃縮乾固またはアルコール類を加え
る等の手段でシスタミン塩類を固体化させた後乾燥する
。このようにして得られるシスタミン塩類は純度９７％
以上であり、全く着色のない固体である。

本発明の方法は、水と相溶性のない有機溶媒でシスタミ
ンを抽出するので、副生ずる無機塩の混入がなく、極め
て純度が高く、シかも、極めて高収率でシスタミン塩類
を製造することができる。

以１ζ、実施例によって本発明の方法を詳細に説明する
。

実施例−１ 撹拌機、温度泪、７１ネ下ロー　１・および還流冷却器
を備えプξ１００ｎｚｅの四ソロフラス、コにシステア
ミン塩酸塩３４．１　ｙ　（０，３０モル）および水５
０グを仕込んだ。撹打、冷却下に４８％水酸化ナトリウ
ム水溶液２　ｓ　ｆ！　（０，３０モル）を３０℃以下
の温度で添加した。その後６０℃以下の温度で２０％−
過酸化水素２５．４　ｆ　（０，１４９モル）を滴下し
た。滴下に約１時間を謂した。ン薗下後更に１時間３０
℃で熟成を行い、過酸化水素が消失していることを確認
した。また、ヨード滴定を行った結果未酸化のシステア
ミ〆は仕込みに対して０８モル係であった。

この反応液を減圧下５ｏ〜６０℃で約３時間脱水濃縮を
行った。結晶を含む無色の油状物５１５７を得た。水の
残存量はシスタイン１重搦部に対し約ｏｓｏ重量部であ
った。

この濃縮液にトルエン１２ｏ７を加えよく撹拌した後副
生じた塩化ナトリウムを１別し、さらに６゜グのトルエ
ンで塩化すトリウムをよく洗浄した。

ｒ液と洗液を合せた後、静置し分液した。水層はさらに
３０ｆのトルエンを加えよく振った後トルエン層を分離
した。トルエンｊ葡を一緒にし、冷却下、ろ０℃以下の
温度で２５％−硫酸水溶液５７．６ｉｉ’（０，１４７
モル）を加えた。水層とトルエン層の二層からなる溶液
を静置分液し、水層を減圧下５０〜６０℃で濃縮乾固し
、無色の固体６６４７を得た。このものはシスタミン硫
酸塩として純度９８７％であり、２６５〜２６７℃で分
解した。収率は）５．９　ｑＥである。このものの灰分
は、０．０１％以下であった。

実施例−２〜５ 実施例−１のトルエンおよび硫酸のかわシに表−１の６
媒および無機酸を用いる以外は実施例−１と同様に操作
して表−１の結果を得だ。

比較例−１ 実施例−１と同様に操作して得たシスタミンの（（＋’
４　Ｘｉ（＋液にトルエンのかわシにイソプロピルアル
コールを加え、シスタミンを溶解し、副生する塩化すト
リウムをΔ１別した。シスタミンのイソプロピルアルコ
ール溶液に冷却下６０℃以下で７０％硫酸を加えた。析
出した結晶をＰ別乾燥し、純度９７２％のシスタミン硫
酸塩ろ６９グを得た。収率９５６％でこのものの灰分け
０．５４炉であった。

実施例−７ 実施例−１と同様に操作してシスタミン１重敏部当り水
戻１．３５ｉ１ｉ油部になる寸で濃縮したンスタごンの
濃縮溶液を得た。この液をトルエン３００　！を用いて
実施例＝−１と同様に処理し２て純度９８９係の／スタ
ミン硫１俊塩３４２７を得だ。収率は９０２％であった
。このものの灰分け０．０１φ以下であった。

特許出１頭人 三井東圧化学株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）システアミン又はその塩を酸化して得られるシス
   タミンを、水と相溶性のない有機溶媒で抽出し、次いで
   無機酸と反応させることを特徴とするイスタミン塩類の
   製造法。