CH427745A - Process for the preparation of substituted benzothiadiazine bioxides - Google Patents

Process for the preparation of substituted benzothiadiazine bioxides

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CH427745A
CH427745A CH6964959A CH6964959A CH427745A CH 427745 A CH427745 A CH 427745A CH 6964959 A CH6964959 A CH 6964959A CH 6964959 A CH6964959 A CH 6964959A CH 427745 A CH427745 A CH 427745A
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CH
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sep
carbon atoms
alkyl
radical
benzothiadiazine
Prior art date
Application number
CH6964959A
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French (fr)
Inventor
Merrill Mclamore William
David Laubach Gerald
Original Assignee
Pfizer & Co C
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C07D285/26—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals
    • C07D285/30—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached in position 3

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Description

  

  Procédé pour la préparation de bioxydes de benzothiadiazines substituées         L'invention    est relative à la préparation d'une nou  velle classe d'agents thérapeutiques très     efficaces.     



  La présente invention a pour objet un     procédé    pour  préparer des dérivés des 1,1-bioxydes de     7-sulfamyl-          1,2,4-benzothiadiazine    substituée en 3 ayant la formule  générale  
EMI0001.0005     
    dans laquelle A représente de     l'hydrogène,    Cl, F, Br,  N02, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle  ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de car  bone ; Z représente un groupe alcoylène contenant de  1 à 3 atomes de -carbone; et M représente un groupe  ment thioéther, lequel est aisément oxydable en groupe  ment sulfoxyde ou sulfone.

   De préférence, .M est de la  forme -Y-R, dans laquelle Y représente S (S0 et S02  après oxydation) et R représente un des groupes sui  vants    (1) alcoyle inférieur et alkényle contenant jusqu'à  12 atomes de carbone ;  (2) cycloalcoyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone;  (3) naphtyle ;  
EMI0001.0007     
    dans laquelle k est un nombre entier     compris    entre  0 et 4 et R3 représente de     l'hydrogène,    un radical  amino, alcoylamino inférieur, nitro, du fluor, du  chlore, du brome, un radical     alcoyle    inférieur ou  alcoxy inférieur ;  (5) Z- (CH2)q - dans laquelle q est un nombre entier  de 0 à -3 et Z' représente un radical thiényle,  thiazolyle, pyrimidyle, pyridyle, furyle, imidazolyle  ou benzimidazolyle ;

    I  (6) - (CH2)r - C - NHR2 dans laquelle r est un nom  bre entier de 0 à 5, dans laquelle RI représente  un groupe alcoylphényle inférieur ou aralcoyle  contenant de 7 à 10 atomes de carbone et     R3     représente de l'hydrogène, un radical alcoyle infé  rieur, phényle ou un groupe aralcoyle contenant  de 7 à 10 atomes de carbone ; et  O  (7) - (CH2)p - C - U dans laquelle p est un nombre  entier de 0 à 5 et U est NH2 , - NHR1, - NHNH2,  - NHNHR1, et dans laquelle les groupes alcoyle       inférieur    et     alcoxy    inférieur susmentionnés     contien-          nent    de 1 à 6 :atomes de carbone.  



  Le procédé selon     l'invention    est     caractérisé    en ce  que .l'on condense une     benzothiadiazine    de la formule  générale suivante  
EMI0001.0019     
      dans laquelle A et Z ont la     signification        ci-dessus    et  X représente de l'halogène, avec un mercaptan ; si l'on  désire obtenir le sulfoxyde ou le sulfone, on oxyde le  produit de réaction.  



  La condensation avec le mercaptan s'effectue, de       préférence,    en présence d'une base.     Il    est     :préférable     de l'effectuer à une température de 20 à l20  C, envi  ron, pendant 1 à 12     heures,    et de préférence, en pré  sence d'au moins un     équivalent        molaire    d'un     hydroxyde     d'un métal alcalin. ou alcalino-ferreux, d'une amine ter  tiaire dont l'action est stériquement retardée, ou d'un  carbonate ou bicarbonate :d'un métal alcalin, ou     alca-          lino-ferreux.     



  Des amines tertiaires, dont l'action est stériquement  retardée, sont, par exemple, les pyridines mono-, di- et  tri-substituées comme la 2,4,6-collidine, la lutidine, la  2-chloropyridine, la 2,4-dichloropyridine et analogues,  de même que certaines trialcoylamines. Un hydroxyde       métallique    est     utilisé    dans     les    meilleures     conditions    sous       forme    d'une     solution    aqueuse     contenant        généralement     entre environ 5 et environ 20% en poids d'hydroxyde,       mais    on préfère -de 5 à 15 0/0, car on obtient de meil  leurs rendements.

   Bien que la réaction     progresse    d'une  manière satisfaisante en solution :aqueuse, l'addition  d'un solvant organique facilite notablement la produc  tion :des     composés        désirés,    en     établissant    un     contact     plus intime entre les réactifs qui ont une solubilité limi  tée dans l'eau.

   Les solvants     organiques    qui conviennent  à cet effet sont les cétones. tels que L'acétone et     l'éthyl-          méthyl-cétone,    les alcanols inférieurs tels que le métha  nol, l'éthanol et les propanols, mais de préférence, le  diméthylformamide et :des formamides faiblement     alcoy-          lés    analogues.  



  Bien qu'on ait     constaté    qu'une proportion équi  moléculaire des réactifs     fournisse    des     rendements    appré  ciables en produit, on préfère généralement utiliser un  excès de thiol pour obtenir des .rendements meilleurs.  Un excès atteignant jusqu'à environ 40 moles en %       est        particulièrement    utile,     alors    que des excès plus       grands,    bien qu'ils puissent être adoptés, ne procurent  pas un avantage appréciable.  



  La réaction peut     avantageusement        avoir        lieu    à des       températures        comprises    entre 20 et 1200 :pendant envi  ron 1 à environ 12 heures. Le     chauffage    a des tempé  ratures plus élevées et pendant des durées plus longues  donne lieu à un rendement réduit en     produit    désiré.  



  Quand la réaction est     terminée,    le produit peut être  isolé par les méthodes usuelles. Par exemple, le produit  se sépare du mélange de réaction par     refroidissement     et il est séparé et     purifié    par     recristallisation    dans des  solvants appropriés tels que l'acétone, les alcanols infé  rieurs, les mélanges acétone-éther, les mélanges     acétone-          alcanol    et     analogues.     



  La conversion des     agents    thérapeutiques en question       dans        lesquels,    Y est S, en     produits        dans    lesquels Y est  SO ou S02 :

  a lieu par réaction avec un agent oxydant       =    Un agent oxydant préféré est le peroxyde  e en solution     aqueuse,        généralement        utilisé     avec des     concentrations        comprises    entre environ 30 et  
EMI0002.0062     
  
    <I>Tableau <SEP> 1</I>
<tb>  RP
<tb>  3-cyclohexylméthylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine........ <SEP> 0,2
<tb>  3-phénylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ............ <SEP> .__....... <SEP> .... <SEP> 0,64
<tb>  3-méthylbenzylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> .. <SEP> .......... <SEP> 0,38       40% en poids, mais des pourcentages plus élevés ou  plus bas :

  en peroxyde     :d'hydrogène    peuvent être adoptés.  Des permanganates de métaux alcalins peuvent égale  ment être utilisés     comme    agents oxydants, mais leur  usage peut donner lieu à :des rendements     inférieurs    en  produit désiré.

   La     réaction    peut avantageusement se  faire :dans un solvant tel qu'un acide alcanoïque infé  rieur, par exemple l'acide     acétique.    D'autres solvants       miscibles        dans    l'eau peuvent avantageusement être     uti-          lisés    pour     ce        procédé        d'oxydation,    par     exemple    des  alcanols inférieurs tels que l'éthanol, le méthanol, le  propanol,

   ou des cétones tels que l'acétone et     l'éthyl-          méthyl-cétone.    Ces composés sont préparés en utilisant  au moins des quantités stochiométriques de peroxyde       d'hydrogène.        Comme    celui-ci a tendance à se décom  poser, il est bon     d'utiliser    un excès de peroxyde d'hy  drogène.

   Evidemment et comme bien connu par les       spécialistes.        dans    ce domaine, on doit éviter de se servir  de l'agent     oxydant    en excès     :extrêmement    grands pour  préparer les composés en question dans lesquels Y est  SO pour réduire nu minimum la coproduction des com  posés. dans. .lesquels Y est     S02.    Une méthode particu  lièrement avantageuse pour préparer     ces        premiers    pro  duits consiste à faire réagir :

  la substance avec un excès  d'environ 100% en peroxyde d'hydrogène à la tempé  rature ambiante (20 a 300), mais des     températures    infé  rieures     peuvent    être     utilisées,    par exemple des tempé  ratures aussi basses que 00.

   L'usage de températures  plus     élevées    peut réduire, d'une     manière    appréciable, le  rendement en produit désiré et est donc de     préférence          évité.    La préparation     des    composés dans lesquels Y  est     S02    peut se     faire    avantageusement en utilisant un  grand excès :de peroxyde, par exemple un excès de  200 à 400% ou plus. Le chauffage du mélange de  réaction est     particulièrement    utile car il     diminue    nota  blement la durée de la réaction et permet d'obtenir une  conversion complète.

   Il est évident que ces derniers  composés. peuvent     également    être préparés à partir de  ceux     dans    lesquels Y est     SO    et qui forment un étage  d'oxydation     intermédiaire.    Quand la réaction est ter  minée,. le     produit    est obtenu par les méthodes     usuelles,     par exemple par     concentration    et précipitation.  



  Les agents     thérapeutiques,    préparés par le procédé  selon     l'invention,    possèdent     plusieurs    des     propriétés    exi  gées d'un diurétique idéal de     sorte    qu'ils sont des com  posés -de valeur pour leur application     thérapeutique.     



  Des     examens    sur des rats ont     démontré    que des  composés représentatifs, préparés selon le nouveau pro  cédé sont des diurétiques plus     efficaces    que le     chloro-          thiazide.      Ces composés se sont montrés supérieurs au     chloro-          thiazide    sur la base d'une     courbe    à 3 points     .respective     à la dose.

   L'efficacité relative des     composés    est indi  quée par la valeur     RP    dans le tableau I, laquelle est  de 0,13 pour le     chlorothiazide.        (Les    composés restants  du tableau     II    se sont     montrés    supérieurs au     chloro-          thiazide    sur la base :

  d'une     détermination    à une seule  dose.)    
EMI0003.0000     
  
    RP
<tb>  3-furyl-(2)-méthylmercaptométhyl-6-chloro-7=sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ........ <SEP> 0,99
<tb>  3-thényl-(3)-méthylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine_...... <SEP> 0,2
<tb>  3-thényl-(2)-méthyimercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine......... <SEP> 0,75
<tb>  3-benzylmercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2;

  4-benzothiadiazine <SEP> ----- <SEP> ............. <SEP> ........ <SEP> . <SEP> 1,0
<tb>  3-benzylmercaptométhyl-6-méthyl-7=sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ---------- <SEP> ......... <SEP> ... <SEP> 1,27
<tb>  3-p-chlorobenzyl-mercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ......... <SEP> 0,59
<tb>  3 <SEP> p-méthoxybenzyl-mercaptométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ... <SEP> 0,94
<tb>  3-benzylsulfoxyméthyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> .... <SEP> -------- <SEP> .... <SEP> . <SEP> ....... <SEP> 0,28
<tb>  3-benzylsulfonylméthyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> .............. <SEP> ...............

   <SEP> 0,18
<tb>  3-benzylmercaptométhylméthylène-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> --- <SEP> ----- <SEP> 0,4       Les agents thérapeutiques, préparés selon l'inven  tion, peuvent être administrés seuls ou en,     combinaison     avec des supports pharmaceutiquement acceptables dont  la proportion est     déterminée    par la solubilité et la nature       chimique    du composé, la voie choisie     pour    l'administra  tion et la pratique     pharmaceutique    usuelle.  



       Ces    agents, peuvent se présenter sous forme de sels  d'acides .et de bases pharmacologiquement acceptables.  Des exemples d'anions pharmacologiquement accepta  bles sont .l'iodure, le chlorure, le bromure, le sulfate,  le méthylsulfate, l'acétate, le propionate, le tartrate, le  citrate, le gluconate, etc.  



  Les benzothiadiazines de départ peuvent être obte  nues à partir de 2,4-disulfamylanilines substituées en 5,  qui peuvent être préparées par des méthodes décrites       dans.    la littérature technique,     par        exemple    par la  méthode générale, décrite dans les Monatsch. Chem.

    Vol. 48, page 87 (1927), qui consiste à traiter une  aniline métasubstituée avec 10 à 20 .parties en poids  d'acide chlorosulfonique, après quoi on ajoute graduel  lement environ 90 à environ 170 .parties en poids de  chlorure de sodium.     Le    mélange obtenu     est    chauffé à  environ 1500 pendant environ 2     heures,    après quoi le  mélange de réaction est versé     dans    l'eau et le chlorure  de 2,4-disulfonylaniline substituée en 5 est filtré et traité  ensuite avec de l'hydroxyde     d'ammonium    concentré par  les méthodes usuelles pour obtenir le disulfonamide  correspondant.  



  L'haloacylanilide substituée obtenue est ensuite  transformée en bioxyde de benzothiadiazine     3-(halo-          alcoyle)-substituée.     



  Les exemples ci-dessous illustrent l'invention.  Exemple 1  Préparation du 1,1-bioxyde de     3-benzylthiométhyl-          6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine     Un mélange .de 7,24 g (0,02 mole) de     5-chloro-2,4-          disulfamyl    (chloro)acétanilide et de 2,98 g (0,024 mole)  de benzylmercaptan dans 20 ml d'une solution à 10  d'hydroxyde de     sodium,    à     laquelle    on ajoute 20 ml de  diméthylformamide,

   est agité à la température ambiante  
EMI0003.0023     
  
    <I>Tableau <SEP> II</I>
<tb>  A <SEP> z <SEP> Y <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP>  C
<tb>  Cl <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> C2H5 <SEP> 264 <SEP> -265
<tb>  Cl <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> n-C3H7 <SEP> 249 <SEP> -250
<tb>  Cl <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> n-C4H9 <SEP> 243 <SEP> -244
<tb>  Cl <SEP> CH, <SEP> S <SEP> C12H25 <SEP> 256,5-257       pendant 8 heures. Le mélange est ensuite chauffé pen  dant 10 minutes sur un bain de vapeur, refroidi et  acidifié avec du HCl 6 N. Le précipité formé est filtré  et recristallisé     dans    l'acétone. Le produit fond à     231-          232 .    L'analyse élémentaire du C15H14N3O4S3Cl donne,  par     calcul,    C = 41,71 ; H = 3,3 ; N = 9,7.

   On trouve  C=41,2 et H=3,3.  



  On prépare le     chlorhydrate    du 1,1 bioxyde de  3 - benzyléthiométhyl- 6 -chloro-7-     sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazine    en dissolvant ce composé dans une solution  aqueuse contenant une quantité     molaire        équivalente     d'acide     chlorhydrique.    Ensuite,

   on     concentre    la solution  sous une pression réduite     pour        obtenir    le     chlorhydrate          correspondant.    On recourt à ce     procédé    pour     préparer     d'autres sels acides en utilisant les acides     bromhydrique,          iodhydrique    et     sulfurique.    On obtient des résultats com  parables, en répétant le procédé avec une solution de  chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol.  



  Le sel de potassium de 1,1-bioxyde de     3-benzyléthio-          méthyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzo@thiadiazine    est       préparé    en dissolvant ce composé dans une solution  aqueuse contenant une     quantité        molaire        équivalente        de     carbonate de potassium. La solution qui en résulte est  concentrée sous, une pression réduite pour     obtenir    le  sel de     potassium.     



  On répète ce procédé en utilisant du bicarbonate  de sodium aqueux,     @de        l'hydroxyde    de baryum et de  l'hydroxyde     @de    sodium     alcoolique    pour obtenir les sels       métalliques        correspondants.     



  Employant la     méthode    de l'exemple 1, on a préparé  des composés de la     formule    suivante  
EMI0003.0061     
    dans     laquelle    A, Z, Y et R ont les valeurs suivantes    
EMI0004.0000     
  
    A <SEP> z <SEP> Y <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP>  C
<tb>  ci <SEP> C112 <SEP> .

   <SEP> S <SEP> C112 <SEP> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> C112 <SEP> 222 <SEP> -223
<tb>  Cl <SEP> CHI <SEP> S <SEP> C112 <SEP> - <SEP> C(CH3) <SEP> = <SEP> C112 <SEP> 228 <SEP> -230
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C61111 <SEP> (cyclo) <SEP> 279,5-280
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C6H5 <SEP> 290 <SEP> -291
<tb>  C113 <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 236 <SEP> -237
<tb>  Br <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 238 <SEP> -240
<tb>  CF3 <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 188,2-188,8
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH(CH3)-C6H5 <SEP> 214 <SEP> -215,5
<tb>  Cl <SEP> CH(CH3) <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 232 <SEP> -233
<tb>  ci <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> (CH2)3-C6H5 <SEP> 230 <SEP> -231
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-chlorobenzyl <SEP> 255,5-256,

  5
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-tolyl <SEP> 259 <SEP> -260
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-méthoxybenzyl <SEP> 245 <SEP> -246
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> m-chlorophényl <SEP> 234 <SEP> -235
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-fluorbenzyl <SEP> 244 <SEP> -245
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-brombenzyl <SEP> 265 <SEP> -266
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> o-méthoxybenzyl <SEP> 243 <SEP> -244
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-méthylbenzyl <SEP> 264 <SEP> -265
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> furfuryl <SEP> 202 <SEP> -203
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> thényl-(3) <SEP> 213 <SEP> -214
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> thényl-(2) <SEP> 237 <SEP> -238
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> thiényl-(3) <SEP> 268 <SEP> -269
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C6Cl5 <SEP> 305 <SEP> -305,5
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> 4-CH3CONHC6H4 <SEP> 268 <SEP> -268,

  5
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> i-C4H9 <SEP> 264 <SEP> -264,5
<tb>  CH2 <SEP> ^S <SEP> n- <SEP> c51111 <SEP> 244 <SEP> -245
<tb>  CH2 <SEP> S <SEP> CH2(CH2)10CH3 <SEP> 256,5-257
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C112 <SEP> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> CHCl <SEP> 202 <SEP> -203,5
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CH20H <SEP> 256 <SEP> -257
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CH2SH <SEP> 253 <SEP> -254
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CHOHCH20H <SEP> 228 <SEP> -229
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CONHC6H5 <SEP> 267 <SEP> -269
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2C6H11 <SEP> 246 <SEP> -246,5
<tb>  Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CH=CHC6H5 <SEP> 237 <SEP> -238       Exemple II  Préparation du 1,1-bioxyde de     3-benzylsulfinyl-          méthyl-    6- chloro -7-sulfamyl -1,2,4-benzothiadiazine  On dissout 3,

  5g du produit de     l'exemple    I dans  25 ml     d'acétone    et on traits le mélange     avec    2,5     mi     d'uns solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydro  gène dans 10 ml d'acide acétique glacial. Le mélange  est agité pendant 7 heures, après quoi on le laisse au  repos pendant 8     heures.    Le précipité     cristallisé    qui se  forme est     filtré,    lavé avec -de l'acétone et ensuite     avec     de l'eau, après quoi     il    est     séché.    La     recristallisation     dans un mélange méthanol-acétone donne un produit qui  fond à 2250.

   L'analyse élémentaire du C15H14N305S3Cl  donne, par calcul, C = 40,22 ; H = 3,15 ; N = 9,38.  On trouve C = 40,1 ; H = 3,1 ; N = 9,1.  



  Exemple     III     Préparation du 1,1-bioxyde de     3-benzylsulfonyl-          méthyl    - 6- chloro -7-sulfamyl -1,2,4-benzothiadiazine    On dissout 3,5 g du produit de l'exemple I dans  25     ml    d'acétone et on traite le mélange avec 5,0 ml  d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydro  gène dans 20 ml d'acide acétique     glacial.    Le mélange  obtenu est     chauffé    sur un bain de vapeur pendant  4 heures,

   après quoi on obtient le produit par     concen-          tration.    La     recristallisation    dans un mélange     méthanol-          acétone    -donne un produit fondant à 299-300 (avec dé  composition). L'analyse élémentaire du C15H14N306S3C1  donne, par calcul, C = 38,83 ; H = 3,04 ; N = 9,06.  On trouve C =<B>38,36;</B> H = 3,03 et N = 8,80.

      Exemple     1V     Le chlorhydrate de 1,1-bioxyde de     3-p-amino-          phénylthiométhyl-    6 - chloro -7-     sulfamyl-1,2,4-benzothia-          diazine    est dissous dans l'eau à laquelle on ajoute  ensuite une quantité molaire équivalente     d'acétate    d'ar  gent. Le     précipité    de     chlorure    d'argent, qui se forme,      est     filtré    et le     filtrat    est concentré sous pression réduite  pour     obtenir    le sel d'addition de l'acide     acétique.     



  D'une     manière    analogue, on prépare les sels d'ad  dition de l'acide     tartrique,        citrique,        gluconique    et     pro-          pionique.     



  Exemple V  A - On chauffe 3 g du     5-chloro-2,4-disulfamyl(&alpha;-          chloro)acétanilide    jusqu'à la température de fusion (env.  2360. En à peu près 5 minutes, le composé initias liqué  fié se solidifie et forme une matière solide beige clair  (2,7 g). Le 1,1-bioxyde de     3-(chlorométhyl)-6-chloro-6-          sulfamylbenzothiadiazine    obtenu .est recristallisé par pré  cipitation dans une solution de carbonate de     sodium     avec du HCl dilué.  



  B - Un mélange de 1,1-bioxyde de     3-chlorométhyl-6-          chloro-7-sulfamylbenzothiadiazine    (0,02 mole) et de  benzylmercaptan (0,024 mole) est agité dans 20.m1 d'une  solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 20     ml    de  diméthylformamide à la température ambiante pendant  six heures. Après avoir été chauffé pendant 10 minutes  au bain de vapeur, le mélange est     refroidi    et     acidifié     avec du HCl 6N. Le précipité est du. 1,1-bioxyde  de     3-benzylthiométhyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazine.  



  Process for the Preparation of Substituted Benzothiadiazine Dioxides The invention relates to the preparation of a new class of highly effective therapeutic agents.



  The present invention relates to a process for preparing derivatives of 3-substituted 7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-bioxides having the general formula
EMI0001.0005
    wherein A represents hydrogen, Cl, F, Br, NO2, a trifluoromethyl radical or an alkyl or alkoxy radical each containing from 1 to 3 carbon atoms; Z represents an alkylene group containing 1 to 3 -carbon atoms; and M represents a thioether group, which is readily oxidizable to a sulfoxide or sulfone group.

   Preferably, M is of the form -Y-R, in which Y represents S (SO and SO 2 after oxidation) and R represents one of the following groups (1) lower alkyl and alkenyl containing up to 12 carbon atoms; (2) cycloalkyl containing 4 to 6 carbon atoms; (3) naphthyl;
EMI0001.0007
    in which k is an integer between 0 and 4 and R3 represents hydrogen, an amino, lower alkylamino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy radical; (5) Z- (CH2) q - in which q is an integer from 0 to -3 and Z 'represents a thienyl, thiazolyl, pyrimidyl, pyridyl, furyl, imidazolyl or benzimidazolyl radical;

    I (6) - (CH2) r - C - NHR2 in which r is an integer from 0 to 5, in which RI represents a lower alkylphenyl or aralkyl group containing from 7 to 10 carbon atoms and R3 represents hydrogen, a lower alkyl radical, phenyl or an aralkyl group containing from 7 to 10 carbon atoms; and O (7) - (CH2) p - C - U in which p is an integer from 0 to 5 and U is NH2, - NHR1, - NHNH2, - NHNHR1, and in which the aforementioned lower alkyl and lower alkoxy groups contain from 1 to 6: carbon atoms.



  The process according to the invention is characterized in that .l'on condenses a benzothiadiazine of the following general formula
EMI0001.0019
      wherein A and Z have the above meaning and X represents halogen, together with a mercaptan; if it is desired to obtain the sulfoxide or the sulfone, the reaction product is oxidized.



  The condensation with the mercaptan is preferably carried out in the presence of a base. It is preferable to carry it out at a temperature of about 20 to 120 ° C for 1 to 12 hours, and preferably in the presence of at least one molar equivalent of an alkali metal hydroxide. or alkaline-ferrous, of a tertiary amine whose action is sterically delayed, or of a carbonate or bicarbonate: of an alkali metal, or alkaline-ferrous.



  Tertiary amines, the action of which is sterically delayed, are, for example, the mono-, di- and tri-substituted pyridines such as 2,4,6-collidine, lutidine, 2-chloropyridine, 2,4 -dichloropyridine and the like, as well as some trialkylamines. A metal hydroxide is best used in the form of an aqueous solution generally containing between about 5 and about 20% by weight of hydroxide, but 5 to 15% by weight is preferred because the better yields are obtained. .

   Although the reaction progresses satisfactorily in aqueous solution, the addition of an organic solvent significantly facilitates the production of the desired compounds, by establishing more intimate contact between the reactants which have limited solubility in water. 'water.

   Organic solvents which are suitable for this purpose are ketones. such as acetone and ethyl methyl ketone, lower alkanols such as methanol, ethanol and propanols, but preferably dimethylformamide and analogous weakly alkylated formamides.



  Although it has been found that an equi molecular proportion of the reactants will provide appreciable yields of product, it is generally preferred to use an excess of thiol to obtain better yields. An excess of up to about 40 mole% is particularly useful, while larger excesses, although they can be adopted, do not provide an appreciable advantage.



  The reaction can advantageously take place at temperatures between 20 and 1200: for about 1 to about 12 hours. Heating at higher temperatures and for longer times results in a reduced yield of desired product.



  When the reaction is complete, the product can be isolated by the usual methods. For example, the product separates from the reaction mixture on cooling and is separated and purified by recrystallization from suitable solvents such as acetone, lower alkanols, acetone-ether mixtures, acetone-alkanol mixtures and the like.



  The conversion of the therapeutic agents in question in which, Y is S, into products in which Y is SO or SO2:

  takes place by reaction with an oxidizing agent = A preferred oxidizing agent is peroxide in aqueous solution, generally used with concentrations between about 30 and
EMI0002.0062
  
    <I> Table <SEP> 1 </I>
<tb> RP
<tb> 3-cyclohexylmethylmercaptomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine ........ <SEP> 0,2
<tb> 3-phenylmercaptomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ............ <SEP> .__....... < SEP> .... <SEP> 0.64
<tb> 3-methylbenzylmercaptomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> .. <SEP> .......... <SEP> 0.38 40% by weight , but higher or lower percentages:

  in peroxide: hydrogen can be adopted. Alkali metal permanganates can also be used as oxidizing agents, but their use can result in: lower yields of the desired product.

   The reaction can advantageously be carried out: in a solvent such as a lower alkanoic acid, for example acetic acid. Other solvents miscible in water can advantageously be used for this oxidation process, for example lower alkanols such as ethanol, methanol, propanol, etc.

   or ketones such as acetone and ethyl methyl ketone. These compounds are prepared using at least stochiometric amounts of hydrogen peroxide. As this tends to decompose, it is good to use an excess of hydrogen peroxide.

   Obviously and as well known by specialists. in this field, one should avoid using the oxidizing agent in excess: extremely large to prepare the compounds in question in which Y is SO to minimize the co-production of the compounds. in. .which Y is S02. A particularly advantageous method for preparing these first products consists in reacting:

  the substance with about 100% excess of hydrogen peroxide at room temperature (20 to 300), but lower temperatures can be used, for example temperatures as low as 00.

   The use of higher temperatures can appreciably reduce the yield of the desired product and is therefore preferably avoided. The preparation of the compounds in which Y is SO 2 can advantageously be carried out using a large excess of peroxide, for example an excess of 200 to 400% or more. Heating the reaction mixture is particularly useful because it significantly shortens the reaction time and allows complete conversion to be achieved.

   It is obvious that these latter compounds. can also be prepared from those in which Y is SO and which form an intermediate oxidation stage. When the reaction is complete ,. the product is obtained by the usual methods, for example by concentration and precipitation.



  The therapeutic agents, prepared by the process according to the invention, possess several of the properties required of an ideal diuretic so that they are valuable compounds for their therapeutic application.



  Tests on rats have shown that representative compounds prepared according to the new process are more effective diuretics than chlorothiazide. These compounds were shown to be superior to chlorothiazide based on a dose-sensitive 3 point curve.

   The relative efficacy of the compounds is indicated by the RP value in Table I, which is 0.13 for chlorothiazide. (The remaining compounds in Table II were shown to be superior to chlorothiazide based on:

  a single dose determination.)
EMI0003.0000
  
    RP
<tb> 3-furyl- (2) -methylmercaptomethyl-6-chloro-7 = sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ........ <SEP> 0.99
<tb> 3-thenyl- (3) -methylmercaptomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine _...... <SEP> 0.2
<tb> 3-thenyl- (2) -methylimercaptomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine ......... <SEP> 0.75
<tb> 3-benzylmercaptomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2;

  4-Benzothiadiazine <SEP> ----- <SEP> ............. <SEP> ........ <SEP>. <SEP> 1.0
<tb> 3-benzylmercaptomethyl-6-methyl-7 = sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ---------- <SEP> ......... <SEP> ... <SEP> 1.27
<tb> 3-p-chlorobenzyl-mercaptomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ......... <SEP> 0.59
<tb> 3 <SEP> p-methoxybenzyl-mercaptomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> ... <SEP> 0.94
<tb> 3-benzylsulfoxymethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> .... <SEP> -------- <SEP> .... <SEP> . <SEP> ....... <SEP> 0.28
<tb> 3-benzylsulfonylmethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> .............. <SEP> ........ .......

   <SEP> 0.18
<tb> 3-benzylmercaptomethylmethylene-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine <SEP> --- <SEP> ----- <SEP> 0.4 Therapeutic agents, prepared according to invention, can be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, the proportion of which is determined by the solubility and the chemical nature of the compound, the route chosen for the administration and the usual pharmaceutical practice.



       These agents can be provided in the form of salts of pharmacologically acceptable acids and bases. Examples of pharmacologically acceptable anions are iodide, chloride, bromide, sulfate, methylsulfate, acetate, propionate, tartrate, citrate, gluconate, etc.



  The starting benzothiadiazines can be obtained from 5-substituted 2,4-disulfamylanilines, which can be prepared by methods described in. technical literature, for example by the general method, described in Monatsch. Chem.

    Flight. 48, page 87 (1927), which involves treating a metasubstituted aniline with 10 to 20 parts by weight of chlorosulphonic acid, after which about 90 to about 170 parts by weight of sodium chloride are gradually added. The resulting mixture is heated at about 1500 for about 2 hours, after which the reaction mixture is poured into water and the 5-substituted 2,4-disulfonylaniline chloride is filtered and then treated with ammonium hydroxide. concentrated by the usual methods to obtain the corresponding disulfonamide.



  The resulting substituted haloacylanilide is then converted to 3- (haloalkyl) -substituted benzothiadiazine dioxide.



  The examples below illustrate the invention. Example 1 Preparation of 3-benzylthiomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide A mixture of 7.24 g (0.02 mole) of 5-chloro-2, 4- disulfamyl (chloro) acetanilide and 2.98 g (0.024 mol) of benzylmercaptan in 20 ml of a 10-fold solution of sodium hydroxide, to which 20 ml of dimethylformamide is added,

   is stirred at room temperature
EMI0003.0023
  
    <I> Table <SEP> II </I>
<tb> A <SEP> z <SEP> Y <SEP> R <SEP> Point <SEP> of <SEP> merge <SEP> C
<tb> Cl <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> C2H5 <SEP> 264 <SEP> -265
<tb> Cl <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> n-C3H7 <SEP> 249 <SEP> -250
<tb> Cl <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> n-C4H9 <SEP> 243 <SEP> -244
<tb> Cl <SEP> CH, <SEP> S <SEP> C12H25 <SEP> 256.5-257 for 8 hours. The mixture is then heated for 10 minutes on a steam bath, cooled and acidified with 6N HCl. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from acetone. Product melts at 231-232. Elemental analysis of C15H14N3O4S3Cl gives, by calculation, C = 41.71; H = 3.3; N, 9.7.

   We find C = 41.2 and H = 3.3.



  3-Benzylethiomethyl-6 -chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 hydrochloride is prepared by dissolving this compound in an aqueous solution containing an equivalent molar amount of hydrochloric acid. Then,

   the solution is concentrated under reduced pressure to obtain the corresponding hydrochloride. This process is used to prepare other acidic salts using hydrobromic, hydroiodic and sulfuric acids. Comparable results are obtained by repeating the process with a solution of hydrogen chloride in ethanol.



  3-Benzylethio-methyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzo @ thiadiazine 1,1-dioxide potassium salt is prepared by dissolving this compound in an aqueous solution containing an equivalent molar amount of potassium carbonate. The resulting solution is concentrated under reduced pressure to obtain the potassium salt.



  This process is repeated using aqueous sodium bicarbonate, barium hydroxide and alcoholic sodium hydroxide to obtain the corresponding metal salts.



  Using the method of Example 1, compounds of the following formula were prepared
EMI0003.0061
    where A, Z, Y and R have the following values
EMI0004.0000
  
    A <SEP> z <SEP> Y <SEP> R <SEP> Point <SEP> of <SEP> fusion <SEP> C
<tb> ci <SEP> C112 <SEP>.

   <SEP> S <SEP> C112 <SEP> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> C112 <SEP> 222 <SEP> -223
<tb> Cl <SEP> CHI <SEP> S <SEP> C112 <SEP> - <SEP> C (CH3) <SEP> = <SEP> C112 <SEP> 228 <SEP> -230
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C61111 <SEP> (cyclo) <SEP> 279.5-280
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C6H5 <SEP> 290 <SEP> -291
<tb> C113 <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 236 <SEP> -237
<tb> Br <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 238 <SEP> -240
<tb> CF3 <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 188.2-188.8
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH (CH3) -C6H5 <SEP> 214 <SEP> -215.5
<tb> Cl <SEP> CH (CH3) <SEP> S <SEP> CH2-C6H5 <SEP> 232 <SEP> -233
<tb> ci <SEP> CH2 <SEP> S <SEP> (CH2) 3-C6H5 <SEP> 230 <SEP> -231
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-chlorobenzyl <SEP> 255.5-256,

  5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-tolyl <SEP> 259 <SEP> -260
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-methoxybenzyl <SEP> 245 <SEP> -246
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> m-chlorophenyl <SEP> 234 <SEP> -235
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-fluorbenzyl <SEP> 244 <SEP> -245
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-brombenzyl <SEP> 265 <SEP> -266
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> o-methoxybenzyl <SEP> 243 <SEP> -244
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> p-methylbenzyl <SEP> 264 <SEP> -265
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> furfuryl <SEP> 202 <SEP> -203
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> thenyl- (3) <SEP> 213 <SEP> -214
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> thenyl- (2) <SEP> 237 <SEP> -238
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> thienyl- (3) <SEP> 268 <SEP> -269
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C6Cl5 <SEP> 305 <SEP> -305.5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> 4-CH3CONHC6H4 <SEP> 268 <SEP> -268,

  5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> i-C4H9 <SEP> 264 <SEP> -264.5
<tb> CH2 <SEP> ^ S <SEP> n- <SEP> c51111 <SEP> 244 <SEP> -245
<tb> CH2 <SEP> S <SEP> CH2 (CH2) 10CH3 <SEP> 256.5-257
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> C112 <SEP> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> CHCl <SEP> 202 <SEP> -203.5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CH20H <SEP> 256 <SEP> -257
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CH2SH <SEP> 253 <SEP> -254
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CHOHCH20H <SEP> 228 <SEP> -229
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CONHC6H5 <SEP> 267 <SEP> -269
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2C6H11 <SEP> 246 <SEP> -246.5
<tb> Cl <SEP> C112 <SEP> S <SEP> CH2CH = CHC6H5 <SEP> 237 <SEP> -238 Example II Preparation of 3-benzylsulfinyl-methyl-6-chloro -7-sulfamyl 1,1-dioxide -1,2,4-benzothiadiazine 3,

  5 g of the product of Example I in 25 ml of acetone and the mixture is treated with 2.5 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide in 10 ml of glacial acetic acid. The mixture is stirred for 7 hours, after which it is allowed to stand for 8 hours. The crystalline precipitate which forms is filtered off, washed with acetone and then with water, after which it is dried. Recrystallization from a methanol-acetone mixture gives a product which melts at 2250.

   Elemental analysis of C15H14N305S3Cl gives, by calculation, C = 40.22; H = 3.15; N, 9.38. We find C = 40.1; H = 3.1; N, 9.1.



  Example III Preparation of 3-benzylsulfonyl-methyl-6-chloro -7-sulfamyl -1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide 3.5 g of the product of Example I are dissolved in 25 ml of acetone and the mixture is treated with 5.0 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide in 20 ml of glacial acetic acid. The mixture obtained is heated on a steam bath for 4 hours,

   after which the product is obtained by concentration. Recrystallization from a methanol-acetone mixture gives a product melting at 299-300 (with decomposition). Elemental analysis of C15H14N306S3C1 gives, by calculation, C = 38.83; H = 3.04; N, 9.06. We find C = <B> 38.36; </B> H = 3.03 and N = 8.80.

      Example 1V 3-p-Amino-phenylthiomethyl-6-chloro -7-sulfamyl-1,2,4-benzothia-diazine 1,1-dioxide hydrochloride is dissolved in water to which a molar amount is then added. equivalent of silver acetate. The precipitate of silver chloride, which forms, is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain the addition salt of acetic acid.



  In a similar manner, the addition salts of tartaric, citric, gluconic and propionic acid are prepared.



  Example VA - 3 g of 5-chloro-2,4-disulfamyl (&alpha; - chloro) acetanilide are heated to melting temperature (approx. 2360. In about 5 minutes, the liquefied initias compound solidifies. and formed a light beige solid (2.7 g). The obtained 3- (chloromethyl) -6-chloro-6-sulfamylbenzothiadiazine 1,1-dioxide was recrystallized by precipitation from sodium carbonate solution with sodium carbonate. Dilute HCl.



  B - A mixture of 3-chloromethyl-6-chloro-7-sulfamylbenzothiadiazine 1,1-dioxide (0.02 mol) and benzylmercaptan (0.024 mol) is stirred in 20.m1 of a 10% solution of sodium hydroxide and 20 ml of dimethylformamide at room temperature for six hours. After being heated for 10 minutes on a steam bath, the mixture is cooled and acidified with 6N HCl. The precipitate is due. 3-Benzylthiomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Claims (1)

REVENDICATION Procédé pour préparer des 1,1-bioxydes de 7-sul- famyl-1,2,4-benzothiadiazine ayant la formule suivante EMI0005.0024 dans laquelle A représente l'hydrogène, Cl, F, Br, N02 , le radical trifluorométhyl ou un radical alcoyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, dans laquelle Z représente un groupement alcoylène de 1 à 3 atomes de carbone et dans laquelle M représente un groupe ment thioéther, caractérisé en ce qu'on condense une benzothiadiazine ayant la formule suivante EMI0005.0026 dans laquelle A et Z ont les significations susmention nées et X représente un halogène avec un mercaptan. SOUS-REVENDICATIONS 1. CLAIM Process for preparing 7-sul-famyl-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-bioxides having the following formula EMI0005.0024 in which A represents hydrogen, Cl, F, Br, NO2, the trifluoromethyl radical or an alkyl or alkoxy radical containing from 1 to 3 carbon atoms, in which Z represents an alkylene group of 1 to 3 carbon atoms and in which M represents a thioether group, characterized in that one condenses a benzothiadiazine having the following formula EMI0005.0026 wherein A and Z have the aforementioned meanings and X represents a halogen with a mercaptan. SUB-CLAIMS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on oxyde le thioéther ou sulfoxyde ou sulfoné correspondant. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation du composé avec le mercaptan en présente d'une base. 3. Process according to claim, characterized in that the corresponding thioether or sulfoxide or sulfonate is oxidized. 2. Method according to claim, characterized in that the condensation of the compound is carried out with the mercaptan in the presence of a base. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation à une température de 20 à 120 C, environ, pendant environ 1 à 12 heures, de préférence en présence d'au moins un équivalent molaire d'un hydroxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, d'une amine tertiaire dont l'action est stériquement retar d6e, ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin. 4. Process according to claim, characterized in that the condensation is carried out at a temperature of approximately 20 to 120 C for approximately 1 to 12 hours, preferably in the presence of at least one molar equivalent of a hydroxide of a alkali metal or alkaline earth metal, a tertiary amine whose action is sterically retarded, or a carbonate or bicarbonate of an alkali metal. 4. Procédé selon ,la .revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation en présence d'une amine tertiaire dont l'action est stériquement retardée ayant la formule EMI0005.0046 dans, laquelle R4 représente le chlore, le brome, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R" et R6 représentent chacun de l'hydrogène, du chlore, du brome, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 5. Process according to the .revendication, characterized in that the condensation is carried out in the presence of a tertiary amine whose action is sterically retarded having the formula EMI0005.0046 wherein R4 represents chlorine, bromine, or an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms and R "and R6 each represent hydrogen, chlorine, bromine, or an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que M est de la forme -Y-R, -dans laquelle Y repré sente S et R représente un des groupements suivants (1) alcoyle ou alkényle contenant jusqu'à 12 atomes de carbone ; (2) cycloalcoyle contenant de 4 à 6 atomes de car bone ; (3) naphtyle ; EMI0005.0053 dans laquelle k est un nombre entier compris entre 0 et 4 et R3 représente un radical amino, alcoyle amino contenant de 1 à 6 atomes de carbone, nitro, le fluoré, le chlore le brome, un radical infé rieur ou alcoxy inférieur ; (5) Z'- (CH2)q - dans laquelle q est un nombre entier compris entre 0 et 3 et Z' représente le radical thiényle, thiazolyle, pyrimidyle, pyridyle, furyle, imidazolyle ou benzimidazolyle ; Process according to claim, characterized in that M is of the form -Y-R, -in which Y represents S and R represents one of the following groups (1) alkyl or alkenyl containing up to 12 carbon atoms; (2) cycloalkyl containing 4 to 6 carbon atoms; (3) naphthyl; EMI0005.0053 in which k is an integer between 0 and 4 and R3 represents an amino radical, alkyl amino containing from 1 to 6 carbon atoms, nitro, fluorine, chlorine or bromine, a lower radical or lower alkoxy; (5) Z'- (CH2) q - in which q is an integer between 0 and 3 and Z 'represents the thienyl, thiazolyl, pyrimidyl, pyridyl, furyl, imidazolyl or benzimidazolyl radical; (6) EMI0005.0055 dans laquelle r est un nom bre entier compris entre 0 et 5 et R, représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényle ou aralcoyle contenant de 7 à 10 atomes de car bone, ou (7) EMI0005.0063 dans laquelle p est un nombre et U ,représente -NH, -NHRI, -NHRI, -NHNH2 , -NHNHRI, (6) EMI0005.0055 in which r is an integer between 0 and 5 and R represents hydrogen, a lower alkyl, phenyl or aralkyl radical containing from 7 to 10 carbon atoms, or (7) EMI0005.0063 where p is a number and U, represents -NH, -NHRI, -NHRI, -NHNH2, -NHNHRI, dans lesquelles RI représente un groupement .alcoyle ou alcoxy contenant de 1 à 6 atomes .de carbone. 6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on forme les sels .acides ou basiques des composés obtenus. in which R1 represents an alkyl or alkoxy group containing from 1 to 6 carbon atoms. 6. Method according to claim, characterized in that the .acid or basic salts of the compounds obtained are formed.
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